专利名称：：三环化合物的制作方法
技术领域：
：本发明是关于作为尿失禁治疗药有用的三环化合物。
背景技术：
：特开平5-286915中公布了可用于治疗尿失禁的N-取代丙酰胺衍生物。发明概述本发明是关于下列通式(I)表示的三环化合物(以下简称化合物(I)，对于其它化学式序号的化合物也是同样)式中，R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，-X1-X2-X3-表示-CR2＝CR3-CR4＝CR5-(式中，R2、R3、R4和R5相同或者不同，表示低级烷基、低级烷氧基或卤素)，-CR2＝CR3-CR4＝N-(式中，R2、R3和R4含义同上)，-CR2＝CR3-S-(式中，R2和R3的含义同上)，-CR2＝CR3-O-(式中，R2和R3的含义同上)，-S-CR4＝CR5-(式中，R4和R5的含义同上)，或者-O-CR4＝CR5-(式中，R4和R5的含义同上)；Y表示-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH＝CH-或者-(CH2)n-(式中，n表示0、1或2)。在通式(I)的各基团的定义中，低级烷基和低级烷氧基的低级烷基部分表示直链或支链的碳原子数1-6的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等，卤素是指氟、氯、溴、碘的原子。下面说明化合物(I)的制造方法。工序1化合物(I)可以按下述反应工序制造。式中，R1、-X1-X2-X3-和Y的含义同上。化合物(I)可按下述方法制备，即在二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、二甲基乙酰胺等惰性溶剂中及-30～0℃的温度下，用1当量的亚硫酰二氯、草酰氯等卤化剂对化合物(II)处理5分钟至12小时，然后在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下与化合物(III)反应5分钟-24小时，即可得到化合物(I)。这一反应最好是在氩气、氮气等干燥惰性气体气氛中进行。原料化合物(II)可以按照J.Chem.Soc.，2329-2332(1951)中记载的方法制备。原料化合物(III)可以使用市售品，也可以按下面的工序2-4所述的方法制备。工序2化合物(III)可以按下述反应工序制造。式中，R1、-X1-X2-X3-和Y的含义同上。原料化合物(IV)可以用公知的方法[J.Med.Chem.，19，941(1976)；同20，66(1977)；同20，1499(1977)；同20，1557(1977)；同21，633(1978)；同22，1357(1979)；同27，372(1984)；同29，2347(1986)；同29，2074(1992)；同38，496(1995)等]或参照公知的方法制备。化合物(V)可按下面所述制备，即在当量的二苯基磷酰叠氮化物存在下，在叔丁醇中，在氩气、氮气等干燥惰性气体气氛下，按照Synthesis，295(1990)等中所述的方法对化合物(IV)进行处理。化合物(III)可按以下所述制备，即在三氟乙酸、盐酸/二噁烷、氢溴酸/乙酸等适宜的溶剂中，在0℃-所用溶剂的沸点之间的温度下，将化合物(V)水解1-24小时。工序3化合物(III)中Y是-CH2O-的化合物(IIIa)可按下述反应工序制造。式中，R1和-X1-X2-X3-的含义同上。原料化合物(VI)可按以下所述制备，在偶氮二异丁腈(AIBN)等自由基引发剂和当量的N-溴丁二酰亚胺(NBS)等溴化剂存在下，在四氯化碳等溶剂中，按照公知的方法将2-甲基苯甲酸甲酯、2-甲基烟酸甲酯等市售的原料加热回流1-24小时。化合物(VII)可按以下制备，即在碳酸铯等适当的碱存在下，在四氢呋喃、二甲基甲酸胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等惰性溶剂中，在0℃-所用溶剂沸点之间的温度下，使3-乙酰胺基苯酚等市售的乙酰胺基苯酚与化合物(VI)反应1-24小时。化合物(VIII)可以按下述方法制备在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等适宜的碱存在下，在甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃等溶剂的含水溶剂中，在室温-溶剂沸点之间的温度下，将化合物(VII)水解1-24小时，然后，按照公知的方法(特开平2-91040)，在二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等惰性溶剂中，在-15℃至室温的温度下，用当量的三氟乙酸酐处所得到的羧酸，生成酸酐，然后，不经过离析，在同一溶剂中，在0.1-1当量的三氟化硼·二乙基酰卤化合物等路易斯酸存在下，在0℃-所用溶剂沸点之间的温度下使上述酸酐闭环。化合物(IIIa)可以通过将化合物(VIII)在浓盐酸等中加热回流而制备。化合物(III)中Y是-CH2S-的化合物(IIIb)，可以使用3-乙酰胺基硫代苯酚等乙酰胺基硫代苯酚代替乙酰胺基苯酚，按工序3中所述的方法进行反应而制成。工序4化合物(III)中Y是-(CH2)2-的化合物(IIIc)和Y是-CH＝CH-的化合物(IIId)可以按下述反应工序制造。式中，R7和R8表示低级烷基，R1和-X1-X2-X3-的含义同上。R7和R8的定义中，低级烷基表示与上述低级烷基相同的含义。原料化合物(IX)，可按公知方法，在甲苯等溶剂中及0℃-所用溶剂沸点之间的温度下，使化合物(VI)与当量的三苯膦反应1-24小时而制得。化合物(X)可按以下所述制备，在氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾等适宜的碱存在下，在四氢呋喃、二噁烷、乙醚等惰性溶剂中，在0℃至所用溶剂沸点的温度下，使3-硝基苯甲醛等市售的硝基苯甲醛与化合物(IX)反应1-24小时。化合物(XI)可按下述方法制得E/Z混合物，即在还原铁等适当的还原剂存在下，在甲醇、乙醇等溶剂的含水溶剂中，在室温至所用溶剂沸点的温度下对化合物(X)处理1-24小时使之还原，然后在三乙胺、二乙丙基乙胺等碱存在下，在二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，在0℃至所用溶剂沸点之间的温度下，使所得到的胺与乙酸酐、乙酰氯等酰化剂反应1-24小时。化合物(XII)可按下述方法制备。即在钯、铂等适当的催化剂存在下，在甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃等溶剂中，在室温至所用溶剂沸点之间的温度下，使化合物(XI)接触氢还原1-24小时，然后按工序3所述的方法水解，形成羧酸，再按工序3所述的方法将其闭环。化合物(IIIc)可以通过在浓盐酸等中将化合物(XII)加热回流而制备。化合物(XIII)可按以下所述制备，即按工序3所述的方法将化合物(XI)中的Z体化合物(XIa)水解，生成羧酸，再按工序3所述的方法将其闭环。化合物(IIId)可以通过在浓盐酸等中将化合物(XIII)加热回流而制备。另外，化合物(IIId)也可以按公知的方法[J.Med.Chem.，20，1557(1977)等]或参照公知的方法制造。化合物(XIII)可以按以下所述制造在AIBN等自由基引发剂和当量的NBS等溴化剂存在下，在四氯化碳等溶剂中将化合物(XII)加热回流1-24小时使之溴化，在1，8-二氮杂二环[5.4.1]十一碳-7-烯(DBU)等存在下，在二甲基甲酰胺等适当的惰性溶剂中，在室温至120℃之间的温度下对其进行处理，使之脱去溴化氢。采用与上述相同的方法将所得化合物(XIII)水解，可以得到化合物(IIId)。化合物(I)中Y是-CH2SO-的化合物(Ia)可按以下所述制备，即按照公知的方法，在当量的3-氯过苯甲酸等氧化剂存在下，在二氯甲烷等溶剂中，在0℃至所用溶剂沸点之间的温度下，将化合物(I)中Y是-CH2S-的化合物(Ib)处理1-24小时。上述各制造方法中的中间体和目的化合物，可以采用有机合成化学中常用的提纯方法进行离析、提纯，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等。在中间体中，也可以不经过特别提纯，直接供给后续反应。另外，所得中间体是E/Z混合物，希望进行E/Z分离的场合，例如可以采用分级结晶、分级沉淀、分级溶解等分级法或各种色谱法等进行分离、提纯。另外，化合物(I)有时是以与水或各种溶剂的添加物的形式存在，这些添加物也包括在本发明中。表1中示出化合物(I)的有代表性的例子。第1表第1表(续)第1表(续)*；(S)体，**；(R)体第1表(续)第1表(续)用于治疗尿失禁的平滑肌松弛药的化合物(I)的作用，例如可以用下面所述的试验进行观察。在下面所述的试验例1和2中，“IC50”是指引起膀胱组织收缩减少50％的试验化合物的浓度。试验例1用戊巴比妥钠将雄性的albinoHartley系豚鼠(350-550g)麻醉，在麻醉下放血致死。切开下腹腔，确定膀胱的位置。确定位置后，将其周围的结缔组织和脂肪组织清除干净，切除膀胱的腹侧表面上的2根骨盆神精，然后在输尿管的入口上面取出膀胱本体。将膀胱在Krebs-Henseleit缓冲液[组成(毫摩尔)NaCl118，KCl4.7，MgSO41.2，KH2PO41.2，CaCl22.5，NaHCO325和D-葡萄糖11.1]中洗净，然后放置到陪替氏培养皿中的浸透缓冲液的脱脂纱布上。将膀胱的圆顶和三角部切除扔掉。用剪刀将背侧中央纵向剪断，将膀胱平放在脱脂纱布上。切断膀胱顶端和三角部侧，将其扔掉，除去膀胱的粘膜。将膀胱背侧部沿经度方向(垂直)切断，得到6根宽约2.0mm、长约10mm的带状物。将各带状物的一端固定在塑料支承体棒上，另一端固定在连接有缝合线的夹子上。将支承体固定在20ml的组织浴中，将连接在夹子上的缝合线安装到力—位移转换器(force-displacementtransducer；日本光电TB-611T)上。使组织悬垂在Kebs-Henseleit缓冲液中，将浴用溶液加热到37℃，通入5％CO2和95％O2。溶液的pH值大致调节成7.4。将转换器连接在多道生理仪(日本光电AP-621G)上，在记录仪(YOKOGAWA3066型)上记录张力变化。多道生理仪的刻度是0.5g/cm。将组织在没有预负荷的情况下在缓冲液中培育15分钟，然后施加张力约1小时。所施加的预负荷张力是1.5g。调整组织的张力使之形成1g的稳定状态。在平衡时间后，添加50mMKCl(浴中的全浓度)，10分钟后将组织洗净。以30分钟的间隔添加KCl，10分钟后洗净，反复使用KCl，直至KCl引起的收缩强度达到衡定值。确认由于使用KCl引起的组织收缩达到衡定，洗净后松弛至稳定状态时，再次使用50mMKCl。组织达到稳定状态，得到基线后，对试验化合物使用半对数单位增加的累积法。各浓度的接触时间是30分钟。化合物的作用是以由激动剂引发的张力的最大松弛％表示。试验结果示于表2中。根据作用机理的不同，改变KCl的浓度时，平滑肌松弛药的效果也发生变化。在下面的试验例中，KCl的浓度与试验例1中不同。试验例2按照与试验例1相同的方法制作摘出膀胱标本，测定标本的张力。调整组织的张力，使之达到1g的稳定状态，然后使用15mMKCl。确认由于KCl而引起的律动的收缩，洗净组织。再次使用15mMKCl，产生的律动收缩衡定，达到稳定状态后，对试验化合物使用反对数单位增加的累计法。各浓度的接触时间是30分钟。化合物的作用是以由激动剂引发的张力的最大松弛％表示。试验结果示于表2中。表2NT未试验本发明化合物的效果，可以采用下面所述的用于评价平滑肌松弛能力的标准检测方法来确认。试验例3用乌拉坦以1g/kg的剂量给雄性的SD系大鼠皮下给药，将其麻醉。将导管插入大鼠的气管中，确保呼吸。由尿道口向膀胱内插入聚乙烯插管(PE50)，在尿道基部结扎。在右颈动脉中插入用于测定血压的导管，在右颈静脉中插入用于给药的插管。为了测定血压和膀胱内压，将动脉导管和膀胱导管连接到压力转换器上。用15分钟左右使膀胱稳定化，然后向膀胱内注入0.2-0.7ml的生理食盐水，引起每分钟1次的律动收缩。膀胱的收缩开始后，30-45分钟收缩特性曲线达到稳定，将试验化合物静脉内给药。用这种测定方法可以评价试验化合物对于血压和膀胱收缩两方面的作用。血压是在静脉注射试验化合物后5分钟、15分钟和30分钟后测定。通过向膀胱内注入生理食盐水，引发排尿收缩。以给药前的数值为100，将20分钟内的收缩间隔(收缩与收缩之间的时间)的平均时间变化以相对值表示。结果示于表3中。表3化合物给药量平均动脉血压的变化(％)收缩间隔的变化序号(mg/kg)5分15分30分(％)11+5+5+5+15071-4+1+4+186下面所述的试验可以用来证实将试验化合物经口给药时，试验化合物对心血管没有发生作用，而对膀胱选择性产生作用。试验例4用戊巴比妥以50mg/kg的计量给雄性SD系大鼠(200-300g)腹腔给药，将其麻醉。将大鼠的腹部、大腿部和头的后部的毛剃掉、用70％乙醇消毒。对于大腿动脉导管插入，切开大腿部，使左大腿动脉露出。将填充有肝素(1000单位/ml)生理食盐溶液的导管插入动脉中2-3cm，使其顶端位于腹部大动脉中。导管的末端在颈背部露出体外，将其密闭，固定在皮肤上。插入膀胱导管时，参照Yaksh，T.L.，Durant，P.A.C.andBrent，C.R.[(MicturitioninratsAchronicmodelforstudyofbladderfunctionandeffectofanesthesia.Am.J.Physiol.，251，R1177-1185(1986)]的方法植入导管。切开中腹部，使膀胱露出。在膀胱的圆顶上切开一个小口。将填充生理食盐液的导管插入膀胱内，用丝线结扎固定。用套针使导管的另一端通过皮下从颈背侧部露出体外。将露出的导管端部密闭，固定在皮肤上。缝合腹部肌肉和皮肤，使试验动物从麻醉中恢复过来。手术24-48小时后称量大鼠，将其放入Bollman笼(夏目制作所)中，在半约束下进行试验。将动脉导管连接到测定血压用的压力转换器(日本光电DS-300)上。用PE50和三通活塞将膀胱导管与注入生理食盐水用的泵和压力转换器连接起来。开始经膀胱注入生理食盐液(0.15ml/分钟)，在试验过程中持续注入。用日本光电制造的多道生理仪记录血压、心率和膀胱内压的变化。直至被试验动物的排尿模式衡定(约60-120分钟)，达到平衡。在各时刻记录各试验参数的基础值，将容量为1ml/kg(体重)的适当剂量的试验化合物(0.3％羧甲基纤维素生理食盐液)经口给大鼠强制用药。给药后观察化合物对试验参数的效果达5小时。使用cromakalim作为对照药。以给药前的值为100，以相对值表示给药后5小时内每1小时的收缩间隔、全身血压和心率。结果示于表4和表5中。对于化合物1和7以外的化合物只示出收缩间隔的变化。表4<>表4(续表4(续)</tables>化合物(I)例如可以制成片剂、胶囊剂、糖浆剂等常用的剂形，经口给药或者不经口给药例如肌肉注射、静脉注射、点滴、用栓剂直肠内给药等。这些经口或不经口给药的剂形，在制成制剂时可以使用公知的方法，例如可以含有各种赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、等张化剂、乳化剂等。所使用的制剂用载体例如可以举出水、注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖、果糖、白糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉、纤维素、甲基纤维素、磺基纤维素、羟丙基纤维素、藻朊酸、滑石、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸镁、尿素、硅酮树脂、脱水山梨糖醇脂肪酸脂、甘油脂肪酸脂等。化合物(I)的有效用量及给药次数依给药方式、患者年龄、体重、需要治疗的病症及其程度而有所不同。在经口给药的场合，给药量一般是成人每人每天一次至数次0.01mg-1g，优选的是0.05-50mg。在静脉内给药等非经口给药的场合，给药量一般是成人每人每天一次至数次0.001mg-100mg，优选的是0.01-10mg。这些给药量根据上面所述的各种条件而改变。下面通过实施例和参考例说明本发明的实施方案。发明的优选实施方案实施例11-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物1)将3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.17g，1.1mmol)溶解在二甲基乙酰胺(3ml)中，在-15℃下添加亚硫酰二氯(80μl，1.1mmol)，在-15至-5℃下搅拌1小时。向反应液中添加参考例4中制备的1-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(0.17g，0.77mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，将所得油状残渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中，依次用5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯所得到的油状残渣，再用己烷研制，得到化合物1(80mg，30％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.61(s，3H)，4.47(br，1H)，5.18(s，2H)，6.89(d，1H，J＝7.9Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，7.45-7.54(m，3H)，7.86(d，1H，J＝7.9Hz)，8.42(d，1H，J＝7.9Hz)，12.88(br，1H).在下面的实施例2-6中，用相应的三环芳香族胺代替1-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮，除此之外按照与实施例1大致相同的方法制得目的化合物。实施例23-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物2)(收率45％)1H-NMR(CDCl3)δ1.62(s，3H)，3.69(br，1H)，5.20(s，2H)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45-7.60(m，3H)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，8.25(d，1H，J＝8.1Hz)，8.52(br，1H).实施例32-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物3)(收率45％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，5.27(s，2H)，7.06(d，1H，J＝7.9Hz)，7.36(s，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.86(s，1H)，10.10(br，1H).实施例41-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)芴-9-酮(化合物4)(收率48％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62(s，3H)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57-7.63(m，3H)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，7.92(s，1H)，8.32(d，1H，J＝7.5Hz)，11.36(br，1H).实施例52-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)芴-9-酮(化合物5)(收率90％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62(s，3H)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.41(br，1H)，7.53(d，2H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝7.8Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，8.09(s，1H)，10.17(br，1H).实施例63-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基基)芴-9-酮(化合物6)(收率67％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，7.36(d，1H，J＝7.1Hz)，7.48-7.58(m，3H)，7.62(d，1H，J＝7.1Hz)，7.74(d，1H，J＝7.1Hz)，8.21(s，1H)，10.21(br，1H).实施例79-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物7)将3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.32g，2.03mmol)溶解在二甲基乙酰胺(3ml)中，在-15℃下添加亚硫酰二氯(148μl，2.03mmol)，在-15至-5℃下搅拌1小时。向该反应液中添加参考例11中制备的9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(0.23g，1.02mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，将所得油状残渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中，依次用5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯所得到的油状残渣，再用己烷研制，得到化合物7(0.34g，89％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，4.32(s，1H)，5.16(s，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝5.0Hz)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，12.24(br，1H).在下面的实施例8-32、实施例35-51和实施例69-77中，用相应的三环芳香族胺代替9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮，除此之外按照与实施例7大致相同的方法制得目的化合物。实施例87-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物8)(收率64％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，3H)，5.29(s，2H)，7.22(d，1H，J＝5.0Hz)，7.52(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.6Hz)，7.75(s，1H)，7.98-8.00(m，2H)，10.31(br，1H).实施例95-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物9)(收率67％)1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，4.28(s，1H)，5.17(s，2H)，6.96(d，1H，J＝2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(t，1H，J＝8.3Hz)，8.42(d，1H，J＝8.3Hz)，12.13(br，1H).实施例107-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物10)(收率75％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62(s，3H)，5.28(s，2H)，6.90(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(s，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.76(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，10.13(br，1H).实施例113-氯-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)芴-9-酮(化合物11)(收率59％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.59-7.65(m，2H)，7.82(d，1H，J＝7.7Hz)，8.07(s，1H)，8.26(d，1H，J＝7.7Hz).实施例123-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)芴-9-酮(化合物12)(收率90％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，3H)，7.38(t，1H，J＝7.3Hz)，7.59-7.65(m，2H)，7.82(d，1H，J＝7.3Hz)，8.22(s，1H)，8.26(s，1H)，9.83(br，1H).实施例137-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)芴-9-酮(化合物13)(收率98％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，7.43(br，1H)，7.66-7.77(m，4H)，7.96(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(s，1H)，10.23(br，1H).实施例144-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)芴-9-酮(化合物14)(收率75％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67(s，3H)，7.36-7.42(m，2H)，7.52-7.68(m，5H)，10.24(br，1H).实施例159-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物15)(收率84％)1H-NMR(CDCl3)δ1.60(s，3H)，4.32(br，1H)，5.11(s，2H)，6.53(d，1H，J＝2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(t，1H，J＝8.3Hz)，7.71(d，1H，J＝2.0Hz)，8.46(d，1H，J＝8.3Hz)，12.35(br，1H).实施例168-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物16)(收率55％)1H-NMR(CDCl3)δ1.60(s，3H)，5.26(s，2H)，7.15(d，1H，J＝8.9Hz)，7.21(d，1H，J＝5.0Hz)，7.35(br，1H)，7.93(d，1H，J＝8.9Hz)，7.98(d，1H，J＝5.0Hz)，8.42(s，1H)，10.14(br，1H).实施例175-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物17)(收率65％)1H-NMR(CDCl3)δ1.78(s，3H)，4.33(s，1H)，5.29(s，2H)，7.01(dd，1H，J＝8.3，1.3Hz)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，7.53(t，1H，J＝8.9Hz)，7.72(d，1H，J＝5.3Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.3，1.3Hz)，12.30(br，1H).实施例187-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物18)(收率27％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，5.43(s，2H)，7.54(s，2H)，7.59(br，1H)，7.69(m，2H)，8.09(d，1H，J＝8.6Hz)，10.37(br，1H).实施例196-溴-9-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物19)(收率36％)1H-NMR(CDCl3)δ1.76(s，3H)，4.19(br，1H)，5.24(s，2H)，7.01(d，1H，J＝5.3Hz)，7.75(d，1H，J＝5.3Hz)，7.78(d，1H，J＝9.1Hz)，8.34(d，1H，J＝9.1Hz)，11.94(br，1H).实施例207-氟-1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物20)(收率87％)1H-NMR(CDCl3)δ1.81(s，3H)，4.37(br，1H)，5.30(s，2H)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(t，1H，J＝8.3Hz)，7.34-7.48(m，1H)，7.53(t，1H，J＝8.3Hz)，7.66(d，1H，J＝8.3Hz)，8.40(d，1H，J＝8.3Hz)，12.52(br，1H).实施例217-氟-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物21)(收率96％)1H-NMR(CDCl3)δ1.76(s，3H)，3.83(br，1H)，5.32(s，2H)，7.22(d，1H，J＝8.6Hz)，7.26-7.34(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.51(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，8.21(d，1H，J＝8.6Hz)，8.58(br，1H).实施例223-甲基-1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物22)(收率92％)1H-NMR(CDCl3)δ1.81(s，3H)，2.24(s，3H)，4.46(br，1H)，5.21(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.39(d，1H，J＝8.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.4Hz)，7.58(t，1H，J＝7.4Hz)，7.87(d，1H，J＝7.4Hz)，8.26(d，1H，J＝8.6Hz)，12.57(br，1H).实施例233-甲氧基-1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物23)(收率30％)1H-NMR(CDCl3)δ1.80(s，3H)，3.91(s，3H)，4.50(br，1H)，5.28(s，2H)，7.13(d，1H，J＝9.2Hz)，7.32(t，1H，J＝7.6Hz)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.57(t，1H，J＝7.6Hz)，7.85(d，1H，J＝7.6Hz)，8.31(d，1H，J＝9.2Hz)，12.52(br，1H).实施例242-甲基-1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物24)(收率10％)1H-NMR(CDCl3)δ1.76(s，3H)，2.19(s，3H)，4.28(br，1H)，5.24(s，2H)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.25(d，1H，J＝7.3Hz)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.95(d，1H，J＝7.6Hz)，9.84(br，1H).实施例252-甲基-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(化合物25)(收率14％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(s，3H)，2.28(s，3H)，3.92(br，1H)，5.17(s，2H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.56(t，1H，J＝7.5Hz)，7.91(d，1H，J＝7.5Hz)，7.97(s，1H)，8.09(s，1H)，8.54(br，1H).实施例266-甲基-9-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物26)(收率90％)1H-NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，2.32(s，3H)，4.34(br，1H)，5.17(s，2H)，6.99(d，1H，J＝5.1Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝5.1Hz)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz)，11.92(br，1H).实施例276-甲氧基-9-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物27)(收率95％)1H-NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，3.91(s，3H)，5.19(s，2H)，6.97(d，1H，J＝5.0Hz)，7.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.69(d，1H，J＝5.0Hz)，8.27(d，1H，J＝9.2Hz)，11.62(br，1H).实施例288-甲基-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物28)(收率87％)1H-NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，2.33(s，3H)，4.34(br，1H)，5.13(s，2H)，6.94(d，1H，J＝2.0Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.41(d，1H，J＝8.6Hz)，8.27(d，1H，J＝8.6Hz)，11.81(br，1H).实施例298-甲氧基-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物29)(收率89％)1H-NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，3.93(s，3H)，4.37(br，1H)，5.17(s，2H)，6.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(d，1H，J＝9.2Hz)，11.49(br，1H).实施例307-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-5，11-二氢吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-5-酮(化合物30)(收率47％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，3H)，5.44(s，2H)，7.22(d，1H，J＝8.9Hz)，7.50(br，1H)，7.68(dd，1H，J＝7.9，5.0Hz)，7.97(dd，1H，J＝8.9，3.0Hz)，8.32(dd，1H，J＝7.9，2.0Hz)，8.63(d，1H，J＝3.0Hz)，8.85(dd，1H，J＝5.0，2.0Hz)，10.28(br，1H).实施例317-甲氧基-6-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-5，11-二氢吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-5-酮(化合物31)(收率87％)1H-NMR(CDCl3)δ1.70(s，3H)，3.90(s，3H)，4.05(br，1H)，5.41(s，2H)，7.04(d，1H，J＝8.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝7.9，4.8Hz)，8.31(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，8.69(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz)，8.75(br，1H).实施例327-甲基-6-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-5，11-二氢吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-5-酮(化合物32)(收率79％)1H-NMR(CDCl3)δ1.72(s，3H)，2.23(s，3H)，4.18(br，1H)，5.38(s，2H)，7.12(d，1H，J＝8.2Hz)，7.36-7.44(m，2H)，8.33(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，8.70(dd，1H，J＝4.6，1.7Hz)，9.30(br，1H).实施例33(S)-9-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物33)使用参考例11中制备的9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(0.840g，3.63mmol)和参考例27中制备的(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.14g，7.26mmol)，按照与实施例1大致相同的方法制得化合物33(0.47g，35％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，4.28(br，1H)，5.19(s，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝5.0Hz)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，12.24(br，1H).实施例34(R)-9-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物34)(收率46％)使用参考例11中制备的9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(0.951g，4.11mmol)和参考例28中制备的(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.17g，7.40mmol)，按照与实施例1大致相同的方法制得化合物34(0.70g，46％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，4.28(br，1H)，5.19(s，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝5.0Hz)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，12.24(br，1H).实施例35(S)-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物35)(收率85％)1H-NMR(CDCl3)δ1.56(s，3H)，4.27(br，1H)，5.17(s，2H)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，8.42(d，1H，J＝8.3Hz)，12.13(br，1H).实施例36(R)-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物36)(收率74％)1H-NMR(CDCl3)δ1.57(s，3H)，4.29(br，1H)，5.17(s，2H)，6.96(d，1H，J＝2.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.52(t，1H，J＝8.3Hz)，8.42(d，1H，J＝8.3Hz)，12.12(br，1H).实施例37(S)-7-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物37)(收率87％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，3H)，5.31(s，2H)，6.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.50(br，1H)，7.70-7.77(m，3H)，7.95(d，1H，J＝8.9Hz)，10.28(br，1H).实施例38(R)-7-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-4-酮(化合物38)(收率56％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，3H)，5.32(s，1H)，6.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.58(br，1H)，7.69-7.76(m，3H)，7.95(d，1H，J＝8.6Hz)，10.30(br，1H).实施例39(S)-8-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物39)(收率82％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，5.26(s，2H)，7.17(d，1H，J＝8.6Hz)，7.24(d，1H，J＝5.0Hz)，7.41(br，1H)，7.92(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04(d，1H，J＝5.0Hz)，8.42(s，1H)，10.19(br，1H).实施例401-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-酮(化合物40)(收率62％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56(s，3H)，4.26(s，2H)，7.30(d，1H，J＝7.9Hz)，7.36(t，1H，J＝7.9Hz)，7.40-7.59(m，3H)，7.56(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66(br，1H)，7.94(d，1H，J＝7.9Hz)，8.31(d，1H，J＝9.2Hz)，10.73(br，1H).实施例413-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-酮(化合物41)(收率60％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(s，3H)，4.22(s，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.9Hz)，7.94(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.9Hz)，8.31(d，1H，J＝9.2Hz)，10.73(br，1H).实施例425-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并噻庚英-4-酮(化合物42)(收率56％)1H-NMR(CDCl3)δ1.72(s，3H)，3.97(s，2H)，4.17(br，1H)，6.87(d，1H，J＝2.0Hz)，7.28(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，7.55(d，1H，J＝7.9Hz)，8.32(d，1H，J＝7.9Hz)，10.71(br，1H).实施例437-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢呋喃并[2，3-c][1]苯并噻庚英-4-酮(化合物43)(收率70％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，3H)，3.61(br，1H)，4.24(s，2H)，6.88(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.94(d，1H，J＝8.1Hz)，8.19(s，1H)，10.30(br，1H).实施例449-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻庚英-10-酮(化合物44)(收率62％)1H-NMR(CDCl3)δ1.72(s，3H)，3.98(s，2H)，4.22(br，1H)，6.97(d，1H，J＝5.0Hz)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62(d，1H，J＝5.0Hz)，8.27(d，1H，J＝8.0Hz)，10.62(br，1H).实施例457-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻庚英-10-酮(化合物45)(收率99％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，3H)，4.19(s，2H)，7.17(d，1H，J＝5.0Hz)，7.55(br，1H)，7.87(d，1H，J＝8.9Hz)，7.95(d，1H，J＝5.0Hz)，7.98(d，1H，J＝8.9Hz)，8.17(s，1H)，10.71(br，1H).实施例465-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[2，3-c][1]苯并噻庚英-4-酮(化合物46)(收率53％)1H-NMR(CDCl3)δ1.81(s，3H)，4.46(br，1H)，5.21(s，2H)，7.34(d，2H，J＝7.4Hz)，7.39(d，1H，J＝8.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.4Hz)，7.58(t，1H，J＝7.4Hz)，7.87(d，1H，J＝7.4Hz)，8.26(d，1H，J＝8.6Hz)，12.57(br，1H).实施例477-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[2，3-c][1]苯并噻庚英-4-酮(化合物47)(收率28％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，4.39(s，2H)，7.35(d，1H，J＝5.3Hz)，7.51(d，1H，J＝5.3Hz)，7.56(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)，8.14(d，1H，J＝2.0Hz)，10.37(br，1H).实施例485-氧代-1-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-酮(化合物48)(收率55％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)，4.56(d，1H，J＝15.5Hz)，4.92(d，1H，J＝15.5Hz)，7.43(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.63-7.76(m，3H)，7.89-8.02(m，2H)，10.38(br，1H).实施例495-氧代-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-酮(化合物49)(收率60％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62(s，3H)，4.57(d，1H，J＝13.5Hz)，4.98(d，1H，J＝13.5Hz)，7.49-7.68(m，4H)，8.00(d，1H，J＝8.3Hz)，8.16(d，1H，J＝8.3Hz)，8.49(s，1H)，10.61(br，1H).实施例509-氧代-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[2，3-c][1]苯并噻庚英-4-酮(化合物50)(收率64％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，3H)，4.75(d，1H，J＝15.8Hz)，4.93(d，1H，J＝15.8Hz)，7.48(d，1H，J＝5.3Hz)，7.60(d，1H，J＝5.3Hz)，7.77(m，3H)，8.19(d，1H，J＝8.6Hz)，10.80(br，1H).实施例519-氧代-7-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[2，3-c][1]苯并噻庚英-4-酮(化合物51)(收率62％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(s，3H)，4.83(d，1H，J＝14.8Hz)，4.96(d，1H，J＝14.8Hz)，7.61(m，3H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，8.50(d，1H，J＝2.0Hz)，10.67(br，1H).实施例524-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(化合物52)将3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.370g，2.37mmol)溶解在二甲基乙酰胺(15ml)中，在-5℃下添加亚硫酰二氯(0.206ml，2.83mmol)，在-5℃下搅拌2小时。向该反应液中添加按照与参考例12-18大致相同和方法制备的4-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(0.210g，0.942mmol)和三乙胺(0.394ml，2.83mmol)，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，将所得残渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯所得到的油状残渣，再用己烷研制，得到化合物52(0.210g，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.73(s，3H)，3.10-3.35(br，4H)，4.26(br，1H)，7.08(dd，1H，J＝7.6，0.8Hz)，7.21-7.32(m，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.41-7.52(m，2H)，8.03(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.2，0.8Hz)，10.28(br.1H).在下面的实施例53-68中，使用相应的三环芳香族胺代替4-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮，除此之外按照与实施例52大致相同的方法制得目的化合物。实施例533-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(化合物53)(收率83％)1H-NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，3.20(br，4H)，4.01(br，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.89(d，1H，J＝2.3Hz)，7.95-8.03(m，2H)，8.43(br，1H).实施例542-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(化合物54)(收率54％)1H-NMR(CDCl3)δ1.76(s，3H)，3.20(br，4H)，3.77(br，1H)，7.23(dd，1H，J＝7.3，1.0Hz)，7.31-7.50(m，3H)，7.70(d，1H，J＝2.3Hz)，8.02(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz)，8.10(d，1H，J＝8.6Hz)，8.51(br，1H).实施例559-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(化合物55)(收率80％)1H-NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，3.04-3.22(m，4H)，4.39(br，1H)，6.96(d，1H，J＝5.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz)，7.63(d，1H，J＝5.2Hz)，8.38(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，11.50(br，1H).实施例567-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(化合物56)(收率75％)1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，3.06-3.21(m，4H)，3.71(br，1H)，6.96(d，1H，J＝5.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.58(d，1H，J＝5.0Hz)，7.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.04(d，1H，J＝8.6Hz)，8.52(br，1H).实施例575-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]噻吩-4-酮(化合物57)(收率76％)1H-NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，3.19-3.30(m，4H)，4.34(br，1H)，7.07(d，1H，J＝5.3Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝5.3Hz)，8.3(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，11.09(br，1H).实施例587-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]呋喃-4-酮(化合物58)(收率65％)1H-NMR(CDCl3)δ1.76(s，3H)，3.09-3.21(m，4H)，3.98(br，1H)，6.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.76(d，1H，J＝2.1Hz)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，8.55(br，1H).实施例598-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物59)(收率25％)1H-NMR(CDCl3)δ1.76(s，3H)，3.21-3.28(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，5.00(br，1H)，7.33(dd，1H，J＝7.9，4.9Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.72(d，1H，J＝2.0Hz)，8.05(d，1H，J＝8.6Hz)，8.42(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz)，8.63(dd，1H，J＝4.9，1.7Hz)，8.74(br，1H).实施例604-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(化合物60)(收率87％)1H-NMR(CDCl3)δ1.82(s，3H)，4.35(br，1H)，7.09(s，2H)，7.39(dd，1H，J＝7.9，1.2Hz)，7.46-7.69(m，4H)，7.95(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，8.45(dd，1H，J＝8.2，1.2Hz)，11.07(br，1H).实施例613-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(化合物61)(收率74％)1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，3.95(br，1H)，7.06(s，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.66-7.73(m，1H)，8.12(d，1H，J＝2.3Hz)，8.23-8.31(m，2H)，8.66(br，1H).实施例622-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(化合物62)(收率91％)1H-NMR(CDCl3)δ1.79(s，3H)，3.65(br，1H)，7.02(d，1H，J＝12.2Hz)，7.09(d，1H，J＝12.2Hz)，7.54-7.62(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24-8.32(m，2H)，8.59(br，1H).实施例639-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(化合物63)(收率88％)1H-NMR(CDCl3)δ1.85(s，3H)，4.50(br，1H)，7.20-7.38(m，3H)，7.57(dd，1H，J＝8.2，1.0Hz)，7.77(t，1H，J＝8.2Hz)，7.83(d，1H，J＝5.3Hz)，8.97(dd，1H，J＝8.2，1.0Hz)，13.84(br，1H).实施例648-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(化合物64)(收率95％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，3H)，7.49(d，1H，J＝11.9Hz)，7.55(d，1H，J＝11.9Hz)，7.66(d，1H，J＝5.3Hz)，8.03(d，1H，J＝8.6Hz)，8.26(d，1H，J＝5.3Hz)，8.31(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz)，9.17(d，1H，J＝2.1Hz)，10.59(br，1H).实施例657-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(化合物65)(收率84％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，3H)，7.43(d，1H，J＝11.6Hz)，7.55(d，1H，J＝11.6Hz)，7.67(d，1H，J＝5.3Hz)，7.71(br，1H)，8.11-8.27(m，2H)，8.47(d，1H，J＝2.0Hz)，8.67(d，1H，J＝9.3Hz)，10.58(br，1H).实施例665-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]噻吩-4-酮(化合物66)(收率90％)1H-NMR(CDCl3)δ1.83(s，3H)，4.48(br，1H)，7.18(d，1H，J＝11.9Hz)，7.26(d，1H，J＝11.9Hz)，7.44(d，1H，J＝5.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，7.71(t，1H，J＝7.9Hz)，7.83(d，1H，J＝5.4Hz)，8.75(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，12.83(br，1H).实施例679-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]呋喃-10-酮(化合物67)(收率81％)1H-NMR(CDCl3)δ1.87(s，3H)，4.56(br，1H)，6.84(d，1H，J＝1.8Hz)，7.17(d，1H，J＝11.5Hz)，7.43(d，1H，J＝11.5Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz)，7.80(t，1H，J＝8.1Hz)，7.91(d，1H，J＝1.8Hz)，9.05(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz)，14.23(br，1H).实施例687-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]呋喃-10-酮(化合物68)(收率85％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，7.12(d，1H，J＝1.8Hz)，7.32(d，1H，J＝11.8Hz)，7.41(d，1H，J＝11.8Hz)，7.63(br，1H)，8.17(dd，1H，J＝8.9，2.0Hz)，8.25(d，1H，J＝1.8Hz)，8.41(d，1H，J＝2.0Hz)，8.71(d，1H，J＝8.9Hz)，10.47(br，1H).实施例698-氯-7-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物69)(收率95％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，5.35(s，2H)，7.25(d，1H，J＝5.0Hz)，8.07(d，1H，J＝5.0Hz)，8.11(s，1H)，8.13(s，1H)，8.15(s，1H)，9.85(br，1H).实施例707-甲基-8-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(化合物70)(收率51％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，2.22(s，3H)，5.29(s，2H)，7.12(s，1H)，7.25(d，1H，J＝5.0Hz)，7.42(br，1H)，7.94(s，1H)，8.06(d，1H，J＝5.0Hz)，9.75(br，1H).实施例717-甲基-9-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-5，11-二氢吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂七环-5-酮(化合物71)(收率64％)1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，2.40(s，3H)，5.48(s，2H)，5.59(br，1H)，7.53(dd，1H，J＝7.9，4.9Hz)，7.81(d，1H，J＝2.3Hz)，8.37(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz)，8.57(d，1H，J＝2.3Hz)，8.72(dd，1H，J＝4.9，1.7Hz)，9.30(br，1H).实施例729-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]呋喃-10-酮(化合物72)(收率63％)1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，2.87-2.96(m，2H)，3.13-3.22(m，2H)，4.34(br，1H)，6.46(d，1H，J＝1.7Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz)，7.64(d，1H，J＝1.7Hz)，8.48(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，11.94(br，1H).实施例737-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]呋喃-10-酮(化合物73)(收率88％)1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，2.89-2.98(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，4.04(br，1H)，6.44(d，1H，J＝1.7Hz)，7.37(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.61(d，1H，J＝1.7Hz)，7.79(d，1H，J＝2.0Hz)，8.10(d，1H，J＝8.6Hz)，8.60(br，1H).实施例747-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)5H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物74)(收率70％)1H-NMR(CDCl3)δ1.77(s，3H)，7.27(d，1H，J＝12.5Hz)，7.36(d，1H，J＝12.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝7.9，4.6Hz)，7.65(d，1H，J＝8.3Hz)，8.22(d，1H，J＝2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，8.56(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，8.69(br，1H)，8.91(dd，1H，J＝4.6，1.6Hz).实施例759-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)5H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物75)(收率65％)1H-NMR(CDCl3)δ1.88(s，3H)，7.40(d，1H，J＝12.7Hz)，7.49(d，1H，J＝12.7Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.3，5.0Hz)，7.65(t，1H，J＝7.9Hz)，7.98(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，8.24(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，8.42(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，8.84(dd，1H，J＝5.0，1.7Hz)，9.07(br，1H).实施例767-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物76)(收率40％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(s，3H)，3.13-3.27(m，2H)，3.30-3.44(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.45(br，1H)，7.46(dd，1H，J＝7.9，4.6Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，8.28(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，8.67(dd，1H，J＝4.6，1.6Hz)，10.16(br，1H).实施例779-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物77)(收率45％)1H-NMR(CDCl3)δ1.80(s，3H)，3.15-3.26(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.78(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，8.04(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，8.29(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz)，8.60(dd，1H，J＝5.0，1.7Hz)，8.84(br，1H).参考例12-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯在3-乙酰胺基苯酚(1.0g，3.9mol)的二甲基甲酰胺(10ml)中添加碳酸铯(1.3g，3.9mmol)，在室温下搅拌30分钟后，添加2-溴甲基苯甲酸甲酯(1.8g，7.9mmol)，在室温下搅拌一夜。反应结束后，将反应液倒入5％碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯所得油状物，再用己烷研制，得到白色固体状2-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯(1.21g，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.90(s，3H)，5.47(s，2H)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.09(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07-7.26(m，1H)，7.34(s，1H)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，8.15(d，1H，J＝7.8Hz).参考例22-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)苯甲酸将参考例1中制备的甲酯(1.0g，3.4mmol)溶解在甲醇(25ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(25ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压馏去甲醇，用浓盐酸将pH调至3。用水充分洗净析出的白色固体，干燥后得到2-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)苯甲酸(0.87g，90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，5.42(s，2H)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13-7.22(m，2H)，7.31(s，1H)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56-7.65(m，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，9.92(br，1H)，13.02(br，1H).参考例31-乙酰胺基-6，11-二氢苯并[b，e]氧杂七环-11-酮[1]3-乙酰胺基-6，11-二氢苯并[b，e]氧杂七环-11-酮[2]将参考例2中制备的羧酸(1.6g，5.6mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加三氟乙酸酐(0.95ml，6.7mmol)，在室温下搅拌2小时。再次将反应液冰冷却后，添加三氟化硼·二乙基酰卤化合物(0.5当量)，在室温下搅拌一夜。反应结束后，依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/1)分离、提纯所得的油状混合物，分别得到1-乙酰胺基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮[1](0.31g，21％)和3-乙酰胺基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮[2](0.28g，19％)。[1]1H-NMR(CDCl3)δ2.28(s，3H)，5.15(s，2H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45-7.58(m，3H)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz).[2]1H-NMR(CDCl3)δ2.20(s，3H)，5.19(s，2H)，7.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.36(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49-7.58(m，3H)，7.91(d，1H，J＝8.0Hz)，8.21(d，1H，J＝8.0Hz).参考例41-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮将参考例3中制备的1-乙酰胺基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(0.25g，0.94mmol)在浓盐酸(10ml)中加热回流2小时，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(25ml)萃取。用饱和食盐水洗净有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，得到黄色固体状1-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(0.17g，81％).1H-NMR(CDCl3)δ5.12(s，2H)，6.11(d，1H，J＝8.1Hz)，6.47(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(t，1H，J＝8.1Hz)，7.42-7.55(m，3H)，7.73(d，1H，J＝8.1Hz).参考例53-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮使用参考例3中制备的3-乙酰胺基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮代替1-乙酰胺基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮，按照与参考例4大致相同的方法制得3-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(收率95％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.85(br，2H)，5.05(s，2H)，6.11(s，1H)，6.31(d，1H，J＝7.9Hz)，7.23(d，1H，J＝7.9Hz)，7.33-7.45(m，2H)，7.85(d，1H，J＝7.9Hz)，8.04(d，1H，J＝7.9Hz).参考例62-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮在氩气氛下，向叔丁醇(8.3ml)中添加二苯基磷酸叠氮化物(1.1ml，5.11mmol)、2-羧基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮(特开平2-91040)(1.0g，3.9mmol)和三乙胺(0.71ml，5.1mmol)，加热回流2小时。将反应液放冷后倒入5％碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净有机层后，在无水硫酸镁上干燥，滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8/1)提纯所得的油状混合物，再用己烷研制，得到2-叔丁氧基羰基氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮的白色固体(0.51g，41％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，5.23(s，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.80(d，1H，J＝8.2Hz)，8.02(d，1H，J＝8.2Hz)，9.80(br，1H).在所得白色固体(0.41g)中添加4H盐酸/二噁烷(10ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，得到白色固体状2-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂七环-11-酮。该化合物不经过提纯直接用于合成化合物3。参考例73-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)-2-噻吩羧酸甲酯在3-乙酰胺基苯酚(4.79g，31.7mol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中添加碳酸铯(5.67g，17.4mmol)，在室温下搅拌30分钟后，添加3-溴甲基-2-噻吩羧酸甲酯(8.94g，38.0mmol)，在室温下搅拌一夜。反应结束后，将反应液倒入5％碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯所得油状物，在用己烷研制，得到白色固体状3-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)-2-噻吩羧酸甲酯(7.27g，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.17(s，3H)，3.94(s，3H)，5.45(s，2H)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18-7.24(m，2H)，7.29(d，1H，J＝5.1Hz)，7.48(d，1H，J＝5.1Hz).参考例83-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)-2-噻吩羧酸将参考例7中制备的甲酯(6.270g，20.5mmol)溶解在甲醇(100ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(50ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压馏去甲醇，用浓盐酸将pH调至3。用水充分洗净析出的白色固体，干燥后得到3-(3-乙酰胺基苯氧基甲基)-2-噻吩羧酸(4.33g，73％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，5.38(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13-7.20(m，2H)，7.23(d，1H，J＝5.1Hz)，7.31(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.1Hz).参考例97-乙酰胺基-4，10-二氢噻吩并[3，2-C][1]苯并氧杂七环-10-酮[1]9-乙酰胺基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮[2]将参考例8中制备的羧酸(2.20g，7.55mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴加三氟乙酸酐(1.28ml，9.66mmol)，在室温下搅拌2小时。再次将反应液冰冷却后，添加三氟化硼·二乙基酰卤化合物(0.5当量)，在室温下搅拌一夜。反应结束后，依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/1)分离、提纯所得的油状混合物，分别得到7-乙酰胺基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮[1](0.42g，21％)和9-乙酰胺基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮[2](0.28g，14％)。[1]1H-NMR(CDCl3)δ2.10(s，3H)，5.27(s，2H)，7.22(d，1H，J＝5.3Hz)，7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，7.58(s，1H)，7.97-8.00(m，2H)，10.33(br，1H).[2]1H-NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H)，5.16(s，2H)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，6.98(d，1H，J＝5.1Hz)，7.47(t，1H，J＝8.2Hz)，7.69(d，1H，J＝5.1Hz)，8.40(d，1H，J＝8.2Hz)，11.28(br，1H).参考例107-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮将参考例9中制备的7-乙酰胺基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(0.41g，1.51mmol)在浓盐酸(15ml)中加热回流2小时，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(25ml)萃取。用饱和食盐水洗净有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，得到黄色固体状7-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(0.28g，78％).1H-NMR(CDCl3)δ4.22(br，2H)，5.14(s，2H)，6.31(s，1H)，6.48(d，1H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝5.0Hz)，7.57(d，1H，J＝5.0Hz)，8.08(d，1H，J＝8.6Hz).参考例119-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮使用参考例9中制备的9-乙酰胺基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(0.28g，1.02mmol)代替7-乙酰胺基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮，按照与参考例10大致相同的方法制得白色固体状9-氨基-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂七环-10-酮(0.24g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.11(s，2H)，6.36(br，2H)，6.41(d，1H，J＝7.9Hz)，6.47(d，1H，J＝7.9Hz)，6.95(d，1H，J＝5.0Hz)，7.17(t，1H，J＝7.9Hz)，7.58(d，1H，J＝5.0Hz).参考例122-甲氧羰基噻吩-3-基甲基三苯基溴化鏻在冰冷却下，向3-溴甲基-2-噻吩羧酸甲酯(7.31g，31.1mmol)的甲苯溶液(90ml)中添加三苯膦(7.92g，30.2mmol)，升温至室温，搅拌2天。滤取析出的结晶体，干燥后得到2-甲氧羰基噻吩-3-基甲基三苯基溴化鏻(10.57g，70.4％)。该化合物不经过提纯直接供给参考例13的反应。参考例13(E)-3-(3-硝基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯[1](Z)-3-(3-硝基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯[2]在氩气氛中及0℃下，向参考例12中制备的鏻盐(2.26g，4.54mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中添加氢化钠(0.131g，5.45mmol)，在室温下搅拌3小时后，在0℃下添加3-硝基苯甲醛(0.527g，3.49mmol)，室温下搅拌一夜，反应结束后将反应液倒入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1)分离、提纯所得残渣，分别得到[1](0.48g，47.5％)和[2](0.37g，36.6％)。[1]1H-NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，7.14(d，1H，J＝16.5Hz)，7.46(d，1H，J＝5.4Hz)，7.49(d，1H，J＝5.4Hz)，7.54(t，1H，J＝8.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.2Hz)，8.09-8.16(m，1H)，8.25(d，1H，J＝16.5Hz)，8.32-8.37(m，1H).[2]1H-NMR(CDCl3)δ3.91(s，3H)，6.68(d，1H，J＝5.1Hz)，6.76(d，1H，J＝12.2Hz)，7.24(d，1H，J＝12.2Hz)，7.30(d，1H，J＝5.1Hz)，7.33-7.43(m，2H)，8.00-8.10(m，2H).参考例143-(3-三甲基乙酰胺基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯将参考例13中制备的(E)体和(Z)体的混合物(2.56g，8.84mmol)悬浮于乙醇(50ml)和水(5ml)中，添加还原铁(2.50g)和氯化铁(三价)(0.250g)，在加热回流下搅拌20分钟。反应结束后滤去固形物，用乙酸乙酯洗涤，向滤液中添加2N氢氧化钠水溶液(pH＝9)，用饱和食盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥.滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，得到3-(3-氨基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯的粗提纯物。不经过提纯，将其溶解在二氯甲烷(50ml)中，在0℃下添加在0℃下添加三乙胺(1.79g，17.7mmol)和三甲基乙酰氯(2.13g，17.7mmol)，升温至室温，搅拌2小时。将所得反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)提纯所得残渣，得到3-(3-三甲基乙酰胺基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯的E/Z混合物。该混合物不经过提纯供给参考例15的反应。参考例153-[2-(3-三甲基乙酰胺基苯基)乙基]-2-噻吩羧酸甲酯将参考例14中制备的酰胺的E/Z混合物溶解在乙醇(30ml)和乙酸(10ml)的混合溶剂中，在氩气氛中添加10％铯/碳(含水50％、1.5g)，氢置换，加热回流2小时。将反应液冷却至室温后，滤去固形物，用乙酸乙酯洗涤。依次用水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用己烷研制所得到的残渣，得到3-[2-(3-三甲基乙酰胺基苯基)乙基]-2-噻吩羧酸甲酯(2.55g，3工序，83.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，2.84-2.93(m，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.87(s，3H)，6.89(d，1H，J＝5.0Hz)，6.96(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.23(t，1H，J＝7.6Hz)，7.30(br，1H)，7.31-7.48(m，3H).参考例163-[2-(3-三甲基乙酰胺基苯基)乙基]-2-噻吩羧酸将参考例15中制备的甲酯(2.40g，6.95mmol)溶解在甲醇(20ml)中，添加1N氢氧化钠水溶液(20ml)，加热回流150分钟。反应结束后减压馏去甲醇，用2N盐酸将pH调至3。用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用二异丙基醚研制所得残渣，得到3-[2-(3-三甲基乙酰胺基苯基)乙基]-2-噻吩羧酸(2.06g，89.5％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，2.83-2.92(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，6.97(brd，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H，J＝5.0Hz)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55(brd，1H，J＝7.8Hz)，7.60(br，1H)，7.78(d，1H，J＝5.0Hz)，9.91(br，1H)，13.00(br，1H).参考例177-三甲基乙酰胺基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮[1]9-三甲基乙酰胺基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮[2]将参考例16中制备的羧酸(1.90g，5.73mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下滴加三氟乙酸酐(1.46ml，10.3mmol)，在室温下搅拌1小时，将该反应液再次冰冷却，然后添加三氟化硼·二乙基酰卤化合物(0.7当量)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物倒入2N盐酸中，室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次。在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1)分离、提纯所得混合物，分别得到[1](0.56g，31.2％)和[2](0.24g，13.4％)。[1]1H-NMR(CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.03-3.20(m，4H)，6.94(d，1H，J＝5.0Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.47(br，1H)，7.56(d，1H，J＝5.0Hz)，7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，8.02(d，1H，J＝8.6Hz).[2]1H-NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，3.00-3.20(m，4H)，6.93(d，1H，J＝5.3Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.0，0.9Hz)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝5.3Hz)，8.40(dd，1H，J＝8.0，0.9Hz)，10.86(br，1H).参考例187-氨基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮将参考例17中制备的7-三甲基乙酰胺基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(0.40g，1.28mmol)悬浮于乙醇(10ml)中，添加6N盐酸(5ml)，回流加热6小时。反应结束后，减压馏去乙醇，用氢氧化钠水溶液将pH调至10。用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，得到7-氨基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(0.29g，98.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.06(br，4H)，6.48(d，1H，J＝2.3Hz)，6.62(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，6.92(d，1H，J＝5.1Hz)，7.51(d，1H，J＝5.1Hz)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz).参考例199-氨基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮使用参考例17中制备的9-三甲基乙酰胺基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮，按照与参考例18大致相同的方法操作，得到9-氨基-4，5-二氢-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(99.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.00-3.18(m，4H)，6.52(d，1H，J＝7.8Hz)，6.61(d，1H，J＝7.8Hz)，6.91(d，1H，J＝5.1Hz)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，1H，J＝5.1Hz).参考例20(Z)-3-(3-乙酰胺基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯使用参考例13中制备的(Z)-3-(3-乙酰胺基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯(03.51g，12.2mmol)，另外用乙酸酐(3.43ml，36.3mmol)代替三甲基乙酰氯，与参考例14的方法同样操作，得到(Z)-3-(3-乙酰胺基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸甲酯(3.33g，2工序，91.3％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，3.88(s，3H)，6.77(d，1H，J＝5.3Hz)，6.82(d，1H，J＝12.3Hz)，6.88(brd，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝12.3Hz)，7.26(t，1H，J＝8.0Hz)，7.48(br，1H)，7.57(brd，1H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝5.3Hz)，9.96(br，1H).参考例21(Z)-3-(3-乙酰胺基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸使用参考例20制备的甲酯(3.33g，11.1mmol)，与参考例16的方法同样操作，得到(Z)-3-(3-乙酰胺基苯乙烯基)-2-噻吩羧酸(2.95g，92.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，6.74(d，1H，J＝5.1Hz)，6.77(d，1H，J＝11.9Hz)，6.88(brd，1H，J＝7.8Hz)，7.12(d，1H，J＝11.9Hz)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.47(br，1H)，7.57(brd，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝5.1Hz)，9.96(br，1H).参考例227-乙酰胺基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮[1]9-乙酰胺基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮[2]使用参考例21制备的羧酸(2.80g，9.75mmol)，与参考例17的方法大致同样操作，分别得到[1](0.94g，42.9％)和[2](0.78g，29.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，7.41(d，1H，J＝11.5Hz)，7.51(d，1H，J＝11.5Hz)，7.66(d，1H，J＝4.9Hz)，7.99(dd，1H，J＝9.0，2.0Hz)，8.23(d，1H，J＝4.9Hz)，8.25(d，1H，J＝2.0Hz)，8.67(d，1H，J＝9.0Hz)，10.59(d，1H，J＝8.6Hz).1H-NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)，7.21(d，1H，J＝12.0Hz)，7.30(d，1H，J＝12.0Hz)，7.31(d，1H，J＝5.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.3，0.7Hz)，7.71(t，1H，J＝8.3Hz)，7.79(d，1H，J＝5.3Hz)，8.99(dd，1H，J＝8.3Hz)，12.87(br，1H).参考例237-氨基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮使用参考例22制备的7-乙酰胺基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮，与参考例18的方法大致同样操作，得到7-氨基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(87.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.86(d，1H，J＝2.3Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.9，2.3Hz)，7.08(d，1H，J＝11.6Hz)，7.19(d，1H，J＝11.6Hz)，7.30(d，1H，J＝5.3Hz)，7.69(d，1H，J＝5.3Hz)，8.71(d，1H，J＝8.9Hz).参考例249-氨基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮使用参考例22中制备的9-乙酰胺基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮，与参考例18的方法大致同样操作，得到9-氨基-10H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]噻吩-10-酮(99.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.84(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，6.92(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.97(d，1H，J＝11.7Hz)，7.10(d，1H，J＝11.7Hz)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.66(d，1H，J＝5.1Hz).参考例252-乙酰胺基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮将按照与参考例12-17大致相同方法制备的2-乙酰胺基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(2.60g，9.80mmol)溶解在四氯化碳(45ml)和氯仿(25ml)的混合溶剂中，添加NBS(1.92g，10.8mmol)和AIBN(0.6g)，加热回流5小时。依次用水、饱和食盐水洗涤反应液，在无水硫酸镁上干燥后，滤去干燥剂，减压浓缩有机层。将所得残渣溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，添加DBU(2.60ml)，在60℃下搅拌2小时。将反应液倒入冰-氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取后，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，用二异丙基醚研制所得残渣，得到2-乙酰胺基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(0.97g，37.6％)。H-NMR(DMS0-d6)δ2.18(s，3H)，7.18(d，1H，J＝12.2Hz)，7.28(d，1H，J＝12.2Hz)，7.63-7.74(m，1H)，7.77-7.86(m，3H)，8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，8.13-8.22(m，2H)，10.47(br，1H).参考例262-氨基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮使用参考例25制备的2-乙酰胺基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(0.70g，2.66mmol)，与参考例18的方法大致同样操作，得到2-氨基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(0.59g，99.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.13(br，2H)，6.71(d，1H，J＝2.7Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，6.89(d，1H，J＝12.2Hz)，7.00(d，1H，J＝12.2Hz)，7.48-7.65(m，3H)，8.19(d，1H，J＝8.6Hz)，8.24-8.34(m，1H).参考例27(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸在0℃下，向3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(13.0g，82.3mmol)的乙醇溶液(60ml)中滴加(S)-(-)-1-苯基乙胺(9.97g，82.3mmol)，在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩，得到白色结晶体的盐。使用该盐用10％丁醇/甲苯溶液(60ml)反复重结晶6次，得到S体的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸的苯基乙胺盐{(S，S)盐}(3.85g，13.8mmol，97％e.e.)。用1H-NMR确定光学纯度。将所得到的{(S，S)盐}溶解在2N盐酸中，添加二乙醚，在室温下搅拌1小时。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩有机层，得到(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸的白色结晶(2.13g，13.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ1.65(s，3H)。熔点102-104℃参考例28(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸用(R)-(-)-1-苯乙胺代替(S)-(-)-1-苯乙胺，与参考例27的方法大致同样操作，得到(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.65(s，3H)。熔点101-105℃产业上的应用按照本发明，可以提供作为尿失禁治疗药有用的三环化合物。权利要求1.通式(I)表示的三环化合物，式中，R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，-X1-X2-X3-表示-CR2＝CR3-CR4＝CR5-(式中，R2、R3、R4和R5相同或者不同，表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素)，-CR2＝CR3-CR4＝N-(式中，R2、R3和R4含义同上)，-CR2＝CR3-S-(式中，R2和R3的含义同上)，-CR2＝CR3-O-(式中，R2和R3的含义同上)，-S-CR4＝CR5-(式中，R4和R5的含义同上)，或者-O-CR4＝CR5-(式中，R4和R5的含义同上)；Y表示-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH＝CH-或者-(CH2)n-(式中，n表示0、1或2)。2.权利要求1所述的三环化合物，其中，-X1-X2-X3-是-CR2＝CR3-CR4＝CR5-(式中，R2、R3、R4和R5表示与上述相同的含义)或-CR2＝CR3-CR4＝N-(式中，R2、R3和R4表示与上述相同的含义)。3.权利要求1所述的三环化合物，其中，-X1-X2-X3-是-CR2＝CR3-S-(式中，R2和R3表示与上述相同的含义)或者-CR2＝CR3-O-(式中，R2和R3表示与上述相同的含义)。4.权利要求1所述的三环化合物，其中，-X1-X2-X3-是-S-CR4＝CR5-(式中，R4和R5表示与上述相同的含义)或者-O-CR4＝CR5-(式中，R4和R5表示与上述相同的含义)。5.权利要求1、2、3或4所述的三环化合物，其中Y是-CH2O6.权利要求1、2、3或4所述的三环化合物，其中Y是-(CH2)n-(式中，n表示与上述相同的含义)。7.权利要求6所述的三环化合物，其中，n是0。8.权利要求6所述的三环化合物，其中，n是2。9.权利要求1、2、3或4所述的三环化合物，其中，Y是-CH＝CH-。10.权利要求1、2、3或4所述的三环化合物，其中，Y是-CH2S-或-CH2SO-。全文摘要本发明是关于由通式(I)表示的三环化合物见式(I)，式中，R文档编号C07D307/93GK1168133SQ9619151公开日1997年12月17日申请日期1996年10月16日优先权日1995年10月16日发明者吉田诚,佐佐木慎一,长岛健,青野滋,藤原繁喜,高井春树,山形强,唐泽启申请人:协和发酵工业株式会社