N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了N-[2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺化合物Ⅰ（阿戈美拉汀副产物）及其制备方法与应用。它是以7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘乙腈化合物Ⅲ为原料，经Raney-Ni氢化反应、盐酸成盐得中间体Ⅱ，再经过乙酰化反应得到化合物Ⅰ。本发明通过分析、鉴定和定向合成确定该副产物为化合物Ⅰ。化合物Ⅰ为阿戈美拉汀氢化过量的副产物，在氢化过程中跟踪反应过程、确定适宜的氢化终点，可使化合物Ⅰ的含量降至允许范围，成功的解决了化合物Ⅰ分离难、即阿戈美拉汀纯化难的问题。化合物Ⅰ可以作为检测阿戈美拉汀杂质的对照物。
【专利说明】N-[2-(7-甲氧基-1, 2, 3, 4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺
及其制备方法与应用【技术领域】
[0001]本发明属于有机化学合成、分析【技术领域】，涉及一种化合物N-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀副产物)的合成与分离鉴定方法。
【背景技术】
[0002]阿戈美拉汀或N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具备有价值的药理学性质，它既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药具有中枢神经系统活性，尤其具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟等作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。
[0003]现报导的阿戈美拉汀合成有多条反应路线，其中在EP0447285里提及:以95%乙醇为反应溶媒，30%Raney-Ni (与原料重量比)为催化剂，对化合物III进行高压氢化反应得到中间体，再经乙酰化制备阿戈美拉汀化合物IV，两步总收率约72% ;在US2010 0036161A(CNlO 1643433A)和中国医药工业杂志2008，39 (3)中都提及到了 “一锅烩”的方法，即在高压釜中一次性加入化合物II1、溶剂、Raney-N1、醋酸酐，高压氢化制备阿戈美拉汀，粗品收率82%
【权利要求】
1.N-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺其结构如下:
2.权利要求书I所述N-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行: 1)以7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘乙腈化合物III为原料，经Raney-Ni氢化反应、盐酸成盐得化合物II ； 2)化合物II再经过乙酰化反应得到化合物1:
3.权利要求2所述的合成方法，其中所述的Raney-Ni氢化还原指的是: (1)在反应器中依次加入7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘乙腈化合物II1、四氢呋喃和Raney-Ni,混合均匀； (2)经过氮气、氢气置换后升温50-70°C，通入氢气，保持压力30-50bar氢化反应6小时，HPLC监测，至反应物消失为反应终点，停止反应； (3)过滤除去Raney-Ni,蒸懼脱溶,残余物中加入丙酮,通入盐酸气体,调节pH =5,析出大量白色固体； (4)过滤，适量丙酮洗涤，干燥得化合物II。
4.权利要求2所述的合成方法，其中所述的乙酰化反应指的是: (1)反应器中依次加入碳酸钾、水、二氯甲烷、化合物II，搅拌溶解；20-25°C下反应，时间为10-30分钟； (2)0-10°C，滴加乙酰氯，搅拌15分钟后撤冰浴，20-25°C反应15分钟； (3)分层，有机相水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干得到化合物I。
5.权利要求1所述N-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺在制备作为检测阿戈美拉汀杂质对照物原料中的应用。
【文档编号】C07C231/02GK104016874SQ201410264846
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】张旭, 刘珊, 任贺 申请人:鹤飞扬科技发展（天津）有限公司