专利名称：用于治疗人体识别障碍的3，3′-二取代的-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]杂环-2-酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及二取代的多环化合物，药物组合物，制备方法和用于哺乳动物的治疗识别障碍和/或神经系统机能障碍和/或情绪失调例如，但不局限于神经系统变性疾病的方法。另外，这些化合物可用作研究这些疾病的神经递质的生化机理的试剂。
目前人们越来越需要对神经系统紊乱和神经系统缺陷进行有效的治疗。许多这类疾病与年龄的增长有关，主要是由于神经系统的退化变化。虽然在一些疾病的早期阶段，某些系统会受到颇为特殊的影响(例如Alzheimer病和重症肌无力的胆碱能系统，Parkinson病的多巴胺能系统，等等)，但多数的神经递质系统缺陷(乙酰胆碱，多巴胺，去甲肾上腺素，血清素)一般都是在如老年性痴呆，多梗塞性痴呆，Huntington病，精神发育迟缓，等等疾病的后期阶段被发现。这一点解释了一般观察到的多种疾病的复合症状，其包括识别的，神经系统的，和显著的/精神病的组元(参见Gottfries，Psychopharmacol，1985，86，245)。大脑中乙酰胆碱的合成和释放的短缺一般被认为与识别损伤有关(参见Francis等，New England J.Med.，1985，7，313)，而神经系统缺陷(如Parkinson病的症状)和情绪/精神的改变可能分别与多巴胺能和血清素能系统的损伤有关。其它的神经系统缺陷(例如重症肌无力)与末梢神经系统中的胆碱能缺陷有关。
以前使用的治疗对策包括作用于血管的药物，如长春胺和己酮可可碱;代谢促进剂，如crgoloid甲磺酸盐，氧吡咯烷乙酰胺和萘呋胺酯;神经递质前体，如1-DOPA，胆碱和5-羟色胺;传递质代谢酶抑制剂，如毒扁豆碱;和神经肽，如促肾上腺皮质激素和与加压素有关的肽。除了1-DOPA治疗Parkinson病和胆碱酯酶抑制剂治疗重症肌无力外，这些治疗策略通常都没能通过增强神经递质的刺激诱发释放而提高所影响的系统的剩余机能。理论上，这种提高能够改善信息的化学传递过程中的信噪比，从而降低与识别力，神经系统功能，和情绪调整有关的过程中的缺陷。
与本发明有关的最适当的文献和专利文献有DeNoble等，Pharmacol.Biochem.Behavior，1990，36，957;Cook等，1990，19，301;Nickolson等，1990，19，285;和Myers和Nickolson的美国专利4760083(1988)，及其中的相关文献。这些相关文献描述并讲授了具有下式结构的a，a-二取代的芳族或杂芳族化合物或其盐可用作识别力增强剂
其中X和Y连起来形成一个饱和或不饱和的碳环或杂环的第一个环，该环中所示的碳是稠合到第一个环上的至少一个另外的芳香环或杂芳香环中的一员;
Het1或Het2中的一个是2，3或4-吡啶基;或2，4或5-嘧啶基，另一个选自
(a)2，3或4-吡啶基;
(b)2，4或5-嘧啶基;
(c)2-吡嗪基;
(d)3或4-哒嗪基;
(e)3或4-吡唑基;
(f)2或3-四氢呋喃基;和(g)3-噻吩基。
专利WO91/01/306，1991年2月7日，公开了下式的氧代吲哚衍生物
用来治疗老年性痴呆，即改进大脑功能，活化并保护大脑的代谢。在上式中，R1表示氢，卤素低级烷基或低级烷氧基;R2表示氢或低级烷基;R3表示-CH2-R5，其中的R5表示可是环状的烷基，苯并二噁烷基，或可以被多个氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基，二乙基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，或苄氧基取代的苯基;或者R2和R3可以联合起来形成＝CH-R5，其中的R5如上文定义;R4表示1-丙基丁基，吡啶基或苯基或取代的苯基。
EP 415102-A公开了一系列的1，3-二氢-1-(吡啶基氨基)-2H-吲哚-2-酮类化合物，其具有止痛，抗惊厥和/或提高记忆力的活性，并用于治疗Alzheimer病。
其中R1-R3＝H，低级烷基(未被或被芳基取代);被吡啶基或噻吩基取代的甲基或乙基;或芳基;或者R2+R3组成4-6个碳的环烷烃，或螺稠的芳烃，哌啶或四氢吡喃;
X和Y＝H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，NO2，NH2，或CF3;
m和n＝1-3;
低级＝1-6碳。
Ting等在EP0347698 A1中描述了一系列具有抗炎活性的下式杂双环化合物
其中A表示稠合的5-或6-员杂环芳香环，环中含有1-3个杂原子，每个杂原子分别表示O，S，N或NR6，其中的R6是基团NR6是H或C1至C4烷基;双线表示任意的双键，这样当连接X的键是双键时，X是O或S;当连接X的键是单键时，X是OR10，其中R10是烷基或芳烷基;T2和T3分别表示S，SO或SO2;m和n分别表示0或1;R1是H，烷基，芳基或芳烷基;R2和R3分别表示H，烷基，卤素，芳基或芳烷基，等。
已发现某些具有“混合侧基”偕取代基的多环化合物能增强神经组织中的神经递质特别是乙酰胆碱，多巴胺和5-羟色胺的刺激诱发的释放，从而改进涉及积极回壁工作的学习和记忆的过程。
尤其是根据本发明，提供了基本上是由药学上合适的载体和有效量的下式化合物组成的药物组合物。
优选方案是下列式Ⅰ化合物，其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;
R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;
R3是H，C1-6烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;
R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2或COR7;
R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7，或CF3;
R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;
R7和R8分别是H或C1-6烷基;
W是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，四氢呋喃基，噻吩基或任意被0-2个R5取代的苯基;
m是1-4;
n是1-6;并且p是0-2。
最优选的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;
R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;
R3是H，C1-4烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;
R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，S(O)pR7或COR7;
R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7，或CF3;
R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;
R7和R8分别是H或C1-6烷基;
W是吡啶基，嘧啶基，四氢呋喃基;
m是1-4;
n是1-6;并且p是1或2。
特别优选的式Ⅰ化合物是a、1，3-二氢-1-苯基-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，
b、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，c、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，d、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，e、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。
大多数的本发明化合物可用路线1和2中所示的步骤合成。一般来说，当R1是4-吡啶甲基时，化合物按路线1中所示制备，其中，内酰胺ⅡA在相转移条件下与过量的4-吡啶甲基氯进行反应得到所需的产物。相转移催化剂可以是，但不限于，四丁基铵-碘化物，氯化物或氢氧化物。根据在内酰胺3-位上形成阴离子的方便程度，ⅡA可以与碱反应，例如，但不限于，碳酸氢钠或碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂，或其它与有机一水溶剂体系相容的碱。溶剂体系可由水和不与水混溶的有机溶剂如，但不限于，苯，甲苯，己烷，甲基环己烷，或二氯甲烷组成。反应可在从4℃到溶剂回流温度的温度范围内进行。ⅡA与过量的4-吡啶甲基氯的反应可以在无水的，非质子传递溶剂中，通过用过量的碱如，但不限于，氢化钠或氢化钾，正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠生成ⅡA的阴离子来进行。非质子传递的溶剂可以是，但不限于，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或苯。
路线1当R1是4-吡啶基甲基时，3，3′-二取代的-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]杂环-2-酮的合成
路线2当R1不是4-吡啶基甲基时，3，3′-二取代的-1，3-二
另外，式Ⅰ化合物可通过Ⅲ与强碱如，但不限于，氢化钠或氢化钾，正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠，在非质子传递溶剂如，但不限于，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或苯中进行反应来制备。该方法可参见路线2。
起始的内酰胺可按照下列文献所述的方法制备a、Marfat等，Tetrahedron Lett.，1987，28(35);4027-4030;
b、R.P.Robinson and K.M.Donahue，J.Org.Chem.，1991，56，4805-4806;
c、Ting等，J.Med.Chem.1990，33，2697-2706;
d、Stingach等，Chemistry of Heterocyclic Compounds，1981，1，54-56;
e、Royer等，Tetrahedron，1980，36，2499-2465;
f、Schafer and Gewald，Monatsh.Chem.，1989，120(4)，315-322;
g、Wolfe等，J.Am.Chem.Soc.，1980，102(10)，3646-3647;
h、通过联合使用Taylor等，Tetrahedron，1987，43(21)5145-5158，“1，2，4-三嗪的分子内Diels-Alder反应。呋喃并[2，3-b]-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶和吡咯[2，3]吡啶的一般合成”描述的方法和Strngach等，Khimiya Geterotsikli-cheskikh Soedinenii，1981，1，54-56，“7-氮杂靛红衍生物的缩氨基硫脲”描述的方法或Robinson and Donahue，J.Org.Chem.，1991，56，4805-4806，“5-氮杂羟吲哚的合成”描述的方法，可制备所需的起始物料;
i.Fortunak，us 4997954，1992，03，05;
j.Ting等，Ep 0347698 A1和其中的相关文献;
k.Beugelmans and Roussi，Chem.Commun.，1979，950;
l.Goehring，Wolfe等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，435;
m.Clark等，Synthesis(1991)，10，871-878。
本发明化合物可以游离碱形式或药学上可接受的酸的酸加成盐形式存在。此外，本发明化合物，当R1不是4-吡啶基甲基时，可以以外消旋物，或单独的对映体形式存在;如果R1含有一个或多个手性中心，可以非对映体形式存在;或者如果R1含有可以形成几何异构体的部分，则可以顺或反或E或Z，或其混合物形式存在。
制备例1
1，3-二氢-1-苯基-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮按照Ting，Kaminski等，在“取代的1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮作为潜在的抗炎试剂”J.Med.Chem.，1990，33，2697-2706中描述的方法制备该化合物，产率55%;mp 116.0-117.0℃;IR(KBr)1727cm-1(CO);1HNMR(CDCl3TMS)d 3.73(s，2H，CH2-CO)，[7.00(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.18(d，1H)，2，3-Subs.Pyr]，7.51(m，5H，Phe);mass spec m/e 211(M+1);元素分析C13H10N2O，MW210.24;计算值C，74.27;H，4.79;N，13.33。实测值C，74.11;H，4.73;N，12.92。
其它的“杂环”可使用Ting等(Ep0347698，1989)讲授的方法的改进来制备。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮根据EP 0347698中讲授的方法制备，mp 154-155℃;文献mp 148-150℃。
1，3-二氢-1-苯基-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物半水合物用制备例1化合物(1，3-二氢-1-苯基-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮)(1.0g，4.76mmol)处理NaH(0.55g，22.9mmol)于25ml无水THF中的悬浮液，并于室温氩气氛下搅拌30分钟。然后混合物用过量的4-吡啶基甲基氯盐酸化物(2.5g，15.2mmol)处理，并在氩气氛下再搅拌3小时。将混合物回流30分钟，冷却至室温，小心地在200ml CH2Cl2和20ml水之间分配。有机层用2×100ml的水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至一油状物，经TLC(CHCl3-MeOH，9∶1)测定其是不纯的。将该油状物用硅胶色谱纯化，CHCl3-MeOH(9∶1)作流动相。合并适当的馏份，用1N HCl/Et2O处理，并减压浓缩，得到所需的产物，是灰白色非晶形固体，产率37.7%(0.85g);mp 184.0-185.0℃;IR(nujol)1716cm-1(CO);1HNMR(DMSO d6TMS)d，[3.67(d，2H)，3.76(d，2H)，CH2-C-CH2]，[6.87(d，4H)，8.60(d，4H)两个4-Pyr]，[7.38(m，1H)，8.00(d，1H)，8.20(d，1H)，2，3-disubs.Pyr]，7.41(m，5H，Phe);mass spec m/e 392(M+1);元素分析C25H20N4O 2HCl 0.5H2O，MW474 39;计算值C，63.30;H，4.89;N，11.81;实测值C，63.43;H，4.69;N，11.68。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物用1-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(Ting等，Ep 0347698A)代替实施例1中的起始物，得到所需的产物，产率64%;mp137℃(分解);IR(nujol)1718(CO);1H NMR(DMSOd6，TMS)d[3.70(d，2H)，3.93(d，2H)，CH2-C-CH2]，[7.1(m，1H)，7.5(d，1H)，8.35(d，1H)，Pyr]，[7.65(d，2H)，8.77(2H)，4-Cl-Phe]，[8.10(d，4H)，8.95(d，4H)，两个4-Pyr];mass spec m/e427(M+1)。
用三乙胺(1g)处理1，3-二氢-1-苯基-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.2g，15.22mmol)和吡啶-4-甲醛(1.63g，15.22mmol)于50ml EtOH中的混合物，并在室温下搅拌16小时。混合物用另外的100ml EtOH稀释，加热到80℃，然后在冷空气中放置24小时。过滤收集生成的固体，用冷EtOH洗涤，并干燥，得到a，b-未饱和的酰胺，产率99%(4.5g);mp 199-200℃;IR(nujol)1723(CO)cm-1;1H NMR(CDCl3TMS)δ[6.88(m，1H)，7.71(d，1H)，8.16(d，1H)，2，3-disubst.Pyr]，[7.40(m，2H)，7.53(m，3H)，Phe]，[7.48(d，2H)，8.76(d，2H)4-Pyr]，7.88(s，1H，C＝CH);mass spec m/e300(M+1)。
用NaBH4(0.51g，13.48mmol)处理于100ml无水THF中的a，b-未饱和的酰胺(制备例2B)(4.0g，13.36mmol)，并在室温下搅拌16小时。将混合物回流1小时。冷却至室温，用25ml乙酸处理，并在真空下浓缩。剩余物在150ml CH2Cl2和50ml饱和NaHCO3之间分配，有机相用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到所需的产物(制备例2C)，是一均匀玻璃体(TLC，CHCl3-MeOH，9∶1)，产率94%(3.80g);IR(CHCl3film)1726(CO)cm-1;1H NMR(CDCl3TMS)δ[3.22(2d，1H)，3.50(2d，1H)CH2-Pyr]，3.96(m，1H，CH)，[6.93(dd，1H)，7.25(m，1H)，8.12(d，1H)，2，3-disubst.Pyr]，7.0-7.4(m，5H，Phe)，[7.41(d，2H)，8.48(d，2H)，4-Pyr];mass spec m/e 302(M+1)。
制备例3
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮用1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮代替制备例2中的起始物，制备所需的中间体(3C)，平均产率85%;mp 177-179℃(分解);IR(nujol)1732cm-1(CO);1H NMR(CDCl3TMS)δ[3.41(m，1H)，3.52(m，1H)，CH2-Pyr]，4.03(t，1H，CH-C-Pyr)，[7.02(m，1H)，7.3(M，1H)，8.18(d，1H)2，3-Pyr]，7.35(m，4H，Phe-Cl)，7.35，8.46(2d，4H，4-Pyr);mass spec m/e 336(M+1)。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物用NaH(0.26g，10.7mmol)处理1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.0g，8.93mmol)于75ml无水THF中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后逐滴用溶于25ml无水THF中的a-溴-m-苄基氰(1.93g，9.82mmol)的溶液对混合物进行处理。将混合物在室温干燥氮气氛下搅拌24小时，并在真空下浓缩。剩余物在150ml CH2Cl2和100ml水之间分配。有机层用另外的水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩至一泡沫体。将该泡沫体溶于少量的MeOH中，并用硅胶色谱纯化，CHCl3-MeOH(95∶5)作流动相。合并适当的馏份，真空下浓缩至25ml，并用1N HCl-Et2O(10ml)处理。将生成的粘合的混合物浓缩至一泡沫体，将其用Et2O研制，通过过滤收集，用另外的Et2O洗涤，并干燥，得到所需的产物，是一泡沫体，产率87%(3.8g);IR(nujol)2229(CN)，1723(CO)cm-1;1H NMR(DMSO d6TMS)δ3.4-3.6(dd，2H，CH2-Phe)，3.6-3.85(dd，2H，CH2-Pyr)，[6.91(d，2H)，7.25(M，3H)，7.61(m，3H)，Phe-Cl和Phe-CN]，[7.37(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.20(d，1H)，2.3-Pyr]，[7.51(d，2H)，8.71(d，2H，1，4-Pyr];mass spec m/e 451(M+1)。元素分析C27H19N4OCl HCl，MW487.39计算值C，66.54;H，4.14;N，11.50。实测值
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物用足量的MeOH处理1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.0g，8.93mmol)和20ml 1N NaOH的混合物得到溶液。逐滴用于10ml水中的3-吡啶基甲基氯盐酸化物(1.6g，9.82mmol)处理混合物。将混合物在室温下搅拌2小时，并用另外的20ml 1N NaOH处理。将混合物在室温下搅拌24小时，并真空下浓缩。剩余物在200ml CH2Cl2间分配，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，并用20ml 1N HCl/Et2O处理。过滤收集生成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到所需的产物，产率90%(4.0g);mp208-211℃(分解);IR(nujol)1720cm-1(CO);1H NMR(DMSO d6TMS)δ3.65[m，2H，CH2-(3-Pyr)]，3.71-3.91[q，2H，CH2-(4-Pyr)]，[7.06(d，2H)，7.22(m，1H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H)，7.85(dd，1H)，8.04(dd，2H)，8.22(d，1H)，8.52(s，1H)，8.84(d，3H)，Ar];mass spec m/e 427(M+1)。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮用足量的MeOH处理1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.0g，8.93mmol)和20ml 1N NaOH的混合物得到溶液。用苄基氯(1.24g，9.82mmol)处理混合物并在室温下搅拌24小时。过滤收集生成的固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到所需的产物，产率87%(3.30g);mp 182-185℃;IR(nujol)1727cm-1(CO);1H NMR(CDCl3TMS)δ3.29(dd，2H，Phe-CH2)，3.4-3.7(g，2H，Pyr-CH2)，[6.75(d，J＝8.8，2H)，6.9(m，2H)，7.1(m，6H)，7.35(d，J＝8.4，2H)，7.61(d，J＝7.3，1H)，8.05(d，J＝6.6，1H)，8.33(d，J＝6.2，2H)，Ar];mass spec m/e 426(M+1)。元素分析C26H20N3OCl，MW425.92计算值C，73.32;H，4.73;N，9.87。实测值C，73.61;H，4.93;N，9.83。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮-3-戊腈用NaH(0.26g，10.72mmol)处理1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.0g，8.93mmol)于100ml无水THF中的溶液，在室温下搅拌30分钟，并用于25ml无水THF中的5-溴戊腈(1.6g，9.87mmol)处理。将混合物在室温干燥氮气氛下搅拌24小时，并在真空下浓缩。取一部分剩余物用制备HPLC处理，得到所需的产物，是浅黄色油状物;IR(nujol)2246(CN)，1728(CO)cm-1;1H NMR(CDCl3TMS)δ1.26(m，2H，CH2-CC-CN)，1.65(m，2H，CH2-C-CN)，2.06，2.24(2m，2H，CH2-CCC-CN)，2.31(t，2H，CH2-CN)，[3.17(d，J＝12.8)，3.41(d，J＝12.8)，CH2-Pyr]，[6.98(d，J＝6.4，2H)，8.32(d，J＝6.4)4-Pyr]，[7.07(d，J＝8.6，2H)，7.44(d，J＝8.6，2H)，4-Cl-Phe]，7.13，7.62，8.18(3m，3H，Pyr);mass spec m/e 417(M+1)。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮-3-丁酸乙酯盐酸化物用4-溴丁酸乙酯代替实施例6中的起始物，柱色谱提纯后得到所需的产物，是一泡沫体，产率22%1H NMR(300MHz，CDCl3TMS)δ1.24(t，3H，CH3)，1.4(m，2H，CH2-C-CO)，2.0-2.35(m，4H，CH2-C-CH2-CO)，[3.07，(d，J＝12.5，1H)，3.29(d，J＝12.5，1H，CH2-Pyr]，4.11(q，2H，OCH2)，[6.76(d，J＝6，2H)，8.31(d，J＝6，2H)4-Pyr]，[7.04(d，J＝8.8，2H)，7.40(d，J＝8.8，2H)4-Cl-Phe]，[7.1(m，1H)，7.6(m，1H)，8.1(m，1H)2，3-Pyr];IR(Nujol)1723(C＝O)cm-1;MS(NH3-CI)m/e 450(M+1)/100;元素分析C25H24N3O3Cl 2HCl，MW522.86计算值C，57.43;H，5.01;N，8.01;实测值C，57.69;H，4.86;N，7.86。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮用足量的MeOH处理1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.0g，8.93mmol)于20ml 1N NaOH中的悬浮液得到溶液。逐滴用2-吡啶基甲基氯盐酸化物(1.6g，9.82mmol)于10ml水中的溶液处理上述溶液10分钟。在室温下将混合物搅拌16小时，过滤收集生成的固体，用水洗涤并干燥。该固体用CHCl3-C6H12重结晶，得到所需的产物，产率79%(3.0g)mp 193-195℃;1H NMR(300MHz，CDCl3TMS)δ[3.34(d，J＝12，1H)，3.56(d，J＝12，1H)CH2-(2-Pyr)]，[3.48(d，J＝14，1H)，3.78(d，J＝14，1H)CH2-(4-Pyr)]，[6.95(m，1H)，8.0(m，1H)，8.27(d，J＝7，1H)Pyr]，[7.0(m，6H)，7.5(m，2H)2-Pyr和4-Cl-Phe]，[7.42(d，J＝7.2H)，8.32(d，J＝7，2H)4-Pyr];IR(Nujol)1732(C＝O)cm-1;MS(NH3-CI)m/e 427(M+1)/100;元素分析C25H19N4OCl H2O计算值C，67.49;H，4.76;N，12.59;实测值C，67.38;H，5.01;N，12.34。
1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物用过量的HCl/Et2O处理游离碱(实施例8)的CHCl3溶液，过滤收集生成的白色蓬松固体，用Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到所需的盐，产率为理论产率;m.p.170-175℃(分解);1H NMR(300MHz，DMSOd6TMS)δ[3.62(d，J＝12.5，1H)，3.79(d，J＝12.5，1H)，CH2-Pyr]，3.78(s，2H，CH2-Pyr)，[7.06(m，1H)，7.85(m，1H)，8.36(m，1H)，Pyr]，[7.22(d，J＝8.8，2H)，7.57(m，4H)，8.72(d，J＝6.2)，4-Phe和4-Pyr]，[7.31(d，J＝7.3，1H)，7.57(m，1H)，7.94(d，J＝4.0，1H)，7.96(d，J＝3.3，1H)，2-Pyr];IR(Nujol)1718(C＝O)cm-1;MS(NH3-CI)m/e 427(M+1)。
N-环己基甲基-4-氮杂-2-羟吲哚改进Goehring，Wolfe等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107(2)，435-443描述的方法。用LDA(3.86g，36.0mmol)处理2-氯-(N-环己烷甲基乙酰氨基)吡啶(2.4g，9.0mmol)于200ml无水THF中的溶液，并在室温干燥氮气氛下搅拌5分钟。将生成的微红色溶液转移到石英光化学反应瓶中，用＃679A 36 Hanovia灯产生的uv光照射4小时。混合物用150ml饱和NH4Cl处理，分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到褐色胶状物，产率92%(1.90g)IR(nujol)1722(C＝O)cm-1;MS(NH3-CI)m/e 231(M+1)/100%;mass spec表明没有起始物料或起始物料的des-cl产物(M+1＝233);该物料不需进一步纯化或表征鉴定就可使用。
1，3-二氢-1-环己烷甲基-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮用足量的MeOH处理N-环己烷甲基-4-氮杂-2-羟吲哚(1.5g，6.5mmol)和1N NaOH(32.5ml)的混合物得到溶液。该混合物在室温下进行搅拌，并逐滴用4-吡啶基甲基氯盐酸化物(2.3g，14.0mmol)于25ml水中的溶液处理1小时。混合物在室温下搅拌24小时，并真空浓缩。剩余物用水研制，并将水相丢弃。粗产物用硅胶柱色谱纯化，CH2Cl2作流动相，合并适合的馏份并浓缩，得到所需的产物，是带褐色的非晶形固体，产率25%;tlc均相(CHCl3-MeOH，9∶1)，m/e 413(M+1)。
神经递质释放的测定根据Nickolson等，(1990)Drug Development Research，19，285-300中报导的方法或Mulder等，Brain Res.，1974，70，372描述的方法的改进方法测定本发明化合物的神经递质释放活性。
使用体重为175-200g的雄性Wistar鼠(Charles River)。试验前，在动物装置中，在12小时亮/12小时暗循环的条件下将鼠饲养至少7天。向鼠口中提供去离子水和标准的rat chow(Purina)。
切除小鼠头，并立刻解剖大脑。用带凹槽的Lucite导子手工制备壁皮质片(0.3mm厚)，随后切成0.25×0.25mm方形物。
在10ml Krebs-Ringer介质(KR)中培养制得的片状物(湿重大约100mg)，该介质含有NaCl(116mM)，KCl(3mM)，CaCl2(1.3mM)，MgCl2(1.2mM)，KH2PO4(1.2mM)，Na2SO4(1.2mM)，NaHCO3(25.0mM)，和葡萄糖(11.0mM)，向其中加入10μCi3H-胆碱(特定活性大约35Ci/mM);NEN)和10mM未示踪的胆碱至最终浓度为1微摩尔。在37℃下，及95%O2/5%CO2的稳定流速下，将大脑制品培养30分钟。在这些条件下，制品偕带的部分放射性胆碱被突触泡中贮藏的胆碱能神经末梢转化成放射性的乙酰胆碱(ACh)，并通过含在介质中的高浓度的钾离子(K+)的解聚作用而被释放。
对ACh积聚物示踪后，用非放射性的KR介质将大脑片洗涤三遍，并转移到一过冷装置中测定药物对ACh释放的影响。该过冷装置是由10个5mm直径的恒温玻璃柱组成的，每个柱中装有GE/F玻璃纤维过滤器以支撑大脑片(大约10mg组织/柱)。过冷是在含有10mM半胆碱-3(HC-3)的KR介质(0.3ml/min)中进行的。HC-3阻止过冷过程中由磷脂形成的胆碱的再吸收并释放ACh，其被转化成未示踪的ACh，并在先形成的示踪ACh之前被释放。介质用一个25-通道蠕动泵(Ismatec by Brinkman)送入，在进入过冷柱前先在一恒温的不锈钢旋管中温热至37℃。每个柱子装有一个4-路游标阀(Beckmann In-struments)，它能迅速改变KR-介质的由低到高的K+浓度，每个柱子还装有两个10-通道3-路阀，它们被用来改变从无药物到含药物的KR介质的低和高K+浓度。
洗去非特别结合的放射性15分钟后，开始收集4分钟的馏份。收集3份4分钟的馏份后，最初的介质换为其中的KCl浓度已提高到25mM(高K+介质)的KR-介质(S1)。被高K+/KR-介质解聚作用引起的刺激释放持续4分钟。然后用含有药物和载体的低和高-K+/KR-介质代替无药物的低和高K+/KR-介质，并继续进行过冷，收集低K+/KR-介质的三个4分钟馏份，高K+/KR-介质的一个4分钟馏份(S2)，以及低K+/KR-介质的两个4分钟馏份。
将适当浓度药物(在0.9%盐水中)的100倍稀释液加到具有或高K+/KR-介质的介质中。
将全部过冷馏份收集到液体闪烁计数管形瓶中。过冷后，从过冷柱中取出脑制品片，用1.0ml 0.1N HCl提取。将Liquiscint(NEN)计数流体(12ml)加入到过冷馏份中并提取，用Packard Tricarb液体闪烁计数器对样品进行计数。由于淬熄未做校准。
S2/S1之比(与对照组的比较，对照组是S2过程中不存在药物)是对药物提高或降低刺激诱发的乙酰胆碱释放的能力的检测。
表Ⅰ
行为的试验过程小鼠被动回避(PA)缺氧引起的遗忘用下步骤在PA装置中训练体重为165-210g之间的未松解的雄性CD小鼠将小鼠放入分为两部分的箱子的亮的一边，令其用90秒钟进入暗的部分。进入暗箱后10秒钟，对栅极地板施用3秒钟的足电击(1.0mA)，然后间隔10秒钟，再施用3秒钟的足电击。4小时后测试记忆力。令小鼠用300秒钟进入暗箱部分，计算时间。进行被动回避训练前，使小鼠暴露于含有6.5%氧，其余为氮的气体混合物共30分钟，引起记忆破坏。相对于PA训练的时间，确定试验化合物的剂量(0.1ml/100g s.c.)。用该方法，表明实施例1化合物与对照物比较具有下列潜伏状态实施例1 ED150，s.c.＝1.3mg/Kg上面的试验结果说明本发明化合物可用于治疗患有神经系统紊乱如Alzheimer病，Parkinson病，老年性痴呆，多梗塞性痴呆，Huntington病，精神发育尺缓，重症肌无力，等等的病人的识别障碍和/或神经系统机能缺陷和/或情绪和精神失调。本发明化合物可以通过任何能使活性试剂与哺乳动物体内试剂的作用位置产生接触的手段进行用药以治疗所说的缺陷。化合物可以通过任何用来与其它药剂共同用药的常规方法进行用药，它可单独作为治疗剂或者需与治疗剂混合使用。本发明化合物可单独用药，但通常都是与根据选定的用药途径和规范化的药学实践而选择的药物载体一起用药。
用药剂量将根据用途和已知的因素而变化，这些因素包括例如特定试剂的药效性质，其形状和用药途径;接受者的年龄，体重和健康情况;症状的性质和程度;共同治疗的种类;治疗的频率;以及所期望的结果。为了治疗所说的疾病或症状，本发明化合物可口服用药，每日活性成份的剂量为0.001-100mg/Kg体重。通常，0.01-10mg/Kg/天的剂量以小剂量1天给药1-4次，或以持缓释放的剂型有效地达到所需的药效。
适于用药的剂量形式(组合物)每单位含有活性成份大约1mg至100mg。在这些药物组合物中，活性成份的量通常将占组合物总量的大约0.5-95%(重量比)。
活性成份可以固体剂量形式，如胶囊，片剂和粉剂;或以液体形式如酏剂，糖浆和/或悬浮剂口服用药。本发明化合物也可以以无菌液体剂量形式胃肠外用药。
明胶胶囊可被用于装活性成份和适当的载体，如，但不限于，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸或纤维素衍生物。可以使用类似的稀释剂制成压缩的片剂。片剂和胶囊都可以制成持续释放的产品，以便在一段时间内连续释放药物。压缩的片剂可以包有糖衣或膜衣，以遮蔽任何令人不快的味道，或用来保护活性成份使其不受环境的侵害，或者使片剂在胃肠道内进行选择性分解。
口服用药的液体剂量形式可含有着色剂和调味剂，以使病人容易接受。
一般来说，水，药学上可接受的油类，盐水，右旋糖(葡萄糖)水溶液，及有关的糖溶液和二元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的合适的载体。胃肠外用药的溶液最好含有活性成份的水溶性盐，合适的稳定剂，以及如果必要，还可含有脂类物质。抗氧化剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或抗坏血酸，单独地或以混合物形式是合适的稳定剂。柠檬酸和其盐，以及EDTA也可用作稳定剂。另外，胃肠外溶液可含有防腐剂，如氯苄烷胺，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。
合适的药物载体描述于“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，A.Osol，一篇本领域标准的参考文献。
适于本发明化合物用药的有用的药物剂量形式可通过下文作进一步说明胶囊分别将100mg粉末状的活性成份，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填入标准的两层硬明胶胶囊制成大量的单位胶囊。
软明胶胶囊将活性成份在易消化的油如大豆，棉籽油或橄榄油中制成混合物，并用正位移泵压入明胶中，制成含有100mg活性成份的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。
片剂用常规方法制备大量的片剂，每个剂量单位含有100mg活性成份，0.2mg胶体二氧化硅，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用适当的包衣以提高可口性或延迟吸收。
权利要求
1.一种式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐
其中A是选自基本上由下列基团组成的杂芳族体系
以及其中。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-6烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，四氢呋喃基，噻吩基或任意被0-2个R5取代的苯基;m是1-4;n是1-6;并且p是0-2。
3.根据权利要求2的化合物，其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-4烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，S(O)pR7或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)7p，F，Cl，Br，NO2，COR7或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，四氢呋喃基;m是1-4;n是1-6;并且p是1或2。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是2，3或4-吡啶基-CH2-，4-嘧啶基-CH2-，3-CN-苯基-CH2-，苯基-CH2-，-(CH2)4CN或-(CH2)3CO2Et;R2是苯基;并且R3是H或Cl。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是3或4-吡啶基-CH2-，3-CN-苯基-CH2-或苯基-CH2-。
6.根据权利要求1的化合物，其是1，3-二氢-1-苯基-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
7.根据权利要求1的化合物，其是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
8.根据权利要求1的化合物，其是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
9.根据权利要求1的化合物，其是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
10.根据权利要求1的化合物，其是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。
11.一种药物组合物，含有治疗识别障碍有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11中所述的药物组合物，其中的化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐
其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-6烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H，C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，四氢呋喃基，噻吩基或任意被0-2个R5取代的苯基;m是1-4;n是1-6;并且p是0-2。
13.根据权利要求12中所述的药物组合物，其中的化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐
其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-4烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，S(O)pR7或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，四氢呋喃基;m是1-4;n是1-6;并且p是1或2。
14.根据权利要求12的药物组合物，其中的化合物是1，3-二氢-1-苯基-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
15.根据权利要求12的药物组合物，其中的化合物是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3，3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
16.根据权利要求12的药物组合物，其中的化合物是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
17.根据权利要求12的药物组合物，其中的化合物是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物。
18.根据权利要求12的药物组合物，其中的化合物是1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。
19.一种治疗哺乳动物识别障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐
其中A是选自基本上由下列基团组成的杂芳族体系
以及其中R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-6烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，四氢呋喃基，噻吩基或任意被0-2个R5取代的苯基;m是1-4;n是1-6;并且p是0-2。
20.根据权利要求19的方法，其中的化合物是下式的化合物或其药物上可接受的盐
其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-6烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，四氢呋喃基，噻吩基或任意被0-2个R5取代的苯基;m是1-4;n是1-6;并且p是0-2。
21.根据权利要求21的方法，其中的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中A是
R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-4烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，S(O)pR7，或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，四氢呋喃基;m是1-4;n是1-6;并且p是1或2。
22.根据权利要求20的方法，其中的化合物基本上选自1，3-二氢-1-苯基-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮二盐酸化物，1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。
全文摘要
式I化合物已表明能提高神经递质乙酰胆碱，多巴胺和血清素的释放；因此可用来治疗神经化学处于正常以下水平的人们的疾病，如Alzheimer病和其它涉及学习和识别力的症状；以及Parkinson病。本发明化合物可用式I描述，其中A是杂芳族体系。
文档编号C07D513/04GK1094406SQ9311962
公开日1994年11月2日 申请日期1993年9月18日 优先权日1992年9月18日
发明者W·W·韦尔克森 申请人:杜邦麦克制药有限公司