抑制肾素的肽类、它们的制备方法以及它们在医药方面的应用的制作方法

专利名称：抑制肾素的肽类、它们的制备方法以及它们在医药方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于新的抑制肾素的肽类、它们的制备方法以及在医药(尤其在影响循环的医药)方面的应用。
肾素主要是由肾脏产生并且分泌到血浆中的蛋白水解酶。已知在体内肾素可以使血管紧张肽原排出十肽血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ本身又可在肺、肾或其他组织中降解，得到八肽血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ对血压具有影响。血管紧张素Ⅱ具有不同的作用，如血管收缩、Na+滞留在肾脏、肾上腺释放醛甾酮以及增加交感神经的紧张，这些作用对升高血压起协同作用。
在药理学上，肾素-血管紧张素系统的作用可以通过抑制肾素或者血管紧张素转化酶(ACE)和阻断血管紧张素Ⅱ受体进行控制。因此，口服的ACE抑制剂的发展导致发现了新的抗高血压药物(参见西德专利3，628，650，Am.J.Med.77，690，1984)。
较新的途径是在早期干预肾素-血管紧张素的级联过程，即抑制非常特定的肽酶-肾素。
迄今已经发展出了不同类型的肾素抑制剂特定的肾素抗体、磷脂类、N-末端为蛋白质的肽类、合成的肽类作为作用物类似物以及改变的肽类。
在EP-A20，273，696、EP-A20，278，158和PCT WO86/04901中叙述了抑制肾素的肽类，其中R2定义的范围(见本发明化合物)还包括杂环基团，但是上述专利没有指出R2代表具体的1，3-二硫戊环或1，3-二噻烷或特定的该类物质的实际典型实例。现已发现，肽类中通常的氨基酸基团-His(组氨酸)用1，3-二硫戊环或1，3-二噻烷基团取代，那么它具有非常好的抑制肾素的作用。
本发明涉及具有通式Ⅰ的肽类及其生理上适用的盐，
式中R1代表氢、有多至8个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基，或式R3-CO-基团，其中R3代表吗啉代或
或者R3代表式-NR4R5基团，其中R4和R5可以相同或不同，它们可以代表氢、有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或者R3代表基团
其中L代表数字零、1或2，B代表直接键或具有下式的氨基酸基团，
其中R6代表有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以被羟基、羧基、有多至6个碳原子的烷氧基羰基或烷氧基、苄氧基有选择地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者为D，L-异构体混合物，R2代表有6～10个碳原子的芳基，该芳基可以由选自以下相同或不同的取代基或由式O-CO-R7的基团有选择地单取代至三取代，所述取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基、乙酰氧基或苄氧基，其中R7代表有多至8个碳原子的直链或支链烷基，W代表数字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，D和E可以相同或不同，代表直接键或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定义，并且与R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-异构体混合物，X代表羟基，苄氧基或有多至8个碳原子的烷氧基或吗啉代，或者为式-NHR8基团，
其中R8代表氢、有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以有选择地被羟基、苯基、吡啶基或式
基团取代，或者X代表下式基团，
本发明通式(Ⅰ)化合物具有几个不对称的碳原子。因此它们可以相互独立地以D-或L-型存在。本发明包括旋光对映体以及异构体混合物或外消旋物。氨基酸基团最好以光学纯的形式相互独立存在，最好为L-型。
本发明通式(Ⅰ)化合物可以以其盐的形式存在。它们可以是本发明化合物与无机酸、有机酸或碱生成的盐。酸加成盐最好是与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸生成的盐，或者是与下述羧酸生成的盐，例如乙酸、丙酸、草酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、乳酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、烟酸、异烟酸或磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸或萘-二磺酸)。
较好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、有多至6个碳原子的烷氧基羰基或苄氧基羰基，或者R1代表式R3-CO-基团，
其中R3代表吗啉代或下式基团，
或者R3代表式-NR4R5基团，其中R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或者R3代表基团
其中L代表数字零、1或2，B代表直接键、式
的氨基酸基团，其中R6代表具有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以由羟基、有多至4个碳原子的烷氧基或苄氧基取代，或者B代表L-型、D-型的脯氨酸，或者为D，L-异构体混合物，R2代表可由选自以下相同或不同的取代基有选择地单取代至三取代的苯基或萘基，所述取代基包括氟、氯、溴、磺、羟基、硝基、氰基、有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基、乙酰氧基或苄氧基，W代表数字零或1，
A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，D和E可以相同或不同，它们代表直接键或具有下式的氨基酸基团，
其中R6′具有上述R6的定义，并且与R6可以相同或不同，可以是L-型、D-型或D，L-异构体混合物，X代表羟基、苄氧基、有多至6个碳原子的烷氧基，吗啉代或式-NHR8基团，其中R8代表氢、有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以被羟基、苯基、吡啶基或下式基团有选择地取代，
或者X代表下式基团，
特别好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢，有多至4个碳原子的烷氧基羰基或苄氧基羰基、式R8-CO-基团，其中R8代表吗啉代或下式基团，
或式-NR4R5基团，其中R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、有多至4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或下式基团，
其中L代表数字零、1或2，B代表直接键、具有下式的氨基酸基团，
其中R6代表由羟基有选择取代的有多至4个碳原子的直链或支链烷基，或者R6代表L-型、D-型脯氨酸，或者为D，L-异构体混合物，R2代表可由氟、氯、磺、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或乙酰氧基有选择地单取代至三取代的苯基或萘基，W代表数字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，D和E可以相同或不同，它们代表直接键、具有下式的氨基酸基团，
其中R6′具有上述R6的定义，并且与R6可以相同或不同，可以为L-型、D-型，或者为D，L-异构体混合物，X代表羟基、苄氧基、有多至4个碳原子的烷氧基、吗啉代、或式-NHR8基团，其中R8代表氢，或者R8代表由羟基、苯基、吡啶基或式
基团有选择取代的、有多至6个碳原子的直链或支链烷基，或者X代表下式基团，
具有成盐基团的本发明化合物的盐可以按本身已知的方法进行制备，例如可使含有酸性基团的本发明化合物与适当的碱进行反应，或者使含有碱性基团的本发明化合物与适当的酸进行反应，在用碱或酸进行反应的情况下，最好用上述的碱或酸。
按照本身已知的方法，例如通过分级重结晶或层析法，可以使立体异构体混合物，尤其是非对映体混合物分离成各个异构体。
按本身已知的方法，例如通过使光学对映体转变成非对映体，可以将外消旋体进行拆解。
下式基团有3个不对称的碳原子，因此能够R-或S-构型相互独立地存在，
上述基团最好以5R，3S，4S-构型、5R，3R，4S-构型，5S，3S，4S-构型或5S，3R，4S-构型存在，以5R，3S，4S-或5S，3S，4S-构型存在尤其好，也可采用异构体混合物。
本发明的通式(Ⅰ)化合物
(其中B、D、E、A、R1、R2、W和X具有上述的定义)可以按下述方法得到，〔A〕按通常的方法，使通式(Ⅱ)化合物脱去基团Z，首先将其转变成胺，然后使该胺与通式(Ⅲ)化合物反应，或者按通常的方法在惰性溶剂中与活化的羧酸反应，得到通式(Ⅰa)化合物，
式(Ⅱ)中，D、E和X具有上述的定义，并且Z代表氨基保护基，
式(Ⅲ)中，A有上述的定义，Z′具有上述Z的定义，并且Z′可以与Z相同或不同，
式(Ⅰa)中，Z′，A、D、E和X有上述的定义，可以按通常的方法脱去保护基Z′，然后再使化合物与通式(Ⅳ)化合物缩合，如果合适，可以与活化的羧酸缩合，
式(Ⅳ)中，R1、B、W和R2有上述的定义，如果合适，再按通常的方法使相应的酯水解，或者按上述方法首先使通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应，然后再用通式(Ⅱ)化合物将肽键连上，或者〔B〕按通常的方法，首先使通式(Ⅰb)化合物水解成相应的酸，然后在辅助剂存在下与胺(式Ⅴ)缩合，或者与吗啉(式Ⅵ)、N-苄基哌嗪(式Ⅶ)缩合，
式(Ⅰb)中，A、B、R1、R2、W、D和E有上述的定义，并且G代表有多至8个碳原子的烷氧基羰基，
其中R8有上述的定义，或者〔C〕按通常的方法，将通式(Ⅰc)化合物或者通式(Ⅰd)化合物首先水解成相应的酸，然后在惰性溶剂中，如果合适，可以在辅助剂存在下再与通式(Ⅷ)的片段进行反应，
式(Ⅰc)中，A、B、R1、W和R2有上述的定义，并且X′代表有多至6个碳原子的烷氧基或苄氧基，
式(Ⅰd)中，Z′、A和X′有上述的定义，
式(Ⅷ)中，D、E和X有上述的定义，如果是通式(Ⅰd)的化合物，则下一步是采用方法(A)中所述的步骤使其与通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物进行反应，并脱去相应的保护基Z′，
其中R1、B、W和R2有上述的定义。
按下述反应路线，通过实例详细叙述合成方法
技术领域：
本发明化合物的制备方法还可以按其他通常所述的方法进行，例如可参见Houben-Weyls“MethodenderOrganischenChemie”(有机化学的方法)，XV/1和2;M.Bodanszky，A.Bodanszky“ThePracticeofPeptideSynthesis”，SpringerVerlag，柏林，1984;GeorgeR.Pettit“SyntheticPeptides”4卷，ElsevierScientificPublishingCompany，阿姆斯特丹-牛津-纽约，1976;E.Gross和J.Meienhofer(编辑)“ThePeptides”，1-3卷，AcademicPress，纽约-伦敦-多伦多-悉尼-旧金山，1981;M.Bodanszky“PrinciplesofPeptideSynthesis”，SpringerVerlag，柏林-海德堡-纽约-东京，1984;R.Uhmann和K.Radscheit，Offenlegangsschrift，DE3，411，244A1)，也可以参见M.Bodanszky，A.Bodanszky“ThePracticeofPeptideSynthesis”，SpringerVerlag，柏林，1984中的“SolidPhaseMethod”;G.Barany，R.B.Merrifield“SolidPhasePeptideSynthesis”(取自“ThePeptides”，2卷，P.3-254，由E.Gross，J.Meienhofer编辑，AcademicPress，纽约-伦敦-多伦多-悉尼-旧金山(1980))。
在方法〔A〕、〔B〕和〔C〕中合适的溶剂是在所选用的各种反应条件下不起变化的常用惰性溶剂。它们包括水或有溶剂，如乙醚、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃、烃类(如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、矿物油分馏物)、卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。
还可以应用上述溶剂的混合物。
四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯是较好的。
方法〔A〕、〔B〕和〔C〕通常在合适的溶剂或稀释剂的存在下进行，如果合适，可以在辅助剂或催化剂存在下，于-80℃～300℃(最好在-30℃～30℃)，在常压下进行。也可以在加压或减压下进行。
在方法〔A〕、〔B〕和〔C〕中合适的被活化羧基是例如羧酸叠氮类化合物〔例如可以通过受保护的或未被保护的羧酸酰肼与亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯(例如异戊基亚硝酸酯)反应制得〕;不饱和的酯，尤其是乙烯基酯(例如可以通过相应的酯与乙酸乙烯酯反应制得);氨基甲酰基乙烯基酯(例如通过相应的酸与异噁唑鎓试剂反应制得);烷氧基乙烯基酯〔例如可以通过相应的酸与烷氧基乙炔(最好是乙氧基乙炔)制得〕;脒基酯，例如N，N′-或N，N-二取代脒基酯〔例如可以通过相应的酸与N，N′-二取代碳二亚胺(最好是二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)，或与N，N-二取代氨基腈反应制得〕;芳基酯，尤其是由吸电子取代基(如4-硝基苯基、4-甲基磺酰基苯基、2，4，5-三氯苯基、2，3，4，5，6-五氯苯基)取代的苯基酯或4-苯基重氮苯基酯〔例如可以通过相应的酸与合适取代的酚反应制得，如果合适，可以在缩合剂存在下进行，缩合剂有例如N，N′-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、异丁基氯代甲酸酯、丙烷膦酸酐或苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐〕;氰甲基酯(例如可以在碱存在下使相应的酸与氯乙腈反应制得);硫酯，尤其是硝基苯基硫酯〔例如可以通过相应的酸与硝基苯硫酚反应制得，如果合适，可以在缩合剂存在下进行，缩合剂有例如N，N′-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯代甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐或苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐〕;氨基或酰氨基酯〔例如可以通过相应的酸与N-羟基氨基或N-羟基酰氨基化合物(尤其是N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基哌啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或1-羟基苯并三唑)反应制得，如果合适，可以在缩合剂存在下进行，缩合剂有例如N，N′-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯代甲酸异丁酯或正丙烷膦酸酐〕;酸酐，优选相应酸的对称或不对称的酸酐，尤其是与无机酸衍生物反应生成的酸酐(例如可以通过相应的酸与亚硫酰氯、五氧化二磷或草酰氯反应制得);或与碳酸半衍生物(例如碳酸低级烷基半酯)反应生成的酸酐〔例如可以通过相应的酸与卤代甲酸低级烷基酯(如氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸异丙酯、氯代甲酸丁酯或氯代甲酸异丁酯)，或与1-低级烷氧基羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢醌(例如1-甲氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢醌)反应制得〕;与二卤代磷酸反应生成的酸酐(例如可以通过相应的酸与磷酰氯反应制得);与磷酸衍生物或亚磷酸衍生物反应生成的酸酐(例如丙烷膦酸酐)(H.Wissmann和H.J.Kleiner，Angew.Chem.Int.Ed.19，33(1980));与有机羧酸衍生物反应生成的酸酐(例如可以通过相应的酸与有选择取代的低级烃或苯基烷烃酰卤，尤其是苯基乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯反应制得);与有机磺酸衍生物反应生成的酸酐(例如可以通过相应酸的碱金属盐与磺酰卤，尤其是与甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯或甲苯磺酰氯反应制得);对称的酸酐〔例如可以通过缩合相应的酸制得，如果合适，可以在缩合剂(如N，N′-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯代甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐或苯并三唑基氧-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)存在下进行〕。
具体地说，活性的环酰胺为带有2个氮原子的并且具有选择性芳香族特征的五元杂环酰胺，最好是带有咪唑类或吡唑类的酰胺〔例如可以通过合适的酸与N，N′-羰基二咪唑、3，5-二甲基吡唑、1，2，4-三唑或四唑反应制得，如果合适，可以在缩合剂，如N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺，N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基羰二亚胺盐酸盐、氯代甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐、苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐存在下进行〕。
合适的氨基保护基是在肽化学中常用的氨基保护基。
较好的氨基保护基有苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、二氯苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基、环己氧基羰基、辛氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、2-碘己氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基、二苯甲氧基羰基、二-(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基、苯甲酰甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二-正丁基-甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三苯基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)乙氧基羰基、
氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲苯氧基羰基、2，4-二硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、2，4，5-三氯苯氧基羰基、萘氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、乙硫基羰基、甲硫基羰基、丁硫基羰基、叔丁硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2-碘乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苄基、4-硝基苯甲酰基、萘基羰基、苯氧基乙酰基、金刚烷基羰基、二环己基磷酰基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、二-(4-硝基苄基)磷酰基、苯氧基苯基磷酰基、二乙基氧膦基、二苯基氧膦基、邻苯二甲酰基或邻苯二甲酰亚氨基。
特别好的氨基保护基是苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环己氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、苯氧基乙酰基、萘基羰基、金刚烷基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯叔丁氧基羰基、 氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基或异戊酰基(参见Th.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，纽约，1981)。
应用的较好的辅助剂有缩合剂，特别是如果将羧基活化为酸酐时，缩合剂可以是碱。可以优选的常用的缩合剂有例如碳二亚胺，如N，N′-二乙基、N，N′-二丙基、N，N′-二异丙基或N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐;羰基化合物，如羰基二咪唑;1，2-噁唑鎓盐类化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-噁唑鎓高氯酸盐;酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉;丙烷膦酸酐;氯代甲酸异丁酯;苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐;碱，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾;有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、N-乙基吗啉，N-甲基哌啶或二异丙基乙基胺。
按本身已知的方法，在酸性或碱性条件下脱去氨基保护基，或者在有机溶剂(例如醚类，如四氢呋喃或二噁烷，或醇类，如乙醇或异丙醇)中，用钯/碳为催化剂，经催化氢化进行还原，以便脱去氨基保护基。
在上述一种溶剂中，采用常规方法用常用的碱与酯反应，进行羧酸酯的水解，用酸处理可以使开始生成的盐转变为游离的羧酸。
进行水解合适的碱为常用的无机碱。较好的碱是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡;碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠;碱金属醇盐，例如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾。应用氢氧化钠和氢氧化钾是特别好的。
水解一般在0℃～+100℃范围内进行，最好为+20℃～+80℃。
一般来讲，水解在常压下进行。但是水解也可以在减压或增压(例如从0.5～5巴)下进行。
进行水解时，相对于1mole酯通常应用的碱量为1～3moles，最好为1～1.5moles。特别优先选用等摩尔量的反应物。
在叔丁基酯的情况下，应用酸，例如盐酸或三氟乙酸，按常用的方法可以脱去酯，或者在苄基酯的情况下，通过氢解，同样可以脱去酯。
通式(Ⅱ)，(Ⅳ)、(Ⅳa)和(Ⅷ)化合物本身是已知的，或者可以按肽化学常用的方法合成，其方法是使含有游离羧基的、由1个或多个氨基酸组成的片段(如果合适，以其活性的形式)与含有氨基的、由1个或多个氨基酸组成的互补的片段(如果合适，以其活性的形式)进行反应，并且用合适片段重复上述过程，直至制得所需要的通式(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅳa)的肽，然后有选择地脱去保护基，或者用其他保护基进行取代。
在这方面，在片段的支链中附加的活性基团(例如氨基或羟基)可以用常用的保护基有选择地进行保护(参见Houben-Weyl，EugenMüller，MethodenderOrganischenChemie(有机化学的方法);XV/1卷和XV/2卷，GeorgthiemeVerlag，Stuttgart，1974)。
与吗啉(式Ⅵ)和N-苄基哌嗪(或Ⅶ)的反应，或者与胺(式Ⅴ)的反应，通常可以在上述1种惰性溶剂(最好是二氯甲烷)中，于上述1种碱(最好是三乙胺)存在下，在-40℃～0℃(最好在-20℃)，于常压下进行。
一般来说，相对于1mole反应物可以应用1～5mole，最好为1.5～1mole的胺。
通式(Ⅲ)化合物是新化合物，
式中A和Z′具有上述的定义，并且可以按下法制得按上述方法〔A〕，在惰性溶剂中，在碱存在下(最好用氢氧化钠的二噁烷/水的混合物，或用三乙胺的二噁烷溶液)，于0℃～+50℃(最好在室温)，并在常压下使通式(Ⅸ)化合物与试剂(例如(Z′-O-CO)2O、Z′-O-CO-Cl或(Z′-O-CO)-O-N-琥珀酰亚胺)反应，引入氨基保护基Z′，
式中A具有上述的定义。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物是新化合物，可以按方法〔A〕和〔B〕所述制备。
通式(Ⅰd)化合物也是新化合物，可以按下法进行制备。使通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅹ)化合物进行反应，并脱去保护基Z，
式中Z′和A具有上述的定义，
式中Z和X′具有上述的定义。
通式(Ⅹ)化合物是已知化合物(参见Boger等J.Med.Chem，28，1779-1790，(1985))。
通式(Ⅸ)化合物是已知化合物，可以按已知方法(M.P.Mertes，A.A.RamseyJ.Med.Chem.12，342(1969))制备。
通式(Ⅰc)化合物也是新化合物，可以按照方法〔A〕所述，使式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅹ)化合物按通常的肽偶合的方法进行制备。
通式(Ⅴ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)的胺是已知的(参见G.C.Barrett，ChemistryoftheAminoAcids，Chapman和Hall，纽约，伦敦，1988，以及EP-A2，0，278，158)。
吗啉和N-苄基哌嗪是已知的。
本发明化合物具有影响循环的作用，因此可以用于治疗血压病和心肌供血不足。
体外试验用体外试验测定本发明的肽类对于人血浆中内原性肾素的抑制效果，加入乙二胺四乙酸(EDTA)作为抗凝血剂制备人混合血浆，并于-20℃贮存。在37℃保温时以内原性血管紧张肽原和肾素中形成的血管紧张素Ⅰ的比例确定血浆肾素活性(PRA)。反应溶液中含有150μl血浆、3μl6.6%8-羟基喹啉硫酸盐溶液、3μl 10%二巯基丙醇溶液和144μl磷酸钠缓冲液(0.2M;0.1% EDTA;PH5.6)，以及不同浓度的本发明的物质，或者不含有本发明的物质。用放射免疫测试仪(Sorin Biomedica，意大利)测量单位时间形成的血管紧张素Ⅰ。通过与本发明物质比较，计算出血浆肾素活性抑制百分比。本发明物质抑制50%血浆肾素活性的浓度范围是10-7～10-8M。
实例号 IC50[M]Ⅳ 1.1·10-7Ⅴ 7.0·10-10Ⅻ 7.4·10-8ⅩⅢ 1.4·10-10ⅩⅥ 2.4·10-8ⅩⅦ 1.9·10-10ⅩⅩⅫ 1.5·10-8ⅩⅩⅩⅢ 2.2·10-10
按通常的方式，应用惰性的、无毒的、药学上适用的赋形剂或溶剂，可以将本发明新的有效化合物配制成常用的剂型，如片剂、包衣片剂、小丸剂、颗粒剂、气溶胶、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。在这方面，在上述各剂型中，药学上有效化合物的浓度应该占整个混合物重量的0.5～90%，即药学上有效化合物的量应足以便达到所示的剂量范围。
可按各种方式配制各种剂型，例如将有效化合物与溶剂和/或赋形剂混合，在例如用水作为稀释剂的情况下，可以有选择地应用乳化剂和/或分散剂，如果合适，还可以应用有机溶剂作为辅助溶剂。
提到的辅助溶剂的实例有水，无毒的有机溶剂，例如链烷烃(如矿矿物油馏分)，植物油(如花生油、芝麻油)，醇类(如乙醇、丙三醇);赋形剂有例如研细的天然矿物(如高岭土、矾土、滑石、白垩)，研细的合成矿物(如高度分散的二氧化硅，硅酸盐);糖类(如蔗糖、乳糖和葡萄糖);乳化剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚(如木素亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和硫酸钠)。
按通常的方式给药，口服或非经胃肠道给药较好，特别好的是经舌或静脉给药。在口服的情况下，除了应用上述的赋形剂之外，片剂还可以含有掺和剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸氢二钙，以及其他各种添加剂，如淀粉(最好是马铃薯淀粉)、明胶等。此外，压片中另外还需应用滑润剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。在水悬浮剂的情况下，除了上述辅助剂之外还可以将各种矫味剂和着色剂加到有效化合物中。
在非经胃肠道给药的情况下，有效化合物可以应用合适的液体赋形剂配成溶液剂。
一般说来，为了得到有效的结果，静脉给药时给服用者的剂量为0.001～1mg/kg体重是有益的，最好为0.01～0.5mg/kg体重，口服给药时剂量为0.01～30mg/kg体重是有益的，最好为0.1～10mg/kg体重。
虽然上面叙述了常用的剂量，但是应用中往往必须改变上述剂量，应用的剂量主要取决于试验动物的体重、给药的途径、以及动物的种类、个体对药物的反应、制剂的特点以及给药间隔的时间。因此，在某些情况下应用少于上述的最小剂量已是足够的了，而在另一些情况下必须要超出上述的上限剂量。在给药量较大的情况下，在服药的当天将它们分成多个单次剂量服用是合适的。对于人体服用，可以考虑应用相同的剂量范围。因此，在人体应用的情况下，也可以按以上所述的情况应用。
起始化合物实例1(式Ⅷ，用保护基BOC保护氨基官能团)N-叔丁氧基羰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
在0℃向100g(0.432mol)N-叔丁氧基羰基-L-异亮氨酸和46.72g(0.432mol)2-吡啶甲基胺在1升二氯甲烷的溶液中加入419.13ml(3.024mol)三乙胺。将混合物搅拌10分钟并冷却至-20℃(干冰/丙酮)，在该温度下加入365ml(0.561mol)50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液。混合物于-20℃再搅拌1小时，并使其在室温下过夜。反应混合物依次用5%碳酸氢钠溶液振摇萃取3次，每次300ml，用pH4的缓冲溶液(Merck，Art.NO.9435)再萃取3次，每次300ml，最后用饱和氯化钠溶液萃取2次，每次300ml，最后用饱和氯化钠溶液萃取2次，每次300ml。有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗产品用乙醚经搅拌而结晶，用抽吸法滤出，然后用二异丙醚/正己烷重结晶。
产量85.9g(理论值的61.8%)TLC ⅡRf＝0.35TLC ⅢRf＝0.49TLC ⅣRf＝0.57实例2(式Ⅷ)L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二盐酸盐
向40g(0.124mol)实例1化合物中加入250ml4N氯化氢(气体)的二噁烷溶液，在冰冷却下将混合物搅拌。加入10ml甲醇使悬浮物溶解。待反应完成后(TLC法检验)，混合物置于旋转蒸发器上浓缩。用乙醚重复共蒸后，将粗产品与乙醚一起搅拌，用抽吸法滤出，在干燥器中经氢氧化钾干燥。
产量37.2g(理论值的100%)TLCRf＝0.30实例3(式Ⅱ)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
向13.2g(41.8mmol)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羟基-环己基-戊酸〔J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)〕和13.5g(46mmol)实例2化合物中加入420ml二氯甲烷。加入31ml(230mmol)三乙胺使悬浮物溶解，并将其冷却至-20℃(丙酮/干冰)。在该温度和搅拌下向其中滴加39ml50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液，将混合物置于室温下过夜。在旋转蒸发器上除去二氯甲烷，残余物溶于400ml乙酸乙酯中。有机相依次用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用pH7缓冲溶液(Merck，Art.NO.9439)洗涤2次，每次200ml，再用软化水洗涤4次，每次200ml。缓冲溶液每次用100ml乙酸乙酯进行反萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次500ml，经硫酸钠干燥，置于旋转蒸发器上浓缩至体积约125ml。向溶液中加入125ml正己烷，并置于冰箱中(5℃)过夜。用抽吸法滤出结晶，用少许冷的乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗涤，在真空下干燥。
产量17.2g(理论值的79%)MS-DCIm/e519(M+H)TLC ⅢRf＝0.48TLC ⅣRf＝0.63TLC ⅤRf＝0.48HPLC ⅡRt＝6.02分钟实例4(式Ⅱ)4S-氨基-3S-羟基-5-环己基-戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二盐酸盐
在冰冷却下向16g(30.8mmol)实例3化合物中加入160ml4N氯化氢(气体)的二噁烷溶液，加入5ml甲醇使悬浮物溶解。待反应完成后(TLC法检验)，混合物置于旋转蒸发器上浓缩。用乙醚重复共蒸后，将粗产品和乙醚一起搅拌，用抽吸法滤出，在干燥器中经氢氧化钠干燥。
产量16.56g(理论值的95%)MS-DCIm/e419(M+H)TLC ⅢRf＝0.35
实例5(式Ⅲ)N-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕乙酸
将19.9g(0.11mol)2-氨基-2-R，S-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕乙酸〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12，342(1969)〕溶于100ml二噁烷中，加入6.6g(0.16mol)氢氧化钠和29g(0.13mol)碳酸二叔丁酯。混合物于室温下搅拌过夜，并置于旋转蒸发器上除去二噁烷。混合物和200ml水一起混合，并用乙醚萃取数次。碱性水相用盐酸调节至pH3，并用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。
产量18.1g(理论值的60.6%)MS-DCIm/e280(M+H);m/e297(M+NH4)TLC ⅣRf＝0.55实例6(式Ⅱ)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基-戊酰基-L-亮氨酸乙酯
按类似实例3的方法，用丙烷膦酸酐使4.8g(15.2mmol)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸〔J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)〕和3.3g(16.7mmol)L-亮氨酸乙酯盐酸盐偶合，制得标题化合物。
产量6.4g(理论值的92%)TLC ⅥRf＝0.85TLC ⅦRf＝0.13TLC ⅧRf＝0.55TLC ⅨRf＝0.24实例7(式Ⅱ)4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸乙酯盐酸盐
按类似实例4的方法，使6.1g(13.3mmol)实例6化合物脱去N-叔丁氧基羰基保护基，制得标题化合物。
产量5.1g(理论值的98%)(+)FAB-MSm/e357(M+H);m/e379(M+Na)TLC ⅢRf＝0.37TLC ⅣRf＝0.29TLC ⅥRf＝0.85TLC ⅦRf＝0.13TLC ⅧRf＝0.55TLC ⅨRf＝0.24实例8N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基-戊酰基-(2S-甲基)丁酰胺
按类似实例3的方法，用丙烷膦酸酐使4.8g(15.2mmol)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸〔J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)〕和1.9ml(16.7mmol)(2-S-甲基)丁胺偶合，制得标题化合物。
产量5.4g(理论值的92.4%)TLC ⅣRf＝0.72HPLC ⅡRt＝13.51分钟
(+)FAB-MSm/e385(M+H);m/e391(M+Li)实例94S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2S-甲基)-丁酰胺盐酸盐
按类似实例4的方法，使5.4g(14mmol)实例8化合物脱去Boc保护基，制得标题化合物。
产量5g(大于理论值的100%，含盐酸盐)TLC ⅢRf＝0.26(+)FAB-MSm/e285(M+H)实例10N-邻苯二甲酰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸乙酯
按相应的二硫戊环化合物文献所述方法〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12，342(1969)〕，用77.8g(0.3mol)α-邻苯二甲酰亚氨基丙醛酸乙酯和90ml(0.9mol)1，3-二巯基丙烷为起始原料，制得标题化合物。粗产品经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。
产量74g(理论值的70%)TLC ⅡRf＝0.89TLC ⅪRf＝0.44HPLC ⅡRt＝6.63分钟MSm/e352(M+H);m/e204;m/e1191H-NMR(250MHz，DMSO)δ7.92(m，4H);5.25(d，1H);
4.62(d，1H);4.15(q，2H);
3.03(m，1H);2.72(m，2H);
2.57(m，1H);1.95(m，1H);
1.78(m，1H);1.14(t，3H);
实例112-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸乙酯
按相应的二硫戊环化合物文献所述方法〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12.342(1969)〕，用74g(0.21mol)实例10化合物和17ml(0.35mol)水合肼为起始原料，制得标题化合物。产量产量30g(理论值的64%)TLC ⅡRf＝0.80(+)FAB-MSm/e222(M+H);m/e228(M+Li);
m/e244(M+Na)。
1H-NMR(250MHz，DMSO)δ4.10(m，3H);3.65(d，1H);
2.80(m，4H);1.92(m，3H);
1.78(m，1H);1.18(t，3H).
实例122-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸
按相应的二硫戊环化合物文献所述方法〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem，12，342(1969)〕，将实例11化合物置于乙醇/KOH中煮沸，制得标题化合物。
TLC ⅢRf＝0.05TLC ⅤRf＝0.35
实例13N-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸
按类似实例5的方法，将实例12化合物和碳酸二叔丁酯反应，制得标题化合物。
TLC ⅠRf＝0.19TLC ⅡRf＝0.12TLC ⅣRf＝0.55TLC ⅤRf＝0.86MS-DCIm/e294(M+H);m/e311(M+NH4);
m/e2151H-NMR(250MHz，DMSO)δ12.88(宽峰，1H);
7.0(d，1H);4.44(m，1H);
4.11(d，1H);2.90(m，2H);
2.70(m，2H);1.86(m，2H);
1.38(s，9H).
实例14N-乙酰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸乙酯
将20g(90.5mmol)实例11化合物溶于400ml二噁烷，加入10ml(69mmol)三乙胺，最后加入7.7ml(81.3mmol)乙酐。混合物于室温下搅拌过夜，除去二噁烷，将残余物和乙醚/碳酸氢盐溶液一起研磨。分离残余物，再次与乙醚研磨，用抽吸法滤出并干燥。
产量20.9g(理论值的87.8%)TLC ⅣRf＝0.76TLC ⅤRf＝0.89HPLC ⅡRt＝1.78分钟MS-DCIm/e264(M+H)实例15N-乙酰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕乙酸乙酯
按类似实例14的方法，用2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕乙酸乙酯〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12，342(1969)〕为起始原料，制得标题化合物。
TLC ⅠRf＝0.75TLC ⅡRf＝0.67HPLC ⅡRt＝1.73分钟MS-DCIm/e250(M+H)实例16N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕｝乙酸乙酯
按类似实例1的方法，用丙烷膦酸酐使3g(13mmol)实例11化合物和N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸偶合，制得标题化合物。
产量5g(理论值的87.4%)TLC ⅠRf＝0.87二个立体异构体HPLC ⅡRt＝4.58分钟(+)FAB-MSm/e441(M+H);m/e463(M+Na)实例17N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕｝乙酸
按类似实例Ⅹ或实例Ⅺ的方法，将4g(9.1mmol)实例16化合物用碱水解并进行处理，制得标题化合物。
产量3.7g(理论值的97%)TLC ⅣRf＝0.63(异构体A)Rf＝0.54(异构体B)(+)FAB-MSm/e413(M+H);m/e419(M+Li)制备实例(通式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd)实例18N-叔丁氧基羰基-L-(3，5-二碘-4-甲氧基)苯基丙氨酸甲酯
将1.0g(1.87mmol)Boc-L-3，5-二碘-酪氨酸(BissendorfBiochemicals)和352μl(5.61mmol)甲基碘、0.78g(5.61mmol)碳酸钾以及10ml二甲基甲酰胺(DMF)一起搅拌3天，同时应用干燥管以避免湿气。蒸发后反应混合物用150ml水稀释，用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。
产量1.12g(大于理论值的100%，含DMF)TLC ⅣRf＝0.891H-NMR(250MHz，DMSO)δ＝7，7(s，2H);7，28(d，1H);
4，15(m，1H);3，71(s，3H);
3，62(s，3H);2，95(dd，1H);
2，74(dd，1H);1，33(s，9H).
实例19N-叔丁氧基羰基-L-(3，5-二碘-4-甲氧基)苯基丙氨酸
按类似实例Ⅹ或实例Ⅺ的方法，将0.45g(0.80mmol)实例18化合物用碱水解并进行处理，制得标题化合物。
产量0.33g(理论值的75%)TLC ⅣRf＝0.56
1H-NMR(250MHz，DMSO)δ＝12，65(宽峰，1H);7，71(s，2H);7，09(d，1H);4，08(m，1H);3，70(s，3H);2，96(dd，1H);2，69(dd，1H);
1，32(s，9H).
实例ⅠN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基-戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
向4.4g(15.7mmol)实例5化合物和7.3g(15mmol)实例4化合物中加入20ml二氯甲烷和18.3ml(105mmol)二异丙基乙胺。将溶液搅拌并冷却至-20℃(干冰/丙酮)。在该温度下滴加11.7ml50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液，混合物在室温下过夜。在旋转蒸发器上除去二氯甲烷，将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、pH4缓冲溶液(Merck，ArticleNO.9435)和饱和氯化钠溶液振摇萃取3次，经硫酸钠干燥、浓缩，并经高真空干燥。
产量9g(理论值的79.8%)
(+)FAB-MSm/e680(M+H);m/e686(M+Li)TLC ⅢRf＝0.59TLC ⅣRf＝0.67HPLC ⅡRt＝6.16分钟实例Ⅱ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基-戊酰基-L-异亮氨酸-2-(2-吡啶甲基)酰胺二盐酸盐
在冰冷却下，向9g(13.24mmol)实例Ⅰ化合物中加入150ml4N盐酸的二噁烷溶液，将混合物搅拌4小时。用旋转蒸发器蒸馏除去二噁烷/盐酸混合物。与乙醚一起重复共沸而得到的产品用抽吸法滤出，用乙醚洗涤，置于干燥器中经氢氧化钾干燥。
产量8.6g(理论值的100%)(+)FAB-MSm/e580(M+H);m/e602(M+Na)TLC ⅢRf＝0.38(异构体A)Rf＝0.33(异构体B)TLC ⅣRf＝0.21实例ⅢN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
向5.7g(9mmol)实例Ⅱ化合物和3.1g(11.7mmol)N-叔丁基羰基-L-苯基丙氨酸中加入50ml二氯甲烷和11ml(63mmol)二异丙基乙胺。将溶液搅拌并冷却至-20℃(干冰/丙酮)。在该温度下滴加8.2ml(12.6mmol)50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液，混合物在室温下放置过夜。加入100ml二氯甲烷，混合物用饱和碳酸氢钠溶液振摇萃取3次，用pH7的缓冲溶液(Merck，ArticleNO.9439)萃取3次，用半饱和的氯化钠溶液萃取1次。有机相经硫酸钠干燥，浓缩，并在高真空下干燥。
产量7.2g(理论值的96%)(+)FAB-MSm/e827(M+H)TLC ⅠRf＝0.42(异构体A)Rf＝0.38(异构体B)TLC ⅢRf＝0.60(异构体A)Rf＝0.56(异构体B)HPLC ⅡRt＝14.34分钟(异构体A)Rt＝12.59分钟(异构体B)
实例Ⅳ和实例ⅤN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例Ⅳ)N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例Ⅴ)
＊S＝实例9(异构体A)＊R＝实例10(异构体B)将7.2g实例Ⅲ化合物经硅胶60(Merck，Art.NO.9385，0.040～0.063mm(230～400目))层析分离，用二氯甲烷/甲醇(100/0;99/1;98/2;97/3;95/5;9/1)进行分步梯度洗脱。在214nm处进行检测，经薄层和高压液相色谱检查馏分。合并后在旋转蒸发器上除去溶剂，得到3.1g实例Ⅳ化合物(异构体A＝S)，0.6g实例Ⅳ和实例Ⅴ化合物(A和B的混合馏分)，2.91g实例Ⅴ化合物(异构体B＝R)异构体A(实例Ⅳ)的分析数据TLC ⅢRf＝0.60
HPLC ⅡRt＝14.34分钟(+)FAB-MSm/e827(M+H)异构体B(实例Ⅴ)的分析数据TLC ⅢRf＝0.56HPLC ⅡRt＝12.59分钟(+)FAB-MSm/e827(M+H)实例ⅥN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸乙酯
按类似实例Ⅰ的方法，用丙烷膦酸酐使4g(14.3mmol)实例5化合物和4.6g(13mmol)实例7化合物偶合，制得标题化合物。8.6g粗产品经400g硅胶60(Merck，ArticleNO.9385;0.040～0.063mm)分离，用二氯甲烷/甲醇(100/0;98/2;95/5)进行分步梯度洗脱。将含产品的馏分合并，浓缩。
产量5.7g(理论值的66%)TLC ⅣRf＝0.85HPLC ⅡRt＝17.91分钟(+)FAB-MSm/e618(M+H);m/e640(M+Na)
实例Ⅶ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸乙酯盐酸盐
按类似实例Ⅱ的方法，将5.3g(8.6mmol)实例Ⅵ化合物脱去N-叔丁氧基羰基保护基，制得标题化合物。
产量4.7g(理论值的85%)TLC ⅢRf＝0.71(异构体A)Rf＝0.64(异构体B)(+)FAB-MSm/e518(M+H);m/e540(M+Na)实例ⅧN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸乙酯
用类似实例Ⅲ的方法，用丙烷膦酸酐使1.7g(6.6mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸和2.8g(5mmol)实例Ⅶ化合物偶合，制得标题化合物。
产量3g(理论值的78%)TLC ⅠRf＝0.65(异构体A)Rf＝0.57(异构体B)HPLC ⅡRt＝35.58分钟(异构体A)Rt＝31.64分钟(异构体B)(+)FAB-MSm/e765(M+H);m/e787(M+Na)实例ⅨN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸乙酯
按类似实例Ⅲ的方法，从1.6g(6.6mmol)N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸和2.8g(5mmol)实例Ⅶ化合物制得标题化合物。
产量2.3g(理论值的62%)TLC ⅠRf＝0.60(二个异构体，A+B)HPLC ⅡRt＝18.66分钟(异构体A)Rt＝15.31分钟(异构体B)
(+)FAB-MSm/e737(M+H);m/e759(M+Na)实例ⅩN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸
在室温下向3g(3.9mmol)实例Ⅷ化合物的30ml二噁烷溶液中加入4.3ml1N氢氧化钠水溶液。混合物在室温下搅拌2天，然后用1N盐酸水溶液调节至酸性。在旋转蒸发器上除去有机溶剂，滤出残余物并再悬浮在水/乙腈(95/5)中，将悬浮液进行冷冻和冷冻干燥。
产量2.9g(理论值的90%)(+)FAB-MSm/e803(M+2Na-H);
m/e819(M+Na+K-H)实例ⅪN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸
按类似实例Ⅹ的方法，将2.3g(3.1mmol)实例Ⅸ化合物用碱进行水解，制得标题化合物。
产量2.5g(理论值的87%)(+)FAB-MSm/e775(M+3Na-2H);
m/e791(M+2Na+K-2H)实例Ⅻ和实例ⅩⅢN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例Ⅻ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩⅢ)
＊S＝实例Ⅻ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅢ(异构体B)
由N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸和实例Ⅱ化合物按类似实例Ⅲ方法合成的异构体混合物用类似于实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法进行色谱分离，制得标题化合物。实例Ⅻ化合物首先被洗脱下来(异构体A，S-异构体)，然后实例ⅩⅢ化合物(异构体B，R-异构体)被洗脱下来。
实例Ⅻ(异构体A)的分析数据TLC ⅢRf＝0.51HPLC ⅡRt＝7.35分钟(+)FAB-MSm/e799(M+H);m/e821(M+Na)实例ⅩⅢ(异构体B)的分析数据TLC ⅢRf＝0.47HPLC ⅡRt＝5.81分钟(+)FAB-MSm/e799(M+H);m/e821(M+Na)实例ⅩⅣ和实例ⅩⅤN-叔丁氧基羰基-L-(1-萘基)丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩⅣ)N-叔丁氧基羰基-L-(1-萘基)丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩⅤ)
＊S＝实例ⅩⅣ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅤ(异构体B)由N-叔丁氧基羰基-L-(1-萘基)丙氨酸和实例Ⅱ化合物类似按实例Ⅲ的方法合成的异构体混合物用类似于实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法进行色谱分离，制得标题化合物。实例ⅩⅣ化合物(异构体A，S-异构体)首先被洗脱下来，然后实例ⅩⅤ化合物(异构体B，R-异构体)被洗脱下来。
实例ⅩⅣ(异构体A)的分析数据TLC ⅠRf＝0.59HPLC ⅡRt＝24.34分钟(+)FAB-MSm/e877(M+H);m/e899(M+Na)实例ⅩⅤ(异构体B)的分析数据TLC ⅠRf＝0.55HPLC ⅡRt＝20.49分钟(+)FAB-MSm/e877(M+N);m/e899(M+Na)实例ⅩⅥ和实例ⅩⅦN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩⅥ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩⅦ)
＊S＝实例ⅩⅥ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅦ(异构体B)由N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸和实例Ⅱ化合物按类似实例Ⅲ的方法合成的异构体混合物用类似于实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法进行色谱分离，制得标题化合物。实例ⅩⅥ化合物(异构体A，S-异构体)首先被洗脱下来，然后实例ⅩⅦ化合物(异构体B，R-异构体)被洗脱下来。
实例ⅩⅥ(异构体A)的分析数据TLC ⅠRf＝0.59HPLC ⅡRt＝11.77分钟(+)FAB-MSm/e857(M+H);m/e879(M+Na)实例ⅩⅦ(异构体B)的分析数据TLC ⅠRf＝0.56HPLC ⅡRt＝10.49分钟(+)FAB-MSm/e857(M+H);m/e879(M+Na)实例ⅩⅧN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯
按类似实例Ⅰ的方法，用丙烷膦酸酐使2.2g(7.8mmol)实例5化合物和2.4g(6.5mmol)4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯盐酸盐〔可以通过4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸(J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)或P.F.Schuda等，J.Org.Chem.1988，53，873～875)用重氮甲烷进行酯化而得到，并且以盐酸盐析出〕进行偶合，随后经硅胶色谱纯化，制得纯的标题化合物。
产量3.6g(理论值的88%)
(+)FAB-MSm/e497(M+Li);m/e441;m/e397实例ⅩⅨ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯盐酸盐
按类似实例Ⅱ的方法，由3.5g(7.1mmol)实例ⅩⅧ化合物脱去Boc保护基，制得标题化合物。
产量3.0g(理论值的100%)TLC ⅢRf＝0.40(异构体A)＝0.34(异构体B)(+)FAB-MSm/e391(M+H);m/e397(M+Li)实例ⅩⅩ和实例ⅩⅪN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯(实例ⅩⅩ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯(实例ⅩⅪ)
＊S＝实例ⅩⅩ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅪ(异构体B)由1.3g(5.5mmol)N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸和1.8g(4.6mmol)实例ⅩⅨ化合物按类似实例Ⅲ的方法制得的异构体混合物用类似于实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法进行色谱分离，制得标题化合物。实例ⅩⅩ化合物(异构体A，S-异构体)首先被洗脱下来，然后实例ⅩⅪ化合物(异构体B，R-异构体)被洗脱下来。
异构体A(实例ⅩⅩ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.90HPLC ⅡRt＝7.64分钟(+)FAB-MSm/e616(M+Li);m/e632(M+Na)异构体B(实例ⅩⅪ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.86HPLC ⅡRt＝6.63分钟(+)FAB-MSm/e616(M+Li);m/e632(M+Na)实例ⅩⅫ和实例ⅩⅩⅢN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯(实例ⅩⅫ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯(实例ⅩⅫ)
＊S＝实例ⅩⅫ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅩⅢ(异构体B)
用1.9g(6.3mmol)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸和2.4g(5.7mmol)实例ⅩⅨ化合物作为起始原料，按实例ⅩⅩ和实例ⅩⅪ类似的方法制得标题化合物。
异构体A(实例ⅩⅫ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.58HPLC ⅡRt＝12.33分钟(+)FAB-MSm/e668(M+H)异构体B(实例ⅩⅩⅢ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.56HPLC ⅡRt＝11.25分钟(+)FAB-MSm/e668(M+H)实例ⅩⅩⅣN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸
将460mg(0.754mmol)实例ⅩⅩ和实例ⅩⅪ化合物的混合物溶于20ml二噁烷/水(1∶1)中，加入180μl(1.4相当量)6NNaoH，混合物在室温下搅拌过夜。用1NHCl将混合物的pH调节至3，于旋转蒸发器上除去二噁烷。用抽吸法滤出沉淀，用少量水洗涤，置于干燥器中经KOH干燥。
产量330mg(理论值的73.5%)TLC ⅠRf＝0.34TLC ⅣRf＝0.74(+)FAB-MSm/e634(M+K);m/e672(M+2K-H)实例ⅩⅩⅤN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸
按类似实例ⅩⅩⅣ的方法，由790mg(1.18mmol)实例ⅩⅫ和实例ⅩⅩⅢ化合物的混合物制得标题化合物。
产量560mg(理论值的73%)TLC ⅠRf＝0.18TLC ⅢRf＝0.05TLC ⅣRf＝0.82(+)FAB-MSm/e660(M+Li);m/e676(M+Na)实例ⅩⅩⅥN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2S-甲基)丁酰胺
按类似实例Ⅰ的方法，用丙烷膦酸酐使3.8g(12mmol)实例9化合物和4g(14.4mmol)实例5化合物偶合，制得标题化合物。
产量5.5g(理论值的82.5%)
(+)FAB-MSm/e545(M+H);m/e552(M+Li);
m/e564(M+Na)实例ⅩⅩⅦ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2S-甲基)-丁酰胺盐酸盐
按类似实例Ⅱ的方法，由5.4g(9.9mmol)实例ⅩⅩⅥ化合物脱去保护基，制得标题化合物。
产量4.2g(理论值的95%)TLC ⅢRf＝0.41(异构体A)
Rf＝0.35(异构体B)实例ⅩⅩⅧ和实例ⅩⅩⅣN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2S-甲基)-丁酰胺(实例ⅩⅩⅤⅢ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2S-甲基)-丁酰胺(实例ⅩⅩⅨ)
＊S＝实例ⅩⅩⅧ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅩⅨ(异构体B)由2.1g(4.7mmol)实例ⅩⅩⅦ化合物和1.3g(5.5mmol)N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸按类似实例Ⅲ的方法制备的异构体混合物用类似于实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法进行色谱分离，制得标题化合物。实例ⅩⅩⅧ化合物(异构体A，S-异构体)首先被洗脱下来，然后实例ⅩⅩⅨ化合物(异构体B，R-异构体)被洗脱下来。另外得到实例ⅩⅩⅧ和实例ⅩⅩⅨ的混合馏分。
异构体A(实例ⅩⅩⅧ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.68HPLC ⅡRt＝13.27分钟
(+)FAB-MSm/e671(M+Li);m/e687(M+Na)异构体B(实例ⅩⅩⅨ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.65HPLC ⅡRt＝11.61分钟(+)FAB-MSm/e671(M+Li);m/e687(M+Na)实例ⅩⅩⅩ和实例ⅩⅩⅪN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2S-甲基)丁酰胺(实例ⅩⅩⅩ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2S-甲基)丁酰胺(实例ⅩⅩⅪ)
＊S＝实例ⅩⅩⅩ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅩⅪ(异构体B)按类似实例ⅩⅩⅧ和实例ⅩⅩⅨ的方法，用实例ⅩⅩⅦ化合物和N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸为起始原料，制得标题化合物。也得到大量的混合馏分。
实例ⅩⅩⅩ的分析数据TLC ⅡRf＝0.38
HPLC ⅡRt＝22.80分钟(+)FAB-MSm/e729(M+Li)实例ⅩⅩⅪ的分析数据TLC ⅡRf＝0.34HPLC ⅡRt＝22.80分钟(+)FAB-MSm/e729(M+Li)实例ⅩⅩⅫ和实例ⅩⅩⅩⅢN-乙氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩⅩⅫ)N-乙氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩⅩⅩⅢ)
＊S＝实例ⅩⅩⅫ(异构体A)＊R＝实例ⅩⅩⅩⅢ(异构体B)由N-乙氧基羰基-L-(4-甲氧基)-苯基丙氨酸和实例Ⅱ化合物按类似实例Ⅲ的方法合成的异构体混合物用类似于实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法进行色谱分离，制得标题化合物。实例ⅩⅩⅫ化合物(异构体A，S-异构体)首先被洗脱下来，然后实例ⅩⅩⅩⅢ化合物(异构体B，R-异构体)被洗脱下来。
异构体A(实例ⅩⅩⅫ)的分析数据TLC ⅢRf＝0.27TLC ⅣRf＝0.79HPLC ⅡRt＝7.62分钟(
)FAB-MSm/e829(M+H);m/e851(M+Na)异构体B(实例ⅩⅩⅩⅢ)的分析数据TLC ⅢRf＝0.69TLC ⅣRf＝0.73HPLC ⅡRt＝6.10分钟(+)FAB-MSm/e829(M+H);m/e851(M+Na)实例ⅩⅩⅩⅣL-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二盐酸盐
按类似实例Ⅱ的方法，由实例Ⅲ化合物或实例Ⅳ和实例Ⅴ的化合物的混合物脱去Boc保护基，制得标题化合物。
分析数据TLC ⅣRf＝0.43(异构体A，S-异构体)
Rf＝0.40(异构体B，R-异构体)实例ⅩⅩⅩⅤN-叔丁氧基羰基-L-丝氨酰-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
由N-叔丁氧基羰基-L-丝氨酸和实例ⅩⅩⅩⅣ化合物按类似实例Ⅲ的方法制得标题化合物。
分析数据TLC ⅡRf＝0.16(异构体A)Rf＝0.14(异构体B)HPLC ⅡRt＝5.04分钟(异构体B)Rt＝5.70分钟(异构体A)(+)FAB-MSm/e914(M+H);m/e936(M+Na)实例ⅩⅩⅩⅥN-〔3-(3-吡啶基)丙酰基〕-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
按类似于实例ⅩⅩⅩⅤ的方法，用丙烷膦酸酐使3-(3-吡啶基)丙酸和由实例Ⅴ的R-化合物用类似实例ⅩⅩⅩⅣ的方法脱去Boc保护基而得到的二盐酸盐偶合，制得标题化合物。
分析数据TLC ⅢRf＝0.47HPLC ⅡRt＝6.36分钟(+)FAB-MSm/e8.60(M+H);m/e882(M+Na)实例ⅩⅩⅩⅦN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸甲酯
用L-亮氨酸甲酯代替L-亮氨酸乙酯，合成实例6，7，Ⅵ和Ⅶ相应的化合物，并按类似实例Ⅷ的方法制得标题化合物。
分析数据
TLC ⅠRf＝0.85(异构体A，S-异构体)Rf＝0.78(异构体B，R-异构体)(+)FAB-MSm/e751(M+H);m/e773(M+Na);
m/e651实例ⅩⅩⅩⅧN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸甲酯
用L-亮氨酸甲酯代替L-亮氨酸乙酯，合成实例6，7，Ⅵ和Ⅶ相应的起始化合物，并按类似实例ⅩⅩⅪ的方法制得标题化合物。
分析数据TLC ⅠRf＝0.81(异构体A，S-异构体)Rf＝0.73(异构体B，R-异构体)HPLC ⅡRt＝11.66分钟(异构体B)Rt＝14.08分钟(异构体A)(+)FAB-MSm/e723(M+H);m/e745(M+Na)实例ⅩⅩⅩⅨ和实例ⅩLN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸-(3-氨甲基)苄基酰胺(实例ⅩⅩⅩⅨ)N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸-(3-氨甲基)苄基酰胺(实例ⅩL)
＊S＝实例ⅩⅩⅩⅨ(异构体A)＊R＝实例ⅩL(异构体B)将0.95g(1.29mmol)实例Ⅹ化合物和2.50ml(19.35mmol)1，3-二氨甲基苯溶于30ml二氯甲烷中。混合物冷却至-20℃，加入1.1ml50%正丙基膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液。混合物在室温下搅拌过夜，加入300ml乙醚，用抽吸法滤出沉淀。残余物再和300ml乙醚一起搅拌，并用抽吸法滤出沉淀，干燥。粗产品(1.86g)经300g硅胶60(Merck，Art.NO.9385;0.040～0.063mm(230～400目))分离，用二氯甲烷/甲醇/氨的水溶液(25%)100/0/0;99/1/0.2;98/2/0.2;97/3/0.2和95/5/0.2进行分步梯度洗脱(每次0.5L)。
实例ⅩⅩⅩⅨ化合物(异构体A，S-异构体)首先被洗脱下来，然后实例ⅩL化合物(异构体B，R-异构体)被洗脱下来。
异构体A(实例ⅩⅩⅩⅨ)的分析数据
TLC ⅢRf＝0.32(+)FAB-MSm/e855(M+H);m/e755HPLCⅡ未洗脱下来或是很宽的峰异构体B(实例ⅩL)的分析数据TLC ⅢRf＝0.29(+)FAB-MSm/e855(M+H);m/e755HPLCⅡ未洗脱下来或是很宽的峰实例ⅩLⅠ和实例ⅩLⅡN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸-(3-氨甲基)-苄基酰胺(实例ⅩLⅠ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨酸-(3-氨甲基)-苄基酰胺(实例ⅩLⅡ)
＊S＝实例ⅩLⅠ(异构体A)＊R＝实例ⅩLⅡ(异构体B)用实例Ⅺ化合物作为起始原料，按类似实例ⅩⅩⅩⅨ和实例ⅩL的方法制得标题化合物。
异构体A(实例ⅩLⅠ)的分析数据TLC ⅢRf＝0.26HPLC ⅡRt＝126分钟(+)FAB-MSm/e827(M+H);m/e849(M+Na)异构体B(实例ⅩLⅡ)的分析数据TLC ⅢRf＝0.23HPLC ⅡRt＝106分钟(+)FAB-MSm/e827(M+H);m/e849(M+Na)实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨醇(实例ⅩLⅢ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨醇(实例ⅩLⅣ)
＊S＝异构体A(实例ⅩLⅢ)＊R＝异构体B(实例ⅩLⅣ)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅣ化合物和作为胺成分的L-异亮氨醇盐酸盐进行偶合，制得标题化合物。经硅胶色谱法(按类似实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法)或也可经C8反相HPLC(柱，例如Merck Hibar，Cat.No.51441，Lichrosorb，RP-8(7μm)，大小，250～25)，用乙腈/水混合液作为洗脱剂，制备纯的立体异构体。将经硅胶色谱法提纯后含产品的馏分合并，于旋转蒸发器上浓缩，或经反相色谱法后于旋转蒸发器上除去乙腈，并将产品冷冻干燥。
异构体A(S-异构体，实例ⅩLⅢ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.54TLC ⅡRf＝0.44TLC ⅣRf＝0.64HPLC ⅡRt＝7.10分钟(+)FAB-MSm/e695(M+H);m/e717(M+Na)异构体B(R-异构体，实例ⅩLⅣ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.54TLC ⅡRf＝0.42TLC ⅣRf＝0.64HPLC ⅡRt＝5.71分钟(+)FAB-MSm/e695(M+H);m/e717(M+Na)实例ⅩLⅤ和实例ⅩLⅥN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸异丙基酯(实例ⅩLⅤ)
N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸异丙基酯(实例ⅩLⅥ)
＊S＝异构体A(实例ⅩLⅤ)＊R＝异构体B(实例ⅩLⅥ)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅣ化合物和作为胺成分的L-异亮氨酸异丙基酯盐酸盐进行偶合，制得标题化合物。经色谱法(按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法)制备纯的立体异构体。
异构体A(S-异构体，实例ⅩLⅤ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.68TLC ⅡRf＝0.57HPLC ⅡRt＝27.61分钟(+)FAB-MSm/e751(M+H);m/e773(M+Na)异构体B(R-异构体，实例ⅩLⅥ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.68TLC ⅡRf＝0.57HPLC ⅡRt＝22.51分钟(+)FAB-MSm/e751(M+H);m/e773(M+Na)
实例ⅩLⅦ和实例ⅩLⅧN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-L-缬氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩLⅦ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-L-缬氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(实例ⅩLⅧ)
＊S＝异构体A(实例ⅩLⅦ)＊R＝异构体B(实例ⅩLⅧ)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅣ化合物和作为胺成分的L-异亮氨酰-L-缬氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二盐酸盐进行偶合，制得标题化合物。经色谱分离(按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法)制备纯的立体异构体。
异构体A(S-异构体，实例ⅩLⅦ)的分析数据TLC ⅠRf＝0.52TLC ⅡRf＝0.40HPLC ⅡRt＝9.48分钟(+)FAB-MSm/e898(M+H)异构体B(R-异构体，实例ⅩLⅧ)的分析数据
TLC ⅠRf＝0.52TLC ⅡRf＝0.40HPLC ⅡRt＝8.05分钟(+)FAB-MSm/e898(M+H)实例ⅩLⅨ和实例LN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛S-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2-甲基)丙酰胺(实例ⅩLⅨ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(2-甲基)丙酰胺(实例L)
＊S＝异构体A(实例ⅩLⅨ)＊R＝异体B(实例L)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅣ化合物和作为胺成分的(2-甲基)-丙胺进行偶合，制得标题化合物。经色谱分离(按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法)制备纯的立体异构体。
异构体A(S-异构体，实例ⅩLⅨ)的分析数据
TLC ⅠRf＝0.66HPLC ⅡRt＝8.84分钟(+)FAB-MSm/e657(M+Li)异构体B(R-异构体，实例L)的分析数据TLC ⅠRf＝0.66HPLC ⅡRt＝7.74分钟(+)FAB-MSm/e657(M+Li)实例LⅠN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例17化合物和作为胺成分的实例3化合物进行偶合，制得标题化合物。
分析数据
(+)FAB-MSm/e813(M+H);m/e835(M+Na)
实例LⅡ和实例LⅢN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(吗啉)酰胺(实例LⅡ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(吗啉)酰胺(实例LⅢ)
＊S＝异构体A(实例LⅡ)＊R＝异构体B(实例LⅢ)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅤ化合物和作为胺成分的吗啉进行偶合，制得标题化合物。经色谱分离(按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法)制备纯的立体异构体。
异构体A(S-异构体，实例LⅡ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.39HPLC ⅡRt＝7.78分钟(+)FAB-MSm/e723(M+H);m/e729(M+Li)m/e745(M+Na)异构体B(R-异构体，实例LⅢ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.36
HPLC ⅡRt＝7.07分钟(+)FAB-MSm/e723(M+H);m/e729(M+Li)m/e745(M+Na)实例LⅣ和实例LⅤN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(4-甲基)丁酰胺(实例LⅣ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(4-甲基)丁酰胺(实例LⅤ)
＊S＝异构体A(实例LⅣ)＊R＝异构体B(实例LⅤ)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅤ化合物和作为胺成分的3-甲基丁胺进行偶合，制得标题化合物。经色谱分离(按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法)制备纯的立体异构体。
异构体A(S-异构体，实例LⅣ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.38HPLC ⅡRt＝21.14分钟(+)FAB-MSm/e729(M+Li)
异构体B(R-异构体，实例LⅤ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.35HPLC ⅡRt＝21.14分钟(+)FAB-MNm/e729(M+Li)实例LⅥ和实例LⅦN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-正己酰胺(实例LⅥ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-正己酰胺(实例LⅦ)
＊S＝异构体A(实例LⅥ)＊R＝异构体B(实例LⅦ)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅤ化合物和作为胺成分的正己胺盐酸盐进行偶合，制得标题化合物。经色谱分离(按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法)制备纯的立体异构体。
异构体A(S-异构体，实例LⅥ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.45
HPLC ⅡRt＝34.11分钟(+)FAB-MSm/e737(M+H);m/e743(M+Li)m/e759(M+Na)异构体B(R-异构体，实例LⅦ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.41HPLC ⅡRt＝34.11分钟(+)FAB-MSm/e737(M+H);m/e743(M+Li)m/e759(M+Na)实例LⅧ和实例LⅨN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(N-苄基哌嗪)酰胺(实例LⅧ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-(N-苄基哌嗪)酰胺(实例LⅨ)
＊S＝异构体A(实例LⅧ)＊R＝异构体B(实例LⅨ)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅤ化合物和作为胺成分的N-苄基哌嗪进行偶合，制得标题化合物。经色谱分离(按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法)制备纯的立体异构体。
异构体A(S-异构体，实例LⅧ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.44HPLC ⅡRt＝31.46分钟(+)FAB-MSm/e818(M+Li)异构体B(R-异构体，实例LⅨ)的分析数据TLC ⅡRf＝0.44HPLC ⅡRt＝29.97分钟(+)FAB-MSm/e818(M+Li)实例LⅩ2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯
由实例ⅩⅨ得到的异构体混合物(游离碱)按实例ⅩⅩⅩⅨ和实例ⅩL所述方法经硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(25%)进行分步梯度洗脱，可分离得到标题化合物。S-异构体首先被洗脱下来，然后实例LⅩ化合物(R-异构体)被洗脱下来。
分析数据
TLC ⅢRf＝0.34(+)FAB-MSm/e391(M+H);m/e397(M+Li)实例LⅪN-叔丁氧基羰基-2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸甲酯
以三乙胺为碱，二噁烷为溶剂(类似于实例14)，按类似实例5的方法将实例LⅩ化合物与碳酸二叔丁酯反应，制得标题化合物。反应混合物用水和1N盐酸稀释，并用二氯甲烷萃取。分离有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。所得的粗产品经快速色谱进行纯化(硅胶/二氯甲烷)。
分析数据TLC ⅣRf＝0.88HPLC ⅡRt＝7.06分钟(+)FAB-MSm/e497(M+Li)实例LⅫN-叔丁氧基羰基-2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸
按类似实例Ⅹ或实例Ⅺ的方法，将2.1g(4.28mmol)实例LⅪ化合物进行碱性水解和一般处理，制得标题化合物。
产量1.95g(理论值的95.6%)TLC ⅣRf＝0.57(+)FAB-MSm/e477(M+H);m/e421;m/e377实例LⅩⅢN-叔丁氧基羰基-2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酸酯
按类似实例3或实例9的方法，用正丙烷膦酸酐使实例LⅫ化合物和作为胺成分的L-亮氨醇盐酸盐进行偶合，制得标题化合物。粗产品经色谱法(类似于实例Ⅳ和实例Ⅴ的方法)进行纯化。
分析数据
TLC ⅢRf＝0.65HPLC ⅡRt＝6.58分钟(+)FAB-MSm/e582(M+Li)实例LⅩⅣN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-亮氨醇
以实例LⅩⅢ化合物为起始原料，通过a)按类似实例4的方法脱去Boc保护基，和b)按类似实例ⅩⅥ和实例ⅩⅦ的方法，将得到的盐酸盐与Boc-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸反应，制得标题化合物。粗产品经色谱法进行纯化。
分析数据TLC ⅣRf＝0.59HPLC ⅡRt＝12.85分钟(+)FAB-MSm/e759(M+Li)实例LⅩⅤ
〔2-R-氨基-2-(1，3-二硫戊环)〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
按类似实例LⅩ的方法，以实例Ⅱ化合物的R，S-混合物为起始原料，经色谱分离制得标题化合物。实例LⅩⅤ化合物的S-异构体首先被洗脱下来，然后实例LⅩⅤ化合物的R-异构体被洗脱下来。
分析数据TLC ⅢRf＝0.33(+)FAB-MSm/e580(M+H);m/e602(M+Na)实例LⅩⅥL-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊环)〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二盐酸盐
按类似实例ⅩⅩⅩⅣ的方法，由实例ⅩⅦ化合物脱去Boc保护基，制得标题化合物。
分析数据TLCⅢRf＝0.38实例LⅩⅦL-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-[2-(1，3-二硫戊环)]｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羟基-5-环己基戊酰基-L-异亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二盐酸盐
按类似实例ⅩⅩⅩⅣ的方法，由实例ⅩⅥ和实例ⅩⅦ化合物的混合物脱去Boc保护基，制得标题化合物。
分析数据TLCⅢRf＝0.42Rf＝0.38实例LⅩⅧ～实例LⅩⅩⅥ(表1)按类似实例3或实例Ⅰ的方法，用正丙烷膦酸酐使实例ⅩⅩⅤ化合物与相应的胺化合物(类似实例LⅡ～实例LⅨ)进行偶合，制得表1的实例化合物。将立体异构体按实例ⅩLⅢ和实例ⅩLⅣ所述方法进行色谱纯化和/或分离。
实例LⅩⅩⅦ～实例LⅩⅩⅪ(表2)按类似实例ⅩⅩⅩⅥ的方法，用正丙烷膦酸酐作为偶合剂，使实例LⅩⅥ和/或实例LⅩⅦ的二盐酸盐和相应的酸反应，制得表2的实例化合物，经色谱法达到纯化。
实例LⅩⅩⅫ～实例LⅩⅩⅩⅥ(表3)按类似实例ⅩⅥ和实例ⅩⅦ的方法，用正丙烷膦酸酐使相应的Boc保护的氨基酸(BISSENDORFBIOCHEMICALSGmbH和实例LⅩⅤ化合物进行偶合，制得表3的实例化合物，并经色谱纯化。
实例LⅩⅩⅩⅦ～实例ⅩC(表4)或者用正丙烷膦酸酐使相应的酸(实例LⅩⅩⅩⅥ～实例ⅨC)和实例LⅩⅤ化合物进行偶合，或者在三乙胺存在下将实例LⅩⅤ化合物与｀Z-OSu′反应(实例ⅩC)，制得表4的实例化合物。按一般处理后，所有化合物经色谱纯化。
按已知的合成方法制备上述酸。制备实例LⅩⅩⅩⅦ化合物所用酸的合成已在实例19中叙述。制备实例LⅩⅩⅩⅧ和实例ⅨC化合物所用酸的合成已在另一处杂志中发表(LⅩⅩⅩⅧJ.J.Plattner等，J.Med.Chem.1988，31，2277-2288;ⅨCP.Buelmayer等，J.Med.Chem.1988，31，1839-1846)，Z-SOS′为[N-(苄氧基羰氧基)-琥珀酰亚胺]，市场上可以购到(AldrichChemicals)。

实验部分的说明TLC系统固定相Merck厂生产的硅胶60F-254薄层板，5×10cm，薄层厚度为0.25mm，Art.No.5719。
流动相(试验中以“TLC”表示)ⅠCH2CL2/MeOH 9∶1ⅡCH2CL2/MeOH 95∶5ⅢNH3/CH2CL2/MeOH 0.2∶9∶1ⅣHOAc/CHCL/MeOH0.2∶9∶1Ⅴ冰乙酸/正丁醇/水1∶3∶1ⅥEtOAc/正己烷2∶1ⅦEtOAc/正己烷1∶3ⅧEtOAc/正己烷1∶1ⅨCH2CL2/MeOH 98∶2ⅩCH2CL2/MeOH 7∶3ⅪCH2CL2HPLC系统HPLC Ⅰ柱Merck厂生产的Lichrosorb
RP-8，250-4，10μm，Cat.No.50318HPLC Ⅱ柱Merck厂生产的Lichrosorb
RP-18，250-4，10μm，Cat.No.50334Ⅰ和Ⅱ的洗脱剂APH7.00磷酸盐缓冲液，Merck厂生产，Art.No.9439/水1∶50
B乙腈A/B为1/1，流速2ml/分钟，恒溶剂成分色谱，检测254um所用缩写的索引1.一般分析方法TLC薄层色谱法PTLC制备薄层色谱法GC气相色谱法HPLC高压液相色谱法CC柱色谱法NMR核磁共振谱(质子)MS质谱法(电子碰撞电离)(+)FAB-MS快速原子轰击质谱法，阳离子，基质间硝基苄醇MS-DCI质谱法，化学电离2.保护基Boc叔-丁氧基羰基Z苄氧基羰基DNP二硝基苯基Fmoc9-芴基甲氧基羰基OEt乙基酯OMe甲基酯EtOC乙氧基羰基应该懂得，本申请说明书和实例进行了详细的叙述，但它们不是对本发明的限制，在本发明和精神和范围内，熟悉本技术领域的专业人员可以提出修改。
权利要求
1.通式Ⅰ的肽类及其生理上适用的盐，
式中R1代表氢、有多至8个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基，或式R3-CO-基团，其中R3代表吗啉代或
或者R3代表式-NR4R5基团，其中R4和R5可以相同或不同，它们可以代表氢、有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或者R3代表基团
其中L代表数字零、1或2，B代表直接键或具有下式的氨基酸基团，
其中R6代表有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以被羟基、羧基、有多至6个碳原子的烷氧基羰基或烷氧基、苄氧基有选择地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者为D，L-异构体混合物，R2代表有6-10个碳原子的芳基，该芳基可以由选自以下相同或不同的取代基或由式O-CO-R7的基团有选择地单取代至三取代，所述取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基、乙酰氧基或苄氧基，其中R代表有多至8个碳原子的直链或支链烷基，W代表数字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，D和E可以相同或不同，代表直接键或式
的氨基酸，其中R6具有上述R6的定义，并且与R6可以是相同或不同，R6可以是L-型、D-型或D，L-异构体混合物，X代表羟基，苄氧基或有多至8个碳原子的烷氧基或吗啉代，或者为式-NHR8基团，其中R8代表氢、有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以有选择地被羟基、苯基、吡啶基或式
基团取代，或者X代表下式基团，
2.按照权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、有多至8个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基，或式R3-CO-基团，其中R3代表吗啉代或
或者R3代表式-NR4R5基团，其中R4和R5可以相同或不同，它们可以代表氢、有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或者R3代表基团
式中L代表数字零、1或2，B代表直接键或具有下式的氨基酸基团，
式中R6代表有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以被羟基、有多至4个碳原子的烷氧基、苄氧基有选择地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者为D，L-异构体混合物，R2代表由选自以下相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基或萘基，所述取代基包括氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基、乙酰氧基或苄氧基，W代表数字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，D和E可以相同或不同，代表直接键或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定义，并且与R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-异构体混合物，X代表羟基，苄氧基或有多至6个碳原子的烷氧基或吗啉代，或者为式-NHR8基团，其中R8代表氢、有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以有选择地被羟基、苯基、吡啶基或式
基团取代，或者X代表下式基团，
3.按照权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物及其生理上适用的盐，式中R1代表氢、有多至4个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基，或式R3-CO-基团，其中R3代表吗啉代或
或者R3代表式-NR4R5基团，其中R4和R5可以相同或不同，它们可以代表氢、有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或者R3代表基团
其中L代表数字零、1或2，B代表直接键或具有下式的氨基酸基团，
其中R6代表被羟基有选择地取代的有多至4个碳原子的直链或支链烷基，B代表L-型、D-型脯氨酸，或者为D，L-异构体混合物，R2代表被氟、氯、磺、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或乙酰氧基有选择单取代至三取代的苯基或萘基，W代表数字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，D和E可以相同或不同，代表直接键或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定义，并且与R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-异构体混合物，X代表羟基，有多至4个碳原子的烷氧基或吗啉代，或者为式-NHR8基团，其中R8代表氢、被羟基、苯基、吡啶基或式
有选择取代的有多至6个碳原子的直链或支链烷基，X代表下式基团，
4.制备通式(Ⅰ)的肽及其生理上适用盐的方法，其中R1代表氢、有多至8个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基，或式R3-CO-基团，其中R3代表吗啉代或
或者R3代表式-NR4R5基团，其中R4和R5可以相同或不同，它们可以代表氢、有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或者R3代表基团
其中L代表数字零、1或2，B代表直接键或具有下式的氨基酸基团，
其中R6代表有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以被羟基、羧基、有多至6个碳原子的烷氧基羰基或烷氧基、苄氧基有选择地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者为D，L-异构体混合物，R2代表有6-10个碳原子的芳基，该芳基可以由选自以下相同或不同的取代基或由式O-CO-R7的基团有选择地单取代至三取代，所述取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基、乙酰氧基或苄氧基，其中R7代表有多至8个碳原子的直链或支链烷基，W代表数字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，D和E可以相同或不同，代表直接键或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定义，并且与R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-异构体混合物，X代表羟基，苄氧基或有多至8个碳原子的烷氧基或吗啉代，或者为式-NHR8基团，其中R8代表氢、有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以有选择地被羟基、苯基、吡啶基或式
基团取代，或者X代表下式基团，
其特征在于[A]按通常的方法，使通式(Ⅱ)化合物脱去基团Z，首先将其转变成胺，然后使该胺与通式(Ⅲ)化合物反应，或者按通常的方法在惰性溶剂中与活化的羧酸反应，得到通式(Ⅰa)化合物，
式(Ⅱ)中，D、E和X具有上述的定义，并且Z代表氨基保护基，
式(Ⅲ)中，A有上述的定义，Z′具有上述Z的定义，并且Z′可以与Z相同或不同，
式(Ⅰa)中，Z′，A、D、E和X有上述的定义，可以按通常的方法脱去保护基Z′，然后再使化合物与通式(Ⅳ)化合物缩合，如果合适，可以与活化的羧酸缩合，
式(Ⅳ)中，R1、B、W和R2有上述的定义，如果合适，再按通常的方法使相应的酯水解，或者按上述方法首先使通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应，然后再用通式(Ⅱ)化合物将肽键连上，或者[B]按通常的方法，首先使通式(Ⅰb)化合物水解成相应的酸，然后在辅助剂存在下与胺(式Ⅴ)缩合，或者与吗啉(式Ⅵ)、N-苄基哌嗪(式Ⅶ)缩合，
式(Ⅰb)中，A、B、R1、R2、W、D和E有上述的定义，并且G代表有多至8个碳原子的烷氧基羰基，
其中R8有上述的定义，或者[C]按通常的方法，将通式(Ⅰc)化合物或者通式(Ⅰd)化合物首先水解成相应的酸，然后在惰性溶剂中，如果合适，可以在辅助剂存在下再与通式(Ⅷ)的片段进行反应，
式(Ⅰc)中，A、B、R1、W和R2有上述的定义，并且X′代表有多至6个碳原子的烷氧基或苄氧基，
式(Ⅰd)中，Z′、A和X′有上述的定义，式(Ⅷ)中，D、E和X有上述的定义，如果是通式(Ⅰd)的化合物，刚下一步是采用方法(A)中所述步骤使通式(Ⅰd)化合物与通式(Ⅳ)或通式(Ⅳa)化合物反应，脱去相应的保护基Z′，
其中R1、B、W和R2有上述的定义。
5.按照权利要求1所述的用于治疗疾病的通式(Ⅰ)化合物。
6.至少含有1个权利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的药剂。
7.制备药剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物转变成合适的给药剂型，如果合适，可以应用常用的辅助剂和赋形剂。
8.用于制备作用于循环系统药剂的权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物。
9.通式(Ⅲ)化合物，
其中A代表-CH2-或-CH2-CH2-基团，Z′代表氨基保护基。
10.制备权利要求9所述的通式(Ⅲ)化合物的方法，其特征在于，按通常的方法，在惰性溶剂中，于碱存在下，在0℃-50℃使通式(Ⅸ)化合物与试剂反应，导入氨基保护基。
全文摘要
具有抑制肾素作用的下式肽及其生理上适用的盐，其中R
文档编号C07D409/06GK1047870SQ90104229
公开日1990年12月19日 申请日期1990年6月9日 优先权日1989年6月9日
发明者沃尔夫冈·宾达, 冈特·施密特, 安德烈斯·诺尔, 约翰内斯-彼得·施塔什 申请人:拜尔公司