一种帕洛诺司琼司琼化合物的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种优化的、适合工业化生产的盐酸帕洛诺司琼生产工艺，包括在盐酸帕洛诺司琼催化氢化工艺使用乙醇和水等温和溶剂，在钯碳为催化剂条件下，低压氢化反应，使用乙醇水为溶剂体系高效分离盐酸帕洛诺司琼光学异构体的方法，得到高化学纯度和高光学纯度盐酸帕洛诺司琼。
【专利说明】一种帕洛诺司琼司琼化合物的制备工艺
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种止吐药盐酸帕洛诺司琼异构体的催化氢 化制备工艺和异构体高效分离方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸帕洛诺司琼，化学名为2-[1_氮杂双环[2, 2, 2] 半-3S-基]-2, 3, 3aS, 4, 5, 6-六氢-IH-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，结构式如式I所不。 盐酸帕洛诺司琼是亲和性较强的5-HT3选择性受体拮抗剂，由瑞士 Helsinn Healthcare公 司开发，2003年7月获得FDA批准在美国上市，现已在全球十几个国家上市，用于预防和治 疗化疗引起的急性或延迟性恶心、呕吐，还用于预防和治疗术后恶心、呕吐。
[0003]
【权利要求】
1. 一种催化氢化制备盐酸帕洛诺司琼的方法，包括以下步骤： (1) 将2- [ (S) -1-氮杂双环〔2. 2. 2〕辛-3-基]-2, 4, 5, 6-四氢-IH-苯并异喹啉-1-酮 盐酸盐放入氢化反应釜中，加入水或水与醇的混合溶剂中，搅拌溶解； (2) 将钯碳用水润湿后加入反应釜中； (3) 将反应液在搅拌状态下，用氢气加压反应，控制温度在O?100°C ; (4) 用HPLC检测反应完毕，滤除催化剂，减压蒸干溶剂，得到盐酸帕洛诺司琼与其 (R，S)型异构体。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于还包括以下步骤： (5) 将盐酸帕洛诺司琼氢化反应后的产物转入反应瓶中，加入40?60:1乙醇与水（v/ v)的混合溶液，加热回流，搅拌，至溶解； (6) 降温，静置析晶，抽滤干燥； (7) 重复以上步骤3-4次，得到盐酸帕洛诺司琼终产品。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1)中所述的水与醇的混合溶剂中醇 与水的体积比（v/V)为1?4:1 ;所述的醇选自乙醇、甲醇、异丙醇，优选乙醇。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2)所述的钯碳为10%钯碳或5%钯 碳，钯碳的用量为固体原料的〇. 01-0. 5倍；其中优选0. 05-0. 1倍。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（3)中使用氢气加压至0.05-15. OMPa 下反应，优选在〇. 08-10. OMPa下反应；反应温度控制在30?80°C，优选在30?60°C。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4)所述的用HPLC检测反应，检测到 2_[ (S)-I-氮杂双环〔2. 2. 2〕辛-3-基]-2, 4, 5, 6-四氢-IH-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐在 反应液中的含量在1%以下，即认为反应完全。
7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤（6)中所述的降温析晶的温度 在-15?0°C，析晶时间在12小时以上，优选为12?24小时。
8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于制备所得的盐酸帕洛诺司琼，单个杂质含 量< 0. 1%，总杂质含量< 0. 1%，单个光学异构体< 0. 1%，光学异构体总和< 0. 1%。
9. 一种催化氢化制备盐酸帕洛诺司琼的方法，包括以下步骤： (1) 将2- [ (S) -1-氮杂双环〔2. 2. 2〕辛-3-基]-2, 4, 5, 6-四氢-IH-苯并异喹啉-1-酮 盐酸盐放入氢化反应釜中，加入体积比为2:1的乙醇水溶液中，搅拌溶解； (2) 将固体原料0. 1倍量的10%钯碳用水润湿后加入反应釜中； (3) 将反应液在搅拌状态下，用氢气加压至0. 08-0. IOMPa反应，控制温度在30? 60 0C ； (4) 用HPLC检测反应完毕，滤除催化剂，减压蒸干溶剂，得到盐酸帕洛诺司琼与其 (R，S)型异构体； (5) 将步骤（4)所得产物转入反应瓶中，加入50:1的乙醇与水（v/v)的混合溶液，加热 回流，搅拌，至溶解； (6) 降温至-10?0°C，静置12?24小时析晶，抽滤干燥； (7) 重复以上步骤3-4次，得到盐酸帕洛诺司琼终产品。
【文档编号】C07D453/02GK104311551SQ201410568899
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月22日 优先权日:2014年10月22日
【发明者】徐晓东, 李霞, 朱屹东, 高伟, 李爱娟 申请人:齐鲁制药有限公司