专利名称：：三氟甲基喹啉羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抑制人体免疫缺损病毒(以后称作HIV)生长的新的8-三氟甲基喹啉羧衍生物，或其药用盐或其酯。HIV主要感染CD4+淋巴细胞(辅助细胞/诱导物)，逐渐减少细胞数量并最终引起严重的获得性免疫缺损综合征(以后称作AIDS)。为了治疗AIDS，已作了很多努力，但开发疫苗是极其困难的，因而希望开发抗病毒剂。尽管目前已被通过的，对病毒固有的逆转录酶具有抑制作用的抗病毒剂，对AIDS患者具有长期作用，但这些抗病毒剂不能完全治愈他们。而且，这些抑制剂具有许多问题，副作用如背髓病和消化系统失调等是严重的，抗药的病毒以高频率与长期施用该药剂的患者分离，因而新化学药剂和用多剂量结合的疗法一直是迫切需要的。最近，已报道合成抗菌剂Ofloxacin，具有喹啉羧酸骨架，其光学异构体DR-3355具有抗-HIV活性(J.Nozaki，Renardetal.，AIDS4，1283(1990))。然而，当本发明人根据R.Pauwel等人在下面描述的方法研究DR-3355对HIV-感染的细胞的病症抑制活性时，没有抗-HIV活性被确认。而且，也描述了Norfloxacin，Enoxacin，Ciprofloxacin，Lomefloxacin，Difloxacin，Tosufloxacin等等的抗-HIV活性(WO90/13542)，但关于这些化合物也没有抗-HIV活性被确认。本发明人研究了关于各种喹啉羧酸衍生物的抗-HIV活性并发现喹啉羧酸衍生物其中通过在8-位引入三氟甲基并在7-位引入被苯基或芳香杂环基取代的环状二胺(例如，可被取代的哌嗪基或高哌嗪基)增加其疏水性并减弱抗菌活性，可以特别抑制在HIV-感染的细胞中HIV的生长，并进一步具有抑制HIV的细胞病作用的活性(CPE)，从而完成本发明。本发明是由通式(I)表示的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯。(其中R1表示低级烷基，卤代低级烷基或环烷基，R2表示可被R0取代的苯基，可被R0取代的，含有1或2个选自N，O和S的杂原子的5-员或6-员芳香杂单环基，或由上述芳香杂单环和一个苯环稠合的芳香杂环稠环基，R0选自卤素，低级烷基，氟代低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，R3代表氢或低级烷基，而m代表2或3的整数。)实施本发明的最佳方式作为在上面式(I)中R1的低级烷基，可以提到的有，例如，C1-C4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等，优选甲基，乙基，丙基和异丙基，特别优选甲基和乙基。作为R1的卤代低级烷基，可被提到的有，例如，卤代-C1-C4烷基如氟代甲基，氯代甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3-溴丙基和4-氟丁基，等等，优选2-氟乙基，2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基，特别优选2-氟乙基。作为R1的环烷基，可被提到的有，例如，C3至C6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，等等，优选环丙基，环丁基和环戊基，特别优选环丙基。作为R2的芳香杂单环或芳香杂环稠合的环基(以后称作芳香杂环基)，可被提到的有，例如，2-噻吩基，2-呋喃基，2-噁唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-哒嗪基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基和2-苯并咪唑基，优选2-噻吩基，2-呋喃基，2-噁唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基和3-哒嗪基，特别优选2-吡啶基和2-嘧啶基。作为R2苯基和芳香杂环上的取代基R0，可被提到的有，例如，卤原子如氟，氯，溴，碘，等等；C1至C4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基，等等；氟代的C1至C4烷基如一-，二-或三氟甲基，2-氟乙基，2-或3-氟丙基，2-，3-或4-氟丁基，等等；C1至C4烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，等等；和C1至C4烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基，等等，优选氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和乙硫基，特别优选氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和甲硫基。作为R3的低级烷基，可被提到的有，例如，C1至C4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等，优选甲基，乙基，丙基和异丙基，特别优选甲基和乙基。由上面式(I)表示的化合物的羧基可以是由保护基保护的酯。对于这类保护基，可被提到的有，例如，C1至C4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基，等等，或芳烷基和苄基和苯乙基，等等；或容易在体内水解转化为羧基的C2至C5烷酰氧烷基，如乙酰氧甲基和新戊酰氧甲基，等等；C1至C4烷氧羰氧烷基如1-(乙氧羰氧基)乙基和1-(异丙氧羰氧基)乙基，等等；和N，N-二烷基取代的氨基羰基烷基如N，N-二甲基氨基羰基甲基，等等；N，N-二烷基取代的氨基烷基如2-(N，N-二甲氨基)乙基，等等；被含有1或2个选自N，O和S的杂原子的5-员或6-员饱和杂单环取代的烷基，如2-吗啉代乙基，2-派啶子乙基和2-(4-甲基哌啶子)乙基，等等，或(5-甲基(或5-苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。在本发明中，如果需要，由上面式(I)代表的化合物可以是药用盐。对于盐，可被提到的有矿物酸的酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐和磷酸盐，等等；有机酸的酸加成盐，如甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐和柠檬酸盐，等等；或羧酸的金属盐，如钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锰盐，铁盐和铝盐，等等。本发明化合物(I)也可以水合物存在。由上面式(I)代表的优选化合物在表1至表10中举例说明。表1</tables>表2</tables>表3</tables>表4表5表6表7</tables>表8<p>表9表10</tables>作为更优选的由式(I)表示的化合物，可被提到的有1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-异丙基-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-异丙基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-噻唑基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-氯-2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[3-甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，和6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-嘧啶基)高哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，作为更优选的化合物，可被提到的有1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡淀基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-噻唑基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，作为特别优选的化合物，可被提到的有1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，由上面式(I)表示的化合物通过下面所示的方法A或方法B制备方法B(其中R1，R2，R3和m具有与前面定义相同的意义，而L表示氟原子或乙酰氧基)。在方法A中，所需化合物(I)通过喹啉羧酸化合物(II)与环状二胺(III)在酸清除剂存在或不存在下，和在溶剂存在或不存在下偶合而制备。作为用于此反应中的溶剂，优选的是非质子极性溶剂如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺和N，N-二甲基乙酰胺，等等，另外，可以用酮类如丙酮，甲基乙基酮，等等；醚类如乙醚，四氢呋喃，二恶烷，等等；酯类如乙酸乙酯，等等。醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，等等；和腈类如乙腈，等等。作为酸清除剂，可被使用的有叔胺类如1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，可力丁，等等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾，等等；或无机碱如碳酸钠和碳酸钾，等等。酸清除剂所用的量优选地为基于化合物(II)等摩尔量至5倍摩尔，但在上面叔胺的情况下，它们可以大大过量用作溶剂。过量的环状二胺(III)也作为酸清除剂以使当没有加入其它酸清除剂时反应平稳地进行。反应在0℃至200℃的范围通常进行0.5小时至24小时。在方法B中，所需化合物(I)通过羧基喹啉的硼螯合物化合物(IV)与环状二胺(III)在酸清除剂存在或不存在，并在溶剂存在或不存在下，以与方法A中相同的方式偶合得到化合物(V)，然后将此化合物在水合醇中在碱存在下反应以分解螯合物。在方法B中偶合反应在与上面方法A中所述相同的条件下进行。作为在上面方法B中用于分解螯合物的碱可被提到的有碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，等等；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，等等；叔胺如1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十-碳烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，三乙胺和4-二甲基氨基吡啶，等等；或金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾，等等。所用碱的量优选地为基于化合物(V)等摩尔至5倍摩尔，但大大过量也可被使用。作为被用作溶剂的水合醇，可被使用的有，例如，含有5至90％重量的水的甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和/或丁醇，等等。反应在0℃至150℃的范围进行0.5至24小时。在上述反应中，反应完成后，这些反应的所需化合物可通过根据常规方法处理反应混合物得到，并且，如果需要，它们可以通过常规纯化手段如重结晶法，柱色谱，等等纯化。如果需要，这样得到的化合物(I)根据常规方法制成所需的盐。其中上面式(I)的取代基R2是芳香杂环基的化合物(I′)也通过下面所示的方法C制备方法C(其中R1和R3具有与前面定义相同的意义，R2′)是芳香杂环基，而Hal表示卤原子)。方法C的反应以与方法A所述相同的方式进行。也就是说，化合物(I′)通过喹啉羧酸化合物(VI)与等摩尔量至5倍摩尔的化合物(VII)在酸催化剂存在下，在溶剂存在或不存在下偶合而制备。作为用于方法C中的溶剂，优选的是非质子极性溶剂如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺和N，N-二甲基乙酰胺，等等，另外，可被使用的有酮类如丙酮，甲基乙基酮，等等；醚类如乙醚，四氢呋喃，二恶烷，等等；酯类如乙酸乙酯，等等；醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和丁醇，等等；腈类如乙腈，等等，和其它。作为酸清除剂，可被使用的有叔胺类如1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，1.5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶和可力丁，等等；或无机碱如碳酸钠和碳酸钾，等等。所用酸清除剂的量优选地为基于化合物(VII)等摩尔量至10倍摩尔，但在用上面叔胺的情况下，它们可以大大过量作为溶剂。反应在0℃至200℃的范围一般进行1小时至24小时。在方法C中被用作原料的化合物(VI)通过用化合物(II)或(IV)作原料，用其中R2是氢原子的环状二胺(III)，并使它们以与方法A或方法B相同的方式反应而制备。在上面方法A中被用作原料物质的化合物(II)通过，例如，方法D，用通过在特开平1-66180中所述的方法得到的化合物(VII)作原料而制备(参见，例如，特开平5-255183)。方法D(其中R1具有与前面定义相同的意义，R4表示低级烷基，而R5和R6各自相同或不同，代表烷基)。在方法B中用作原料物质的硼螯合物化合物(IV)容易地根据方法E(例如，特开昭63-198664(参考实施例8)，特开平2-124873(参考实施例7)和特开平3-287577(参考实施例4))从由方法D得到的化合物(II)或其低级烷基酯化合物(XIII)制备。方法E在如上述制备的由上式(I)表示的化合物中，在某些情况下可存在光学异构体。在该情况下，相应的所需化合物(I)的光学异构体通过在合适的阶段用光学拆分的起始化合物进行上面的反应而得到。而且，代表性的光学异构体也可通过根据常规光学拆分方法处理由式(I)表示的化合物的光学异构体混合物而得到。由上面式(I)表示的化合物的羧基可被保护形成如前所述的酯，而且酯的形成反应根据常规方法(例如，通过酸催化剂的脱水缩合法，通过酰卤法，通过碳二亚胺的脱水缩合法，等等)从相应的羧基化合物进行。式(I)化合物可用作用于治疗由HIV引起的AIDS的药剂。作为用于此目的的给药形式，可被提到的有，例如，通过片剂，胶囊，粒剂，粉剂，糖浆，等等口服给药，或通过静脉内注射，肌内注射，栓剂等非肠胃给药。这些药剂通过已知方法，如果需要，通过用佐剂如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，稳定剂，调味剂，等等制备。剂量根据年龄，体重，病情，给药形式和给药时间，等等而变化，但式(I)化合物对成人一般以每天约10至500mg的剂量给药，该剂量被一次给药或分成几个剂量。当式(I)化合物以上述剂量的几倍(基于体重计算)对大鼠给药时，没有显示毒性。下面，本发明通过实施例和参考实施例更具体地阐明。实施例11-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸的合成在20ml吡啶中溶解1.0g(0.003mol)1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和1.23g(0.0075mol)1-(2-嘧啶基)哌嗪，混合物在105℃搅拌3小时。然后，减压蒸发除去溶剂，剩余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝9.5∶0.5混合溶液)得到0.68g1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸黄色粉末。熔点285-287℃NMR(DMSO-d6，δ)0.91(2H，m)，1.17to1.18(2H，m)，3.49(4H，br.s)，3.94(4H，br.s)，4.07(1H，m)，6.69to6.71(1H，t，J＝9.3Hz)，8.06to8.09(1H，d，J＝11.7Hz)，8.42to8.43(2H，d，J＝4.4Hz)，8.85(1H，s)，14.58(1H，s).MS(CI)m/e478(M+＋1)实施例2至29通过与实施例1相似的方法，合成表11的化合物。表11</tables>实施例301-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯的合成往5ml二氯甲烷中加入100mg(0.21mmol)1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸，0.055g(0.42mmol)4-(2-羟基乙基)吗啉，0.045g(0.37mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.091(0.48mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，混合物在室温放置7天，然后减压蒸发除去溶剂。将剩余物进行柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝40∶9∶1混合溶液得到60mg1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯浅黄色粉末。熔点203至205℃MS(CI)m/e590(M+＋1)实施例316-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[3-甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸的合成在30ml吡啶中溶解1.5g(0.0049mol)6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸和1.5g(0.015mol)2-甲基哌嗪，混合物在105℃搅拌3小时，然后减压蒸发除去溶剂。将乙醇加入剩余物中，过滤收集沉淀的晶体，所得晶体用乙醇洗并干燥，然后得到1.49g6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸黄色粉末。往20mlN，N-二甲基甲酰胺中加入1.49g(0.0039mol)所得的6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸，0.88g(0.0077mmol)2-氯吡啶和0.78g(0.0077mol)三乙胺，混合物在130℃搅拌10小时，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液)得到0.35g-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[3-甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸赭黄色粉末。熔点283至284.5℃MS(CI)m/e466(M++1)元素分析值(％)；对C21H19F4N5O3·1/2H2O理论值；C53.17，H4.25，N14.76实测值；C53.47，H4.07，N14.95实施例326-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-嘧啶基)高哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸的合成在12ml吡啶中溶解0.8g(0.0026mol)6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸和2.1g(0.0118mol)1-(2-嘧啶基)高哌嗪，混合物在105℃搅拌3小时，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝9.5∶0.5混合溶液)得到0.45g6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-嘧啶基)高哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸黄色粉末。熔点243-245℃MS谱(CI)m/e466(M+＋1)元素分析值(％)；对C21H19F4N5O3理论值；C54.20，H4.11，N15.05实测值；C54.06，H4.03，N14.96实施例33本发明化合物抗-HIV活性的测量根据R.Pauwel等人(J.Vi-rologicalMethod20，p.309-321(1988))的方法进行。即，MT-4细胞被离心(1000xg，5分钟)，其中产生的细胞沉淀被悬浮于不含血清的RPMI-1640培养基中的细胞漂浮溶液与HIV孵育。混合物在37℃培养1小时，然后加入RPMI-1640培养基中，往其中加入10％胎牛血清(以后称作血清培养基)，混合物被洗涤并离心(1000xg，5分钟)。这样得到的HIV感染的细胞和HIV未感染的细胞以4×105/ml的量分别悬浮于血清培养基中，各100μl悬浮液被分到用于组织培养的96孔的多孔板的各个孔中。各100μl已用血清分步预先稀释过的化合物被分到这些各个孔中，然后混合物在5％二氧化碳存在下被放置并在37℃培养5天。以相同方式，培养没有加入化合物的HIV-感染的细胞和HIV-未感染的细胞。培养完成后，活细胞通过用MTT(3-4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)测量以测定通过加入化合物带来的细胞病症抑制活性(抗-HIV活性)。确认在细胞溶液和病毒孵育溶液中不含支原体。对未加入化合物的HIV-未感染细胞的细胞病症抑制活性被定为100％，对未加入化合物的HIV-感染细胞的细胞病症抑制活性被定为0％。测定对HIV-感染的细胞显示50％细胞病症抑制活性时的化合物(ED50)。试验结果示于表12中。表12实施例化合物EC50(μg/ml)2891122230.020.020.0050.010.00960.011特开平6～116241号公报记载的实施例67的化合物0.2</table></tables>参考实施例11-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(II，R1＝环丙基)的合成30ml苯，17ml氯化亚砜和几滴N，N-二甲基甲酰胺被加入8.5g(0.0348mol)2，4，5-三氟-3-三氟甲基苯甲酸(VII)中，混合物被加热回流3小时。反应后，苯和过量的氯化亚砜被减压蒸发除去，得到2，4，5-三氟-3-三氟甲基苯甲酰氯(VIII)。5.47g(0.0383mol)3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(IX；R3＝乙基，R4＝R5＝甲基)被溶于30ml无水四氢呋喃之后，4.2g(0.0415mol)三乙胺被加到溶液中，上面的酰氯被溶于7ml无水四氢呋喃的溶液在室温下逐渐滴加到混合物中。滴加完成后，产生的混合物在50℃加热3小时，冷至室温然后过滤。往滤液中加入3.0g(0.0417mol)环丙基胺(XI；R1＝环丙基)盐酸盐，混合物在40℃搅拌30分钟。混合物被冷却至室温后过滤，滤液被减压浓缩，剩余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；乙酸乙酯∶甲苯＝1∶4混合溶液)得到10.63g2-(2，4，5-三氟-3-三氟甲基苯甲酰基)-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯(XII；R1＝环丙基，R3＝乙基)浅黄色固体。此化合物被溶于100ml无水乙醚中，在冰冷却下往此溶液中逐渐加入1.6g(0.0416mol)62.4％氢化钠-矿物油，混合物在室温下搅拌1小时。往反应混合物中加入41.7ml1N盐酸，混合物被剧烈搅拌使整个反应混合物酸化，过滤收集沉淀的晶体，用水洗然后用乙醚洗涤得到7.32g1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(XIII；R1＝环丙基，R3＝乙基)白色粉末。熔点184-185℃MS谱(CI)m/e362(M+＋1)然后，0.8g(0.0022mol)此酯化合物被悬浮于5ml乙酸，3ml水和0.3ml浓硫酸的混合溶液中，搅拌下，混合物被加热回流2小时。混合物被冷至室温后，往其中加入水，不溶物被滤除，剩余物通过过滤收集，用水洗涤然后干燥得到0.7g1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(II；R1＝环丙基)白色晶体。熔点210-212℃MS谱(CI)m/e334(M+＋1)参考实施例21-乙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(II；R1＝乙基)的合成参考实施例1的类似反应通过用乙胺(XI；R1＝乙基)代替环丙胺盐酸盐进行，得到1-乙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(II；R1＝乙基)白色粉末。熔点159-162℃MS谱(CI)m/e322(M+＋1)参考实施例36，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(II；R1＝甲基)的合成参考实施例1的类似反应通过用甲胺盐酸盐代替环丙胺盐酸盐进行，得到6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(II；R1＝甲基)白色粉末。熔点197.5-199℃MS谱(CI)m/e308(M+＋1)参考实施例46，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-1-异丙基-4-氧代喹啉-3-羧酸(II；R1＝异丙基)的合成参考实施例1的类似反应通过用异丙基胺盐酸盐(XI；R1＝异丙基)代替环丙基胺盐酸盐进行，得到6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-1-异丙基-4-氧代喹啉-3-羧酸(II，R1＝异丙基)白色粉末。熔点197.5-200℃MS谱(CI)m/e336(M+＋1)参考实施例56，7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(II，R1＝2-氟乙基)的合成参考实施例1的类似反应通过用2-氟乙基胺盐酸盐(XI；R1＝2-氟乙基)代替环丙基盐酸盐进行，得到6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(II；R1＝2-氟乙基)白色粉末。熔点183-185℃MS谱(CI)m/e340(M+＋1)参考实施例61-(2-嘧啶基)高哌嗪的合成50ml乙腈被加入10.0g(0.1mol)高哌嗪2.9g(0.025mol)2-氯嘧啶，6.9g(0.05mol)碳酸钾和催化量的碘化钾中，混合物被加热回流11小时。混合物被冷至室温然后过滤，所得滤液被减压浓缩，剩余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝8∶2混合溶液)得到2.14g1-(2-嘧啶基)高哌嗪浅黄色液体。MS谱(CI)m/e179(M+＋1)参考实施例71-(2-甲硫基苯基)哌嗪的合成40ml乙醇被加到2.8g(0.02mol)2-甲硫基苯胺和13.7g(0.044mol)酸N-双(2-溴乙基)胺氢溴酸盐中，混合物被加热回流10小时。混合物被冷至室温然后，往其中加入10.2g碳酸钾，产生的混合物被加热回流10小时。混合物被冷至室温后再过滤，所得滤液被减压浓缩，剩余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝40∶9∶1混合溶液)得到1.31g1-(2-甲硫基苯基)哌嗪浅黄色液体。MS谱(CI)m/e209(M+＋1)参考实施例81-(2-噻唑基)哌嗪在50ml乙腈中溶解5.0g(0.0305mol)2-溴噻唑中，然后，13.1g(0.153mol)哌嗪，8.4g(0.061mol)碳酸钾和催化量的碘化钾被加到溶液中，混合物被加热回流5小时。混合物被冷至室温后再过滤，滤液被减压浓缩，剩余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝40∶9∶1混合溶液)得到3.62g1-(2-噻唑基)哌嗪无色液体。MS谱(CI)m/e170(M+＋1)工业实用性根据本发明，提供了特别抑制在HIV-感染的细胞中HIV的生长，并进一步具有抑制由HIV引起的细胞病作用的活性的新颖的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物，或其药用盐或酯。权利要求1.由下式(I)表示的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物(其中R1表示低级烷基，卤代低级烷基或环烷基，R2表示可被R0取代的苯基，可被R0取代的含1或2个选自N，O和S的杂原子的5-员或6-员芳香杂单环基，或由上述芳香杂单环和一个苯环稠合的芳香杂环稠环，R0表示选自卤素，低级烷基，氟取代的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，R3表示氢或低级烷基，而m表示2或3的整数)或其药用盐或其酯。2.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R1是C1至C4烷基，卤代C1-C4烷基或C3至C6环烷基。3.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R1选自由甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氟代甲基，氯代甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3-溴丙基，4-氟丁基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基组成的一组。4.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R1选自由甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，环丙基，环丁基和环戊基组成的一组。5.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R1选自由甲基，乙基，2-氟乙基和环丙基组成的一组。6.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2是苯基。7.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2的取代基R0选自由卤原子，C1-C4烷基，氟取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基组成的一组。8.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2的取代基R0选自由氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，一-，二-或三氟甲基，2-氟乙基，2-或3-氟丙基，2-，3-或4-氟丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基组成的一组。9.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2的取代基R0选自由氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和乙硫基组成的一组。10.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2的取代基R0选自由氟，氯，乙基，三氟甲基，甲氧基和甲硫基组成的一组。11.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2的芳香杂单环或芳香杂环稠环基选自由2-噻吩基，2-呋喃基，2-噁唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-哒嗪基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基和2-苯并咪唑基组成的一组。12.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2的芳香杂单环或芳香杂环稠环基选自由2-噻吩基，2-呋喃基，2-噁唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基和3-哒嗪基组成的一组。13.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R2的芳香杂单环或芳香杂环稠环基是2-吡啶基或2-嘧啶基。14.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R3是氢原子。15.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R3是C1-C4烷基。16.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R3选自由甲基，乙基，丙基和异丙基组成的一组。17.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中R3是甲基或乙基。18.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中式(I)的羧基是被保护基保护的酯，保护基选自由C1-C4烷基，芳烷基，C2-C5烷酰氧基烷基，C2-C5烷酰氧基烷基，N，N-二烷基取代的氨基羰基烷基，被含有1或2个选自N，O和S的杂原子的5-员或6-员饱和杂单环取代的烷基，和(5-甲基(或5-苯基)-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基组成的一组。19.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中式(I)的羧基是被保护基保护的酯，保护基选自由甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基，苄基和苯乙基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(异丙氧羰基氧基)乙基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基；2-吗啉代乙基取代的烷基，2-哌啶子基乙基取代的烷基，2-(4-甲基哌啶子基)乙基取代的烷基和(5-甲基(或5-苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基组成的一组。20.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中式(I)化合物是矿物酸的酸加成盐，有机酸的酸加成盐或羧酸的金属盐。21.根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯，其中式(I)化合物是选自由盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锰盐，铁盐和铝盐组成的一组。22.1-环丙基-6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸或其药用盐或其酯。23.6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸或其药用盐或其酯。24.6-氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-1-甲基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]喹啉-3-羧酸或其药用盐或其酯。25.一种医用组合物，包含至少一种根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯作为活性成分，如果需要，包括药用佐剂。26.用于抑制人免疫缺损病毒生长的用途，包括施用至少一种根据权利要求1的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物或其药用盐或其酯。全文摘要本发明涉及由下式表示的8-三氟甲基喹啉羧酸衍生物(其中R文档编号C07D401/04GK1152916SQ9519413公开日1997年6月25日申请日期1995年6月7日优先权日1994年7月18日发明者木村富美夫,胜部哲嗣,西垣隆申请人:宇部兴产株式会社,三共株式会社