专利名称：旋光活性氨基1,2－二氢化茚醇的合成的制作方法
(1S，2R)-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇(1)是用于HIV蛋白酶阻聚剂的一个重要中间体[1)I.Houpis等，四面体通讯.35(1994)，9355；2)B.Kim等，四面体通讯.35(1994)，5153；3)D.Askin等，四面体通讯.35(1994)，673；4)B.Dorsey等，药物化学杂志，37(1994)3443；5)EP617968；6)S.Young等，药物化学杂志，35(1992)1702；7)W.Thompson等，药物化学杂志，35(1992)1685；8)D.Askin等，有机化学杂志，57(1992)2771；9)J.Huff，药物化学杂志，34(1991)2305；10)T.Lyle等，药物化学杂志，34(1991)1228]。
对于合成1的各种途径都已有说明通过使从茚以二步法获得的相应的反式合物异构化可制备外消旋的顺式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇[C.Suter等，美国化学会杂志，62(1940)3473；参考文献7]。此外，消旋物的分离通过非对映的苯基丙氨酸酰胺色谱法进行，并把它水解为1[参考文献7]，或通过非对映的酒石酸盐结晶进行[P.Reider(Merck&CoInc)手性′94会议(Reston/Virginia，美国)]。这些方法的缺点是，对于昂贵的色谱法需要衍生物，或需要复杂的酒石酸回收过程。
WO95/08636中描述了一个分离顺式-和反式1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇外消旋体的方法，即通过酶的酰化，只有反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇具有足够的对映选择性而被酰化。得到的酰胺可以直接用于异构化。这种方法的缺点是缺乏化学-和热稳定性，并且酶的费用高。
茚的不对称环氧化作用[P.van Eikeren(Sepracor Inc.)手性′94会议(Reston/Virginia，美国)]生成旋光活性的茚环氧化物(纯度(ee)＝86％)，从中通过几步就能得到1。然而，由于对映体的过量是不充分的，所以在这种情况下必须使之纯化到ee＞99.5％，这可通过结晶反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇的苯甲酰胺或结晶顺式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇酒石酸盐来实现。然而，这种方法需要另外的衍生步骤和酒石酸回收步骤，需要相当大量的环氧化催化剂。
另一个制备旋光纯的1的可能性由E.Didier等描述[四面体通讯，27(1991)4941]。至关重要的步骤是，使用发面酵母使1-甲氧基羰基-1，2-二氢化茚-2-酮进行非对映和对映选择性还原。然而，这个合成的步骤多并且产率低。
本发明的目的是找到一种新的、成本低的、制备对映体纯(1S，2R)-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇(1)的方法。
外消旋物的结晶分离仍然是制备纯的对映体最广泛使用的方法。如果存在合适的官能团，分离通常由非对映的盐的结晶实现。然而，在一定情况下，直接结晶一种对映体是可能的。这个方法的先决条件是一个化合物是密聚体的固态形式，即两个对映体的1∶1混合物[综述R.Sheldon，“手性技术，旋光活性化合物的工业合成，Dekker，1993，173页]。例如在制备氯霉素[P.Amiard，实验15(1959)38]和α-甲基-L-多巴[D.Reinhold等，有机化学杂志，33(1968)1209]中使用这种类型的直接结晶。
在合成刚开始的尽可能早的步骤中，把一个外消旋物分解成对映体是有利的，这样可使带到反应序列中的多余的稳定剂减至最少。除Didier等(见上述)的多步合成以外，所有其它合成1的路线都从茚开始，它通过环氧化作用和用氨使环氧化物开环，能容易地转化成反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇。到目前为止(除WO95/08636中描述的酶法外)，还没有描述反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇或其衍生物的外消旋物的分离方法。
我们现在意外地发现，这一外消旋物的分离可在结晶反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇阶段直接进行。为此目的，外消旋氨基醇2由分子式为RCOX的酸或酸衍生物、通过常规方法[Houben-Weyl，有机化学方法，Thieme1985，E5卷，934及往后页]转化成A型的酰胺或氨基甲酸酯。
取代基R可以是氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、苯基、C1-6-烷氧基和苯氧基，这些基团可能带有一到三个卤素原子和/或一到三个下列取代基氰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、苯基、苯硫基和苯氧基，这里的苯基也可带有一到三个下列取代基团C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基和硝基。
X是OH、卤素、OR1和SR1，其中R1是C1-6-烷基、苯基和COR。
为了分离外消旋物，加入相应的对映体纯的酰胺或氨基甲酸酯晶种到一个过饱和的溶液或一种外消旋酰胺或氨基甲酸酯A的熔化物中，它诱导形成含有大量过量对映体晶种的晶体。把晶体滤出，通过重结晶能容易地获得对映体纯的晶体。通过升高温度，把与分离出的晶体等当量的外消旋体A溶解在含有过量的另一个对映体的滤液中。溶液通过降温使其过饱和，接着加入另一个对映体的晶种，借此使后者选择性地结晶出来。重复这些步骤(把外消旋物溶解在滤液中，过饱和，通过加入晶种交替结晶这两种对映体)，使外消旋体的完全分离成为可能。只在开始时需要以一个单独的方法获得晶种，例如，它可能通过在WO95/08636中描述的酶法外消旋物分离方法获得。
另一种直接结晶一种密聚体的可能方法是，把外消旋物的过饱和溶液用泵送通过两个平行的结晶容器，在每一个结晶容器滤板上都分别含有二种对映体中的一种晶种。这样，一个对映体在一个容器中结晶，而另一对映体在另一个容器中结晶。合并滤液并流过一个装有密聚体的贮存容器，在这里通过加热使其再饱和。饱和溶液通过冷却使其过饱和，并再重新进入结晶容器，这样完成一个循环[例如在化学工程，1965年11月8日中所述]。
合适的溶剂是醚，如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲基醚；C1-6-醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、同分异构的丁醇、同分异构的戊醇和己醇；烃类如甲苯和二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯。也可使用混合溶剂。然而，按照本发明的方法，也可以不使用溶剂，在一种晶体熔化物中进行。
通过直接结晶来分离反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇外消旋物时，合适的和优选的A型酰胺和氨基甲酸酯是那些基团R如下的化合物C1-6-烷基、苯基、C1-6烷氧基和苯氧基，这些基团可能带有一到三个卤素原子和/或一到三个下列取代基；氰基、C1-6-烷氧基、苯基和苯氧基，这里的苯基也可带有一到三个下列基团C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素、氰基和硝基。
特别优选的A型酰胺和氨基甲酸酯是那些基团R如下的化合物C1-4-烷基、苯基C1-4烷氧基和苯氧基，这些基团可能带有一到三个氯原子和/或一到三个下列取代基 C1-4-烷氧基、苯基和苯氧基，这里的苯基也可带有一到三个下列基团C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基和硝基。
特别优选的实例是苯甲酰胺3、甲氧基乙酰胺4、苯基丙酰胺5和氯乙酰胺6、氨基甲酸甲酯7、氨基甲酸苯酯8和氨基甲酸苄酯9。
(1S，2R)-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇1是由通过结晶得到的(1S，2S)-酰胺或(1S，2S)-氨基甲酸酯制得，即将它与亚硫酰氯反应，并将得到的噁唑啉进行酸式水解[R.Lutz等，美国化学会志，73(1951)1639]。这样，不需要另外的衍生作用。使用苯基丙酰胺5是十分有利的。对映体纯的酰胺通过上述方法用亚硫酰氯转化成相应的噁唑啉，再把它进行碱式水解，生成(1S，2R)-1-苯基-丙酰氨基-2-羟基1，2-二氢化茚。在前面所提到的HIV蛋白酶阻聚剂的合成中，这个化合物是1的下一步(参考文献3)。
过饱和溶液的浓度依赖于溶剂、温度和二个对应体的相应比例。在醇溶剂中，浓度一般是1-10％(重量)。
将由上述方法得到的晶体过滤出来，用冷的溶剂洗涤和干燥。通过一次重结晶，得到实质上对映体纯的二个对映体的结晶(纯度(ee)＞99.5％)。
实施例1)酰胺的制备a1)反式-1-苯甲酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(3)向外消旋的反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g，13.4mmol)如三乙胺(1当量)于THF(18ml)中的溶液中滴加苯甲酰(1当量)于THF(2ml)中的溶液，在室温下搅拌该混合物，直至该胺反应完全。在旋转蒸发器上蒸除溶剂，剩余物与1M盐酸混合并强力搅拌均匀。将不溶的晶体吸滤出来并从甲醇中重结晶。产率1.25g(37％)反式-1-苯甲酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。IR(KBr)3309，1641，1579，1549，1491，1473，1332，1314，1075，750，684cm-1a2)(1R，2R)-1-苯甲酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚由对映体纯的(1R，2R)-1-氨基-2 羟基-1，2-二氢化茚(2g)出发，类似步骤a1)而制得目的产物。产率1.6g(47％)。其IR-谱(KBr)与其外消旋化合物的相同。
b1)反式-1-甲氧乙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(4)向外消旋的反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(20g；134mmol)和三乙胺(1当量)于THF(180ml)中的溶液中滴加甲氧乙酰氯(1当量)于THF(20ml)中的溶液，在室温下将该混合物搅拌，直至该胺反应完全。在旋转蒸发器中蒸除溶剂，剩余物用1M盐酸混合并强力搅拌均匀。将未溶的晶体吸滤出来，并从异丙醇中重结晶。产率10.4g(35％)反式-1-甲氧乙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。IR(KBr)3428，3302，1646，1548，1420，1328，1322，1116，1078，751，744cm-1b2)(1S，2S)-1-甲氧基乙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚该化合物通过外消旋体的酶法分离方法(如在WO95/08636中所叙)得到。其IR-谱(KBr)与其外消旋化合物的相同。
c1)反式-1-苯基丙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(5)向外消旋的反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g；13.4mmol)和三乙胺(1当量)于THF(38ml)中的溶液中滴加苯基丙酰氯(1当量)于THF(2ml)中的溶液，将该混合物于室温下搅拌至该胺反应完全。在一个旋转蒸发器中蒸发掉溶剂，剩余物与1M盐酸混合并强力搅匀。将未溶的晶体吸滤出来并从异丙醇/甲醇中重结晶出来。产率2.1g(55％)反式-1-苯基丙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。IR(KBr)3329，3279，1640，1554，1497，1455，1347，1078，751，695cm-1c2)(1R，2R)-1-苯基丙酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚由对映体纯的(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g)出发，类似步骤c1)而制得目的产物。产率2.0g(53％)。其IR-谱(KBr)与其外消旋化合物的相同。
d1)反式-1-氯代乙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(6)向外消旋的反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g；13.4mmol)和三乙胺(1当量)于THF(38ml)中的溶液中滴加氯代乙酰氯(1当量)于THF(2ml)中的溶液，将该混合物于室温下搅拌至该胺完全反应。在一个旋转蒸发器中蒸发掉溶剂，剩余物与1M盐酸混合并用甲基叔丁基醚萃取3次。干燥有机相(Na2SO4)并浓缩。将剩余物从甲醇中重结晶出来。产率50mg(1.5％)反式-1-氯代乙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。IR(KBr)3411，3268，1641，1558，1407，1313，1268，1077，777，750cm-1d2)(1R，2R)-1-氯代乙酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚由对映体纯的(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g)出发，类似步骤d1)而制得目的产物。产率0.9g(30％)。其IR-谱(KBr)与其外消旋化合物的相同。
e1)反式-1-甲氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(7)外消旋的反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g；13.4mmol)被悬浮于碳酸钠(1.42g，1当量)于20ml水中的溶液中，并于室温、搅拌下逐滴地与氯代甲酸甲酯(1.27g；1当量)混合。添加结束后，室温下再搅拌约15分钟。反应混合物与0.5M硫酸调酸(PH＝1)，吸滤出固体，在真空干燥箱中干燥并从甲醇中重结晶。产率0.75g(27％)反式-1-甲氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。IR(KBr)3443，3307，1694，1554，1329，1308，1262，1079，1050，743cm-1e2)(1R，2R)-1-甲氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚由对映体纯的(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2)出发，类似步骤e1)而制得目的产物。产率1.3g(47％)。其IR-谱(KBr)与其外消旋化合物的相同。
f1)反式-1-苯氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(8)外消旋的反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g；13.4mmol)被悬浮于碳酸钠(1.42g，1当量)于20ml水中的溶液中，并于室温、搅拌下逐滴地与氯代甲酸苯酯(2.1g；1当量)混合。添加结束后，室温下再搅拌约15分钟。反应混合物与0.5M硫酸调酸(PH＝1)，吸滤出固体，在真空干燥箱中干燥并从甲醇中重结晶。产率1.2g(33％)反式-1-苯氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。IR(KBr)1700，1535，1493，1251，1235，1214，1207，1076，744cm-1f2)(1R，2R)-1-苯氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚由对映体纯的(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2)，类似步骤f1)而制得目的产物。产率1.0g(28％)。其IR-谱(KBr)与其外消旋化合物的相同。
g1)反式-1-苄氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(9)外消旋的反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2g；13.4mmol)被悬浮于碳酸钠(1.42g，1当量)于20ml水中的溶液中，并于室温、搅拌下逐滴地与氯代甲酸苄酯(2.3g；1当量)混合。添加结束后，室温下再搅拌约15分钟。反应混合物与0.5M硫酸调酸(PH＝1)，吸滤出固体，在真空干燥箱中干燥并从甲醇中重结晶。产率0.75g(20％)反式-1-苄氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。IR(KBr)3281，1690，1563，1330，1304，1266，1082，1056，750，724cm-1g2)(1R，2R)-1-苄氧基羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚由对映体纯的(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚(2)出发，类似步骤g1)而制得目的产物。产率1.5g(40％)。其IR-谱(KBr)与其外消旋化合物的相同。
2)反式-1-甲氧基乙酰氨基-2-羟基1，2-二氢化茚的结晶a1)外消旋反式-1-甲氧基乙酰氨基-2-羟基1，2-二氢化茚4(5克)加热溶解于异丙醇(100ml)中，并慢慢冷却直到开始产生结晶(43
℃)。再将其加热成此酰氨彻底溶解(51℃)的溶液，再将此溶液冷却到49℃使之过饱和。在此温度下，加入对映体纯的(1S，2S)-1-甲氧基乙酰氨基-2-羟基1，2-二氢化茚(475mg)晶种，并将此混合物在搅拌下慢慢冷却到45℃。将此沉淀抽滤过滤出来，并用少量冷丙醇洗涤。
产率940mg；纯度(ee)＝89.5％。
a2)由2a1)得到的母液与外消旋的4(1g)混合，并加热至成为该胺的完全溶液(60℃)。将它冷却至52℃，形成过饱和溶液，并与(1R，2R)-1-甲氧基乙酰基氨基-2-羟基-1-，2-二氢化茚(50mg)混合，并在搅拌下将该混合物缓慢冷却至48℃。吸滤出沉淀并使之用少量冷的异丙醇洗涤。
产率310mg；ee＝95％。
b1)外消旋的反式-1-甲氧基乙酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚4(50克)加热溶解于异丙醇(800ml)中。慢慢冷却该溶液至57℃，在此温度下，加入对映体纯的(1S，2S)-1-甲氧基乙酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚晶种(5g)，并将此混合物在搅拌下慢慢冷却到47℃。将此温度下抽滤出结晶，并用少量冷异丙醇洗涤，并于真空干燥箱中干燥。
产率11.3g；纯度(ee)＝95.6％。
b2)向由2b1)得到的母液中通过加热溶入外消旋的4(12g)。将它缓慢冷却，使该溶液在57℃与对映体纯的(1R，2R)-1-甲氧基乙酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚晶种(5g)混合，并将此混合物在搅拌下缓慢冷却至47℃。在此温度下，吸滤出晶体，因少量冷的异丙醇洗涤并于真空干燥箱中干燥。产率14.5g，ee＝97％。
权利要求
1.一种制备对映体纯的顺式-1-氨基-2-羟基1，2-二氢化茚的方法，其特征在于，a)用分子式为RCOX的酸或酸的衍生物，通过常规的方法将外消旋的反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇转化为A型的酰氨或氨基甲酸酯，
式中取代基具有下列意义R是氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、苯基、C1-6烷氧基和苯氧基，这些基团可能带有一到三个卤素原子和/或一到三个下列取代基氰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、苯基、苯硫基和苯氧基，这里的苯基也可带有一到三个下列基团C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基和硝基，X是OH、卤素、OR1和SR1，其中R1是C1-6-烷基、苯基和COR，b)将一种对映体的晶种加入外消旋的酰氨或氨基甲酸酯A的一个过饱和溶液或熔化物中，c)将析出的结晶分离出来，并在溶入外消旋的酰氨或氨基甲酸酯A后使剩下的母液或熔化物再次过饱和，并加入另外一种对映体的晶种，引起后者的选择性结晶，d)用常规的方法，将所得到的对映体纯的反式酰氨或氨基甲酸酯转化成对映体纯的顺式-1-氨基-2-羟基1，2-二氢化茚。
2.根据权利要求1的方法，其中取代基R有以下含义C1-6-烷基、苯基、C1-6烷氧基和苯氧基，这些基团可能带有一到三个卤素原子和/或一到三个下列取代基氰基、C1-6-烷氧基、苯基和苯氧基，这里的苯基也可带有一到三个下列基团C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基和硝基。
3.根据权利要求1的方法，其中取代基R具有下列含义C1-4-烷基、苯基、C1-4烷氧基和苯氧基，这些基团可能带有一到三个氯原子和/或一到三个下列取代基C1-4-烷氧基、苯基和苯氧基，这里的苯基也可带有一到三个下列基团C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基和硝基。
4.根据权利要求1的方法，其中取代基R是苯基、苯基乙基、氯甲基、甲氧甲基、甲氧基、苯氧基或苄氧基。
5.反式-1-苯基丙酰基氨基-2-羟基1，2-二氢化茚和它的两个对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-苯基丙酰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。
6.反式-1-氯乙酰氨基-2-羟基1，2-二氢化茚和它的两个对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-氯乙酰氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。
7.反式-1-甲氧羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚和它的两个对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-甲氧羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。
8.反式-1-苯氧羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚和它的两个对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-苯氧羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。
9.反式-1-苄氧羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚和它的两个对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-苄氧羰基氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。
10.根据权利要求1的方法，其中醚类、醇类、芳烃或卤代烃用作溶剂。
全文摘要
一种制备对映体纯的顺式－1－氨基－2－羟基－1,2－二氢化茚的方法,其中包括a)用分子式为RCOX的酸或酸的衍生物,通过常规的方法将外消旋的反式－1－氨基1,2－二氢化茚－2－醇转化为A型的酰氨,式中取代基有以下含义:R是氢、C
文档编号C07C213/02GK1184464SQ96193873
公开日1998年6月10日 申请日期1996年5月7日 优先权日1995年5月12日
发明者C·努比林, W·拉德尔 申请人:巴斯福股份公司