专利名称：一种眼用原位凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼用原位凝胶组合物。
背景技术：
准分子激光原位角膜磨镶术(LASIK)由于术后反应轻、安全性高、预测性好等优 点是目前角膜屈光手术中的主流术式。但术后6个月内几乎50%的病例出现干眼症状，部 分患者有异物感等不适，不同程度地影响了患者对手术的满意度。研究发现这些症状体征 的出现与术中在切开角膜瓣、切削角膜基质的同时，不同程度地损伤了角膜神经有关。促角 膜神经损伤修复的药物研究是目前的研究热点。神经生长因子(NGF)是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有 神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围 神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。神经生长因子 是具有促进神经元存活、分化以及受损神经再生修复作用的生物活性蛋白，是人体内重要 的生物活性物质之一，其对促进和维持人体生命功能起重要作用。它是目前治疗神经损伤 理想的有效药物，其作用主要在于提高受损神经细胞的存活率，促进受损神经纤维沿正确 的方向生长，趋使生长的神经纤维定位于靶细胞，形成功能性连接。国内外在临床上越来越 广泛地应用NGF作为各种神经损伤修复，包括外伤性、生理性(老年)神经损伤修复的手 段，而且是目前国内外用于神经损伤治疗的唯一有效生物制剂。目前，临床使用的NGF为注射剂，使用不便，需经训练的专业人士参与，极大地限 制了其在临床上的应用，且大部分生物活性在传导过程中降解失活而不能使NGF达到应有 的最佳治疗效果。临床上使用的眼用局部给药剂型滴眼液，占眼用制剂60%以上，使用方便、价格 低廉。但滞留时间短、生物利用度低。人正常泪液容量约为7μ1，若不眨眼，可容纳30μ1 左右的液体。一般的滴眼液，估计约有70%的药液从眼溢出而造成损失，若眨眼将有90% 的药液损失。溢出的药液大部分沿面颊流下，或经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸 收。水凝胶，延长药物在眼部的滞留时间，提高生物利用度。但此类凝胶分剂量不准确，且 给药不方便。眼膏，较长的药物滞留时间，但因其剂量不准确、易引起糊视和眼睑起壳导致 患者顺应性差，而且通常只能睡前使用。脂质体，具有增加角膜通透性、缓释和降低毒性反 应等优点。但其载药量低，稳定性差，无菌化大工业生产成本高，技术上有难度。眼用原位凝胶以液体状态给药后，立即在用药部位发生相转变，形成半固体凝胶 状态的眼用制剂。FDA已批准了一个此类产品马来酸噻吗洛尔凝胶，PDR已收载。还有两 个采用泊洛沙姆407制备的人工泪液眼用原位凝胶已在澳大利亚和日本上市。和传统眼用 局部给药剂型相比，眼用原位凝胶具有以下特点(1)较好的生物黏附性，较长时间地与眼 部紧密接触，克服了传统制剂会很快被眼泪冲刷而无法达到有效药物浓度的缺点，提高了 生物利用度。(2)组织相容性好，使用方便，减少了给药频率，患者顺应性提高。(3)三维网 状结构高度亲水，可将药物束缚于其中或其间隙中，控制药物释放。(4)理化性能特殊，因其在体外条件下呈易流动的液体状态，故易灌装，便于工业化生产。(5)给药剂量准确，长期给 药也不易引起全身毒性和不良反应。(6)较好的生物黏附性，较长时间地与眼部紧密接触， 克服了传统制剂会很快被眼泪冲刷而无法达到有效药物浓度的缺点，提高了生物利用度。但是目前还没有一种包含有神经生长因子的眼用原位凝胶。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种包含有神经生长因子的眼用原位凝 胶。之所以迄今为止市场上仍旧没有出现包含有神经生长因子的眼用原位凝胶，是因 为还没有找到一种合适的配比，使得包含有神经生长因子的眼用原位凝胶在进入眼部之前 为液体，而在进入眼睛之后成为稳定的半固体凝胶状态。本发明人成功开发出了这种包含有神经生长因子的眼用原位凝胶。为了解决上述技术问题，本发明提供如下的技术方案一种眼用原位凝胶组合物，包括神经生长因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；稳定剂lmg/ml 20mg/ml ；离子敏感型凝胶3mg/ml 10mg/ml ；水；该原位凝胶组合物的pH值为4. 5 7. 5。优选地，所述稳定剂为氨基酸。优选地，所述稳定剂为氨基酸与非离子表面活性剂的混合物。优选地，所述稳定剂为氨基酸与醋酸盐。优选地，所述氨基酸为丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。优选地，还包括pH值缓冲剂。优选地，所述pH值缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及盐、碳酸盐。优选地，离子敏感型凝胶选自结冷胶。优选地，该原位凝胶组合物在体外呈液体状态，滴入眼内形成凝胶。优选地，还包括防腐剂。优选地，所述防腐剂选自选自苯甲醇、苯酚、间甲酚、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙 酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯铵、苯扎溴胺、洗必泰。优选地，所述防腐剂的量为Omg/ml 100mg/ml。优选地，还包括渗透压调节剂。优选地，所述渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠。优选地，还包括医用亲水高分子材料，所述医用亲水高分子材料中含有以下物质 中的一种或几种甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛 沙姆、聚乙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、甘油磷酸钠。在本发明中，通过使用上述的组成和配比，以及控制原位凝胶组合物的PH值在一 定的范围之内，可以得到包含有神经生长因子的眼用原位凝胶制剂。该制剂在常温状态下 保存时，该制剂为液态，在进入眼睛之后就成为稳定的半固体凝胶状态。
同等剂量的NGF眼用原位凝胶和普通NGF滴眼液相比，NGF眼用原位凝胶给药一 次可达普通NGF滴眼液给药三次相同效力。
具体实施例方式为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面将对本发明的技 术方案做出进一步的阐述。本发明提供的第1个技术方案是，一种眼用原位凝胶组合物，包括神经生长因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；稳定剂lmg/ml 20mg/ml ；离子敏感型凝胶3mg/ml 10mg/ml ；水；该原位凝胶组合物的pH值为4. 5 7. 5。其中，μ g/ml为微克/毫升。在上述的技术方案中，使用离子敏感型凝胶的眼用原位凝胶组合物的性能，要优 于使用温度敏感型凝胶的眼用原位凝胶组合物的性能。温度敏感型凝胶，在使用前，有可能 在运输和存储过程中因环境温度的升高而凝胶化。而离子敏感型凝胶，不受环境温度的影 响，且减少了凝胶基质的用量。因而在灌装、运输、储存方面有很好的优越性。在本发明中，通过使用上述的组成和配比，以及控制原位凝胶组合物的PH值在一 定的范围之内，可以得到包含有神经生长因子的眼用原位凝胶制剂。该制剂在常温保存时， 该制剂为液态，在进入眼睛之后就成为稳定的半固体凝胶状态。对于其中的离子敏感型凝 胶，例如选自结冷胶。其中，所述神经生长因子的英文是nerve growth factor，在本发明中也简称为 NGF。NGF是，由效应神经元支配的靶组织细胞所合成和分泌的具有神经元营养和促突起生 长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子。能维持感觉、交感神经元存活，促进受损 神经纤维修复，淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞增殖、分化，伤口愈合等。目前的神经生长因子主要是鼠源的，和从人胎盘中提取的，即人源的，而目前上市 的只有鼠源的NGF，人源的没有拿到批件。国外没有上市的NGF品种，国内拿到生产批件的 厂家有丽珠集团丽珠制药厂，产品规格30μ g(生物活性不低于15000AU)/瓶，注射剂； 厦门北大之路生物工程有限公司，规格:18yg(彡9000AU)/支，注射剂、6000Αυ(12μβ)/ 瓶，冻干制剂、2000AU(4y g)/支，冻干制剂；武汉海特生物制药股份有限公司，规格 20 μ g (彡9000AU) /支，粉针剂。本发明提供的第2个技术方案是对第1个技术方案的改进，改进之处在于，所述稳 定剂为氨基酸。在本发明中不采用人血清白蛋白，因为人血清白蛋白与其他成分之间的相 容性不好。本发明提供的第3个技术方案是对第1个技术方案的改进，改进之处在于，所述稳 定剂为氨基酸与非离子表面活性剂的混合物。本发明提供的第4个技术方案是对第1个技术方案的改进，改进之处在于，所述稳 定剂为氨基酸与醋酸盐。本发明提供的第5个技术方案是对第2 4个技术方案的改进，改进之处在于，所述氨基酸为丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。当所述氨基酸为丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的 混合物时，则更加容易得到相容性优异的眼用原位凝胶制剂。本发明提供的第6个技术方案是对第1 5个技术方案的改进，改进之处在于， 还包括PH值缓冲剂。pH值缓冲剂的使用，可以使得本发明的眼用原位凝胶组合物的pH值 较为稳定，也就是说，当引入酸性或者碱性的添加物质时，本发明的眼用原位凝胶组合的PH 值变化小，这对于眼用原位凝胶制剂的配方选择提供了极大的自由度。不像以前的技术中， 在眼用原位凝胶组合物中各组分之间存在微妙的平衡，一旦此平衡被打破，那么将很难再 次恢复，这就使得眼用原位凝胶制剂的制备和研究必须在非常精确的条件下进行。本发明提供的第7个技术方案是对第6个技术方案的改进，改进之处在于，所述pH 值缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及盐、碳酸盐。虽然PH值缓冲剂的种类并没有特别的限 制，只要能够用在医药领域即可，但是优选使用上述的PH值缓冲剂。所述离子敏感型凝胶选自结冷胶，与泪液中Ca2H等金属离子络合形成稳定 的氢键，而呈凝胶状态。同温度敏感型凝胶相比，不会因环境温度的升高而凝胶化，方便灌 装、运输和存储。在冻干粉复溶过程中，本发明利用结冷胶制备的结冷胶凝胶显现出了很好 的优越性，同泊洛沙姆、羟丙甲纤维素等高分子材料形成的凝胶相比，结冷胶凝胶极大缩短 了复溶时间，且复溶效果好，性能稳定。本发明提供的第8个技术方案是对第1 7个技术方案的改进，改进之处在于，离 子敏感型凝胶选自结冷胶(Geimm gum)。本发明提供的第9个技术方案是对第1 8个技术方案的改进，改进之处在于，该 组合物还包括防腐剂。对于医用组合物，保持药物的特性有利于医用组合物的贮藏，所以优 选还包括防腐剂。本发明提供的第10个技术方案是对第9个技术方案的改进，改进之处在于，所述 防腐剂选自选自苯甲醇、苯酚、间甲酚、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎 氯铵、苯扎溴胺、洗必泰。本发明中所使用的防腐剂的引入并没有特别的限制，只要不影响 本发明所要解决的技术问题即可。在此前提下，优选使用上述类型的防腐剂。本发明提供的第11个技术方案是对第9和10个技术方案的改进，改进之处在于， 所述防腐剂的量为Omg/ml 100mg/ml。防腐剂的量只要能够起到防腐剂的作用即可，所以 优选为100mg/ml以下，更优选为50mg/ml以下，也可以采用25mg/ml以下。在能够起到防 腐剂作用的前提下，要尽量少地添加防腐剂。本发明提供的第12个技术方案是对第1 11个技术方案的改进，改进之处在于， 还包括渗透压调节剂。本发明提供的第13个技术方案是对第12个技术方案的改进，改进之处在于，所述 渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠。本发明提供的第14个技术方案是对第1 13个技术方案的改进，改进之处在于， 还包括医用亲水高分子材料，所述医用亲水高分子材料中含有以下物质中的至少一种甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、透 明质酸钠、壳聚糖、甘油磷酸钠。以上对本发明所提供的技术方案进行了说明，下面结合给出具体的实施例，但是 本发明的保护范围并不限于这些实施例。
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实施例1本实施例的配比如下表所示
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权利要求
一种眼用原位凝胶组合物，包括神经生长因子 50μg/ml～400μg/ml；稳定剂1mg/ml～20mg/ml；离子敏感型凝胶3mg/ml～10mg/ml；水；该原位凝胶组合物的pH值为4.5～7.5。
2.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述稳定剂为氨基酸。
3.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述稳定剂为氨基酸与 非离子表面活性剂的混合物。
4.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述稳定剂为氨基酸与 醋酸盐。
5.根据权利要求2 4的任意一项所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述氨基 酸为丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。
6.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，还包括PH值缓冲剂。
7.根据权利要求6所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述pH值缓冲剂为磷酸 盐、醋酸盐、枸橼酸及盐、碳酸盐。
8.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述离子敏感型凝胶选 自结冷胶(Geuam gum)。
9.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，还包括防腐剂。
10.根据权利要求9所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述防腐剂选自选自苯 甲醇、苯酚、间甲酚、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯铵、苯扎溴胺、洗 必泰。
11.根据权利要求9或10所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述防腐剂的量为 Omg/ml 100mg/mlo
12.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，还包括渗透压调节剂。
13.根据权利要求12所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂选 自甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠。
14.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶组合物，其特征在于，还包括医用亲水高分子 材料，所述医用亲水高分子材料中含有以下物质中的至少一种甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、甘油磷 酸钠。
全文摘要
本发明涉及一种眼用原位凝胶组合物。该眼用原位凝胶组合物，包括神经生长因子50μg/ml～400μg/ml；稳定剂1mg/ml～20mg/ml；离子敏感型凝胶3mg/ml～10mg/ml；水；该原位凝胶组合物的pH值为4.5～7.5。在本发明中，通过使用上述的组成和配比，以及控制原位凝胶组合物的pH值在一定的范围之内，可以得到包含有神经生长因子的眼用原位凝胶制剂。该制剂在常温状态下保存时，该制剂为液态，在进入眼睛之后就成为稳定的半固体凝胶状态。
文档编号A61K47/32GK101972470SQ20101028125
公开日2011年2月16日 申请日期2010年9月13日 优先权日2010年9月13日
发明者周志文, 潘铁成, 蒋立新, 谭剑平 申请人:舒泰神(北京)生物制药股份有限公司