一种简便的2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种简便的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯具有通式Ⅰ的结构。本发明方法利用丁二烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯为原料，在路易斯酸催化下成环、取代苯甲醛成环保护，再水解后与相应的醛(酮)或其缩二甲醇、缩二乙醇成环反应制备具有通式Ⅵ的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯、然后经乙烯基臭氧化三步反应制备Ⅰ。本发明原料易得，反应流程短，利用六元环椅式结构的平伏键稳定形式构建手性中心，不使用易燃易爆的不对称还原剂，简便且环保，适于他汀类手性侧链的工业化生产。
【专利说明】-种简便的2- ((4R, 6S) -6-甲酰基-2, 2-二取代 基-1, 3-二氧六环-4-基）乙酸酯制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备他汀类降血脂药的C6侧链醛的有机合成方法，具体涉及一 种2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙、氟伐他汀和匹伐他汀等他汀类药物是治疗心血管 病的一类主要药品，其结构均含有相应母核和手性侧链，而C6侧链醛是构筑该手性侧链的 主要中间体。
[0003]
【权利要求】
1. 一种简便的2- ((4R，6S) -6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯 的制备方法，包括步骤如下： (1) 2- ((4R，6S) -6-乙烯基-2-取代苯基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯（V )的合成 在压力釜中，由1，3- 丁二烯（II )与式III化合物3, 3-二烷氧基丙酸酯或式IV化合物 3-烷氧基丙烯酸酯在路易斯酸性催化剂作用下，于溶剂A中、IO-KKTC温度下反应；反应物 移至常压容器，回收溶剂A后，在质子酸催化下，于甲苯或石油醚-水混合溶剂中水解反应； 所得有机层为（3R，5S)-3, 5-二羟基-6-庚烯酸酯溶液，再在质子酸催化剂作用下和取代苯 甲醛成环保护，重结晶纯化，制得式V化合物；
(2) 2- ((4R，6S) -6-乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯（VI)的合成 步骤⑴制得的式V化合物2_ ((4R, 6S) _6_乙稀基_2_取代苯基_1，3_二氧六 环-4-基）乙酸酯，在甲苯或石油醚-水混合溶剂中水解反应，用亚硫酸钠水溶液洗涤除去 游离的取代苯甲醛，有机层在催化剂作用下与相应醛（酮）或其缩二甲醇或其缩二乙醇成 环反应，制得式VI化合物；
(3) 2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯（I )的合 成 将步骤（2)制得的2_ ((4R, 6S) _6_乙稀基_2, 2_二取代基_1，3_二氧六环_4_基）乙 酸酯（VI)于有机溶剂中，进行臭氧化反应，得式I化合物2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二 取代基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯：
以上结构式I、II、III、IV、V中，R1为甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R2为甲基、 乙基或叔丁基，各自独立地选自氧原子、甲基、乙基、碳四烧基或碳四以下烧基；R为Cl 或NO2,间位或对位。
2. 如权利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)中所述的3, 3-二烷氧基丙酸酯为3, 3-二乙氧基 丙酸乙酯，3, 3-二甲氧基丙酸甲酯或3, 3-二乙氧基丙酸叔丁酯，所述的3-烷氧基丙烯酸酯 为3-甲氧基丙烯酸乙酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基丙烯 酸叔丁酯。
3. 如权利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)中所用的路易斯酸催化剂选自三氟化硼、三氟化 硼乙醚溶液、三氯化铋、无水氯化锌、三氯化铝、无水三氯化铁，其中优选三氟化硼乙醚溶液 和无水氯化锌；优选的，所述路易斯酸催化剂：式III或式IV化合物：1，3- 丁二烯的物质的量 比为（〇· 05-0. 5) : (2. 0-2. 5) :1。
4. 如权利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)中所述的溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、 甲氧基环戊烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或甲苯。
5. 如权利要求1所述的2- ((4R，6S) -6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)压力釜反应的温度为20-90°C，优选反应温度为 40-75°C ;反应时间为1-10小时。
6. 如权利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)和步骤（2)中所述的水解用溶剂为甲苯、环己烷、 正己烷、沸程60-90°C的石油醚中的一种或其混合。
7. 如权利要求1所述的2- ((4R，6S) -6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)和步骤（2)中所述的质子酸催化剂为98%硫酸、苯 磺酸或对甲基苯磺酸。
8. 如权利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（1)和步骤（2)的水解反应温度为10_80°C，水解反应 时间0. 5-8小时；优选的反应时间为3-5小时。
9. 如权利要求1所述的2- ((4R，6S) -6-甲酰基-2, 2-二取代基-1，3-二氧六环-4-基） 乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿之一与C1-C4 醇的组合；所述C1-C4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
10. 如权利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1，3-二氧六 环-4-基）乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤（3)的臭氧化反应温度为-75?-80°C;优 选的，臭氧浓度为1% -5%质量比；臭氧化反应时间0. 5-8小时。
【文档编号】C07D319/06GK104230879SQ201410402998
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月15日 优先权日:2014年8月15日
【发明者】戚聿新, 李新发, 吕强三, 鞠立柱 申请人:新发药业有限公司