对神经紧张素受体有活性的1－苯基－3－吡唑甲酰胺类化合物的制作方法

专利名称：对神经紧张素受体有活性的1－苯基－3－吡唑甲酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对人神经紧张素受体有高度亲和力的新的取代1-苯基-3-吡唑甲酰胺类化合物、该化合物的制备方法以及含有所述化合物作为有效成分的药物组合物。
在EP-0477049中记载了第一种能够与神经紧张素受体结合的合成非肽类潜在药物产品。它们是带有各种氨基酸取代基的3-吡唑羧酸的酰胺，该化合物可在低于1毫摩尔的剂量下在豚鼠脑膜中代替碘化的神经紧张素与其受体结合。由此开发出了具有强效和选择性的神经紧张素拮抗剂活性的化合物，即2-[(1-(7-氯-4-喹啉基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基)甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸SR48692(D.Gully等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1993，90，65-69)。
EP-0477049中记载的这一系列产品的特征是，在吡唑环的1位存在取代或未取代的苯基、萘基或4-喹啉基。具体地说，SR48692在吡唑环的1位存在7-氯-4-喹啉基。该文献中记载的在吡唑环的1位带有1-萘基或4-氯-1-萘基的产品对豚鼠神经紧张素受体具有极高的亲和力，其IC50为1-10纳摩尔，但它们对人受体的亲和力较低，其IC50在10-100nmol。
现已发现，通过将1-苯基-3-吡唑甲酰胺类化合物的苯基用适宜的基团取代，可以增加其对神经紧张素受体的亲和力，尤其是增加对人神经紧张素受体的亲和力。
此外，与EP-0477049中记载的化合物相比，本发明化合物在体内表现出更广谱的神经紧张素受体拮抗剂活性。
因此，本发明涉及下式新的取代1-苯基-3-吡唑甲酰胺类化合物
其中-R1是选自如下的基团-T-CN；-C(NH2)＝NOH；-C(＝NOH)NH(CH2)rNR5R6；-T-C(NR12R13)＝NR14；-C(NH2)＝NO(CH2)rNR5R6；-T-CONRaRb；-T-CONR7Rc；-Y-CO2R7；-ORd；-T-NR5R6，条件是当T表示直连键时R5和R6不同时为氢；-T-N(R7)CORe；-SO2NRaRb；-T-N(R7)SO2R′7；-T-NR27R28；-NRaRb表示选自如下的基团-NR5R6；-NR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6；
-NR7(CH2)qCN；-NR7(CH2)qC(NR12R13)＝NR14；-NR7(CH2)qCONH2；-NR7(CH2)qCO2R7；-NR21(CH2)sCR7R8(CH2)tNR25R26；-Rc表示选自如下的基团-X-OR7；-CHR20CO2R7；-(CH2)4CH(NH2)CO2R7；-Rd表示选自如下的基团-X-NR5R6；-Y-CONR5R6；-Y-CO2R7；-Y-SO2NR5R6；
-Re表示选自如下的基团-R16；-Y-NR5R6；-Y-NHCOR16；-CH(R17)NR5R6；
-(CH2)qCN；-(CH2)qC(NR12R13)＝NR14；-NR18R19；-R2和R3彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基甲基、(C3-C8)环烷基、卤素、硝基、三氟甲基、-OR4、-NR5R6、1-吡咯基、氰基、氨基甲酰基；-或R2和R3一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；-R4表示氢；(C1-C6)烷基；(C3-C4)链烯基；(C3-C8)环烷基；(C3-C8)环烷基甲基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)亚烷基；苄基；-R5和R6彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基；(C3-C8)链烯基；(C3-C8)环烷基甲基；苄基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪、氮丙啶、氮杂环丁烷和全氢吖庚因；-R′5和R′6彼此独立地表示氢或(C1-C6)烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和未取代的或在4位有(C1-C6)烷基取代的哌嗪；-R′7表示(C1-C4)烷基；未取代的或带有一个或多个(C1-C4)烷基取代基的苯基；-X-NR5R6；-R7表示氢、(C1-C4)烷基或苄基；-R8表示氢、(C1-C4)烷基、羟基、或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基；-R9表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、-X-OH或-X-NR5R6、(C3-C8)链烯基；-R10表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、氨基甲酰基、氰基；-R11表示氢、(C1-C4)烷基、-X-OH或-X-NR5R6；-R12和R13彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基；-R14表示氢，此外，当R12表示氢并且R13表示(C1-C4)烷基时，R14还可以表示(C1-C4)烷基；-或R13和R14一起表示基团Z；-R15表示氢、(C1-C4)烷基、-(CH2)sNR5R6；-R16表示氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基；-R17表示(C1-C6)烷基、苯基、苄基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基；-R18和R19彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基；此外，R18还可以表示-(CH2)qNR5R6；-或R18和R19与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪；-R20表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、羟基苯甲基，优选4-羟基苯甲基、羟基(C1-C4)烷基、巯基(C1-C4)烷基；-(CH2)3-NH-C(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-Im，其中Im表示4-咪唑基；-R21表示(C1-C4)烷基、烯丙基或苄基；-R22和R23彼此独立地表示(C1-C6)烷基；或R22和R23与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉和全氢吖庚因；-R24表示(C1-C4)烷基、苄基、烯丙基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；-Q表示阴离子；-R25表示氢或(C1-C6)烷基；-R26表示(C1-C4)烷氧羰基、苄氧羰基；(C1-C4)烷基羰基；-R27表示氢；(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基；-CO-(CH2)r-OH；-SO2R7；-R28表示-X-NR5R6；-s＝0-3；-t＝0-3，条件是在同一基团中，(s+t)大于或等于1；-r＝2-5；-q＝1-5；-T表示直连键或(C1-C7)亚烷基；-X表示(C2-C7)亚烷基；-Y表示(C1-C7)亚烷基；-Z表示(C2-C6)亚烷基；-二价基A和E，与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成饱和的4-7元杂环，所述杂环还可以被一个或多个(C1-C4)烷基所取代；-二价基G和L，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或咪唑烷或咪唑啉环，所述环在碳原子上选择性地带有一个或多个(C1-C4)烷基取代基；-基团-NH-AA(OH)表示下式氨基酸残基
其中Xa是氢，Xa是氢、(C1-C5)烷基或非芳香C3-C15碳环基团；或者Xa和Xa与它们所连接的碳原子一起形成非芳香C3-C15碳环；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐，以及它们的溶剂化物。
当本发明的化合物带有一个或多个不对称碳原子时，各光学异构体及外消旋形式也构成本发明的一部分。
当本发明的化合物具有多个互变异构形式时，其中的每一种互变异构体均构成本发明的一部分。具体地讲，就是当取代基R1含有取代的脒基-C(NR12R13)＝NR14的情况。
当基团-NH(AA)OH表示环状脂族氨基酸残基时，氨基或氨甲基可以位于环系的内或外；在两种情况下，式(I)化合物均构成本发明的一部分。
根据本发明，烷基或亚烷基应理解为是指由其所含碳原子数目而定义的直链或支链烷基或亚烷基；卤素应理解为是指氯、溴、氟或碘原子。
非芳香C3-C15碳环基团包括饱和或不饱和、稠合或桥接的单环或多环基团，可以选择性的为萜烯类的。这些基团可以选择性地被C1-C4烷基单或多取代。
单环基团包括环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基。
在上述氨基酸残基中，当Xa和Xa与它们所连接的碳原子一起形成非芳香C3-C15碳环时，所述碳环如上述相应基团所定义。
在多环非芳香碳环中，优选金刚烷、二环[3.3.1]壬烷和降冰片烷。金刚烷的相应基团可以是，当Xa是氢时为1-金刚烷基，或当Xa和Xa与它们所连接的碳原子一起形成碳环时，为2-亚金刚烷基。
在单环非芳香碳环中，优选环戊烷和环己烷。
本发明化合物的盐可以是内盐或是与碱金属(优选钠或钾)、碱土金属(优选钙)、以及有机碱形成的盐，所述有机碱是例如二乙胺、tromethamine、甲基葡胺(N-甲基-D-葡糖胺)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、胆碱或二乙醇胺，或光学纯的有机碱如α-甲基苄胺。
本发明式(I)化合物的盐还包括与有助于对式I化合物进行适当分离或结晶的与无机或有机酸形成的盐，例如苦味酸、草酸或光学活性的酸，例如扁桃酸或樟脑磺酸，优选可作为可药用盐的盐，例如盐酸盐、乙酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或乙二磺酸盐。
季铵盐通过将非环或环状叔胺用(C1-C4)烷基、苄基、烯丙基、羟基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)亚烷基取代而形成；阴离子优选为药物可接受的阴离子。优选地，本发明涉及式(Ip)的化合物
其中-R1p是选自如下的基团-T-CN；-C(NH2)＝NOH；-C(＝NOH)NH(CH2)rNR5R6；-T-C(NR12R13)＝NR14；-C(NH2)＝NO(CH2)rNR5R6；-T-CONRaRb；-T-CONR7Rc；-Y-CO2R7；-ORd；-T-NR5R6，条件是当T表示直连键时R5和R6不同时为氢；-T-N(R7)CORe；-SO2NRaRb；-T-N(R7)SO2R′7；-NRaRb表示选自如下的基团-NR5R6；-NR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6；
-NR7(CH2)qCN；-NR7(CH2)qC(NR12R13)＝NR14；-Rc表示选自如下的基团-X-OR7；-CHR20CO2R7；-(CH2)4CH(NH2)CO2R7；-Rd表示选自如下的基团-X-NR5R6；-Y-CONR5R6；-Y-CO2R7；-Y-SO2NR5R6；
-Re表示选自如下的基团-R16；-Y-NR5R6；-Y-NHCOR16；-CH(R17)NR5R6；
-(CH2)qCN；-(CH2)qC(NR12R13)＝NR14；-NR18R19；-R2p和R3p彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基甲基、(C3-C8)环烷基、卤素、硝基、三氟甲基、-OR4、-NR5R6、1-吡咯基、氰基、氨基甲酰基；-或R2p和R3p一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；-R4p表示氢；(C1-C6)烷基；(C3-C4)链烯基；(C3-C8)环烷基；(C3-C8)环烷基甲基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；苄基；-R5和R6彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪；-R′7表示(C1-C4)烷基；-R7表示氢、(C1-C4)烷基或苄基；-R8表示氢、(C1-C4)烷基、羟基、或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基；-R9表示氢、甲基、-X-OH或-X-NR5R6；-R10表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、氨基甲酰基、氰基；-R11表示氢、(C1-C4)烷基、-X-OH、-X-NR5R6；-R12和R13彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基；-R14表示氢，此外，当R12表示氢并且R13表示(C1-C4)烷基时，R14还可以表示(C1-C4)烷基；-或R13和R14一起表示基团Z；-R15表示氢、(C1-C4)烷基、-(CH2)sNR5R6；-R16表示氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基；-R17表示(C1-C6)烷基、苯基、苄基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基；-R18和R19彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基；此外，R18还可以表示-(CH2)qNR5R6；-或R18和R19与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪；-R20表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、羟基苯甲基、羟基(C1-C4)烷基、巯基(C1-C4)烷基；-(CH2)3-NH-C(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-Im，其中Im表示4-咪唑基；-s＝0-3；-t＝0-3，条件是(s+t)大于或等于1；-r＝2-5；-q＝1-5；-T表示直连键或(C1-C7)亚烷基；-X表示(C2-C7)亚烷基；-Y表示(C1-C7)亚烷基；-Z表示(C2-C6)亚烷基；-二价基A和E，与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成饱和的5-7元杂环，所述杂环还可以被一个或多个(C1-C4)烷基所取代；-二价基G和L，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或咪唑烷或咪唑啉环，所述环在碳原子上选择性地带有一个或多个(C1-C4)烷基取代基；-基团-NH-AAp(OH)表示下式氨基酸残基；
其中Xa是氢，Xa是氢、(C1-C5)烷基或非芳香C3-C15碳环基团；或者Xa和Xa与它们所连接的碳原子一起形成非芳香C3-C15碳环；以及它们的盐。
本发明的优选化合物对应于如下结构式
其中-R″4表示氢、甲基或环丙基甲基；-AA″(OH)表示2-羧基-2-金刚烷基、α-羧基-环己基甲基或9-羧基二环[3.3.1]壬烷-9-基；在取代基W2、W3、W4和W5中，至少有一个是氢并且至少有一个不是氢，例如(i)·W5是氢；·W3是氢或甲基；·W2是(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氯或三氟甲基，或W2和W3一起形成1，4-亚丁基；·W4选自如下基团(il)二烷基氨基烷基氨基羰基
(i2)二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i3)二烷基氨基烷基(N-乙基)氨基羰基
(i4)氰基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i5)氨基烷基氨基羰基H2N-ALK′-NH-CO-(i6)氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i7)(N′-甲基)-(N′-烷氧羰基)氨基烷基(N-甲基)羰基
(i8)脒基烷基氨基羰基
(i9)吡咯烷基烷氨基羰基
(i10)吗啉代烷氨基羰基
(i11)烷氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i12)2(1H)-咪唑啉基烷氨基羰基
(i13)二(二烷基氨基烷基)氨基羰基
(ALK2N-ALK′)2N-CO-(i14)氨基羰基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i15)羧基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i16)下式的基团
(i17)2-吡啶基氨基羰基
(i18)1-苄基-4-哌啶基氨基羰基
(i19)3-奎宁环基氨基羰基
(i20)4-哌啶基氨基羰基
(i21)2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基氨基羰基
(i22)氨基羰基H2N-CO-(i23)4-烷基哌嗪基羰基
(i24)4-二烷氨基哌啶基羰基
(i25)3-二烷基氨基吡咯烷基羰基
(i26)二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基磺酰基
(i27)二烷基氨基烷基(N-苄基)氨基磺酰基
(i28)1-烷基-2-吡咯烷甲基氨基羰基
(i29)烯丙基氨基羰基CH2＝CH-CH2-NH-CO-(i30)二烷基氨基烷基(N-乙酰基)氨基
(i31)二烷基氨基烷基氨基
(i32)二烷基氨基烷基甲酰氨基
或
或者W4选自如下基团(i33)哌啶基烷基甲酰氨基
(i34)甘氨酰氨基H2N-CH2-CO-NH-(i35)对甲苯磺酰氨基
(i36)氨基烷基磺酰氨基H2N-ALK′-SO2NH-或H2N-CH2-SO2NH-(i37)三烷基铵基烷基(N-甲基)氨基羰基盐
ALK是(C1-C4)烷基，ALK′是(C2-C5)亚烷基；或(ii)W2和W5是氢W3是氯W4是氰基或氨基羰基或(iii)W2和W5是氢，W3是异丙基，W4是二烷基氨基烷基氨基羰基
ALK和ALK′如上所定义；或(iv)W2和W5是氢，W3是二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
W4是氯；ALK和ALK′如上所定义；或(v)W3和W4是氢W2是氯、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基W5是(v1)二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(v2)二烷基氨基烷基羰基氨基
ALK和ALK′如上所定义；它们的内盐及可药用盐、季铵盐以及它们的溶剂化物。
优选的本发明化合物由下式化合物组成
其中-R1、R2和R3如式(I)中所定义；-R4y表示氢、(C1-C4)烷基、烯丙基或环丙基甲基；-基团-NH-AAy-(OH)表示2-氨基金刚烷-2-羧酸、(S)-α-氨基环己基乙酸或9-氨基二环[3.3.1]-壬烷-9-羧酸的残基，或是2-氨基降冰片烷-2-羧酸残基；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
在以上所定义的式(Iy)化合物中，优选以下化合物其中-R1如式(I)所定义，位于4或5位；-R2位于2位，表示如下基团氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、氯、三氟甲基；-R3位于3位，表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基；-或R2和R3一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
具体地讲，优选如下的式(Iy)化合物
其中-R1、R2和R3分别表示(Ip)中所定义的R1p、R2p和R3p；-R′4y表示(C1-C4)烷基或环丙基甲基；-基团-NH-AA′y-(OH)表示2-氨基金刚烷-2-羧酸、(S)-α-氨基环己基乙酸或2-氨基降冰片烷-2-羧酸残基。
在以上所定义的式(Iy)化合物中，优选以下化合物，其中-R1表示如式(I)所定义的R1p并且位于4或5位；-R2位于2位，表示如下基团氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、氯、三氟甲基；-R3位于3位，表示氢或(C1-C6)烷基；-或R2和R3一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；以及它们的盐。
特别优选下式化合物
其中-R4y和-NH-AAy-(OH)如上述(Iy)中所定义；-R1x位于4或5位并且表示选自如下的基团-T-CONRaRb、-SO2NRaRb、-T-NR5R6、-N(R7)CORe、-ORd、-N(R7)SO2R′7、-T-NR27R28；基团-T-、Ra、Rb、Rd、Re、R5、R6、R7、R7、R27和R28如上述(I)中所定义；-R2x和R3x彼此独立地表示氢；(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；(C3-C8)环烷基甲基；条件是R2x和R3x不同时表示氢；-或R2x和R3x一起形成1，4-亚丁基；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
在以上所定义的式(Ix)化合物中，优选式(Ix′)的化合物
其中-R′4y表示(C1-C4)烷基或环丙基甲基，-NH-AA′y-(OH)如上述(Iy′)中所定义；-R′1x表示选自如下的基团-T-CONRaRb、-SO2NRaRb、-Y-NR5R6、-N(R7)CORe、-ORd；基团-T-、-NRaRb、Rd、Rc、R5、R6和R7如上述(Ip)中所定义；-R′2x表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；-R′3x表示氢或(C1-C6)烷基；-或R′2x和R′3x一起形成1，4-亚丁基；以及它们的盐。
在式(Iy)化合物中，优选下式化合物组成的一组化合物
其中R4y、R1x和-NH-AAy(OH)如上所定义；优选表示(Iy′)中所定义的R′4y、R1p和-NH-AA′y(OH)；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
特别优选下式化合物
其中-R1x、R2x和R3x如(Ix)所定义，优选为(I′x)中所定义的R′1x、R′2x和R′3xR′1x优选处于对位；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
优选地，本发明涉及2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基-甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸、其内盐及优选为可药用的盐、及其溶剂化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)的取代1-苯基-3-吡唑甲酰胺类化合物及其盐的方法，其特征在于1)将下式的1-苯基-3-吡唑羧酸的功能基衍生物用式(III)的氨基酸处理
其甲R1、R2、R3和R4具有式(I)化合物中给出的意义，R′1表示R1的前体，选自硝基、氨基、邻苯二甲酰亚氨基、卤素、羟基、磺基、羟基(C1-C7)亚烷基、氰基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基和苄氧羰基，所述氨基酸可选择性地用肽类合成中的常用保护基进行保护，其结构式如下H-HN-AA(OH)(III)其中-NH-AA(OH)如上述式(I)化合物所定义；2)在适当情况下，将所得式(I)的功能基衍生物进行处理，
以便将取代基R′1(R1的前体)转变为取代基R1；3)如需要，将步骤1)或2)中得到的化合物进行脱保护，以生成相应式(I)的游离酸；4)在适当情况下，制备所得式(I)化合物的盐或其季铵盐。
作为式(II)或(II)的取代1-苯基-3-吡唑羧酸的功能基衍生物，可以使用酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯、活泼酯如对硝基苯酯、或适当活化的游离酸，例如用N，N-二环己基碳二亚胺或用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻(BOP)进行活化。
式(III)的氨基酸可以使用氨基酸原形，或事先将羧基用肽合成中常用的保护基进行保护，所述保护基记载于例如有机化学中的保护基，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973，183页，或有机合成中的保护基，第2版，J.F.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，1991，224页。
为了进行保护，可将氨基酸(III)的羧基进行简单酯化，例如形成甲酯、苄酯或叔丁酯，然后通过酸或碱水解或氢解脱除酯化基团。通过酯化进行保护仅适用于R1或R1不含以下基团时情况必需保留的酯基，例如R1表示O-Y-COOR7或-Y-COOR7或-T-CONR7CHR20COOR7或-T-CONR7(CH2)4CH(NH2)CO2R7并且R7＝烷基时的情况，或易在脱除酯基过程中受到影响的基团。氨基酸(III)的羧基还可以通过例如用二(三甲基硅烷基)乙酰胺硅烷化进行保护，所述保护反应可就地进行。化合物(I)的硅烷基酯可在分离最终产物的过程中通过简单酸化、水解或用醇交换方便地除去。
因此，在该方法的步骤1)中，通过亚硫酰氯与式(II)或式(II)的酸反应所得到的1-苯基-3-吡唑甲酰氯可以与式(III)的氨基酸在溶剂如乙腈、THF、DMF或DCM中，在惰性气体氛围下，在碱如吡啶、氢氧化钠或三乙胺的存在下，于室温下反应数小时至数天。
步骤1)的变通方案包括将氯甲酸异丁酯或乙酯与式(II)或式(II)的酸在碱如三乙胺的存在下反应来制备1-苯基-3-吡唑羧酸的酰氯或混合酸酐，以及将其与式(III)氨基酸的N，O-二(三甲基硅烷基)衍生物〔通过将二(三甲基硅基)乙酰胺或1，3-二(三甲基硅基)脲或二(三氟甲基硅烷基)乙酰胺与式(III)的氨基酸反应得到〕在溶剂如乙腈和DCM中、在惰性气体氛围下、在室温至溶剂回流温度的温度下反应1小时至数天。
步骤1)的另一种变通方案包括将式(II)或式(II)的1-苯基-3-吡唑羧酸的混合酸酐与式(III)的氨基酸在溶剂如DCM中、在惰性气体氛围下、在室温及碱如三乙胺的存在下反应1天至数天。
当式(I)化合物带有碱性功能基并以游离碱的形式得到时，可以通过用选定的酸在有机或含水溶剂中处理使其成盐。将溶于例如醇如异丙醇的游离碱用选定酸在相同溶剂中的溶液处理得到相应的盐，该盐可根据常规技术进行分离。因此，制备了例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐或2-萘磺酸盐。
当式(I)化合物带有碱性功能基并以其一种盐如盐酸盐或草酸盐的形式得到时，可以将所述盐用无机或有机碱如氢氧化钠或三乙胺，或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如钾或钠的碳酸盐或碳酸氢盐中和来制备游离碱。
当式(I)化合物以酸的形式得到时，可以根据常规技术将其转变为金属盐，尤其是碱金属盐如钠盐或碱土金属盐如钙盐。
式(I)或(I)的化合物可以在酸酐如乙酸酐的存在下进行脱水作用，生成下式的噁唑酮衍生物
其中R1、R′1、R2、R3、R4、Xa和X′a具有上述式(I)中给出的意义，R′1表示上述R1的前体。
这些化合物是新的，它们构成了本发明的又一方面。
在式(Ic)和(I′c)化合物中，优选其中Xa和X′a与它们所连接的碳原子一起形成金刚烷环系或二环[3.3.1]壬烷的化合物，或其中Xa是氢而X′a表示环己烷的化合物。
通过在酸性介质或碱性介质中，例如在碱金属盐如叔丁醇钾的存在下进行水解，从式(I′c)或(Ic)化合物制得式(I)或(I)化合物。
式(Ic)的中间体化合物的制备有助于式(I)化合物的纯化。此外，式(I′c)中间体化合物的制备可以将取代基R′1转变为另一个取代基R1或R1，在噁唑酮基中保护了NHAA(OH)基团的酸功能基。
下式的取代1-苯基-3-吡唑羧酸类化合物以及它们的酸功能基的衍生物是制备式(I)化合物的关键中间体
其中R1、R2、R3和R4具有化合物(I)中给出的意义，R′1表示R1的前体，选自卤素、硝基、氨基、邻苯二甲酰亚氨基、羟基、羟基(C1-C7)亚烷基、磺基、氰基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基和苄氧羰基。当R′1不是羧基或卤素时，式(II)和(II′)的化合物是新的，它们构成了本发明的又一方面。
式(II)和(II′)的酸、式(II)和(II′)酸的酰氯、式(II)和(II′)酸的C1-C4烷基酯(该酯也可以是所述酸的前体，尤其是甲酯、乙酯和叔丁酯)、以及式(II)和(II′)的酸与氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯形成的混合酸酐是特别优选的中间体产物。
以下反应方案给出了通过酯(IIa)或(II′a)制备化合物(II)或(II′)的方法 方案1
MNa，KAlk Me，EtAlk′(c1-c4)烷基在第一步a)中，将强碱如金属醇盐与式1的酮反应(其中R4如上所定义)，然后(步骤b)与等摩尔量的草酸乙酯在烷醇如甲醇或乙醇中根据L.Claisen，Ber.，1909，42，59的方法反应。在醚如乙醚或异丙醚中形成沉淀后通过过滤分离出烯醇金属盐2。还可以根据W.V.Murray等(杂环化学杂志，1989，26，1389)的方法，制备烯醇锂。
将由此制备的金属醇盐2与苯肼衍生物3或其盐在乙酸中加热回流(步骤c)得到酯IIa或II′a。
将酯IIa或II′a在碱性试剂如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的作用下进行皂化，随后进行酸化，制得酸II或II′(步骤d)。
在式3的化合物中，有一些是新的，它们构成了本发明的又一方面。
因此，下式化合物及其盐是新的，它们构成了本发明的又一目的
其中-R′2和R′3彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基；-或R′2和R′3一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；-Ry位于4或5位，表示以下基团氰基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、苄氧羰基、磺基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、(C1-C4)烷基苯磺酰氨基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷基甲酰氨基；条件是R′2和R′3不同时为氢，并且当Ry是磺基是时R′2不是甲基。
苯肼衍生物(3)可以根据Houben-Weyl，1976，X-2，169进行制备。例如，可以将相应的苯胺在亚硝酸胺的存在下进行重氮化，随后将重氮盐通过例如氯化亚锡还原。当苯基带有吸电子取代基如氰基或硝基时，也可以将氟苯衍生物用水合肼取代形成相应的肼基苯衍生物。取代的苯胺是已知的后通过已知方法制备的。例如，氨基磺酸根据Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie.Verlag，1955，IX卷，450中的方法制备。
带有R1＝YCO2R7取代基的苯基衍生物从相应的苯胺或硝基苯衍生物制得。
将其中苯基被R′1取代的式I′、式II′或II′a化合物转化为其中苯基被R1取代的式I、式II或IIa化合物的反应根据本领域技术人员公知的常规方法进行。
通过将胺HNRaRb与中间步骤中制得的酰氯或酸的其它任何活泼衍生物如混合酸酐、活泼酯或与1，3-二环己基碳二亚胺形成的衍生物反应，从式IIa或II′a的化合物(其中R1或R′1表示羧基或羧基(C1-C7)-亚烷基)可以制得其中R1表示-TCONRaRb的式IIa化合物。
同样，从其中R′1表示-TCOOH基团的式I化合物可以制得其中R1表示-TCONRaRb的式I化合物；在中间步骤中必需将氨基酸残基NHAA(OH)的羧酸功能基进行保护，例如通过酯基如叔丁酯或通过形成噁唑酮衍生物(Ic)进行保护。
通过式R9I的碘化物的作用，可以从其中的取代基R1表示基团TCONH(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6的式I或式Ic化合物、式IIa化合物的酯、或式II酸的碱金属盐制得其中的取代基R1表示基团TCONR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6的式I或Ic或式IIa的化合物、或式II酸的碱金属盐。
通过将中间步骤中制得的酰氯与化合物NHR7Rc反应，也就是说，与式NHR7XOR7的化合物或式HNR7CHR20CO2R7的化合物或式HNR7(CH2)4CH(NHPro)CO2R7的化合物(其中Pro表示肽化学中常用的氨基功能基的保护基，如叔丁氧羰基或苄氧羰基)反应，可以从其中R1表示羧基(C1-C7)亚烷基的式IIa或式II或式Ic的化合物制得其中R1表示-TCONR7Rc的式IIa或式II或式I的化合物。
通过将其中R1表示-CH2CONH2的式I化合物与过氧化钠反应，可以制得其中R1表示羧甲基的式I化合物。通过还原其中R1表示-CH2CN的式I化合物，例如在催化剂如阮内镍的存在下进行氢化，可以制得其中R1表示-CH2CH2NH2的式I化合物。通过本领域技术人员已知的方法可以从后一化合物制得其中R1表示-CH2CH2NR5R6、-CH2CH2N(R7)CORe或-CH2CH2N(R7)SO2R7的式I化合物。
同样，从其中R1表示-T′-CN的式(I)化合物(其中T′是直连键或(C1-C6)亚烷基)可以制得其中R1表示-T′-CH2NH2的式I化合物，然后可以制得其中R1是-T′-CH2NR5R6、-T′-CH2N(R7)CORe或-T′-CH2N(R7)SO2R7的式I化合物。
催化还原反应可以根据催化氢化(R.L.Augustine-Marcel Dekker，1967，96-97)进行；该方法可用于其中R2和R3不是硝基或氰基并且R4不是(C3-C4)链烯基的式I化合物。氨基的取代可通过各种方法进行，例如催化氢化R.L.Augustine-M.Dekker，1965，102-113，以及铂金属上的催化氢化P.N.Rylander-Academic Press，1967，291中记载的方法。因此，例如，式RvCHO的醛与氨基加成得到亚氨基，将亚氨基经催化氢化转变为其中Rv表示氢或(C1-C3)烷基的仲胺-NHCH2Rv。加成式RCOR的酮可得到-NHCHRR′的胺，其中-CHRR表示基团R5，R6是氢。加成(C1-C4)烷基卤化物也可以制得带有一个或两个(C1-C4)烷基取代基的氨基。加成适宜的二卤化物可以制得其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成了杂环的化合物，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和在4位上有R9取代的哌嗪、氮丙啶、氮杂环丁烷和全氢吖庚因。
在式HalXNR5R6的卤化物作用下，可以从其中R1表示T-NHSO2R′7的式IIa化合物制得其中R1表示T-N(XNR5R6)SO2R′7的式II′a化合物。然后可以在酸性介质中制得其中R1是TNHXNR5R6(表示TNHR28)的式II化合物。为了得到其中R1表示TNR27R28的式I化合物，通过已知的方法在式II化合物或式I化合物的氮上进行取代反应。
可以将其中R′1表示硝基的式II′a化合物、或II′化合物或I′化合物转变为其中R′1表示氨基的式II′a、或II′或I′的化合物；然后，通过已知的方法，制得其中R1表示-N(R7)CORc或NR5R6的式IIa、或II或I的化合物。
从其中R1是氨基的式II′a、或II′或I′的化合物还可以制得其中R′1表示羟基的式II′a、或II′或I′的化合物；然后，通过已知的方法，制得其中R1表示-ORd的式IIa、或II或I的化合物。
在盐酸或亚硫酰氯的作用下，可以从其中R′1是-Y-OH的式II′a化合物制得其中R′1是-Y-Cl的式II′a化合物；在磺酸衍生物的作用下，可以从这些带有取代基-Y-OH的化合物制得其中R′1是-Y-OSO2W的式II′a化合物，其中W表示甲基、三氟甲基或甲苯基。将胺NHR5R6与带有-Y-Cl或-Y-OSO2W取代基的II′a化合物反应可以制得其中R1表示-Y-NR5R6与的式IIa化合物。
当R2表示硝基或氰基且R3表示氢时，在碱性介质中化合物RdOH与其中R′1是卤素(在R2的邻位或对位)的式II′a、或II′或I′的化合物作用可制备其中R1表示-ORd的式IIa、或式II或式I的化合物。
当R2和R3不是卤原子时，其中R1是氰基的式IIa或式II或式I的化合物还可以在氰化物衍生物如氰化亚铜的作用下从其中R′1是卤素的II′a、或II′或I′的化合物制备。
通过与过氧化氢在碱如氢氧化钠的存在下反应，可以从其中R1是氰基的式I化合物制得其中R1是氨基甲酰基的式I化合物。按照同样的方式，可以从其中R1是氰基的式IIa化合物制得其中R1是氨基甲酰基的式II化合物。
通过与羟胺在碱如碳酸钾的存在下进行反应，还可以从其中R1是氰基的式I化合物制得其中R1表示-C(NH2)＝NOH或-C(NH2)＝NO(CH2)rNR5R6的式I化合物，所述羟胺在氧上选择性地带有-(CH2)qNR5R6取代基。
根据Chem.Ber.，1970，103，2330-2335，可以从其中R1表示C(NH2)＝NOH的式IIa或式II或式I的化合物制得其中R1表示C(＝NOH)NH(CH2)rNR5R6的式IIa或式II或式I的化合物。
通过将其中R1表示氰基的式IIa或式II或式I的化合物还原，例如在催化剂如氧化铂的存在下进行氢化，并与酰氯或适宜的酸酐反应或与磺酰氯反应，可以制得其中R1表示-CH2NHCOR16或-CH2NHSO2R′7的式IIa、或式II或式I的化合物。同样，将中间步骤得到的酰胺进行烷基化反应可以制得其中R1表示-CH2N(R7)COR16或-CH2N(R7)SO2R′7的式IIa、或式II或式I的化合物(其中R7不是氢)。
当将其中R′1表示氰基的式II′a或式II′或式I′的化合物在胺HNR5R6的存在下进行氢化时，可以得到其中R1表示CH2NR5R6的式IIa或式II或式I的化合物。
在中间步骤中，将其中R1表示TCN、-T-CON(R7)(CH2)qCN或-T-N(R7)CO(CH2)qCN或-SO2N(R7)(CH2)qCN的式I化合物与盐酸在醇AlkOH溶液中反应，可以得到相应的下式亚氨酸酯-T-C(＝NH)OAlk、-T-CON(R7)(CH2)qC(＝NH)OAlk、-T-N(R7)CO(CH2)qC(＝NH)OAlk或-SO2N(R7)(CH2)qC(＝NH)OAlk，其中Alk是(C1-C4)烷基。
如果将所述亚氨酸酯与等摩尔量的胺HNR12R13反应，可以得到如下式I化合物，其中R1表示-T-C(NR12R13)＝NR14-T-CON(R7)(CH2)qC(NR12R13)＝NR14或-T-N(R7)CO(CH2)qC(NR12R13)＝NR14或-SO2N(R7)(CH2)qC(NR12R13)＝NR14其中R14＝H。
如果将所述亚氨酸酯与过量的胺NH2R13反应(其中R13不是氢)，可以得到如下式I化合物，其中R1表示-T-C(NHR13)＝NR13-T-CON(R7)(CH2)qC(NHR13)＝NR13或-T-N(R7)CO(CH2)qC(NHR13)＝NR13或-SO2N(R7)(CH2)qC(NHR13)＝NR13。
如果将所述亚氨酸酯与亚氨酸酯二胺H2N-Z-NHR12反应，可以得到如下式I化合物，其中R1表示-T-C(NR12R13)＝NR14-T-CON(R7)(CH2)qC(NR12R13)＝NR14或-T-N(R7)CO(CH2)qC(NR12R13)＝NR14或-SO2N(R7)(CH2)qC(NR12R13)＝NR14，其中R13和R14一起形成C2-C6亚烷基，而C12表示氢或(C1-C4)烷基。
其中R1含有选择性取代的脒基的式(I)化合物还可以根据TheChemistry of amidines and imidates，Saul Patai，1975，John Wiley andSons中记载的方法制备。
可以通过已知的方法，从其中R1表示-TCONR7(CH2)qCN的式I或式II或IIa的化合物制得其中R1表示-TCONR7(CH2)qCONH2或TCONR7(CH2)qCO2R7的式I或式II或IIa的化合物。
当R1＝SO3H时，可以制备其中R1＝SO2Cl的式IIa化合物，然后在适宜的胺HNRaRb的作用下，将其转变为其中R1是选择性取代的氨基磺酰基的另一个化合物IIa。
含有季铵基团的式I化合物可以从相应的氨基化合物与式QR24的化合物反应得到，其中Q是阴离子，例如碘离子。
式III的氨基酸包括，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、1-金刚烷基甘氨酸、2-金刚烷基甘氨酸、环丙基甘氨酸、环戊基甘氨酸、环己基甘氨酸、环庚基甘氨酸、1-氨基环丙烷羧酸、1-氨基环丁烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环己烷羧酸、1-氨基环庚烷羧酸、1-氨基-4-甲基环己烷羧酸、2-氨基-2-金刚烷羧酸、2-氨基二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、9-氨基二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸和2-氨基二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸或2-氨基-2-降冰片烷羧酸。
式III的氨基酸是商业产品或可以根据常规方法方便地制得。具体地讲，非商品的氨基酸(III)根据Strecker合成方法(Ann，1850，75，27)或根据H.T.Bucherer等的合成方法(J.Pract.Chem.，1934，141，5)进行制备，随后通过水解得到氨基酸；例如，2-氨基-2-金刚烷羧酸和9-氨基二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸根据H.T.Nagasawa等，药物化学杂志，1973，16(7)，823制备。
α-氨基-1-金刚烷基乙酸和α-氨基-2-金刚烷基乙酸根据Gaspert等，Croarica Chemic Acta，1976，48(2)，169-178制备。
2-氨基-2-降冰片烷羧酸根据H.S.Tager等，美国化学会志，1972，94，968制备。
α-氨基环烷基羧酸根据J.W.Tsang等，药物化学杂志，27，1663制备。
(R)-和(S)-环戊基甘氨酸根据欧洲专利申请EP477049制备。
(R)-和(S)-环己基甘氨酸根据Rudman等，美国化学会志，1952，74，551制备。
(R)-和(S)-环己基甘氨酸还可以通过催化氢化(R)-和(S)-苯基甘氨酸进行制备。
R或S构型的α-氨基环烷基羧酸还可以根据J.Hill等，有机化学杂志，1965，1321，通过立体特异性酶水解相应的外消旋N-乙酰基衍生物进行制备。
在D.Gully等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1993，90，65-69中所述的试验中，式(I)化合物及其盐对人神经紧张素受体有非常高的亲和力。
对式I化合物及其盐进行了体内研究。根据M.Poncelet等(NaunynSchmiedbergs Arch.Pharmacol.，1994，60，349-357)所述的技术进行研究，观察到本发明的化合物通过口服给药时，可以在小鼠体内拮抗通过单侧纹状体内注射神经紧张素所引起的对侧柱样嵌体。
此外，根据D.Nisato等在“生命科学”，1994，54，7，95-100中所述的技术进行研究，发现本发明的化合物通过静脉内给药时，可以在豚鼠中抑制通过静脉内注射神经紧张素引起的血压升高。
专利EP0477049中所述的化合物在这些试验中的活性比本发明的化合物低。
本发明化合物为低毒性，具体地讲，它们的急性毒性可以满足它们作为药物产品的应用。为了进行该应用，可将有效量的式I化合物或其一种可药用盐对哺乳动物进行给药，以治疗神经紧张素依赖型疾病。因此，本发明的化合物，可用于治疗神经精神病，尤其是与多巴胺能系统功能障碍有关的疾病，例如精神病，尤其是精神分裂症，以及运动疾病如帕金森氏病(D.R.Handrich等，脑研究，1982，231，216-221和C.B.Nemeroff，生物精神病学，1980，15(2)，283-302)。它们可用于诊断和/或治疗噁性肿瘤，例如无法进行外科手术的人脑膜瘤(P.Mailleux，Peptides，1990，11，1245-1253)、前列腺癌(I.Sehgal等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1994，91，4673-4677)和小细胞肺癌(T.Sethi等，癌症研究，1991，51，3621-3623)。它们可用于治疗胃肠道的运动、分泌、溃疡和/或肿瘤疾病(A.Shulkes在“Gut PeptidesBiochemistry andPhysiology，Ed.J.Waish和G.J.Dockray编，1994”中的综述)。因此，本发明的化合物I可用于治疗以下疾病，例如肠激惹综合征、腹泻、结肠炎、溃疡、胃肠道肿瘤、消化不良、胰腺炎和食管炎。它们还可用作进食调节剂(Beck，B.代谢，1995,44,972-975)。本发明的化合物还可用作利尿剂、以及用于心血管疾病和与组胺释放有关的疾病如炎症过程(D.E.Cochrane等，Faseb J.，1994,8,7,1195)。这些化合物还可用于治疗某些由于应激导致的疾病，例如偏头痛、神经原性瘙痒和间质性膀胱炎(Theoharides T.C.等，内分泌，1995,136,5745-5750)。本发明的化合物还可用于止痛，可起到吗啡的作用(M.O.Urban，J.Pharm.Exp.Ther.，1993,265,2,580-586)。
因此，本发明的另一个目的是含有式I化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，可以将活性成分以单位给药形式以混合物或与常规药物载体一起对动物和人进行给药。适宜的单独给药形式包括用于口服给药的形式，例如片剂、明胶胶囊、粉末剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，通过吸入给药的形式，舌下和颊给药的形式，皮下给药的形式，经皮给药的形式，肌肉内或静脉内给药的形式以及直肠给药的形式。
为了得到所需效果，活性成分的剂量可以在0.5-1000mg/天、优选2-500mg/天的范围内改变。
每个单位剂量可以含有0.5-200mg、优选1-125mg活性成分，以及药物载体。该单位剂量可以每日给药1至4次。
当制备片剂形式的固体组合物时，将活性成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。可以将片剂用蔗糖或其它适宜的物质进行包衣，或对其进行处理以使其具有缓释作用，从而可以持续释放预定量的活性成分。
明胶胶囊制剂通过将活性成分与稀释剂混合物并将得到的混合物倒入软或硬明胶胶囊中得到。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分和甜味剂，优选零卡路里的甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及矫味剂和适宜的着色剂。
水可分散性粉末或颗粒剂可以含有活性成分和分散剂或湿润剂、或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮等、以及甜味剂或矫味剂。
可以使用栓剂进行直肠给药，所述栓剂用可以在直肠温度下熔化的粘合剂如可可脂或聚乙二醇制备。
可以使用含水悬浮液、等渗盐溶液或无菌和可注射溶液进行胃肠外给药，这些制剂中含有药物相容性分散剂和/或湿润剂，例如丙二醇或丁二醇。
还可以将活性成分选择性地用一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊的形式。
为了改善本发明产物的溶解度，还可以将式I化合物或其可药用盐制成与环糊精的配合物的形式。
在说明书和实施例中，使用了如下缩写MeOH甲醇EtOH乙醇Ether乙醚Iso ether异丙醚Ethereal hydrogen chloride＝氯化氢在乙醚中的饱和溶液Ethanolic hydrogen chlorid＝氯化氢在乙醇中的饱和溶液AcOEt乙酸乙酯MeCN乙腈DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜THF四氢呋喃HCl盐酸H2SO4硫酸AcOH乙酸TFA三氟乙酸NaOH氢氧化钠KOH氢氧化钾LiOH氢氧化锂NH4OH氢氧化铵
Na2SO4硫酸钠NaHCO3碳酸氢钠NaHSO3亚硫酸氢钠NaCO3碳酸钠KCO3碳酸钾P2O5五氧化二磷NBSN-溴代琥珀酰亚胺POCl3三氯氧磷NaNO2亚硝酸钠SOCl2亚硫酰氯SnCl2氯化亚锡CuCN氰化亚铜Me，MeO甲基，甲氧基Et乙基iPr异丙基iBu异丁基n-Bu正丁基t-Bu叔丁基Bz苄基m.p.熔点RT室温Silica H硅胶60H，由MERCK出售(DARMSTADT)NMR核磁共振除非另有说明，NMR波谱在200MHz下于DMSO-d6中测得。化学位移δ用相对于内参物四甲基硅烷的百万分数(ppm)来表示。
s单峰bs宽的单峰SS裂分的单峰d两重峰dd裂分的两重峰
t三重峰qr四重峰qt五重峰sp七重峰u.c.未拆分的复合物mt多重峰制备例1.14-(2，6-二甲氧基苯基)-4-环氧-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯钠盐化合物A。
将100g 2，6-二甲氧基苯乙酮和7.5ml草酸乙酯的520ml无水甲醇溶液缓慢地加入由12.7g钠和285ml无水甲醇制备的甲醇钠溶液中。将该反应混合物加热回流7小时，然后在室温放置过夜。将反应混合物倾入2升异丙醚并搅拌15分钟。过滤获得预期的产物，用异丙醚洗涤并真空干燥，m＝120g，m.p.＝178℃。4-(2，6-二甲氧基苯基)-4-环氧-2-氧代-T-3-烯酸乙酯钾盐化合物A1。
将13.4g 95％叔丁醇钾的72ml乙醇溶液用6分钟加到搅拌的、加热到50℃的18g 2，6-二甲氧基苯乙酮的54ml乙醇溶液中。将该混合物加热回流，用9分钟加入16.3ml草酸乙酯并继续回流1小时。然后蒸除40ml乙醇，使该混合物搅拌下冷却2.5小时。过滤该混合物，沉淀用40ml乙醇洗涤并在60℃真空干燥17小时，获得31g预期的产物。
NMR1.2t3H；3.6s6H；4mt2H ；5.5s1H；6.55d2H；7.1t1H。制备例1.24-[2-(环丙甲氧基)-6-甲氧苯基]-4-环氧-2-氧代-T-3-烯酸乙酯钠盐。A)2-(环丙甲氧基)-6-甲氧基-苯乙酮。
在室温下，将32.7ml 50％的氢氧化铯水溶液加到26g 2-羟基-6-甲氧基苯乙酮的400ml 2-丙醇溶液中，使该混合物在室温搅拌15分钟。在真空下浓缩，将残余物加到2-丙醇中，该混合物再进行真空浓缩，然后加入甲苯并将所得混合物真空浓缩。将残余物溶于200ml IDMF，加入25.3g环丙甲基溴，并将该混合物在80℃加热2小时30分钟。真空浓缩，将残余物加到水中，该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。获得32.7g预期产物。B)4-[2-(环丙甲氧基)-6-甲氧苯基]-4-环氧-2-氧代-3-烯酸乙酯钠盐。
将32.6g在前述步骤中获得的化合物和20.1ml草酸二乙酯的100ml乙醇溶液缓慢地加到由3.4g钠和60ml乙醇制备的乙醇钠溶液中，将该混合物在60℃加热过夜，使其冷却到室温并真空浓缩。将残余物加到戊烷中，滤出生成的沉淀，用戊烷洗涤并真空干燥。获得41.2g预期产物。肼3的制备制备例2.13-异丙基-4-肼基苯甲酸盐酸盐。A)2-异丙基-N-乙酰苯胺。
该化合物在Bull.Soc.Chim.，France，1949，144中有描述。
将含有300ml甲苯和31ml 2-异丙基苯胺的混合物在冰中冷却，缓慢地加入22ml乙酸酐。在室温搅拌40分钟后，蒸除反应溶剂，然后将残余物加到石油醚中，滤出生成的沉淀。在石油醚中重结晶后获得35.9g预期产物，m.p.＝81℃。B)4-溴-2-异丙基-N-乙酰苯胺。
该化合物在药物化学杂志，1974,17(2),221中有描述。
将数滴10.1ml溴的180ml乙酸溶液缓慢地加到含有34.8g在前述步骤中获得的化合物的250ml乙酸溶液中，然后将该混合物加热到50℃；待冷却后，再加入数滴该溶液并将混合物加热到50℃，继续该过程直至添加完毕。将反应物逐渐加热至回流，然后过夜使其温度降至室温。滤出形成的沉淀，然后加入亚硫酸氢钠的稀溶液。再次滤出该产物，用水漂洗，然后用五氧化二磷干燥。获得27.4g预期产物，m.p.＝134℃。
也可以按照下述方法制备步骤B)的化合物。B′)4-溴-2-异丙基-N-乙酰苯胺。
制备含有117.6g 2-异丙基苯胺的330ml DMF混合物，用25分钟加入117.6gNBS的330ml DMF溶液。使该混合物在室温搅拌5小时，然后在用冰冷却反应物的同时将其倾入1.5升水中。滤出形成的沉淀，用水漂洗，然后在50℃真空干燥。滤液用DCM萃取(两次)，用水洗涤然后经硫酸钠干燥，获得第二部分预期产物。将不同的纯化馏分合并，获得158g预期产物，m.p.＝134℃。C)4-氰基-2-异丙基-N-乙酰苯胺。
将含有26.48g前述步骤获得的产物，60ml DMF，1ml水和10.25g氰化亚铜的混合物在回流下搅拌10小时。待冷却后，在40℃将该混合物倾入50g氰化钠的150ml水溶液中。滤出形成的沉淀并用水漂洗数次。获得16.7g预期产物，m.p.＝134℃。D)4-氰基-2-异丙基苯胺盐酸盐。
将前述步骤中获得的16.13g化合物，65ml 100％乙醇和40ml 1N盐酸混合，将该混合物在回流下搅拌19小时。在室温过夜后，加入10％氢氧化钠溶液直至pH为10。该反应物用DCM萃取两次，有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于乙醚，加入盐酸乙醚溶液，滤出形成的沉淀并用水漂洗，获得15.32g预期产物，该产物在乙醚/盐酸中重结晶，m.p.＝188℃。E)4-氨基-3-异丙基苯甲酸盐酸盐。
该化合物在药物化学杂志，1974,17(2),221中有描述。
将前述步骤中获得的1g化合物，2.86g颗粒状氢氧化钾，6ml水和0.5ml二甲氧基乙烷的混合物加热回流12小时。冷却后，加入浓盐酸液直至pH为1。该反应物用DCM萃取两次，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。获得0.96g预期产物，m.p.＝128℃。F)3-异丙基-4-肼基苯甲酸盐酸盐。
将含有0.96g前述步骤中获得的产物，22ml浓盐酸和20ml乙酸的混合物冷却到-5℃，加入0.36g亚硝酸钠的4ml水溶液，然后将该混合物在0℃搅拌1小时15分钟。将其冷却到-10℃，加入3.73g二水合氯化亚锡4ml浓盐酸溶液。使温度升至18℃，然后滤出形成的沉淀并用1ml稀盐酸漂洗。经五氧化二磷干燥后获得0.96g预期产物。制备例2.1a3-异丙基-4-肼基苯甲酸盐酸盐也可以按照下述方法制备。A)4-溴-2-异丙基-N-乙酰苯胺。
用10分钟将200ml乙酸酐加到300ml 2-异丙基苯胺中，同时使温度保持低于60℃。在室温搅拌45分钟后，加入1当量NBS的720ml DMF溶液。搅拌2小时后，将混合物倾入5.7升水/乙酸乙酯(2∶1；v/v)的混合物中，静置，分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在异丙醚中固化并过滤，获得367g预期产物。B)4-氰基-2-异丙基-N-乙酰苯胺。
将10.25g步骤A的产物和1.2当量氰化亚铜的20mlDMF溶液加热回流6小时。将该混合物冷却到20℃并倾入200ml乙酸乙酯和200ml 20％氢氧化铵的混合物中。有机相用50ml 20％氢氧化铵洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥，真空蒸发，残余物用异丙醚处理，过滤并在40℃下真空干燥，获得6.15g预期产物。
B步的化合物也可以按照下述方法制备B)将氩气通入搅拌的22.16g A步的产物和67ml无水DMF中的0.6当量的氰化锌的混合物中。将该混合物加热到80℃，加入2g四(三苯膦)钯(0)，同时使该混合物避光。在80℃搅拌3小时后，使该混合物冷却到室温并加入120ml 4％氢氧化铵和200ml乙酸乙酯，将合并有机相再用4％氢氧化铵洗涤。经硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物用异丙醚处理，过滤并真空干燥，获得15g预期的腈。C)4-氨基-3-异丙基苯甲酸盐酸盐。
将100g B步骤的产物与500ml浓盐酸和500ml乙酸的混合物加热回流10小时。真空浓缩，过滤形成的沉淀并真空干燥，获得103.8g预期产物。D)3-异丙基-4-肼基苯甲酸盐酸盐。
将27.7g亚硝酸钠的250ml水溶液缓慢地加到冷却到-5℃的59g C步骤的产物与1050ml乙酸和1420ml浓盐酸的混合物中。在0℃搅拌1小时20分钟后，将该混合物冷却到-10℃并加入236g二水合氯化亚锡的250ml浓盐酸溶液。使该混合物升至室温，过滤沉淀，用浓盐酸洗涤并真空干燥，获得56.36g预期产物。制备例2.23-异丙基-4-肼基苯磺酸盐酸盐。A)4-氨基-3-异丙基苯磺酸。
将5.7ml硫酸加到10ml水中，将该混合物加热到80℃，然后加入13.5g2-异丙基苯胺。真空加热蒸发掉水，在1个半小时内使温度逐渐升至260℃。在260℃和真空下搅拌3小时后，使反应物温度回到室温和常压，然后为使反应物溶解，在15ml氢氧化钠和100ml水的存在下加热30分钟。过滤除去不溶性物质，使混合物冷却到5℃，然后加入浓硫酸酸化到pH1。过滤形成的沉淀，用5ml冷水洗涤并干燥，获得20g预期产物。
NMR1.1d6H；2.95mt1H；6.85d1H；7.45dd1H；7.6d1H。B)3-异丙基-4-肼基苯磺酸盐酸盐。
将10ml冰和3.2g亚硝酸钠加到10g前述步骤中制备的产物在10ml30％氢氧化钠和20ml水中的溶液中。在-5℃--15℃下，将该溶液缓慢地倾入到30ml浓盐酸的20ml水溶液中。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后在0℃--5℃下加入在40ml浓盐酸中的26g二水合氯化亚锡。在室温搅拌2个半小时后，过滤获得的产物并在五氧化二磷存在下真空干燥。由此获得9.7g预期产物。
NMR1.2d6H；3.15mt1H；6.8d1H；7.45d1H；7.55s1H；7.9bs1H；10bs3H.制备例2.34-肼基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸盐酸盐。A)4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸。
4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸在Chem.Pham.Bull.，1984,32,3968中有描述。在阮内镍存在下在甲醇中氢化1.48g该硝基衍生物。搅拌4小时后，过滤除去催化剂，将该混合物蒸发至干，将残余物溶于乙醚并过滤，获得1g预期产物。m.p.＝180℃(分解)。B)4-肼基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸盐酸盐。
将0.26g亚硝酸钠的1ml水溶液加到冷却到-5℃的10ml浓盐酸中的0.73g 4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸中。在-5℃搅拌1个半小时后，在-5℃加入3.4g二水合氯化亚锡的34ml浓盐酸溶液。将该混合物在室温搅拌1小时后过滤并在氮气流下干燥，获得0.67g预期的肼。制备例2.44-肼基-5，6，7，8-四氢-1-萘磺酸盐酸盐。A)4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘磺酸。
将20g氨基磺酸的40ml N-甲基吡咯烷酮的热悬浮液加到10g 5，6，7，8-四氢萘胺的100ml 1，2-二氯苯的溶液中。将该混合物在150℃加热搅拌7小时。过滤产物并用二氯苯洗涤，然后用甲苯洗涤。将该沉淀再悬浮于70ml水并用5.5ml 30％氢氧化钠调pH至7。滤出不溶性物质，水相用乙醚萃取。在5℃加入盐酸将水相pH调至5；过滤该混合物，将残余物用水洗涤并干燥，获得7.5g预期产物。B)4-肼基-5，6，7，8-四氢-1-萘磺酸盐酸盐。
将1g亚硝酸钠加到3g A步中获得的酸的10ml水和2ml 30％氢氧化钠的水溶液中。用1小时将该溶液倾入10ml冷却甲到5℃的浓盐酸中。在5℃搅拌3小时后，将7.5g二水合氯化亚锡的15ml浓盐酸溶液缓慢地加入其中并同时将温度保持在5℃。使该混合物在室温搅拌1个半小时，过滤，将残余物真空干燥，获得2.86g预期产物。
NMR(D2O-NaOD)1.6mt4H；2.25mt2H；2.9mt2H；6.75d1H；7.6d1H。制备例2.54-肼基-3-苯甲酰胺盐酸盐。A)4-氨基-3-苯甲酰胺。
通过催化氢化3-甲基-4-硝基苯甲酰胺制备该产物，m.p.＝124℃。B)4-肼基-3-甲基苯甲酰胺盐酸盐。
将0.5g A步的化合物溶于10ml 1N盐酸和5ml浓盐酸中。将该混合物冷却到0℃并加入230mg亚硝酸钠的3ml水溶液。在-10℃15分钟后，加入1.5g二水合氯化亚锡的5ml浓盐酸溶液。1小时后，过滤出沉淀并在五氧化二磷下真空干燥，获得390mg预期产物。制备例2.62，3-二甲基-4-肼基苯甲酸盐酸盐。
将1.87g亚硝酸钠的7ml水溶液缓慢地加到冷却到-5℃的4.5g 4-氨基-2，3-二甲基苯甲酸的135ml浓盐酸溶液中。在-5℃搅拌2小时后，在-10℃加入25g二水合氯化亚锡的250ml浓盐酸溶液，将该混合物在-5℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。过滤该混合物，沉淀用5ml浓盐酸洗涤并在干燥氮气流下干燥，然后真空干燥获得5.5g预期产物。
NMR2.1s3H；2.4s3H；6.8d2h；7.6d2H；8.2s1H；10bs2H。制备例2.74-肼基-3-甲氧基苯甲酸盐酸盐。
将2.17g亚硝酸钠的40ml水溶液加到冷却到0℃的5g 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸的50ml浓盐酸溶液中。在0℃搅拌1小时15分钟后，将该混合物冷却到-10℃，用30分钟加入23.6g二水合氯化亚锡在20ml浓盐酸和20ml水中的溶液。在-10℃搅拌1小时30分钟后，过滤该混合物，沉淀用50ml戊烷洗涤，干燥后得到6g预期产物。
NMR3.8s3H；7d1H；7.4s1H；7.5dd1H；8bs1H；10.6bs2H.制备例2.82-氯-4-肼基苄腈盐酸盐。
将5g 4-氨基-2-肼基苄腈和40ml浓盐酸在30mlTHF中在-5℃混合；加入2.26g亚硝酸钠的30ml水溶液，将该混合物搅拌2小时，然后加入30g二水合氯化亚锡的30ml浓盐酸溶液并在-5℃搅拌30分钟。
待温度升至室温后，过滤除去不溶性物质，加入氯化钠并再次搅拌。预期产物与NaCl一起形成结晶；将该产物加到乙醇中，滤出氯化钠。蒸发溶剂后，获得4.25g预期产物。制备例2.93-环丙基-4-肼基苯甲酸盐酸盐A)4-乙酰氨基-3-环丙基苄腈。
将1.67g氰化亚铜加到4.3g 4-溴-2-环丙基-N-乙酰苯胺(美国化学会志，1968,90,3404)的100mlDMF溶液中，将该混合物加热回流24小时。将其倾入30ml水中，将所得混合物过滤，沉淀用水洗涤，然后在59ml水和25ml乙二胺的混合物中搅拌30分钟。用100ml乙酸乙酯萃取后，经硫酸钠干燥并真空蒸发，获得2.39g预期产物。
NMR0.6u.c.2H；0.9u.c.2H；1.9u.c.1H；2.1s3H；7.3d1H；7.5dd1H；7.8d1H；9.5bs1H.B)4-氨基-3-环丙基苄腈盐酸盐。
将溶于45ml乙醇的2.39g A步的产物与36ml水和5ml浓盐酸的混合物在回流下搅拌12小时。真空蒸发乙醇，过滤沉淀并用1ml水洗，干燥获得1.5g预期产物。
NMR0.5u.c.2H；0.9u.c.2H；1.6u.c.1H；6.7d1H；7.1-7.3mt2H；8bs2H.c)4-氨基-3-环丙基苯甲酸盐酸盐。
将1.3g B步的产物在21ml 50％氢氧化钾中回流搅拌29小时。用浓盐酸酸化至pH1，过滤该混合物，残余物真空干燥，获得0.96g预期产物。
NMR0.5u.c.2H；0.9u.c.2H；1.7u.c.1H；5.9bs2H；6.6d1H；7.4s1H；7.5mt1H；12bs1H.D)3-环丙基-4-肼基苯甲酸盐酸盐。
将0.38g亚硝酸钠的4.5ml水溶液缓慢地加到冷却到-5℃的0.95g C步获得的产物的22ml浓盐酸和21ml乙酸溶液中，将该混合物在0℃搅拌1小时15分钟。将其冷却到-10℃，缓慢加入3.76g二水合氯化亚锡的8ml浓盐酸溶液。在室温搅拌4小时后，过滤该混合物，残余物用2ml浓盐酸洗涤并真空干燥，获得1g预期产物。
NMR0.6u.c.2H；1u.c.2H；1.9u.c.1H；7.1d1H；7.6s1H；7.8d1H；8.4s1H；10.7bs2H.制备例2.105-肼基-2-氯苯甲酸盐酸盐。
在30分钟内将2.11g亚硝酸钠的40ml水溶液加到冷却到-2℃的5g 5-氨基-2-氯苯甲酸的50ml浓盐酸悬浮液中。将该溶液在-3℃搅拌2小时后冷却到-10℃，在30分钟内缓慢地加入23g二水合氯化亚锡的20ml浓盐酸和20ml水的溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时30分钟，沉淀干燥获得4g预期产物。
NMR7.6bs2H；7.7bs1H；8.4bs1H；11.0bs3H.制备例2.113-肼基-4-甲基苯甲酸盐酸盐。
在30分钟内，将2.74g亚硝酸钠的28ml水溶液加到冷却到-5℃的5g3-氨基-4-甲基苯甲酸的120ml浓盐酸和40ml乙酸的溶液中。在0℃搅拌1小时20分钟后。将该混合物冷却到-10℃后，缓慢地加入27.6g二水合氯化亚锡的28ml浓盐酸溶液。在室温搅拌1小时后，过滤该混合物，沉淀用5ml 1N盐酸洗涤，经五氧化二磷真空干燥后得到6.15g预期产物。
采用上述方法，以相应取代的苯胺衍生物为原料，制备下表1中所述的肼。
表1
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NMR制备例2.122s3H；2.4s3H；6.5d1H；7.5d1H；9.9bs3H.
制备例2.137.6bs2H；7.7bs1H；8.4bs1H；11.0bs3H.
制备例2.147.3u.c.2H；7.4u.c.1H；8.4bs1H；10.8bs3H.
制备例2.173.8s3H；4.4bs1H；7.0d1H；3.6d1H；10.0bs3H.制备例2.18N-(4-肼基-3-异丙基苯基)-4-甲基苯磺酰胺草酸盐。A)N-(2-溴-5-异丙基-4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺。
将23.47g N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的230mlTHF溶液冷却到-30℃，加入100ml 2M异丙基氯化镁的乙醚溶液并将该混合物在-30℃搅拌30分钟。然后在-30℃下加入10.3ml溴，将该混合物在该温度下搅拌15分钟，然后使温度升温至20℃。再加入55ml三乙胺，将该混合物在升温搅拌1小时。加入水，加入10％盐酸溶液调pH至3-4，待分层后分离有机相并将合并的有机相经硫酸钠干燥。将该有机相在动物活性炭的存在下搅拌，过滤并真空浓缩。将残余物加到乙醇中，滤出结晶产物。获得11.6g预期产物。m.p.＝132℃。
NMR1.0d6H；2.32s3H；3.12s1H；7.14s1H；7.36d2H；7.65d2H；8.08s1H；10.25bs1H.B)N-(4-氨基-3-异丙基苯基)-4-甲基苯磺酰胺。
将11.5g前述步骤获得的化合物和1g披钯木炭(5％Pd)在200ml甲醇和30ml DMF中在升温和1巴压力下氢化7小时。滤出催化剂，将滤液真空浓缩。将残余物加到水中，加入10％氢氧化钠将pH中和到7，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。获得8g预期产物。
NMR1.01d6H；2.4s3H；2.89mt1H；4.91bs2H；6.42-6.68u.c.3H；7.35d2H；7.56d2H；9.38s1H.C)N-(4-肼基-3-异丙基苯基)-4-甲基苯磺酰胺草酸盐。
将6.68g前述步骤中获得的化合物和70ml浓盐酸溶液的混合物在0℃搅拌，加入1.48g亚硝酸钠的5ml水溶液，并将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后加入11.35g连二亚硫酸钠的60ml水溶液，并在0℃搅拌1小时。然后加入120g粉末状乙酸钠和300ml水，将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并过滤，往滤液中加入1.98g草酸在最少量乙醇中的溶液，将该混合物真空浓缩。残余物加到异丙醚中，搅拌12小时，滤出沉淀。获得4.84g预期产物，该产物无需处理即可使用。制备例2.191-肼基-2-甲基-4-硝基苯氢氟酸盐。
将4.6g 1-氟-2-甲基-4-硝基苯和3ml水合肼在45ml 2-丙醇中的混合物加热回流2小时。加入3ml水合肼，并继续回流2小时，经该混合物在升温搅拌过夜。过滤出形成的沉淀。获得3.53g预期产物，m.p.＝182℃。制备例2.20N-(4-肼基-3-异丁基苯基)-4-甲基苯磺酰胺氢溴酸盐。A)N-(2-溴-5-异丁基-4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺。
按照制备例2.18的A步所述的方法，由10g N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的100ml THF溶液和42.6ml 2M异丁基氯化镁的乙醚溶液，然后加入4.4ml溴和23.4ml三乙胺，制备该化合物。获得5.9g预期产物。m.p.＝170℃。
NMR0.8d6H；1.7mt1H；2.35s3H；2.6d2H；7.2s1H；7.3d2H；7.4d2H；8.2s1H；10.25s1H.B)N-(4-氨基-3-异丁基苯基)-4-甲基苯磺酰胺。
按照制备例2.18的B步骤所述方法，由前述步骤中获得的4.7g化合物制备的该化合物。获得2.8g预期产物。
NMR0.8d6H；1.75mt1H；2.2d2H；2.4s3H；4.8s2H；6.45d1H；6.5d1H；6.65dd1H；7.35d2H；7.55d2H；9.4s1H.C)N-(4-肼基-3-异丁基苯基)-4-甲基苯磺酰胺氢溴酸盐。
按照制备例2.18的C步中所述的方法，由2.5g前述步骤中获得的化合物，35ml浓盐酸，50ml乙酸和0.53g亚硝酸钠，然后用4.78g连二亚硫酸钠的50ml水溶液，140g乙酸钠和70ml水制备该化合物。在0℃搅拌30分钟后，在0℃加入氢溴酸并过滤出结晶产物。获得1.9g预期产物。
NMR0.65d6H；1.6mt1H；2.05d2H；2.2s3H；6.05bs1H；6.4bs1H；6.6-6.8u.c.2H；7.2d2H；7.4d2H.制备例2.21N-(4-肼基-3-环戊基苯基)-4-甲基苯磺酰胺草酸盐。A)N-(2-溴-5-环戊基-4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺。
按照制备例2.18的A步所述的方法，由15g N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的100ml THF溶液和64ml 2M环戊基氯化镁的乙醚溶液，然后用6.8ml溴和35ml三乙胺，制备该化合物。获得6.1g预期产物。m.p.＝122℃。
NMR(DMSO+TFA)1.25mt2H；1.5-1.7u.c.4H；1.95mt2H；2.36s3H；3.2qt1H；7.12s2H；7.4d2H；7.7d2H；8.08s1H.B)N-(4-氨基-3-环戊基苯基)-4-甲基苯磺酰胺。
按照制备例2.18的B步骤所述方法，由前述步骤中获得的6g化合物制备的该化合物。获得4.25g预期产物，m.p.＝128℃。
NMR(DMSO+TFA)1.25mt2H；1.5-1.75u.c.4H；1.95mt2H；2.3s3H；3.0qt1H；7.0dd1H；7.12d1H；7.2d1H；7.34d2H；7.65d2H.C)N-(4-肼基-3-环戊基苯基)-4-甲基苯磺酰胺草酸盐。
按照制备例2.18的C步中所述的方法，由3.35g前述步骤中获得的化合物，20ml硫酸，50ml乙酸，10ml水和0.69g亚硝酸钠，然后用5.5g连二亚硫酸钠的50ml水溶液，200g乙酸钠和300ml水制备该化合物。获得2.42g预期产物。制备例2.224-肼基-2-异丙基苯甲酸盐酸盐。A)4-碘-3-异丙基-N-乙酰苯胺。
该化合物按照Bull.Chim.Jap.，1989,62,1349中所述的方法制备。
在室温下将5.7g氯化锌和10.8g苄基三甲基二氯碘化铵(ammoniumdichloroiodate)加到5g 3-异丙基-N-乙酰苯胺的150ml乙酸溶液中，将该混合物搅拌2天。真空下浓缩，将残余物加到100ml 5％亚硫酸氢钠中，用10％碳酸钠将pH调至5-6，用200ml氯仿萃取4次，有机层经硫酸钠干燥。过滤后，滤液在100g铝粉上进行色谱，用氯仿洗脱。获得5.2g预期产物。
NMR1.1d6H；2.0s3H；3.06u.c.1H；7.28dd1H；7.5d1H；7.72d1H；10.0bs1H.B)4-碘-3-异丙基苯胺。
将5.1g前述步骤中获得的化合物在40ml 96％乙醇和25ml浓氢氧化钠的混合物加热回流6小时。真空浓缩并用乙醚萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。获得5g油状形式的预期产物。
NMR1.16d6H；2.94u.c.1H；5.2bs2H；6.2dd1H；6.6d1H；7.4d1H.C)4-氨基-2-异丙基苯甲酸。
将40ml水和11g碳酸钾加到5g前述步骤所获化合物的60ml DMF溶液中，然后通过往其中吹入10分钟氮气使该溶液脱气。然后加入0.5g乙酸钯(II)，之后再通过吹入10分钟氮气将该混合物脱气。将其在1巴一氧化碳压力下搅拌10小时。过滤该溶液，滤出物用20ml水洗涤4次，滤液真空浓缩。将残余物加到50ml水和10ml饱和氯化钠溶液中，水相用乙醚洗涤并用浓盐酸调至pH3.5-4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。获得2g粗产物，将该产物加到通有饱和盐酸气的20ml甲醇中，将该混合物加热回流过夜。真空浓度，残余物加到20ml水中，通过加入浓氢氧化钠碱化到pH8，并用30mlDCM萃取。往有机相中加入0.8ml乙酸酐，碳酸氢钠和硫酸钠，搅拌。过滤后，滤液在真空下浓缩，将残余物进行硅胶色谱，用DCM/乙醚(50∶50；v/v)混合物洗脱。获得油状形式的0.8g 4-乙酰氨基-2-异丙基苯甲酸甲酯。将获得的0.8g该产物与3g氢氧化钾在10ml水和2ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物加热回流过夜。待冷却到室温后，该反应混合物用乙醚洗涤，加入浓盐酸酸化水相到pH3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。获得0.6g预期产物。
NMR1.17d6H；4.0sp1H；5.7bs2H；6.36dd1H；6.80d1H；7.6d1H；11.80bs1H.D)4-肼基-2-异丙基苯甲酸盐酸盐。
将0.5g前述步骤中获得的化合物在7ml浓盐酸中的混合物冷却到0℃，加入0.23g亚硝酸钠的4ml水溶液，并将所得混合物在0℃搅拌1小时30分钟。将其冷却到-10℃，加入2.6g二水合氯化亚锡在5ml浓盐酸和3ml水中的溶液，所得混合物在0℃搅拌2小时。滤出形成的沉淀，用浓盐酸洗涤并在50℃下真空干燥。获得0.36g预期产物。
NMR1.15d6H；3.98u.c.1H；6.7dd1H；6.96d1H；7.8d1H；8.2bs1H；13bs4H.制备例2.231-乙酰氨基-4-硝基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐。A)1-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢萘。
将24.39g 1-氨基-5，6，7，8-四氢萘和18.6ml乙酸酐在230ml DCM中的混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩，将残余物加到乙醚中，滤出沉淀。获得26.8g预期产物。m.p.＝158℃。B)1-氨基-4-硝基-5，6，7，8-四氢萘。
将13g前述步骤中获得的化合物在72ml浓硫酸中的混合物冷却到0℃，加入4.55ml硝酸(d＝1.4)和22ml浓硫酸的混合物，将所得混合物在0℃搅拌45分钟。将该反应混合物倾入冰中，滤出形成的沉淀。将沉淀加到145ml乙醇、30ml浓盐酸和30ml水中，将该混合物加热回流1小时30分钟。蒸发70ml该反应混合物，往残余溶液中加入220ml水，加入浓氢氧化铵调至pH7，将形成的沉淀滤出并干燥。将沉淀加到210ml硝基苯中，该混合物冷却到0℃并吹入50分钟的盐酸气。将沉淀滤出并用乙醚洗涤。将沉淀加到甲醇中，加入浓氢氧化铵溶液中和该混合物，加入水，滤出沉淀。干燥后获得5.15g预期产物，m.p.＝114℃。C)1-肼基-4-硝基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐。
将3.8g前述步骤中获得的化合物在70ml浓盐酸中的混合物冷却到3℃，加入1.34g亚硝酸钠的2ml水溶液，将所得混合物在3℃搅拌2小时。然后加入18.2g二水合氯化亚锡的90ml浓盐酸溶液，将该混合物在3℃搅拌30分钟，然后使温度升至室温。滤出形成的沉淀并干燥。获得混有锡盐的6.3g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.7mt4H；2.55mt2H；2.85mt2H；6.88d1H；7.85d1H.制备例2.243-二乙氨基-N-(4-异丙基-3-肼基苯基)丙酰胺。A)3-二乙氨基-N-(4-异丙基-3-硝基苯基)丙酰胺草酸盐。
将4g 4-异丙基-3-硝基苯胺(按照有机化学杂志，1945,19,1067的方法制备)用8.14ml二(三甲硅烷基)乙酰胺在20ml乙腈溶液加热回流处理1小时，加入由4g 3-(N，N-二乙氨基)丙酸盐酸盐在DCM中制备的酰氯，然后加入8.9ml三乙胺。在室温搅拌1小时后，将该混合物蒸发至干，残余物用DCM萃取，该混合物用水洗涤，然后用5％氢氧化钠洗涤。经硫酸钠干燥后，真空下蒸发混合物，将所得油溶于尽可能少量的乙醇中，加入1.2g草酸。搅拌2小时后，过滤该混合物，获得4.5g预期产物，m.p.＝165℃。B)3-二乙氨基-N-(4-异丙基-3-氨基苯基)丙酰胺草酸盐。
将4.5g前述步骤中获得的硝基衍生物在100ml甲醇和10ml DMF中的溶液用阮内镍氢化5小时。滤出催化剂后，真空浓缩该混合物，加入异丙醚产生沉淀并将该混合物在室温搅拌1小时。过滤后，获得3g预期的苯胺草酸盐，m.p.＝127℃。C)3-二乙氨基-N-(4-异丙基-3-肼基苯基)丙酰胺。
将溶于最少量水中的0.67g亚硝酸钠加入冷却到0℃的2.7g前述步骤中获得的胺的30ml浓盐酸溶液中，所得混合物在0℃搅拌1小时。然后加入溶于最少量水中的5g连二亚硫酸钠，并将该混合物在0℃再搅拌30分钟。加入50g粉末状乙酸钠，并将所得混合物在0℃搅拌30分钟。加入50g水，用乙酸乙酯萃取少量杂质。以氯化钠饱和水相，用20％氢氧化铵使pH升到9，用DCM萃取，经硫酸钠干燥并真空蒸发。使残余物在戊烷中结晶过夜，过滤得到3.26g预期的肼，m.p.＝77-80℃。酯IIa，II′a的制备制备例3.11-(4-羧基-2-异丙基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CO2H；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将含有0.96g制备例2.1中获得的产物和1.2g制备例1.1获得的化合物A的混合物在15ml乙酸中加热回流5小时。在室温放置3天后，将其倾入冰水混合物中。过滤出形成的沉淀，用水漂洗，然后经五氧化二磷干燥。获得1.34g预期产物，m.p.＝228-230℃。
NMR0.85d6H；2.55sp1H；3.5s6H；3.75s3H；6.5d2H；6.75s1H；7.05-7.3u.c.2 H；7.7d1H；13.05bs1H.制备例3.1a1-(4-羧基-2-异丙基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。
将制备例2.1或2.1a的产物与按照制备例3.1制备的化合物A1反应，在乙酸乙酯中重结晶后，获得预期的乙酯，m.p.＝231℃。制备例3.21-[4-[N-甲基-N-(3-(N′，N′-二甲氨基)-丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CON(CH3)(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。A)1-(4-氯甲酰基)-2-异丙基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。
制备含有26g制备例3.1中获得的产物和170ml亚硫酰氯的混合物。使其在室温搅拌1天。真空蒸发，将残余物加到DCM中，蒸发该混合物并重复该操作3次。B)1-[4-[N-甲基-N-(3-(N′，N′-二甲氨基)-丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。
将9.3ml三乙胺和9.9ml N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺加到50mlDCM中。在氮气下加入在280ml DCM中的前述步骤中获得的产物，将该混合物在室温搅拌3小时30分钟。用水洗涤两次后，该混合物经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物加到乙醚中，滤出不溶性物质后，蒸发，残余物进行硅胶色谱，用DCM/MeOH/H2O(95∶5∶0.5；v/v/v 88∶12∶0.8；v/v/v)洗脱。获得24.5g预期产物。
NMR0.95d6H；1.7u.c.2H；1.9-2.4u.c.8H；2.95ss3H；3.5u.c.2H；3.7s6H；3.9s9H； 6.7d2H；6.9s1H；7.1-7.5u.c.4H.制备例3.2a1-[4-[N-甲基-N-(3-(N′，N′-二甲氨基)-丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。A)1-(4-氯甲酰基-2-异丙基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。
将26g制备例3.1或3.1a的产物加到冷却到5℃的50ml SOCl2中，将该反应混合物在室温搅拌5小时，并同时在干燥条件下吹入氮气。真空蒸发后，将残余物加到DCM中并真空蒸发；该操作重复两次。
该酰氯也可按照方法A制备A)将2.5ml SOCl2加到5g制备例3.1或3.1a的产物的50ml DCM溶液中，将该混合物加热回流3小时，真空蒸发，残余物加到DCM中并将该混合物真空蒸发；该操作重复两次。B)1-[4-[N-甲基-N-(3-(N，N-二甲氨基)-丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。
在干燥的氮气下将在220ml DCM中的步骤A中获得的酰氯加到9ml三乙胺和9.5ml N，N，N-三甲基-1，3-丙二胺的50mlDCM溶液中。将该混合物搅拌过夜。用水洗涤两次后，水相用DCM萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物加到300ml乙醚中，滤出不溶性物质，滤液用动物活性炭脱色并蒸发，获得28.8g油状预预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1d6H；1.3t3H；1.8-2.1u.c.2H；2.65qt1H；2.7-3.05u.c.9H；3.15mt2H；3.5mt2H；3.65s6H；4.35qr2H；6.6d2H；6.85s1H；7.2-7.4u.c.4H.
B步的产物也可按照下述方法进行制备B)将A步的酰氯的37.5ml DCM溶液加到1.32g N，N，N-三甲基-1，3-丙二胺在37.5ml 3N氢氧化钠溶液中。搅拌1小时后，加入25ml氯仿和25ml水，待分层后，分离有机相，经硫酸钠干燥并真空蒸发，获得6.1g预期产物。制备例3.31-[4-[N-(2-氰乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CONHCH2CH2CN；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.935g 3-氨基丙腈半富马酸盐与3.7ml 1.3N氢氧化钠混合，该混合物用DCM萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物加到6ml DCM中，加入0.96ml三乙胺，然后缓慢地加入2.45g制备例3.2的A步获得的化合物的30ml DCM溶液。使该混合物在室温的氮气氛下搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，滤液用水、饱和碳酸氢钠和水洗涤并经硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。获得2.24g预期产物，m.p.＝114-116℃(分解)。
NMR1d6H；2.7mt1H；2.8t2H；3.5q2H；3.65s6H；3.9s3H；6.7d2H；6.9s1H；7.3-7.4u.c.2H；7.75d1H；7.9s1H；9t2H.
通过将适宜的伯胺与制备例3.2的A步中获得的化合物反应，按照制备例3.2的B步中描述的方法处理，制备下表2描述的酯。
表2
NMR制备例3.41d6H；1.65mt2H；2.1s6H；2.25t2H；2.6mt1H；3.25u.c.2H；3.6s6H；3.85s3H；6.6d2H；6.85s1H；7.2-7.3u.c.2H；7.6dd1H；7.8d1H；8.6t1H.
制备例3.5(DMSO+TFA)1d6H；2.6mt2H；2.8s6H；3.25mt2H；3.6u.c.+s8H；3.85s3H；6.6d2H；6.8s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.7d1H；7.8d1H.
制备例3.6(DMSO+TFA)0.9d6H；1.15t6H；1.8-2u.c.2H；2.6mt1H；3.1mt4H；3.3t2H；3.55u.c.+s8H；3.8s3H；6.5d2H；6.8s1H；7.15-7.3u.c.2H；7.6dd1H；7.8bs1H.
制备例3.71.05d6H；1.7mt4H；2.45-2.75u.c.7H；3.4mt2H；3.7s6H；3.9s3H；6.65d2H；6.9s1H；7.3-7.4u.c.2H；7.7-7.9u.c.2H；8.6t1H.
制备例3.81.05d6H；2.7mt1H；3.7s6H；3.9s3H；6.7d2H；6.9s1H；7.2-7.4u.c.3H；7.85-8.5u.c.5H；11s1H.
制备例3.90.9s6H；1.05d6H；2.25s2H；2.3s6H；2.7mt1H；3.2d2H；3.7s6H；3.9s3H；6.65d2H；6.9bs1H；7.3-7.4u.c.2H；7.6-7.8u.c.2H；8.7t1H.
制备例3.101d6H；1.4-1.9u.c.4H；2t2H；2.6mt1H；2.8d2H；3.5s2H；3.6s6H；3.6-3.85u.c.1H；3.85s3H；6.6d2H；6.85s1H；7.1-7.4u.c.5H；7.65d1H；7.8s1H；8.3d1H.
制备例3.11(DMSO+TFA)1.05d6H；1.6-2.3u.c.5H；2.7mt1H；3.2-3.4u.c.5H；3.5-3.8u.c.+s7H；3.9s3H；4.3-4.4u.c.1H；6.65d2H；6.9s1H；7.3-7.4mt2H；7.8d1H；7.9s1H.制备例3.125-(2，6-二甲氧苯基)-1-(2-异丙基-4-磺苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR′1＝4-SO3H；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将含有0.82g制备例2.2中获得的3-异丙基-4-肼基苯磺酸和1.26g制备例1.1中获得的化合物A在15ml乙酸中的混合物加热回流5小时。蒸发后，将残余物溶于DCM，该溶液用普通盐酸洗涤并经活性炭脱色。干燥并蒸发，然后在异丙醚中在回流下搅拌残余物，并将该混合物趁热过滤。获得1.28g预期产物。
NMR1d6H；2.6mt1H；3.6s6H；3.8s3H；6.6d2H；6.8s1H；7.15d1H；7.3t1H；7.4d1H；7.5s1H.制备例3.135-(2，6-二甲氧苯基)-1-[2-异丙基-4-(N-甲基-N-(3-(N′，N′-二甲氨基)丙基)氨基磺酰基)苯基]-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝-4-SO2NMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。A)5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-氯磺酰基-2-异丙基苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。
将1.08g制备例3.12获得的产物和4ml POCl3在室温搅拌24小时，然后继续在70℃搅拌24小时。该反应物用甲苯蒸发两次，获得1.6g预期产物。B)5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[2-异丙基-4-(N-甲基-N-(3-(N′，N′-二甲氨基)丙基)氨基磺酰基)苯基]-3-吡唑羧酸甲酯。
将1.8ml N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺，然后是2ml三乙胺加到1.6g前述步骤中获得的产物的10ml甲苯和5ml DCM的溶液中。将该混合物在室温搅拌3小时，然后在50℃搅拌1.5小时。过滤后蒸发至于，残余物用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。获得1.13g预期产物。
NMR0.85d6H；1.45mt2H；2s6H；2.6s+mt4H；2.85t2H；3.5s6H；3.8s3H；6.5d2H；6.8s1H；7.2t1H；7.4d1H；7.5-7.6u.c.2H制备例3.145-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-羧基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CO2H；R2、R3＝-(CH2)4-；R4＝CH3)。
将0.67g制备例2.3获得的肼和0.83g化合物A在6ml乙酸中的混合物在回流下搅拌2小时。用DCM萃取，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用DCM/MeOH(100∶2；v/v)混合物洗脱，获得0.7g预期产物。
NMR1.4-2u.c.4H；2.3-3.1u.c.4H；3.4-4u.c.9H；6.6d2H；6.8-7.6u.c.4H；12.95bs1H.制备例3.155-(2，6-二甲氧苯基)-1-{4-[N-(3-(N′，N′-二甲氨基)丙基)氨基甲酰基])-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CONH(CH2)3NMe2；R2、R3＝-(CH2)4-；R4＝CH3)。
将0.7g制备例3.14中获得的产物的6ml SOCl2的溶液与30ml DCM在40℃加热1小时30分钟。真空蒸发，然后将酰氯再溶于5ml DCM中，将该混合物冷却到5℃，加入0.225ml N，N-二甲基丙二胺和0.225ml三乙胺。在室温搅拌2小时后，将该混合物真空蒸发，残余物再溶于DCM，该混合物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发，获得0.79g预期产物。制备例3.165-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-磺基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-3-吡唑羧酸甲酯。(II′aR′1＝4-SO3H；R2、R3＝-(CH2)4-；R4＝CH3)。
将0.5g制备例2.4获得的肼和0.62g化合物A在4ml乙酸中的混合物加热回流4小时30分钟。真空蒸发，残余物再溶于DCM中，将该混合物用1N盐酸洗涤两次，硫酸镁干燥并蒸发，获得1g预期产物。
NMR1.7bs4H；2.5u.c.2H；3.2u.c.2H；3.7s6H；3.95s3H；6.7d2H；6.8-6.9u.c.2H；7.35t1H；7.55d1H.制备例3.175-(2，6-二甲氧苯基)-1-{4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基]-5，6，7，8-四氢-1-萘基｝-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-SO2NMe(CH2)2NMe2；R2、R3＝(CH2)4；R4＝CH3)。
将含有1g制备例3.16获得的酸和3ml POCl3的混合物在室温搅拌5小时，然后在70℃搅拌3.5小时。真空蒸发，加入甲苯，将该混合物真空蒸发(两次)。在5℃下，将由此获得的磺酰氯的10ml DCM溶液加到1.5mlN，N，N′-三甲基乙二胺和1.5ml三乙胺在10ml DCM中的溶液中。将该混合物在10℃搅拌4天，过滤并真空蒸发。再次溶于DCM后，用水洗涤，用DCM萃取水相，有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发，获得1.07g预期的磺酰胺，m.p.＝90℃。
NMR1.6-1.8u.c.4H；2.1s6H；2.35t2H；2.4-2.6u.c. 2H；2.9s3H；3.1mt2H；3.2t2H；3.6s6H；3.9s3H；6.7d2H；6.9s1H；7.1d1H；7.4t1H；7.7d1H.制备例3.185-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-3-吡唑羧酸甲酯(IIaR1＝4-CONH2；R2＝2-CH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.39g制备例2.5获得的肼和450mg化合物A在5ml乙酸中的悬浮液加热回流8小时。往该反应物中加入100ml水；过滤出形成的沉淀，然后放在10ml异丙醚中并加热回流30分钟，再过滤。获得300mg预期的产物，m.p.＝219℃。24小时后，由过滤的水相，获得第二批70mg针状的预期产物。
NMR2.05s3H；3.5s6H；3.8s3H；6.6d2H；6.8s1H；7d1H；7.2t(II′aR′1＝4-CO2H；R2＝2-CH3；R3＝3-CH3；R4＝CH3)。
将4.5g制备例2.6获得的产物和12g化合物A在50ml乙酸中的混合物加热回流搅拌3小时。将该混合物倾入300ml冰冷的水中产生沉淀，过滤出沉淀并用50ml水洗涤。在50ml乙醚中搅拌后，过滤并经五氧化二磷真空干燥，获得5g预期产物，m.p.＝24℃。制备例3.205-(2，6-二甲氧苯基)-1-(2，3-二甲基-4-[N-(2-(N′，N′-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]-苯基}-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CONH(CH2)2NMe2；R2＝2-CH3；R3＝3-CH3；R4＝CH3)。
将2g制备例3.19的产物在10ml SOCl2和40ml DCM中加热回流1小时30分钟后，真空蒸发，将该酰氯再溶于10ml DCM并将该混合物倾入0.54mlN，N-二甲氨基乙二胺的10ml DCM溶液中。加入0.68ml三乙胺并在室温搅拌2小时。真空蒸发后，用100ml DCM萃取，用水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发，获得1.8g预期产物。
NMR1.9s3H；2.2s+s9H；2.4t2H；3.4u.c.2H；3.6s6H；3.8s3H；6.6d2H；6.8s1H；6.9-7.1dd2H；7.3t1H；8.2t1H.制备例3.215-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-羧基-2-甲氧苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CO2H；R2＝2-OCH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将4.8g制备例2.7的产物和5.6g化合物A的混合物在60ml乙酸中在回流下搅拌6小时。用300ml冰冷的水沉淀后，搅拌30分钟，过滤，用水洗涤，然后用戊烷洗涤并干燥，获得6g预期产物，m.p.＝210℃。制备例3.225-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-[N-甲基-N-(2-(N N-二乙氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧苯基}-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-OCH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将2.5g制备例3.21的产物的30ml DCM溶液和5ml SOCl2加热回流3小时30分钟。真空蒸发后，用20ml DCM进行两次共沸蒸馏，将形成的酰氯再溶于40ml DCM中，将该混合物加到1.1ml N，N-二乙基-N-甲基乙二胺和1ml三乙胺的40ml DCM溶液中并使其在室温搅拌15小时。真空蒸发后，残余物进行硅胶色谱，用由DCM/MeOH(90∶10；v/v)至DCM/MeOH/H2O(80∶20∶0.7；v/v/v)的混合溶剂梯度洗脱，获得1.73g预期产物。
NMR0.7-1.1mt6H；2.2-3.7mt2OH；3.85s3H；6.55d2H；6.8s1H；6.95mt2H；7.3mt2H.制备例2.231-(4-羧基-2-氯苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。(II′aR′1＝4-CO2H；R2＝2-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
3-氯-4-肼基苯甲酸在美国专利3959309中有述。将5.6g该酸和8.75g化合物A1在100ml乙酸中加热回流6小时。将反应化合物倾入500ml冰冷的水中，过滤形成的沉淀，然后用水、戊烷洗涤，然后再用异丙醚洗涤。真空干燥产物，获得2g预期化合物。制备例3.245-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-[N-甲基-N-(2-(NN-二乙氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-氯苯基}-3-吡唑羧酸乙酯。(IIaR1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将2.63g制备例3.23的产物的30ml DCM溶液和4.5ml SOCl2加热回流4小时。真空蒸发后，用20ml DCM进行两次共沸蒸馏，将形成的酰氯再溶于40ml DCM中，将该混合物加到1.1ml N，N-二乙基-N-甲基乙二胺和1m1三乙胺的4ml甲苯溶液中并使其在室温搅拌15小时。真空蒸发后，残余物用100ml DCM萃取，用水洗涤两次，硫酸钠干燥并真空蒸发，将残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH(90∶10；v/v)，然后用DCM/MeOH/H2O(90∶10∶0.5；v/v/v)的混合溶剂洗脱，获得2.6g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)2.8s3H；3 to 3.7u.c.17H；6.6d2H；6.8s1H；7.05u.c.2H；7.3u.c.2H.制备例3.255-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-2-氯苯基}-3-吡唑羧酸乙酯。(
R2＝2-Cl；R3＝H；R4＝CH3)将2.63g制备例3.23的产物的4.5ml SOCl2溶液和30ml DCM加热回流4小时。真空蒸发后，用30ml甲苯进行两次共沸蒸馏，将形成的酰氯再溶于40ml DCM中，将该混合物加到0.9ml 4-(2-氨乙基)吗啉和1ml三乙胺的40ml甲苯溶液中。使其在室温搅拌15小时后，真空蒸发，将残余物再溶于200ml DCM，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠于燥并真空蒸发，获得3g预期产物。
NMR1.3t3H；2.3-2.6mt6H；3.3mt2H；3.5mt10H；4.3qr2H；6.55d2H；6.8s1H；7.1-7.4mt3H；6.75dd1H；6.9dd1H；8.6t1H.制备例3.265-(2，6-二甲氧苯基)-1-(3-氯-4-氰基苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(II′aR1＝4-CN；R2＝3-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将4.2g制备例2.8的产物和6g化合物A的混合物在10ml乙酸中在水浴中加热2小时。将其倾入冰冷的水中，过滤形成的沉淀，然后干燥，获得3.78g预期产物。制备例3.275-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-羧基-2-环丙基苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(II′aR′1＝4-CO2H；R2＝2-环丙基；R3＝H；R4＝CH3)。
将1.28g化合物A和2.9g制备例2.9的产物的混合物在12ml乙酸中在回流下搅拌7小时。用120ml冰冷的水使其产生沉淀后，过滤沉淀，用水洗涤，并在五氧化二磷下真空干燥，获得1.27g预期产物。
NMR0.5u.c.2H；0.8u.c.2H；1.3t3H；1.5u.c.1H；3.6s6H；4.3qr2H；6.6d2H；6.9s1H；7.3u.c.3H；7.7d1H；13bs1H.制备例3.285-(2，6-二甲氧苯基)-1-{4-[N-甲基-N-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-环丙基苯基}-3-吡唑羧酸乙酯。(IIaR1＝4-CON(Me)(CH2)2NEt2；R2＝2-环丙基；R3＝H；R4＝CH3)。
将1.27g制备例3.27的产物的28ml甲苯溶液和2ml SOCl2在100℃下加热回流5小时。真空蒸发后，用30ml甲苯进行两次共沸蒸馏，将形成的酰氯再溶于19ml DCM中，将该混合物缓慢地倾入到0.53ml N，N-二乙基-N-甲基乙二胺和0.61ml三乙胺的1.9ml甲苯溶液中。使其在室温搅拌12小时后，真空蒸发后，残余物用100ml DCM萃取，用水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发，获得1.29g预期产物。
NMR0.4-1u.c.10H；1.2t3H；1.4mt1H；2.1-3u.c.9H；3.5u.c.8H；4.3qr2H；6.5d2H；6.6s1H；6.8s1H；6.9-7.2mt3H.制备例3.295-(2，6-二甲氧苯基)-1-(3-羧基-4-氯苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝3-CO2H；R2＝4-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将4g制备例2.10的产物和4.6g化合物A的混合物在60ml乙酸中加热回流搅拌5小时。将其倾入100ml冰冷的水中，沉淀过滤后，用5ml水洗涤，然后用20ml乙醚洗涤。真空干燥，获得3g预期产物，m.p.＝206℃。
NMR3.55s6H；3.85s3H；6.7d2H；6.9slH；7.35dd1H；7.4tlH；7.55d1H；7.7dlH.制备例3.305-(2，6-二甲氧苯基)-1-{3-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]-4-氯苯基}-3-吡唑羧酸乙酯。(IIaR1＝3-CON(Me)(CH2)2NMe2；R2＝4-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将1.5g制备例3.29的产物的20ml DCM溶液和2.6ml SOCl2在60℃加热搅拌3.5小时。真空蒸发后，将形成的酰氯再溶于10ml DCM中，将该混合物倾入到0.5ml N，N，N-三甲基乙二胺和0.6ml三乙胺的2.5ml甲苯溶液中并使其在室温搅拌15小时。真空蒸发后，残余物用100ml DCM溶解，用100ml水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发，获得0.8g预期产物。制备例3.315-(2，6-二甲氧苯基)-1-(5-羧基-2-甲苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(II′aR′1＝5-CO2H；R2＝2-CH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将6.15g制备例2.11的产物和7.76g化合物A的混合物在100ml乙酸中搅拌下加热回流1.5小时。真空浓缩至5ml后，用20ml冰冷的水使其沉淀，过滤，用5ml水洗涤沉淀并在80℃下经五氧化二磷真空干燥，获得9.55g预期产物，m.p.＝189℃。
NMR1.20t3H；3.55s6H；4.26qr2H；6.58d2H；6.80s1H；7.20t1H；7.60d1H；7.70d1H；7.80dd1H.制备例3.325-(2，6-二甲氧苯基)-1-(5-[N-甲基-N-(3-(NN-二甲氨基)丙基)氨基甲酰基]-2-甲苯基}-3-吡唑羧酸乙酯。(IIaR1＝5-CON(Me)(CH2)3NMe2；R2＝2-CH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将2g制备例3.31的产物在10ml SOCl2中的溶液在室温搅拌5小时。真空蒸发后，用30ml DCM进行三次共沸蒸馏，将形成的酰氯再溶于25ml DCM中，将该混合物倾入到0.81ml N，N，N-三甲基-1，3-丙二胺和0.77ml三乙胺的5ml DCM溶液中并使其在室温搅拌2小时。用20ml水洗涤两次后，水相用50ml DCM萃取两次，DCM相用20ml 5％碳酸氢钠洗涤两次后，用20ml水洗涤，然后硫酸镁干燥并真空蒸发，获得2.3g预期产物(油状)。
NMR1.9u.c.2H；2.1s3H2.6s3H；2.8s6H；2.9-3.2u.c.2H；3.45u.c.2H；3.6s6H；3.8s3H；6.6d2H；6.85s1H；7.05bs1H；7.2-7.4u.c.3H.
采用上述方法，由R′1取代的式II′a的酯或者通过适宜的肼对化合物A或A1的作用制备下表3所述的式IIa的酯。
表3
NMR制备例3.332 to 3.8mt1H；3.9s3H；6.6d2H；6.85s1H；6.9 to 7.4u.c.4H.
制备例3.36(DMSO+TFA)1.9u.c.+s5H；2.5s3H；2.8s9H；3-3.5u.c.2H；3.25t2H；3.6s6H；3.85s3H；6.6d2H；6.9s1H；7.05-7.15u.c.1H；7.3t1H；7.6d1H.
制备例3.371.2t3H；3.5s6H；4.3qr2H；6.5d2H；6.8s1H；7.2t1H；7.6d1H；7.7s1H；7.85d1H.
制备例3.381.4t3H；1.8 to 3.3u.c.3H；3.65s6H；4.4qr2H；6.6d2H；6.95s1H；7.2 to 7.6u.c.4H；7.7d1H.
制备例3.400.6 to 1u.c. 6H；1.3t3H；2.2u.c.2H；2.4 to 3.4u.c.7H；3.6s6H；4.1u.c.2H；4.3qr2H；6.6d2H；6.8s1H；7.15u.c.2H；7.6d1H；7.8bs1H.
制备例3.411.4t3H；3.6s9H；4.4qr2H；6.62d2H；6.81s1H；7.2d1H；7.36t1H；7.8d1H；8.0dd1H；12.6bs1H.
制备例3.421.4t3H；1.8 to 2.4bs8H；2.8bs3H；3.2 to 3.8bs2H；3.6s9H；4.4qr2H；6.6d2H；6.8s1H；7.0 to7.5u.c 4H.
制备例3.431.0-1.1u.c.18H；2.4-2.752mt3H；2.9-3.1mt2H；3.1-3.35mt2H；3.65s6H；3.9s3H；6.65d2H；6.9s1H；7.3-7.4mt2H；7.7d1H；7.8s1H；8.55t1H.
制备例3.450.75t6H；0.9d6H；1.05-1.15u.c.8H；1.5t2H；2.5-2.4u.c.6H；2.55sp1H；3.15mt2H；3.55s6H；4.2s3H；6.5d2H；6.72s1H；7.1-7.25u.c.2H；7.55dd1H；7.65d1H；8.45t1H.
制备例3.460.8-1.1u.c.12H；1.25t3H；2.4-2.8u.c.6H；3.1-3.4u.c.3H；3.5s6H；4.2qt2H；6.5d2H；7.2u.c.2H；7.6d1H；7.8bs1H；8.6bs1H.
制备例3.490.9-1.152mt9H；1.5-1.9u.c.4H；2.1-2.452mt2H；2.65mt1H；2.75-3mt1H；3-3.2u.c.2H；3.2-3.55u.c.2H；3.65s6H；3.9s3H；6.65d2H；6.9s1H；7.25-7.4mt2H；7.7d1H；7.85s1H；8.6t1H.
制备例3.501.05d6H；1.1-1.62s+m14H；1.8dd2H；2.65mt1H；3.7s6H；3.9s3H；4.2-4.5u.c.1H；6.65d2H；6.9s1H；7.25-7.4mt2H；7.7d1H；7.85s1H；8.3d 1H.
制备例3.51(DMSO+TFA)1.0d6H；1.1-1.4u.c.6H；2.0-2.5u.c.2H；2.72u.c.1H；3.0-4.23u.c.+s18H；6.7d2H；6.9s1H；7.3-7.55u.c.4H.
制备例3.52(DMSO+TFA)0.95d6H；1.5-1.8u.c.2H；1.8-2.2u.c.2H；2.6mt1H；2.75s6H；2.9-3.82u.c.+s10H；3.85s3H；4.5-4.7u.c.1H；6.6d2H；6.85s1H；7.2-7.35mt4H.
制备例3.53(DMSO+TFA)0.98d6H；2.6mt1H；2.7-3.8u.c.13H；3.82s3H；6.58d2H；6.85s1H；7.15-7.37u.c.4H.
制备例3.541.05d6H；2.7mt1H；3.7s6H；3.85-4.0s+mt5H；5.1-5.3u.c.2H；5.8-6.1u.c.1H；6.55d2H；6.9s1H；7.3-7.4u.c.2H；7.75d1H；7.9s1H；8.8t1H.
制备例3.551.05d6H；2s6H；2.15t2H；2.75qt1H；3.2t2H；3.7s6H；3.9s3H；4.45s2H；6.7d2H；7s1H；7.3-7.5u.c.6H；7.55d1H；7.7-7.9u.c.2H.制备例3.575-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-[3-[N′-甲基-N′-(叔丁氧羰基)氨基]丙基]-氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt-Bu；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。A)N-甲基-N-(3-甲氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯。
将4.19g N，N′-二甲基-1，3-丙二胺的80ml THF溶液冷却到0℃，加入2.68g二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)的25ml THF溶液并将该混合物在室温搅拌72小时。过滤除去不溶性物质，滤液在真空下浓缩。残余物用DCM萃取，有机相用水洗涤三次，硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂。获得黄色油状的1.6g预期产物。B)5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-[3-[N′-甲基-N′-(叔丁氧羰基)氨基]丙基]-氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑羧酸甲酯。
将2.6g制备例3.2的A步获得的化合物在室温和氮气氛下加到1.31g前述步骤获得的化合物和0.9ml三乙胺在4ml DCM中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌过夜。有机相用水洗涤两次，经硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物进行硅胶色谱，用比率为从(65∶35；v/v)到(60∶40；v/v)的甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱。获得2.85g预期产物。
MR(DMSO+TFA)1.0d6H；1.4d9H；1.6-1.9u.c.2H；2.7mt1H；2.7-3.55d+bs+u.c.10H；3.65s6H；3.9s3H；6.65d2H；6.9s1H；7.3-7.45u.c.4H.制备例3.585-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(4-甲基-苯磺酰氨基)-2-异丙基苯基]-3-吡唑羧酸乙酯。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)将3.44g制备例2.18获得的化合物和2.6g化合物A1在50ml乙酸中的混合物在70℃加热1小时。将该反应混合物倾入水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空下蒸发溶剂。残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH(100∶0.5；v/v)混合物洗脱。获得1.26g预期产物。
NMR0.7d6H；1.22t3H；2.2-2.5u.c.4H；3.45s6H；4.2t2H；6.46d2H6.69s1H；6.75-6.9u.c.2H；7.0d1H；7.15-7.3u.c.3H；7.5d2H；10.2s1H.制备例3.595-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[4-甲基-苯磺酰-N-(3-二乙氨基丙基)氨基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑羧酸乙酯。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝Me)将0.65g制备例3.58获得的化合物，0.338g(3-氯丙基)二乙胺和0.65g碳酸钾在5ml DMF中的混合物在80℃加热2小时。将该反应混合物倾入水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空下蒸发溶剂。残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH(100；5；v/v)混合物洗脱。获得0.57g预期产物。
NMR0.8bs6H；0.95t6H；1.4t3H；1.5qt2H；2.3-2.65u.c.10H；3.5-3.8u.c.8H；4.35qr2H；6.7d2H；6.75d1H；6.9s1H；7.05dd1H；7.2-7.6u.c.6H.制备例3.605-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲氧苯基]-1-(4-羧基-2-异丙基苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。(II′aR′1＝4-CO2H；R2＝2-iPr；R3＝H；
).
将5.26g制备例1.2获得的化合物和3.9g制备例2.1获得的化合物的混合物在50ml乙酸中在80℃加热8小时。将该反应混合物倾入冰/水混合物中，滤出形成的沉淀并用水洗涤，然后用戊烷洗涤。将沉淀加到甲苯中，并真空蒸除溶剂。获得5.2g预期产物。制备例3.615-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲氧苯基]-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)-氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑羧酸乙酯。(IIa；R1＝4-CONMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；
).
该化合物可按照制备例3.2的A步和B步所述的方法，由5.2g制备例3.60获得的化合物和2.4ml SOCl2，然后用1.39g N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺和1.5ml三乙胺在10ml甲苯中的溶液制备。该产物通过硅胶色谱进行纯化，用DCM，然后用DCM/MeOH(88∶2；v/v)的混合物进行洗脱。获得3.8g预期产物。制备例3.625-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(4-甲基-苯磺酰氨基)-2-异丁基苯基]-3-吡唑羧酸甲酯。(
R2＝2-iBu；R3＝H；R4＝Me).
将1.9g制备例2.20获得的化合物和1.6g化合物A的混合物在30ml乙酸中加热回流45分钟。待冷却到室温后，将该反应混合物倾入水中，滤出形成的沉淀并干燥。在2-丙醇中重结晶后，获得1g预期产物，m.p.＝224℃。
NMR0.55d6H；1.5mt1H；1.9d2H；2.3s3H；3.45s6H；3.8s3H；6.5d2H；6.75s1H；6.8d1H；6.9dd1H；7.05d1H；7.15-7.7u.c.5H；10.25s1H.制备例3.635-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(4-甲基-苯磺酰氨基)-2-环戊基苯基]-3-吡唑羧酸甲酯。(
R3＝H；R4＝Me)将2.42g制备例2.21获得的化合物和2.92g化合物A的混合物在50ml乙酸中在80℃加热1小时。将该反应混合物倾入水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空下蒸发溶剂。残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH(100∶1；v/v)混合物洗脱。在乙醚中研制后获得0.95g预期产物，m.p.＝200-230℃。
NMR1.0-1.8u.c.8H；2.37s3H；3.1-3.7u.c.7H；3.82s3H；6.55d2H；6.79s1H；6.85-7.0u.c.2H；7.05d1H；7.21-7.42u.c.3H；7.58d2H；10.3s1H.制备例3.645-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-羧基-3-异丙基苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。(IIaR1＝4-CO2H；R2＝3-iPr；R3＝H；R4＝Me)。
将0.36g制备例2.22获得的化合物和0.48g化合物A1的混合物在10ml乙酸中加热回流搅拌5小时。将其倾入160ml冰冷的水中，沉淀滤出后，用水洗涤，然后干燥。获得0.52g预期产物，m.p.＝180℃(分解)。制备例3.651-[4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]-3-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸乙酯。(IIaR1＝4-CONH(CH2)2NEt2；R2＝3-iPr；R3＝H；R4＝Me)。
该化合物按照制备例3.2的A步和B步中所述的方法，由0.5g制备例3.64获得的化合物和5ml SOCl2的20ml氯仿溶液，然后使用0.2ml N，N-二乙基乙二胺和0.8ml三乙胺的20ml氯仿溶液制备。在乙酸乙酯中结晶后获得0.37g预期产物，m.p.＝130℃(分解)。制备例3.665-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-3-吡唑羧酸甲酯。(II′aR′1＝4-NO2；R2、R3＝-(CH2)4-；R4＝Me)。
将6.3g制备例2.23获得的化合物和7.45g化合物A的混合物在150ml乙酸中加热回流2小时。冷却到室温后，加入100ml水和30ml甲醇，析出结晶产物。获得4.6g预期产物，m.p.＝212℃。
NMR1.7mt4H；2.55mt2H；2.82mt2H；3.65s6H；3.85s3H；6.65d2H；6.9s1H；7.02d1H；7.33t1H；7.67d1H.制备例3.675-(2，6-二甲氧苯基)-1-(5-(3-(二乙氨基)丙酰氨基)-2-异丙基苯基)-3-吡唑羧酸甲酯。(IIaR1＝5-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
该化合物由制备例2.24的肼获得。
NMR(DMSO+TFA)0.65-1.35u.c.12H；2.5qt1H；2.8t2H；3.15qr4H；3.36t2H；3.57s6H；3.8s3H；6.5d2H；6.78s1H；7.1-7.4u.c.3H；7.8d1H.酸II、II′的制备制备例4.11-[4-[N-甲基-N-(3-(N′，N′-二甲氨基)-丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(II，R1＝4-CONMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将23g制备例3.2获得的化合物在230ml二噁烷溶液和6.2g氢氧化钾的6ml水溶液混合。将该混合物加热回流3.5小时。冷却后，蒸发，将残余物再溶于最少量的水中，该混合物用乙醚洗涤三次，然后加入浓盐酸酸化到pH4；蒸发水相，然后将残余物再溶于最少量的乙醇中，滤出氯化钾(两次)。蒸发后，获得23.93g浅黄色泡沫状的预期产物，m.p.＝128℃(分解)。
NMR0.95d6H；1.95mt2H；2.45-3.3u.c.12H；3.35-3.8u.c.8H；6.6d2H；6.8s1H；7-7.5u.c.4H.制备例4.1a1-[4-[N-甲基-N-(3-(N′，N′-二甲氨基)-丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸钾盐。
将8.07g氢氧化钾的133ml水溶液加到26.6g制备例3.2a的产物的133ml乙醇溶液中。将该溶液搅拌8小时，然后搅拌15小时并真空蒸发，获得预期的钾盐。制备例4.21-[4-[N-(2-氰乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-甲氧基苯基)-3-吡唑羧酸。(II，R1＝4-CONHCH2CH2CN；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.9g氢氧化钾的3ml水溶液加到3.04g制备例3.3获得的化合物的30ml 1，4-二噁烷和数滴甲醇的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩，将该残余物加到水中，水相用乙醚洗涤，加入10％盐酸酸化到pH2，用DCM萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。获得2.93g预期产物，m.p.＝128℃(分解)。
NMR1d6H；2.65mt1H；2.8t2H；3.5t2H；3.6s6H；6.6d2H；6.8s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.7dd1H；7.8d1H.
按照制备例4.1或制备例4.2所述的方法，由表2中所述的式(IIa)的酯制备下表4所述的式(II)的酸。
表4
制备例4.3NMR0.9d6H；1.6mt2H；2.15s06H；2.35t2H；2.6mt1H；3.2u.c.2H；3.55s6H；6.5d2H；6.6s1H；7.1-7.2u.c.2H；7.7dd1H；7.9bs1H；8.6t1H.
制备例44NMR(DMSO+TFA)1d6H；2.65mt1H；2.85s6H；3.3mt2H；3.6mt+s8H；6.6d2H；6.8s1H；7.25-7.4u.c.2H；7.7dd1H；7.85bs1H.
制备例4.5NMR0.95d6H；1.15t6H；1.8-2u.c.2H；2.6mt1H；3.1mt4H；3.3t2H；3.6u.c.+s8H；6.5d2H；6.75s1H；7.2t2H；7.6dd1H；7.75d1H.
制备例4.6NMR(DMSO+TFA)1d6H；1.8-2.2u.c.4H；2.65mt1H；3mt2H；3.3mt2H；3.6bs10H；6.6d2H；6.8s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.6-7.9u.c.2H；8.9t1H.
制备例4.71.1d6H；2.7mt1H；3.7s6H；6.65d2H；6.9s1H；7.2-7.4u.c.3H；7.8-8.5m5H.
制备例4.8NMR1-1.2m12H；2.6-2.9u.c.9H；3.3d2H；3.7s6H；6.6d2H；6.8s1H；7.3-7.4u.c.2H；7.7-7.9u.c.2H；8.8t1H.
制备例4.9NMR(DMSO+TFA)1d6H；1.8mt2H；2.1mt2H；2.7mt1H；3-3.5u.c.4H；3.6s6H；4mt1H；4.3s2H；6.6d2H；6.8s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.4-7.6u.c.5H；7.7d1H；7.8s1H.制备例4.115-(2，6-二甲氧苯基)-1-[2-异丙基-4-(N-甲基-N-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)氨基磺酰基)苯基]-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-SO2NMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将含有1.1g制备例3.13获得的酯和280mg氢氧化钾的10ml水溶液在室温搅拌6小时。将该反应物真空浓缩至5ml，然后在100ml乙醚和3ml水的存在下搅拌该残余物。加入1N盐酸将水相的pH调至6；过滤，然后将残余物经五氧化二磷干燥，获得860mg预期产物。
NMR0.85d6H；1.5mt2H；2.15s6H；2.3t2H；2.6s+mt4H；2.9t2H；3.5s6H；6.5d2H；6.7s1H；7.2t1H；7.4d1H；7.5-7.6u.c.2H.制备例4.125-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(3-(N，N-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑羧酸。(IlR1＝4-CONH(CH2)3NMe2；R2、R3＝-(CH2)4；R4＝CH3)。
将0.98g制备例3.15获得的化合物和0.16g氢氧化锂在5ml甲醇和1ml水中的混合物在40℃加热3小时。真空蒸发，残余物用1N盐酸中和到pH6，然后用DCM萃取。有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发，获得0.47g预期产物。
NMR1.5-2.1u.c.6H；2.3-4u.c.20H；6.5-7.6u.c.6H；8.4t1H.制备例4.135-(2，6-二甲氧苯基)-1-{4-[N-甲基-N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基]-5，6，7，8-四氢-1-萘基}-3-吡唑羧酸钾盐。(IIR1＝4-SO2NMe(CH2)2NMe2；R2、R3＝-(CH2)4；R4＝CH3)。
将0.87g制备例3.17获得的酯的5ml二噁烷溶液在室温与320mg氢氧化钾的0.5ml水溶液搅拌8小时。真空蒸发该混合物，残余物用10ml水、5ml乙醇和100ml乙醚的混合液萃取。倾析后，将所得胶状物用乙醚研制三次；产物结晶。过滤获得0.9g预期产物。制备例4.145-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONH2；R2＝2-CH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将含有0.4g制备例3.18获得的化合物在5ml二噁烷中和220mg氢氧化钾在1ml水中的溶液在室温搅拌2小时。加入浓盐酸将pH调至1，然后真空浓缩。加入5ml水，然后将形成的胶状物与50ml DCM搅拌，过滤形成的沉淀。获得330mg预期产物，m.p.＝275-276℃。
NMR2.05s3H；3.55s6H；6.55d2H；6.7s1H；7d1H；7.2t1H；7.4bs1H；7.55d1H；7.7s1H；7.9bs1H.制备例4.155-(2，6-二甲氧苯基)-1-(2，3-二甲基-4-[N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONH(CH2)2NMe2；R2＝2-CH3；R3＝3-CH3；R4＝CH3)。
将1.8g制备例3.20的产物和0.32g氢氧化锂在10ml甲醇和2ml水中的溶液在40℃加热搅拌2小时。用1N盐酸将pH调至6，真空蒸发该混合物。残余物用50ml DCM萃取后蒸发，获得1.3g预期产物。
NNR1.9s3H；2.2s+s9H；2.5t2H；3.4qr2H；3.7s6H；6.6-6.7u.c.3H；6.9-7.1u.c.2H；7.3t1H；8.3t1H.制备例4.165-(2，6-二甲氧苯基)-1-{4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧苯基}-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-OCH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将1.73g制备例3.22获得的产物和0.3g氢氧化锂在400ml甲醇和6ml水中的混合物在回流下搅拌6小时，然后用浓盐酸将pH酸化至2。真空蒸发后，在室温下将残余的油与400ml氯仿搅拌，待分层后，分离并经硫酸钠干燥有机相，蒸发获得1.2g预期产物。
NMR1.05-1.4mt6H；3bs3H；3.1-3.9mt13H；6.6d2H；6.8s1H；7-7.4mt4H制备例4.175-(2，6-二甲氧苯基)-1-{4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二乙氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-氯苯基}-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将溶解在100ml乙醇中的2.6g制备例3.24的产物和0.53g氢氧化钾在15ml水中的混合物在室温搅拌3天。用浓盐酸将pH酸化至3。真空蒸发后，残余物在10ml水中研制，过滤并经五氧化二磷真空干燥，获得1.55g预期产物。制备例4.185-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-2-氯苯基]-3-吡唑羧酸。(
R2＝2-Cl；R3＝H，R4＝CH3)将1.5g制备例3.25的产物的75ml甲醇溶液和0.38g氢氧化钾的10ml水溶液在60℃加热搅拌1小时。然后用浓盐酸将pH酸化至4.5并真空蒸发，获得4g预期产物和氯化钾的混合物。
NMR(DMSO+TFA)2.9-4mtH；6.5d2H；6.8s1H；7.1-7.4mt2H；7.8dd1H；8d1H；9.1bs1H.制备例4.195-(2，6-二甲氧苯基)-1-(3-氯-4-氰基苯基)-3-吡唑羧酸。(II′R1＝4-CN；R2＝3-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.5g制备例3.26获得的化合物和60mg氢氧化锂在5ml含水甲醇中的混合物在水浴中加热3小时。待冷却后加入1N盐酸将pH酸化至5。过滤形成的沉淀并干燥，获得0.36g预期产物。制备例4.205-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-氨基甲酰基-3-氯苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONH2；R2＝3-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.87g制备例4.19获得的化合物、390mg碳酸钾和0.4ml 30％过氧化氢在5ml DMSO中的混合物在室温搅拌24小时。加入1N盐酸将pH酸化至3，然后加入水，过滤形成的沉淀并干燥，获得0.73g预期产物。制备例4.215-(2，6-二甲氧苯基)-1-{4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二乙氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-环丙基苯基}-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-环丙基；R3＝H；R4＝CH3)。
将1.29g制备例3.28的产物的26ml乙醇溶液和0.33g氢氧化钾在4ml水中的溶液在室温搅拌22小时。用浓盐酸将pH酸化至3，蒸发并用100ml甲苯进行共沸蒸馏，然后用100ml戊烷进行共沸蒸馏，将残余物在戊烷中研制，过滤并干燥获得1.4g预期产物与KCl的混合物。
NMR0.4-1.2mt14H；1.5u.c.1H；2.1-3.8mt13H；6.5d2H；6.7bs2H；7s2H；7.2t1H.制备例4.225-(2，6-二甲氧苯基)-1-{3-[N-甲基-N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]-4-氯苯基}-3-吡唑羧酸。(IIR1＝3-CONMe(CH2)2NMe2；R2＝4-Cl；R3＝H；R4＝CH3)。
将溶于10ml二噁烷中的0.8g制备例3.30的产物和0.22g氢氧化钾在2ml水中的溶液在室温搅拌6小时。真空蒸发后，将残余物溶于5ml水，该混合物用浓盐酸将pH中和至5，然后用氯化钠饱和。用100ml DCM萃取两次，该有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，获得0.43g预期产物。
NMR1.9-3.15u.c.13H；3.6s6H；6.75d2H；6.85ss1H；7.1-7.35u.c.2H；7.45t1H；7.57d1H.制备例4.235-(2，6-二甲氧苯基)-1-[5-[N-甲基-N-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基}-3-吡唑羧酸。(IIR1＝5-CONMe(CH2)3NMe2；R2＝2-CH3；R3＝H；R4＝CH3)。
将2.28g制备例3.32的产物在10ml二噁烷中的溶液和0.65g氢氧化钾在1.5ml水中的溶液在室温搅拌15小时；真空蒸发该混合物，然后将残余物溶于20ml水并用50ml乙醚萃取三次。水相中加入1N盐酸将pH酸化至4后，用乙醇共沸蒸馏，该残余物用20ml乙醇研制，滤出氯化钾，然后真空蒸发滤液。重复该除去氯化钾的过程，该混合物真空蒸发获得2g预期产物。
NMR1.9u.c.2H；2.2s3H；2.4-3u.c.11H；3.5mt2H；3.65s6H；6.65d2H；6.85s1H；7.1bs1H；7.3-7.5u.c.3H.
采用上述方法，制备下表5中所述的式II的酸。
表5
字母a)表示获得式II酸的钾盐。
NMR制备例4.24(DMSO)2u.c.2H；2.5u.c.6H；2.8-3.5u.c.5H；3.5s3H；3.6s6H；6.6d2H；6.8s1H；7.05u.c.2H；7.15u.c.2H.
制备例4.252.1s3H；2.3u.c.4H；3.1 to 3.7u.c.13H；6.5d2H；6.7s1H；6.9u.c.2H；7.25u.c.2H.
制备例4.271.6-3.2u.c.13H；3.6s6H；6.4s1H；6.6.d2H；7-8u.c.4H.
制备例4.280.9u.c.6H；2-3.4u.c.11H；3.5s6H；6.4s1H；6.6d2H；7.15u.c.2H；7.75d14H；7.85bs1H.
制备例4.291.8-2.6u.c.8H；2.8bs3H；3.4-3.8bs2H；3.6s6H；3.64s3H；6.50s1H；6.60d2H；7-7.50u.c.4H.
制备例4.30(DMSO+TFA)1d6H；1.3d12H；2.65mt1H；3.2t2H；3.5-3.75u.c.+s10H；6.55d2H；6.8s1H；7.2-7.35mt2H；7.7d1H；7.8s1H.
制备例4.310.8t6H；0.95d6H；1.1-1.4u.c.8H；1.58t2H；2.15-2.4u.c.6H；2.55sp1H；3.2mt2H；3.57s6H；6.3s1H；6.5d2H；7.1-7.3u.c.2H；7.74dd1H；7.75d1H；8.45t1H.
制备例4.320.9-1.1u.c.12H；2.6u.c.6H；2.7u.c.1H；3.2-3.4u.c.2H；3.6u.c.6H；6.3s1H；6.6d2H；7.1-7.3u.c.2H；7.6-7.8u.c.2H.
制备例4.331d6H；1.5-1.9u.c.6H；2-2.2u.c.2H；2.2s6H；2.7s2H；2.8qt1H；3.6s6H；6.45s1H；6.6d2H；7.2-7.35u.c.2H；7.6d1H；7.7s1H；7.9s1H.
制备例4.341m12H；1.3mt6H；2.5-3.9u.c.+s23H；6.6d2H；6.8s1H；7.2-7.4u.c.3H；7.55s1H.
制备例4.35(DMSO+TFA)1u.c.6H；1.2t3H；1.75-2.22u.c.4H；2.65mt1H；3u.c.2H；3.4-3.7u.c.+s11H；6.5d2H；6.75s1H；7.2t1H；7.3d1H；7.65d1H；7.8s1H.
制备例4.361.05d6H；1.5s12H；1.7t2H；2.0d2H；2.7mt1H；3.7s6H；4.3-4.5u.c.1H；6.7d2H；6.85s1H；7.25-7.4mt2H；7.75d1H；7.9s1H；8.3-8.5u.c.1H；8.7d1H；12.8u.c.1H.
制备例4.380.95d6H；2.6mt1H；2.7-3.8u.c.13H；6.57d2H；6.75s1H；7.12-7.35u.c.4H；12.7bs1H.制备例4.401-[4-[N-乙基-N-(2-N，N-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONEt(CH2)2NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.48g制备例4.32的产物和0.28ml乙基碘在3ml THF中的溶液冷却到5℃，然后分批加入在油中的0.063g 60％的氢化钠，并将该混合物在室温下搅拌24小时。加入0.48ml THF/水(50∶50；v/v)的混合物并将该混合物真空浓缩。将该残余物加到水中，水相用戊烷洗涤两次，加入1N盐酸将pH酸化至1并用乙酸乙酯萃取，然后用DCM萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得0.14g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)0.8-1.3u.c.15H；2.6u.c.1H；3.0-3.8u.c.16H；6.5d2H；6.75s1H；7.2u.c.4H.制备例4.411-[4-[[3-(二乙氨基)-1-吡咯烷基]-羰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸盐酸盐。(
R1＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)将0.11g氢氧化钾的0.5ml水溶液在室温下加到0.44g制备例3.51中获得的化合物的4ml二噁烷溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩，残余物加到水中，水相用乙醚洗涤两次，加入1.2N盐酸酸化到pH2，加入乙醇，该混合物在真空下浓缩。残余物加到乙醇中，过滤除去氯化钾，滤液在真空下浓缩。获得0.39g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.0d6H；1.15-1.35u.c.6H；2.1-2.45u.c.2H；2.65mt1H；2.9-4.13u.c.+s15H；6.6d2H；6.8s1H；7.2-7.5mt3H；7.55s1H.制备例4.421-[4-[N-(2-丙烯基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONHCH2CH＝CH2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将1.72g制备例3.54获得的化合物和0.78g一水合氢氧化锂在10ml甲醇和1ml水中的混合物在室温搅拌7小时。真空浓缩，残余物加到水中，水相用乙醚洗涤两次，加入1.2N盐酸酸化至pH2-3，用DCM萃取，有机相经硫酸镁干燥，真空下蒸发溶剂。获得1.64g预期产物。
NMR1.0d6H；2.7qt1H；3.7s6H；3.95t2H；5.1-5.3u.c.2H；5.8-6.1u.c.1H；6.65d2H；6.85s1H；7.25-7.4u.c.2H；7.75d1H；7.9s1H；8.8t1H.制备例4.431-[4-[N-甲基-N-(3-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基)丙基]氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt-Bu；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将2.85g制备例3.57获得的化合物和0.98g-水合氢氧化锂在20ml甲醇和1ml水中的混合物在室温搅拌3小时30分钟。真空浓缩，将该残余物加到水中，加入pH2的缓冲液酸化到pH2，滤出形成的沉淀并用水洗涤。经五氧化二磷干燥后，获得2.47g预期产物，m.p.＝112-114℃。制备例4.441-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝Me).
将1.05g制备例3.58获得的化合物和0.33g一水合氢氧化锂在5ml甲醇和0.5ml水中的混合物在60℃加热3小时。将该反应混合物倾入水中，所得混合物中加入10％盐酸酸化到pH2-3，滤出形成的沉淀并干燥。获得0.92g预期产物。
NMR0.7d6H；2.3-2.6u.c.4H；3.55s6H；6.6d2H；6.75s1H；6.85-7.01u.c.2H；7.11d1H；7.25-7.42u.c.3H；7.6d2H；10.3s1H；12.75bs1H.制备例4.451-(4-氨基-2-异丙基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(II′R′1＝4-NH2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.9g制备例3.58获得的化合物、11ml乙酸和25ml 70％高氯酸的混合物加热回流10分钟。将该反应混合物倾入水/冰混合物中，滤除不溶物，滤液中加入10％氢氧化钠调pH到5并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。将残余物加到乙醚中，过滤形成的沉淀，获得0.54g预期产物，m.p.＝190℃(分解)。
NMR0.92d6H；2.42mt1H；3.65s6H；5.42bs2H；6.3dd1H；6.4d1H；6.6d2H；6.67s1H；6.85d1H；7.3t1H.制备例4.461-[4-[3-(二乙氨基)丙酰氨基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.22g 3-二乙氨基丙酸盐酸盐和2ml SOCl2在2ml DCM中的混合物加热回流1小时，然后真空浓缩。由此获得的酰氯无需处理。另外，将0.47g制备例4.45获得的化合物和0.95ml二(三甲硅烷基)乙酰胺在5ml乙腈中的混合物在70℃加热1小时。冷却到室温后，加入上述制备的酰氯的DCM溶液，然后加入0.17ml三乙胺，将该混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩，将残余物加到水中，加入10％氢氧化钠将pH调至5，该混合物用DCM萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。将残余物加到乙醚中，滤出形成的沉淀。获得0.27g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)0.91d6H；1.2mt6H；2.55mt1H；2.8t2H；3.1-3.22u.c.4H；3.35t2H；3.6s6H；6.58d2H；6.75s1H；7.1-7.3u.c.2H；7.4-7.55u.c.2H.制备例4.471-[4-[(3-二乙氨基丙基)氨基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-NH(CH2)3NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.55g制备例3.59获得的化合物、6.5ml乙酸和14ml 70％高氯酸的混合物加入回流10分钟。经该混合物倾入水中，将所得混合物中加入10％氢氧化钠调至pH5。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。获得0.5g预期产物。
NMR1.0mt6H；1.25t6H；1.9mt2H；2.55s1H；3.0-3.3u.c.8H；3.7s6H；5.9s1H；6.3-6.55u.c.2H；6.65d2H；6.75s1H；7.0d1H；7.3t1H.制备例4.481-[4-[N-乙酰基-N-(3-二乙氨基丙基)氨基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-N(COMe)(CH2)3NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.38g制备例4.47获得的化合物和0.36ml二(三甲硅烷基)乙酰胺在10ml甲苯中在60℃加热1小时。加入0.052ml乙酰氯，然后加入0.1ml三乙胺，并将该混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩，将残余物加到饱和氯化钠溶液中，该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。获得0.39g预期产物。
NMR0.95d6H；1.25t6H；1.6-2.0u.c.5H；2.65sp1H；3.0-3.3u.c.6H；3.65s6H；3.75t2H；6.65d2H；6.85s1H；7.2-7.6u.c.4H.制备例4.491-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲氧基苯基]-3-吡唑羧酸钾盐。(IIR1＝4-CONMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；
)
将3.8g制备例3.61获得的化合物和0.92g氢氧化钾在76ml乙醇和12ml水中的混合物在室温搅拌20小时。真空浓缩，将残余物加到甲苯中，并真空蒸发溶剂。获得3.9g预期产物。制备例4.501-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(II′R′1＝4-NO2；R2＝2-Me；R3＝H；R4＝CH3)。
将3.5g制备例3.56获得的化合物和0.44g一水合氢氧化锂在20ml甲醇和4ml水中的混合物搅拌过夜。真空浓缩，残余物加到水中，该混合物用10％盐酸酸化到pH3，滤出形成的沉淀并干燥。获得3.2g预期产物。
NMR2.9s3H；3.58s6H；6.6d2H；6.88s1H；7.2-7.38u.c.2H；7.95dd1H；8.22d1H.制备例4.511-(4-氨基-2-异丁基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(II′R′1＝4-NH2；R2＝2-iBu；R3＝H；R4＝CH3)。
按照制备例4.45所述的方法，由0.5g制备例3.62获得的化合物、6ml乙酸和14ml 70％的高氯酸制备该化合物。获得0.3g预期的产物。
NMR0.65d6H；1.55mt1H；1.9d2H；3.5s6H；5.05s2H；6.0-7.3u.c.7H.制备例4.52l-[4-[3-(二乙氨基)丙酰氨基]-2-异丁基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-iBu；R3＝H；R4＝CH3)。
按照制备例4.46所述的方法，由0.133g 3-二乙氨基丙酸盐酸盐和1mlSOCl2的1ml DCM溶液和0.29g制备例4.51获得的化合物和4ml二(三甲硅烷基)乙酰胺的2ml乙腈溶液制备该化合物。获得0.15g预期的产物。
NMR0.7d6H；1.1t6H；1.65mt1H；2.0d2H；2.75t2H；3.1qr4H；3.3t2H；3.6s6H；6.5d2H；6.7s1H；7.1d1H；7.2t1H；7.3-7.5u.c.2H；10.3s1H；15s1H.制备例4.531-(4-氨基-2-环戊基苯基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(
R3＝H；R4＝Me)按照制备例4.45所述的方法，由0.9g制备例3.63获得的化合物、11ml乙酸和27ml 70％的高氯酸制备该化合物。获得0.52g预期的产物。
NMR(DMSO+TFA)1.18-1.9u.c.8H；2.6mt1H；3.6s6H；6.6d2H；6.75s1H；7.1-7.4u.c.4H.制备例4.541-[4-[3-(二乙氨基)丙酰氨基]-2-环戊基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-NHCO(CH2)2NEt2；
R3＝H；R4＝Me)按照制备例4.46所述的方法，由0.22g 3-二乙氨基丙酸盐酸盐、2mlSOCl2的5ml DCM溶液和0.5g制备例4.53获得的化合物和0.73ml二(三甲硅烷基)乙酰胺的2ml乙腈溶液制备该化合物。获得0.32g预期的产物。
NMR(DMSO+TFA)1.1-1.8u.c.14H；2.5mt1H；2.72t2H；3.02u.c.4H；3.22mt2H；3.58s6H；6.5d2H；6.65s1H；7.03d1H；7.2t1H；7.35dd1H；7.5d1H.制备例4.551-[4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]-3-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑羧酸钾盐。(IIR1＝4-CONH(CH2)2NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
将0.34g制备例3.65获得的化合物和0.073g氢氧化钾在6ml二噁烷和2ml水中在室温搅拌2天。真空浓缩，将残余物加到甲苯中，并将该混合物真空浓缩。获得0.37g预期产物，m.p.＞260℃。制备例4.565-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝4-NO2；R2、R3＝-(CH2)4-；R4＝CH3)。
将4.2g制备例3.66获得的化合物与在95ml乙醇和5ml水中的0.8g一水合氢氧化锂在70℃搅拌2小时。冷却到室温后，加入水，该混合物中加入10％盐酸酸化到pH3，滤出形成的沉淀并干燥。获得4.16g预期产物，m.p.＝l30℃。
NMR1.7mt4H；2.55mt2H；2.82mt2H；3.65s6H；6.65d2H；6.85s1H；7.05d1H；7.35t1H；7.7d1H；12.95bs1H.制备例4.575-(2，6-二甲氧苯基)-1-(5-(3-二乙氨基丙酰氨基)-2-异丙基苯基)-3-吡唑羧酸。(IIR1＝5-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3)。
由制备例3.67的甲酯获得该化合物。在甲醇中重结晶后，m.p.＝195-198℃。
NMR(DMSO+TFA)0.65-1.35u.c.12H；2.5qt1H；2.82t2H；3.15mt4H；3.36t2H；3.6s6H；6.55d2H；6.76s1H；7.15-7.4u.c.3H；7.8d1H.实施例12-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONMe(CH2)3NMe2； R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。A)1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酰氯盐酸盐。
将1.07g制备例4.1获得的酸在2ml亚硫酰氯中在氮气氛下在室温搅拌5小时。蒸发该混合物，然后将残余物加到DCM中(3次)，获得预期产物，该产物无需纯化即可用于下步反应。
该酰氯也可以按照下述方法制备A)1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酰氯盐酸盐。
将制备例4.1a的钾盐再溶于130ml乙醇，加入50ml氯化氢乙醇溶液，过滤除去无机物，真空蒸发滤液。将残余物再溶于100ml DCM，缓慢地加入11ml SOCl2，将该混合物加热回流4小时。真空蒸发，残余物再溶于30mlDCM并真空蒸发该混合物；该操作重复三次。B)2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。
将含有0.37g 2-氨基-2-金刚烷羧酸(化合物B)、5ml乙腈和0.82ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的混合物在氮气氛下加热回流40分钟。温度降至室温后，加入0.3ml三乙胺和溶于15ml乙腈中的前述步骤的产物。将该混合物在室温搅拌1周，浓缩溶剂。加入乙醚后，获得结晶。将该结晶与1.5ml甲苯和1.5ml乙腈的混合液搅拌。滤出不溶物并洗涤，然后蒸发溶剂。该残余物在含水甲醇中搅拌，然后再次蒸发该混合物，残余物加到乙醇中。该混合物用DCM萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后进行硅胶色谱，用DCM/MeOH/H2O(92∶8∶0.7；v/v/v)的混合液洗脱。用乙醚研制后获得0.18g预期产物，m.p.＝185℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)0.95d6H；1.6-2.2u.c.14H；2.4-3u.c.12H；3.1mt2H；3.5mt2H；3.65s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.5u.c.4H.
另外，步骤B也可以按照下述方式进行将8.79g化合物B和22ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在120ml干燥乙腈中在氮气氛下加热回流40分钟，然后冷却到室温。然后加入按照A获得的酰氯在300ml干燥乙腈中的溶液，该酰氯溶液由23.83g制备例4.1获得的酸和140ml亚硫酰氯制备。在室温搅拌15小时后，真空蒸发，将残余物再溶于180ml甲醇，缓慢地加入180ml水，将该混合物再搅拌1小时，滤除不溶物，滤液在加入乙醇后进行真空蒸发。在200ml 1N盐酸中搅拌后，过滤，沉淀用1N盐酸洗涤并经五氧化二磷真空干燥，获得29.8g实施例1的产物，在2-丙醇中重结晶后，m.p.＝211℃(分解)。实施例1′2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸的内盐。
按照下述方法，由实施例1获得的化合物的盐酸盐释出该内盐将0.97g实施例1的产物溶于10ml水，加入1.3N氢氧化钠使pH升至7。过滤该产物，用水洗涤并经五氧化二磷真空干燥，获得0.86g内盐，该内盐在3ml乙腈中重结晶，获得0.5g预期的内盐。
NMR(DMSO+TFA)1mt6H；1.4-2.3u.c.14H；2.3-3.4u.c.14H；3.5u.c.2H；3.65s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.5u.c.4H.
在2-丙醇中重结晶后，m.p.＝238℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.10H；3.1mt2H；3.5mt2H；3.6s6H；6.6d2H；6.75s1H；7.1-7.5u.c.4H.
实施例1′的产物也可按照下述方式，不分离实施例1的产物来制备将9.7g化合物B和27ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在100ml无水DCM中的混合物在氮气氛下加热回流2小时。待冷却后，将由此获得的溶液倾入实施例1的步骤A的产物的100ml DCM溶液，将该混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发，残余物用100ml甲醇和100ml水搅拌处理，加入饱和碳酸氢钠溶液使pH升至7-7.5。搅拌1小时后，过滤该混合物，获得22.1g预期产物(HPLC纯度为98.5％)。
该内盐也可以按照下述方法转化为其盐酸盐(实施例1的产物)将6.85g内盐在3.5ml浓盐酸和40ml水的混合液中加热搅拌。待溶解后，搅拌下冷却该混合物，过滤产物并真空干燥，获得6.5g盐酸盐。
可按照下述方法，由该内盐获得其盐酸盐加热将0.3g内盐溶于3ml甲醇和2ml DCM，将该混合物冷却到室温，加入0.5ml 1.2N盐酸，该混合物真空浓缩到0.5ml，冷却到-20℃，过滤产物，获得0.2g实施例1的产物。实施例22-{1-[4-[N-(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONHCH2CH2CN；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将2.6g制备例4.2获得的化合物和20ml亚硫酰氯的混合物在室温搅拌5小时。将其真空浓缩，残余物加到DCM中并真空蒸发溶剂。由此获得的酰氯无需纯化即可用于下步反应。另外，将1.09g 2-氨基-2-金刚烷羧酸和4.2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在20ml乙腈中的混合物在氮气氛下加热回流30分钟。待冷却后，缓慢地加入上述制备的酰氯的40ml乙腈溶液，将该混合物在室温搅拌溶过夜。真空浓缩，残余物加到甲醇中，加入数滴水，使该混合物在室温搅拌2小时。沉淀经硅胶H色谱分离，用DCM/MeOH(100∶3；v/v)，然后用DCM/MeOH/AcOH(100∶3∶0.5；v/v/v)混合液洗脱。在乙醚中重结晶后获得1.96g预期产物，m.p.＝269℃。
NMR1d6H；1.4-2.1u.c.12H；2.4-2.8u.c.5H；3.4mt2H；3.5s6H；6.5d2H；6.6s1H；7.1-7.4u.c.2H；7.5d1H；7.8s1H；8.9t1H.实施例32-(1-[4-[N-(3-氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基甲酰氨基)-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONH(CH2)3NH2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.3g实施例2获得的化合物和0.03g阮内镍在10ml甲醇中的混合物在常压下氢化过夜，过滤除去催化剂并用甲醇洗涤，滤液在真空下进行部分浓缩。将形成的结晶过滤并用乙醇洗涤，获得第一批预期产物。将滤液在真空下再进行部分浓缩并在室温搅拌。滤出形成的结晶并用乙醇洗涤，获得第二批产物。将两批产物合并，获得0.045g预期产物，m.p.＝280℃(分解)。
NMR1.1d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.4-3u.c.5H；3.3mt2H；3.6s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.6d1H；7.7s1H.实施例42-{1-[4-[N-(2-脒基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONH(CH2)2C(＝NH)NH2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
A步将0.37g实施例2获得的化合物在10ml乙醇和10ml无水乙醚的溶液在冰浴中冷却，然后通入50分钟氯化氢气体。将该混合物在+5℃放置3天，然后真空浓缩，获得中间体亚氨酸酯的盐酸盐(R1＝4-CONH(CH2)2C(＝NH)OEt)。
B步将残余物加到20ml无水乙醇中，将该混合物在冰浴中冷却，向其中通入35分钟氨气。将该混合物在室温搅拌30分钟，真空浓缩，将残余物加到水中，使其产生结晶。过滤，然后干燥结晶，将产物在乙醇中在加热条件下重结晶。获得0.3g预期产物，m.p.＝257℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.1d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.4-2.8u.c.3H；3.4-3.7u.c.+s8H；6.6d2H；6.7s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.6dd1H；7.8bs1H.实施例52-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(2-二氢咪唑-2-基-乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)将含有0.49g实施例4的A步所述的中间体亚氨酸酯和5ml 1，2-二氨基乙烷的混合物搅拌30分钟。蒸发该反应物。加入水，过滤出形成的沉淀，然后用水漂洗。将该产物悬浮在乙醇中，加入盐酸乙醚溶液。蒸发溶剂后，将产物在乙醚中研制，过滤，并用乙醚漂洗，然后在60℃经五氧化二磷干燥。获得0.3g预期产物，m.p.＝220℃(分解)。
NMR1.05d6H；1.5-2.2u.c.12H；2.5bs2H；2.6-2.8u.c.3H；3.55mt2H；3.65s6H；3.8s1H；6.6d2H；6.7s1H；7.2-7.4dd1H；7.8d1H.实施例62-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(3-N′，N′-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONH(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
制备含有1.45g制备例4.3的化合物、30ml DCM、0.38ml氯甲酸异丁酯、0.82ml三乙胺和17ml乙腈的混合物。将该混合物在室温搅拌5.5个小时。分别地，将0.57g 2-氨基-2-金刚烷羧酸、10ml乙腈和2.2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺混合，将该混合物在氮气氛下加热回流30分钟。冷却后加入上述形成的混合酐，将所得混合物在室温搅拌1天。过滤除去不溶物，蒸发溶剂，然后加入水，将该混合物搅拌30分钟，过滤出沉淀。将由滤液获得的第二馏分加入乙醇后，用DCM萃取(两次)，经硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将合并的两次馏分进行硅胶色谱，用DCM/MeOH/H2O(90∶10∶0.8，然后是88∶12∶1；v/v/v)混合液洗脱。在异丙醚中研制和过滤后，获得40mg预期产物，m.p.＝220℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.1d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.75s+mt7H；3.1u.c.2H；3.3u.c.2H；3.65s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.6dd 1H；7.8d2H.
按照实施例1所述的方法，由表4所述的式(II)的酸制备下表6所述的本发明的式(I)化合物。
表6
(a)未成盐化合物NMR实施例7(DMSO+TFA)1.1d6H；1.5-2.2u.c.12H；2.4-2.8u.c.3H；2.8s6H；3.25mt2H；3.5-3.7u.c.8H；6.6d2H；6.7s1H；7.2-7.5u.c.2H；7.7dd1H；7.9d1H.
实包例80.8-1.2u.c.12H；1.4-2.2u.c.14H；2.45bs2H；2.6.mt1H；2.8mt6H；3.3mt2H；3.5s6H；6.5d2H；6.65s1H；7.1-7.4u.c.3H；7.6dd1H；7.8bs1H；8.7t1H.
实施例9(DMSO+TFA)0.8-1.3u.c.8H；1.6-2.2u.c.14H；2.3-2.8u.c.3H；3mt2H；3.2-3.8u.c.12H；6.6d2H；6.7s1H；7.2-7.4u.c.2H；7.65d1H；7.9bs1H.
实施例101.05d6H；1.6-2.2u.c.12H；2.5bs2H；2.7mt1H；3.6s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.05-7.25u.c.4H；7.8-8.2s1H；11s1H.
实施例11(DMSO+TFA)1.1-1.3u.c.12H；1.6-2.2u.c.12H；2.6bs2H；2.7mt1H；2.9s6H；3.05bs2H；3.3bs2H；3.7s6H；6.65d2H；6.75s1H；7.25-7.45u.c.3H；7.75d1H；7.95bs1H.
实施例121d6H；1.3-2.1u.c.16H；2.6mt1H；2.75mt2H；3.1-3.8u.c.5H；3.4s2H；3.6s6H；6.5d2H；6.6s1H；7.1-7.3u.c.8H；7.5d1H；7.7s1H；8.2d1H.
实施例13(DMSO+TFA)1.05d6H；1.3-2.3u.c.17H；2.3-2.6u.c.2H；2.65mt1H；2.9-3.7u.c.+s12H；4.2u.c.1H；6.4u.c.2H；6.7bs1H；7.0-7.3u.c.2H；7.4-7.6u.c.1H；7.7bs1H.实施例142-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-N′，N′-二甲氨基丙基)氨基磺酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-SO2NMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将850mg制备例4.11获得的酸和3ml亚硫酰氯在室温搅拌5.5个小时。加入10ml甲苯，然后真空蒸发该反应物(两次)。由此获得1g制备例4.11获得的酸的酰氯。将含有0.41g 2-氨基-2-金刚烷羧酸和3.5ml二(三甲基甲硅烷烷基)乙酰胺的5ml乙腈溶液的混合物中搅拌4.5小时。往该反应物中加入上述制备的酰氯的5ml乙腈溶液和lml三乙胺，将该混合物在室温搅拌4天。加入3ml水和5ml甲醇，使该混合物在室温搅拌4小时，然后过滤，滤液真空蒸发。残余物在6ml 1N盐酸中研制，然后加入乙醇，真空蒸发该混合物。将残余物与200ml DCM和5ml水搅拌，使其分层，分离有机相，经硫酸钠干燥并真空蒸发，获得1.26g粗产物。将该粗产物在5ml MeCN中重结晶，将该溶液冷却到-20℃，过滤获得0.6g预期的产物，m.p.＝211℃。
NMR1d6H；1.4-2.1u.c.14H；2.4-2.5mt2H；2.5-2.65mt1H；2.6s3H；2.65s6H；2.9mt4H；3.5s6H；6.5d2H；6.7s1H；7.15-7.4u.c.3H；7.45-7.6u.c.2H.实施例152-{5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(3-(N′，N′-二甲氨基)丙基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONH(CH2)3NMe2；R2、R3＝-(CH2)4-；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.47g制备例4.12获得的化合物在5ml SOCl2和30ml DCM中的溶液在40℃加热1.5小时。该混合物真空蒸发获得酰氯。将其再溶于5ml乙腈中，并将该溶液加入到将0.28g化合物B、0.69ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和3ml乙腈回流2小时所得的溶液中。加入0.26ml三乙胺，并将所得混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发，残余物在2ml饱和氯化钠溶液中研制，将产物过滤并真空干燥，获得0.77g。将产物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/水(80∶20∶2.5；v/v/v)的混合液洗脱。将洗脱液蒸发，残余物在乙醚中研制并过滤，获得0.11g预期产物，m.p.＝200℃(胶状)。
NMR1.4-2.05u.c.18H；2.1s6H；2.2t3H；2.4-2.8u.c.6H；3.2qr2H；3.6s6H；6.6d2H；6.65s1H；6.8-7dd2H；7.2-7.3u.c.2H；8.2t1H.实施例162-{5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基]-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-SO2NMe(CH2)2NMe2；R2、R3＝-(CH2)4-；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.5g制备例4.13获得的盐在10ml SOCl2中在室温搅拌15小时，然后用甲苯蒸发该混合物获得酰氯，往其中倾入成盐的化合物B的溶液，该化合物B的溶液是通过将0.279g化合物B、2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和8ml乙腈在室温搅拌6小时而获得的。在室温搅拌20天后，真空蒸发该混合物，然后在室温将残余物与5ml水和5ml甲醇搅拌1小时；过滤该混合物，滤液真空蒸发，然后进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/AcOH的混合液洗脱。残余物在乙醚中研制，过滤获得0.31g预期产物，m.p.＞260℃。
NMR(DMSO+TFA)1.6-2.3u.c.16H；2.6u.c.2H；2.9bs9H；3.1mt2H；3.4mt2H；3.6mt2H；3.7s6H；6.7d2H；6.85s1H；7.15d1H；7.4t1H；7.5bs1H；7.6d1H.实施例172-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(2-甲基-4-氨基甲酰基苯基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONH2；R2＝2-CH3；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将220mg化合物B和0.4mg二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在10ml乙腈中的悬浮液加热回流1小时。
分别地，制备含有330mg制备例4.14获得的化合物和0.15ml三乙胺的10ml乙腈溶液并将其冷却到-5℃，加入0.13ml氯甲酸异丁酯，将该混合物在室温搅拌1小时，将该混合酐加到上述制备的成盐化合物B的溶液中。将该混合物在室温搅拌8天，然后过滤除去不溶物，滤液蒸发至干，然后将残余物溶于5ml DCM。该混合物用1.2N盐酸溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发；加入5ml DCM，过滤形成的沉淀，然后将该沉淀溶于1ml甲醇中。过滤出形成的结晶，获得100mg预期产物，m.p.＝290℃(分解)。
NMR1.4-2.3u.c.15H；2.55u.c.2H；3.6s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.05d1H；7.3t1H；7.4s2H；7.6dd1H；7.75s1H；7.9s1H.实施例182-{5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[2，3-二甲基-4-[N-(2-(N′，N′-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]苯基]-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONH(CH2)2NMe2；R2＝2-CH3；R3＝3-CH3；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1.3g制备例4.15的产物的10ml SOCl2和50ml DCM溶液加热回流1.5小时。真空蒸发获得酰氯，将其再溶于10ml乙腈，并将其加到通过将0.82g化合物B和2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在10ml乙腈中加热回流2小时获得的溶液中。加入0.77ml三乙胺，并将该混合物在室温搅拌15小时。真空蒸发后，在10ml饱和氯化钠溶液中研制，过滤并真空干燥，将该产物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/水(100∶10∶1；v/v/v)混合液洗脱。蒸除溶剂后，在乙醚中研制，过滤残余物，获得0.7g预期产物，m.p.＝210℃。
NMR1.6-2.2u.c.12H；2s3H；2.25s3H；2.35s6H；2.5-2.7u.c.2H+2H；3.4qr2H；3.7s6H；6.65d2H；6.8s1H；7.0-7.2u.c.2H；7.3-7.45u.c.2H；8.4t1H.实施例192-{5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二乙氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-OCH3；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1.2g制备例4.16的产物在12ml SOCl2和12ml DCM中在室温搅拌24小时。真空蒸发后，用30ml甲苯进行共沸蒸馏，将所得的酰氯再溶于10ml乙腈中，并将该溶液加到通过将0.43g化合物B和1.1ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在20ml乙腈中加热回流1小时15分钟获得的溶液中。将所得混合物在回流下搅拌4小时，然后真空蒸发，将残余物与4ml甲醇和0.5ml水搅拌；真空蒸发该混合物，然后将残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/20％NH4OH(95∶5∶0.5；90∶10∶0.5；85∶15∶0.5；v/v/v)混合液洗脱，获得0.3g预期产物，m.p.＝170℃(分解)。
NMR0.8mt3H；1mt3H；1.5-3.6mt34H；6.5d2H；6.65s1H；6.95mt2H；7.3mt3H.实施例202-{5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]-2-氯苯基]-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-Cl；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1.3g制备例4.17的产物在12ml DCM和12ml SOCl2中在室温搅拌24小时。真空蒸发后，用30ml甲苯共沸蒸馏，将所得的酰氯再溶于10ml乙腈中，并将该溶液加到通过将0.46g化合物B和1.2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在20ml乙腈中加热回流1小时15分钟获得的溶液中。将所得混合物在回流下搅拌4小时，然后真空蒸发，将残余物在4ml甲醇和2ml水中研制，将该混合物在室温搅拌30分钟，再真空蒸发。然后将残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/20％NH4OH(80∶20∶0.5；v/v/v)混合液洗脱，获得0.3g预期产物，m.p.＝160℃(分解)。实施例212-{5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-2-氯苯基]-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(
R2＝2-Cl；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1.4g制备例4.18的产物、14ml SOCl2和80ml DCM的混合物在室温搅拌18小时。真空蒸发后，用30ml甲苯共沸蒸馏，将所得的酰氯再溶于20ml乙腈中，并将该溶液加到通过将0.53g化合物B在1.33ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和30ml乙腈中的悬浮液加热回流4小时获得的溶液中。将所得混合物在回流下搅拌4小时，然后真空蒸发，将残余物与10ml甲醇和1ml水搅拌并过滤。将沉淀与5ml水和5滴浓盐酸搅拌后，过滤并用1ml水、5ml戊烷和5ml异丙醚洗涤，获得0.7g预期产物，m.p.＝200℃。
NMR1.5-2.2u.c.12；2.6bs2；2.85bs4；3.3-3.8mt20；6.6d2H；6.75s1H；7.3t1H；7.45mt2H；7.8dd1H；7.95d1H；8.85bs1H.实施例222-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(3-氯-4-氰基苯基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CN；R2＝3-Cl；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将含有0.36g制备例4.19获得的化合物、0.145ml氯甲酸异丁酯和0.145ml三乙胺在5ml DCM中的混合物在室温搅拌3天。分别地，将含有0.23g化合物B和0.34ml二(三氟甲基)乙酰胺的2ml乙腈混合物回流1小时。将所制备的两种溶液混合，并将所得溶液在室温搅拌48小时。过滤后用甲醇洗涤，蒸发溶剂，将残余物进行硅胶色谱，用DCM/MeOH/AcOH(100∶1∶0.5；v/v/v)混合液洗脱，获得120mg预期产物，m.p.＝292℃。实施例232-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-氨基甲酰基-3-氯苯基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONH2；R2＝3-Cl；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将含有0.73g制备例4.20获得的化合物、0.263ml氯甲酸异丁酯和0.26ml三乙胺在5ml DCM中的混合物在室温搅拌24小时。
分别地，将含有0.34g化合物B和0.65ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的2ml乙腈溶液的混合物回流1小时。将所制备的两种溶液混合，并将所得溶液在室温搅拌4天。过滤后用1N盐酸溶液洗涤，然后用乙醇洗涤，经硫酸镁干燥，将残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/AcOH(100∶2∶1；v/v/v)混合液洗脱，m.p.＝293℃。实施例242-{1-[4-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二乙氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-环丙基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(1R1＝4-CONMe(CH2)2NEt2；R2＝2-环丙基； R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.5g制备例4.21的产物在5ml DCM和1ml SOCl2中在室温搅拌24小时。真空蒸发后，用30ml甲苯共沸蒸馏两次，将所得的酰氯再溶于5ml乙腈中，并将该溶液加到通过将0.19g化合物B在0.5ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和8.5ml乙腈中的悬浮液加热回流2.5小时获得的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后真空蒸发，将残余物与3.5ml甲醇和1ml水搅拌45分钟，然后滴加2.5ml水，并将该混合物过滤。将滤液真空蒸发后，在60℃真空干燥24小时，获得0.14g预期产物，m.p.＝135℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)0.6u.c.2H；0.9u.c.2H；1.2u.c.6H；1.5-2.2u.c.12H；2.6u.c.2H；2.9bs3H；3.2u.c.6H；3.6s6H；3.7u.c.2H；6.6d2H；6.75s1H；6.85s1H；7.1-7.4u.c.3H.实施例252-{1-[3-[N-甲基-N-(2-(N′，N′-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]-4-氯苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝3-CONMe(CH2)2NMe2；R2＝4-Cl；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.43g制备例4.22的产物的10ml DCM和6ml SOCl2溶液在室温搅拌15小时。真空蒸发后，用30ml甲苯共沸蒸馏两次，将所得的酰氯再溶于3ml乙腈中，并将该溶液加到通过将0.17g化合物B在0.5ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和10ml乙腈中的悬浮液加热回流3小时获得的溶液中，然后在室温搅拌15小时。真空蒸发，将残余物与12ml甲醇和6ml水搅拌1小时。真空蒸除甲醇，残余物用50ml DCM萃取两次，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发，获得0.16g预期产物，m.p.＝206℃(分解)。
NMR1.5-2.3u.c.12H；2.6-3.8u.c.21H；6.7d2H；6.8s1H；7.1-7.7u.c.4H.实施例262-{1-[5-[N-甲基-N-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基甲酰氨基}-2-金刚烷羧酸。(IR1＝5-CONMe(CH2)3NMe2；R2＝2-CH3；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1.7g制备例4.23的产物的15ml SOCl2溶液在室温搅拌5.5小时。真空蒸发后，用30mlDCM共沸蒸馏三次，将所得的酰氯再溶于30ml乙腈中，并将该溶液加到通过将0.69g化合物B在1.75ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和6ml乙腈中的悬浮液加热回流1小时获得的溶液中。在室温搅拌15小时后，真空蒸发，将残余物溶于13ml甲醇中，缓慢地加入12ml水，并将该混合物在室温搅拌30分钟。真空蒸发后，残余物在5ml 1N盐酸中研制，滗析，用100ml DCM萃取该胶状残余物三次，并经硫酸镁干燥，有机相进行真空蒸发，然后将残余物溶于15ml水。该混合物用30％氢氧化钠碱化到pH8，然后超声诱导结晶。过滤后，将残余物在甲苯中重结晶，并在60℃真空干燥，获得1.32g预期产物，m.p.＝165℃。
NMR (DMSO+TFA)1.6-2.2u.c.14H；2.2s3H；2.5-3.2u.c.13H；3.5mt2H；3.7s6H；6.65d2H；6.8s1H；7.3-7.6u.c.3H.
按照上述方法，由表5中或制备例所述的式II酸，制备下步7中的本发明化合物。
表7
(a)未成盐化合物NMR实施例28 1.3-3.7mt26H；6.55d2H；6.65s1H；6.9mt3H；7.15-7.5mt4H.
EXAMPLE29 1.5-2.3u.c.17H；2.55s2H；2.8s9H；2.95-3.3u.c.4H；3.6s6H；6.6d2H；6.7s1H；7-7.7u.c.3H.
实施例30 1.4-2.3u.c.12H；2.6bs2H；2.7bs3H；2.8bs6H；3.4u.c.2H；3.6s6H；3.8u.c.2H；6.6d2H；6.82s1H；7.2-7.8u.c.5H；13.0bs1H.
实施例31(DMSO+TFA)1.2t6H；1.5-2.2u.c.12H；2.5bs2H；2.9s3H；3.1-3.5u.c.9H；3.6s6H；3.8u.c.2H；6.6d2H；6.8s1H；7.3u.c.3H；7.7d1H；8s1H.
实施例32 1.6-2.2u.c.12H；2.45s6H；2.60bs2H；2.85s3H；3.40u.c.2H；3.56s3H；3.60s6H；3.70u.c.2H；6.60d2H；6.78s1H；7.00t1H；7.20u.c.3H；7.40bs1H.
实施例34(DMSO+TFA)0.9-1.3u.c.15H；1.6-2.2u.c.8H；2.7u.c.1H；3.1-3.4u.c.8H；3.6-3.8u.c.8H；6.55d2H；6.75s1H；7.1-7.4u.c.4H.实施例372-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸硫酸氢盐。
将0.5g实施例1获得的化合物在室温下加到0.08g硫酸的5ml甲醇溶液中，将该溶液倾入150ml冷却至5℃的乙醚中，滗析出沉淀。获得0.54g预期产物。在水中重结晶后，m.p.＝212℃(分解)。在2-异丙醇中重结晶后，m.p.＝263℃。
NMR(DMSO+TFA)1.1d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.10H；3.1mt2H；3.5mt2H；3.65s6H；6.6d 2H；6.75s1H；7.1-7.5u.c.4H.
实施例37的产物也可按照下述方法制备将22ml浓硫酸搅拌下缓慢地加到3.4g实施例1的内盐在34ml水中的悬浮液中，将该化合物在40℃加热直至悬浮液的外观产生明显变化。使其冷却到室温并搅拌4小时，过滤产物并干燥，获得3.8g预期的硫酸氢盐。实施例382-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸苯磺酸盐。
将0.5g实施例1获得的化合物和0.16g苯磺酸在5ml甲醇中的混合物倾入75ml冷却到5℃的乙醚中，滗析出沉淀。获得0.06g预期的产物，m.p.＝170℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1d6H；1.4-2.2u.c.14H；2.45bs2H；2.5-3.2u.c.12H；3.4mt2H；3.55s6H；6.5d2H；6.65s1H；7-7.4u.c.7H；7.5mt2H.实施例392-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸柠檬酸盐。
在室温下，将0.084g柠檬酸加到0.3g实施例1获得的化合物在5ml乙醇和3ml DCM的溶液中，将该混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩，残余物在2-丙醇中重结晶。获得0.26g预期产物，m.p＝168℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.3u.c. 14H；2.5bs2H；2.6-3.3u.c.16H；3.3-3.8s+u.c.8H；6.6d2H；6.75s1H；7.1-7.5u.c.4H.实施例402-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸马来酸盐。
将0.1g实施例1获得的化合物和0.017g马来酸在加热条件下溶于2.3ml 2-丙醇中，将该混合物真空浓缩。残余物溶于0.3ml乙醇，将该溶液倾入30ml乙醚中，滗析出形成的沉淀。获得0.04g预期产物，m.p.＝260℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.55-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.10H；3.5mt2H；3.65s6H；6.3s2H；6.6d2H；6.75s1H；7.15-7.45u.c.4H.实施例412-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸(S)-(+)-精氨酸盐。
将0.1g实施例1获得的化合物和0.03g(S)-(+)-精氨酸在加热条件下溶于4ml甲醇中，将该混合物真空浓缩到1ml并将该溶液倾入冷却到5℃的10ml乙醚中，滗析并经五氧化二磷干燥后，获得0.055g预期产物，m.p.＝176℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2u.c.20H；2.55bs2H；2.6-3.55u.c.16H；3.65s6H；3.95t1H；6.6d2H；6.75s1H；7.15-7.4u.c.4H.实施例422-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸edisylate。A)1，2-乙烷二磺酸将3g 1，2-乙烷二磺酸二钠盐的10ml水溶液缓慢加入200ml Dowex50WX8树酯中，然后将产物用200ml去离子水洗脱。将洗脱液用乙醇稀释并真空浓缩。得到3.35g油状的预期产物，该产物在室温下形成结晶。B)2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸edisylate。
将0.05g实施例1获得的化合物和0.04g A步获得的混合物在加热条件下溶于2ml 2-丙醇，将该混合物真空浓缩。残余物溶于0.3ml水和8滴二噁烷中，使其在室温结晶。滗析出形成的结晶产物，用水洗并在90℃下真空干燥。获得0.042g预期产物，m.p.＝266℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.+s14H；3.1mt2H；3.5mt2H；3.65s6H；6.6d2H；6.75s1H；7.15-7.45u.c.4H.实施例432-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸钠盐。
将0.206g实施例1获得的化合物和0.026g甲醇钠溶于1ml甲醇和数滴DCM中，然后将该溶液倾入冷却到5℃的50ml乙醚中。滗析出形成的胶状沉淀并经五氧化二磷干燥。获得0.15g预期产物，m.p.＝191℃。
该化合物也可以按照下述方法制备将0.7ml 0.104g氢氧化钠的10ml甲醇溶液加到0.1g实施例1获得的化合物的5ml甲醇和4ml DCM溶液中，将该混合物真空浓缩。将残余物溶于1ml 2-丙醇中，将该溶液倾入75ml冷却到5℃的乙醚中，滗析出形成的沉淀。获得0.005g预期的产物。
NMR1d6H；1.4-2.3u.c.20H；2.55bs2H；2.6mt1H；2.85d3H；3.1 and3.42mt4H；3.6s6H；6.55s1H；6.6s2H；6.95s1H；7-7.35u.c.4H.
在DMSO+THF存在下记录的NMR光谱略有不同。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.3u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.10H；3.1mt2H；3.5mt6H；6.6d2H；6.75s1H；7.1-7.4u.c.4H.实施例442-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸富马酸盐。
将0.1g实施例1获得的化合物和0.017g富马酸溶于1.5ml乙醇、1.5ml DCM和4ml甲醇中，将该混合物在室温搅拌10分钟。在真空下进行部分浓缩，使其结晶。滗析并用乙醇洗涤后，获得0.025g预期产物，m.p.＝243℃。
NMR(DMSO+TFA)1d6H；1.5-2.3u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.10H；3.1mt2H；3.4mt2H；3.6s6H；6.5-6.7d+s3H；6.75s1H；7.1-7.4u.c.5H.实施例452-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸N-甲基-D-葡糖胺盐。
将0.07g实施例1的化合物的5ml乙醇和1ml DCM溶液加热回流，加入0.02g N-甲基-D-葡萄糖，并将该混合物在室温搅拌1小时30分钟。在真空下进行部分浓缩，将其倾入15ml乙醚中，滗析出形成的沉淀。获得0.032g预期的产物，m.p.＝90℃(胶状)。
NMR(DMSO+TFA)1d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.5-2.6mt5H；2.6-3.2u.c.14H；3.2-3.7u.c.13H；3.85mt1H；6.6d2 H；6.7s1H；7.1-7.4u.c.4H.实施例462-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸二乙醇胺盐。
将0.1g实施例1获得的化合物溶于1.5ml乙醇和1.5ml DCM中，加入0.015g二乙醇胺，将该混合物在室温搅拌30分钟并使其在5℃放置过夜。滗析出结晶产物，获得0.03g预期产物，m.p.＝200℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3.25u.c.16H；3.3-3.8u.c.+s12H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.4u.c.4H.实施例472-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸L(+)-酒石酸盐。
将0.1g实施例1获得的化合物和0.022g L(+)-酒石酸在1.5ml乙醇和1.5ml DCM中的混合物加热回流，然后加入8ml乙醇，并继续回流5分钟。待冷却到室温后，将该混合物进行部分浓缩，并将其倾入10ml乙醚中，滗析出形成的沉淀。将五氧化二磷干燥后，获得0.07g预期产物，m.p.＝154℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.4u.c.14H；2.55bs2H；2.6-3u.c.10H；3.1mt2H；3.5mt2H；3.65s6H；4.35s2H；6.6d2H；6.75s1H；7.15-7.5u.c.4H.实施例482-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸胆碱盐。
将含有0.05g实施例1′所得化合物和0.025ml 45％胆碱氢氧化物甲醇溶液的1ml DCM溶液在35℃搅拌15分钟，然后将该混合物真空浓缩。残余物在5ml乙醚中研制，滗析出形成的沉淀。获得0.03g预期产物，m.p.＝150℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.4-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.4-3u.c.10H；3.1bs11H；3.4mt2H；3.5mt2H；3.6s6H；3.8mt2H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.4u.c.4H.实施例492-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸羟乙磺酸盐。
将0.1g实施例1获得的化合物在3ml 2-丙醇中的混合物加热回流，加入0.022g 83％的羟乙磺酸(通过洗脱DOWEX50W×8树脂上的羟乙磺酸钠以H+形式获得)，放置过夜使其结晶。滗析出形成的结晶。获得0.055g预期产物，m.p.＝230℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.55u.c.14H；2.55bs2H；2.6-3.05u.c.12H；3.1mt2H；3.5mt2H；3.6-3.7s+mt8H；6.6d2H；6.75s1H；7.15-7.45u.c.4H.实施例502-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸钾盐。
将0.15g实施例1获得的化合物和0.03g叔丁醇钾在6.5ml 2-丙醇中的溶液在室温放置过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于0.5ml甲醇，将该溶液倾入冷却到-20℃的25ml异丙醚中。滗析出形成的沉淀并经五氧化二磷在80℃下干燥，获得0.09g预期产物，m.p.＝222℃。
该化合物也可以通过下述方法获得将1ml 0.129g氢氧化钾的10ml溶液加入到0.1g实施例1获得的化合物在4ml DCM中的溶液中，然后真空浓缩该混合物。将残余物溶于0.5ml 2-丙醇，将该溶液倾入75ml冷却到5℃的乙醚中，滗析出形成的沉淀，获得0.015g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.3u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.10H；3.1t2H；3.5t2H；3.6s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.5u.c.4H.实施例512-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸磷酸二氢盐。
将0.1g实施例1获得的化合物和0.017g 85％正磷酸在2ml DCM和3ml乙醇中的混合物在室温搅拌1小时。将其在真空下进行部分浓缩后倾入10ml冷却到5℃的乙醚中，滗析出形成的程度。在60℃干燥后，获得0.04g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2m14H；2.5se2H；2.6-3.3u.c.12H；3.5mt2H；3.6s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.4u.c.4H.实施例522-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸2-萘磺酸盐。
使0.5g实施例1获得的化合物和0.16g 2-萘磺酸的5ml甲醇溶液在25ml冷却到5℃的乙醚中沉淀，滗析出沉淀并保留滤液。将沉淀溶于2ml甲醇，将该溶液倾入50ml冷却到5℃的乙醚中，滗析出沉淀，获得0.2g预期产物。将第一次的滤液用50ml冷却到5℃的乙醚沉淀，滗析出形成的沉淀，获得0.27g第二批的预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.5bs2H；2.6-3u.c.10H；3.1mt2H；3.5mt2H；3.65s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.6u.c.7H；7.7d1H；7.8-8.1u.c.2H；8.2s1H.实施例532-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(2-二异丙氨基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONH(CH2)2N(iPr)2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.53g制备例4.30获得的化合物和2ml SOCl2的混合物在室温搅拌4小时。真空浓缩，将残余物加到DCM中，该混合物真空蒸发，残余物加到DCM中并真空蒸发溶剂。由此获得的酰氯无需进一步处理即可使用。分别地，将0.19g化合物B和0.49ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈中的溶液在氮气氛下加热回流35分钟。冷却到室温后，加入上述制备的酰氯的8ml乙腈溶液，将该混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发，残余物与8.8ml甲醇搅拌，加入8.8ml水，真空蒸发该混合物。残余物用1.2N盐酸处理，过滤出形成的沉淀。沉淀用10ml水处理，加入1.3N氢氧化钠溶液碱化到pH8，滗析出沉淀并用水洗涤。在加热条件下在40ml乙腈中重结晶后，获得0.475g预期产物，m.p.＝196-198℃。
NMR(DMSO+TFA)1.1d6H；1.3d12H；1.6-2.2u.c.12H；2.55u.c.2H；2.7mt1H；3.2u.c.2H；3.5-3.8u.c.+s10H；6.6d2H；6.75s1H；7.2-7.4mt2H；7.65d1H；7.85s1H.实施例542-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N，N-二(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CON(CH2CH2NEt2)2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.4g制备例4.34获得的化合物和2.5ml SOCl2的混合物在室温搅拌24小时。真空浓缩，将残余物加到甲苯中，该混合物真空蒸发。由此获得的酰氯无需进一步处理即可使用。分别地，将0.18g化合物B和0.5ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在4ml乙腈中的溶液在氮气氛下加热回流45分钟。冷却到室温后，加入上述制备的酰氯的3ml乙腈溶液，将该混合物在室温搅拌72小时。加入3ml甲醇并将该反应混合物真空浓缩。残余物加到3ml1.2N盐酸中，该溶液用乙酸乙酯洗涤三次，水相加入浓氢氧化钠溶液碱化到pH6，放置后分离出形成的胶状产物。将该胶状产物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/NH4OH(75∶25∶1.2；v/v/v)混合液洗脱。在乙醚中重结晶后，获得0.4g预期产物，m.p.＝169℃。实施例552-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(4-哌啶基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.3g实施例12获得的化合物、0.05披钯木炭(10％Pd)和0.033ml浓盐酸在10ml甲醇和4ml DMF中的混合物在大气压下在室温氢化5天，然后在50℃氢化4天。经Celite过滤除去催化剂，滤液真空蒸发。残余物加到乙醚中，滗析出形成的沉淀。经五氧化二磷在70℃真空干燥后，获得0.121g预期产物，m.p.＝252℃。
NMR(DMSO+TFA)1.1d6H；1.5-2.2u.c.16H；2.4-3.53mt+bs7H；3.6s6H；3.9-4.15u.c.1H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.4mt2H；7.6d1H；7.8s1H.实施例562-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3，AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将化合物按照实施例53所述的方法，由0.48g制备例4.35获得的化合物和2ml SOCl2，然后用0.18g化合物B和0.46ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈中的溶液制备。在2-丙醇中重结晶后，获得0.2g预期产物，m.p.＝212℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)0.9bs 6H；1.05u.c.3H；1.3-2.1u.c.14H；2.3bs2H；2.5u.c.1H；2.9u.c.2H；3.2-3.6u.c.+s11H；6.4d2H；6.5bs1H；7-7.3u.c.2H；7.45d1H；7.65bs1H.实施例572-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3，AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将化合物按照实施例53所述的方法，由0.43g制备例4.36获得的化合物和2ml SOCl2，然后用0.15g化合物B和0.39ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈中的溶液制备。将该反应混合物在室温搅拌过夜后，滗析出形成的沉淀并用乙腈洗涤。将沉淀加到4ml甲醇中，逐渐加入4ml水，并将该混合物真空浓缩。残余物加到1.2N盐酸溶液，研制后滗析沉淀。将沉淀加到3ml水中，该混合物中加入1.3N氢氧化钠溶液碱化到pH9，滗析出形成的沉淀并用水洗涤。经五氧化二磷干燥后，获得0.24g预期产物，m.p.＝272℃。
NMR(DMSO+TFA)1.5d6H；1.3s6H；1.4s6H；1.5-2.22u.c.16H；2.65mt1H；3.6s6H；4.2-4.4u.c.1H；6.55d2H；6.7s1H；7.1-7.4u.c.2H；7.6d1H；7.8S1H.实施例582-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[[3-(二乙氨基)-1-吡咯烷基)羰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将化合物按照实施例53所述的方法，由0.39g制备例4.41获得的化合物和2ml SOCl2，然后用0.13g化合物B和0.34ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈中的溶液制备。将该反应混合物在室温搅拌过夜后，过滤除去不溶物，加入5ml水并将滤液真空浓缩。将残余物加到5ml甲醇中，并将该混合物真空浓缩。残余物加到1.2N盐酸溶液，滗析形成的结晶。将结晶溶于水中，该溶液中加入1.3N氢氧化钠溶液碱化到pH9，滗析出形成的沉淀并用水洗涤。在乙腈中重结晶后，获得0.07g预期产物，m.p.＝175℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.0d6H；1.1-1.3u.c.6H；1.5-2.84u.c.17H；2.8-4.23u.c.+1s15H；6.6d2H；6.7s1H；7.2-7.4u.c.3H；7.5bs1H.实施例592-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]羰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将化合物按照实施例53所述的方法，由0.45g制备例4.37获得的化合物和2ml SOCl2，然后用0.17g化合物B和0.43ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈中的溶液制备。在加热条件下在丙酮、然后在甲醇中结晶后，获得0.26g预期产物，m.p.＝200℃(分解)。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.4-2.32u.c.16H；2.5bs2H；2.7s+mt7H；2.8-3.82u.c.+s10H；4.4-4.8u.c.1H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.4u.c.4H.实施例602-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(2-氰基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONMe(CH2)2CN；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将化合物按照实施例53所述的方法，由3.48g制备例4.38获得的化合物和20ml SOCl2，然后用1.43g化合物B和3.6ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在25ml乙腈中的溶液制备。将该反应混合物在室温搅拌过夜后，将该混合物真空浓缩，残余物加到64ml甲醇中，加入64ml水并将该混合物真空浓缩。残余物加到1.2N盐酸溶液中，滗析出沉淀并用1.2N盐酸洗涤。沉淀加到5ml甲醇中，将该混合物加热回流，待冷却到室温后，滗析沉淀。经五氧化二磷干燥后，获得3.78g预期产物，m.p.＝249℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2u.c.12H；2.42-3.0u.c.8H；3.3-3.75u.c.8H；6.58d2H；6.73s1H；7.1-7.42u.c.4H.实施例612-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONMe(CH2)3NH2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1g实施例60获得的化合物、10ml 20％氢氧化铵溶液和0.1g阮内镍在20ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化4小时。滤过硅藻土除去催化剂并用乙醇、然后用甲醇洗涤，滤液进行部分浓缩。滗析出形成的结晶产物，滤液真空浓缩。将结晶产物和浓缩的残余物加到1.2N盐酸溶液中，滗析出沉淀并用1.2N盐酸洗涤。将沉淀溶于水，水相用1.3N氢氧化钠溶液中和到pH7，滗析沉淀，用水洗涤并将五氧化二磷干燥。将沉淀加到2-丙醇中，将该混合物加热回流，使其冷却到室温，滗析沉淀。干燥后获得0.54g预期产物，m.p.＝239-241℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.2u.c.14H；2.4-3.8u.c.8H；3.5mt2H；3.64s6H；6.6d2H；6.72s1H；7.1-7.45u.c.4H.实施例622-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(2-氨基甲酰基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONMe(CH2)2CONH2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.2g实施例60获得的化合物、0.12ml 30％过氧化氢水溶液和0.18ml 6N氢氧化钠在10ml 95％乙醇中的混合物在室温搅拌3小时30分钟。然后加入0.06ml 30％过氧化氢溶液和0.06ml 6N氢氧化钠，在室温继续搅拌1小时30分钟。过滤除去不溶物后，将水加到滤液中，水相用DCM洗涤两次，加入1.2N盐酸酸化到pH3并用DCM萃取两次，有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物进行硅胶H色谱，用甲苯/甲醇(90∶10；v/v)混合液洗脱。在乙醚中研制后，获得0.018g预期产物，m.p.＝164-166℃。实施例632-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONMe(CH2)2COOH；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.4g实施例60获得的化合物和0.042ml 4-甲氧基苄醇在3ml DCM中的混合物冷却到0℃，往其中通入30分钟氯化氢气体，加入17ml DCM稀释该反应混合物并将其在0℃搅拌2小时。真空浓缩，将获得的中间体亚氨酸酯加到9ml丙酮中，加入2ml 1.2N盐酸并使该混合物在室温搅拌5天。加入6ml DMF和1ml 1.2N盐酸，将该混合物加热回流3天，然后在室温搅拌72小时。真空浓缩，残余物加到DCM中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，水相用DCM洗涤，加入浓盐酸酸化到pH1，然后用DCM萃取，有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。在乙醚中研制后，在60℃将五氧化二磷干燥，获得0.03g预期产物，m.p.＝166-168℃。
NMR(DMSO+TFA)1d6H；1.5-1.9u.c.12H；1.9-2.8u.c.5H；2.8-3.0mt3H；3.2-3.6mt2H；3.65s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.0-7.5u.c.4H.实施例642-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-(2-丙烯基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONHCH2CH＝CH2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将化合物按照实施例53所述的方法，由1.49g制备例4.42获得的化合物和25ml SOCl2，然后用0.65g化合物B和1.6ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在10ml乙腈中的溶液制备。将该反应混合物在室温搅拌过夜后，将该混合物真空浓缩，残余物加到10ml甲醇中，加入10ml水，滗析出固体产物并用甲醇洗涤。将该固体产物加到乙腈中，将该混合物加热回流，待冷却到室温后，滗析出沉淀并经五氧化二磷干燥。获得1.6g预期产物，m.p.＝304℃。
NMR1.1d6H；1.5-2.2u.c.12H；2.5bs2H；2.65qt1H；3.65s6H；3.9t2H；5.0-5.2u.c.2H；5.8-6.0u.c.1H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.4u.c.3H；7.6d1H；7.85s1H；8.7t1H.实施例652-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-三甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸碘化物。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3.AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.1g实施例1获得的化合物和0.04g碘甲烷在6ml DCM中的混合物在室温搅拌24小时。真空浓缩，在乙醚中研制残余物并滗析出形成的沉淀。获得0.12g预期产物，m.p.＝222℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.5-2.3u.c.14H；2.5bs2H；2.7qt1H；2.75-3.7u.c.22H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.5u.c.4H.实施例662-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-[3-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]丙基]氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-CONMe(CH2)3N(Me)COOtBu；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1.17g制备例4.43获得的化合物和0.3ml三乙胺在3ml DMF中的溶液冷却到-10℃，在氮气氛下加入0.21ml氯甲酸乙酯并使该混合物在-10℃下搅拌15分钟。分别地，将0.77g化合物B和2ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在3ml DMF中的混合物在80℃加热45分钟。待冷却到室温后，将该溶液加到上述制备的混合酐溶液中，将该混合物在室温搅拌3天。过滤除去不溶物，将滤液真空浓缩。残余物加到32ml甲醇中，逐渐加入32ml水，并将该混合物真空浓缩。残余物加到水中，滗析形成的结晶产物，用水洗涤并干燥。将该结晶加到DCM中，过滤除去不溶物，滤液进行硅胶色谱，用DCM/MeOH(100∶0.5；v/v)-(100∶2.5；v/v)的混合液洗脱。在戊烷中研制后，获得1g预期产物，m.p.＝118-120℃。实施例672-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONMe(CH2)3NHMe；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.6g实施例66获得的化合物和4.2ml浓盐酸在2.7ml甲醇和1.8ml水中的混合物在室温搅拌20分钟。加入乙醇并将该反应混合物真空浓缩。残余物加到乙醇中并真空蒸发溶剂。残余物加到乙醚中，滗析形成的沉淀并用乙醚洗涤。在60℃真空干燥后，获得0.51g预期产物，m.p.＝240℃。
NMR(DMSO+TFA)1.1d6H；1.5-2.4u.c.14H；2.6d3H；2.7mt1H；2.8-3.6u.c.+s7H；3.65s6H；6.6d2H；6.7s1H；7.1-7.45u.c.4H实施例682-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(4-甲基-4-苯磺酰氨基)-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(
R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝Me.AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.92g制备例4.44获得的化合物和7ml SOCl2在7ml DCM中的混合物在40℃加热1小时。真空浓缩，由此获得的酰氯无需进一步处理。分别地，将0.54g化合物B和1.35ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在5ml乙腈中的混合物加热回流1小时。待冷却到室温后，将该溶液加到上述制备的酰氯中，加入0.25ml三乙胺并将该混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩，残余物加到10％盐酸溶液中，该混合物用DCM萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH/水(100∶3∶0.5；v/v/v)的混合液洗脱。获得0.9g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)0.85d6H；1.52-2.25u.c.12H；2.34s3H；2.45-2.06u.c.3H；3.55s6H；6.55d2H；6.65s1H；6.84dd1H；6.95-7.05u.c.2H；7.23-7.36u.c.3H；7.58d2H.实施例692-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[3-(二乙氨基)丙酰氨基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
按照实施例68所述的方法，一方面由0.27g制备例4.46获得的化合物的5ml SOCl2和5ml DCM溶液，另一方面由0.155g化合物B和0.39ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈和0.14ml三乙胺中的溶液制备。获得0.13g预期产物，m.p.＝180℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.25t6H；1.55-2.22u.c.12H；2.5-2.72u.c.3H；2.85t2H；3.2qr4H；3.4mt2H；3.68s6H；6.6d2H；6.72s1H；7.15d1H；7.25-7.5u.c.2H；7.58d1H.实施例702-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[N-乙酰基-N-(3-二乙氨基丙基)氨基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-N(COMe)(CH2)3NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
按照实施例68所述的方法，由0.38制备例4.48获得的化合物的3mlSOCl2的3ml DCM溶液，然后由0.164g化合物B和0.36ml二(三甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈和0.075ml三乙胺中的溶液制备。获得0.24g预期产物，m.D.＝220℃。
NMR(DMSO+TFA)1.0d6H；1.5t6H；1.45-2.2u.c.17H；2.5-2.72u.c.3H；2.9-3.15u.c.6H；3.6s6H；3.7t2H；6.59d2H；6.74s1H；7.15-7.42u.c.5H.实施例712-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[(3-二乙氨基丙基)氨基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-NH(CH2)3NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.2g实施例70制备的化合物和1ml浓盐酸在5ml水和5ml乙醇中的混合物加热回流16小时。加入水，加入10％氢氧化钠调至pH5并滗析沉淀。获得0.145g预期产物，m.p.＝180℃。
NMR(DMSO+TFA)1.05d6H；1.19t6H；1.4-2.2u.c.14H；2.4-2.63u.c.3H；2.98-3.3u.c.8H；3.62s6H；6.5-6.85u.c.5H；7.05d1H；7.3t1H.实施例722-[5-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲氧基苯基]-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；
AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将3.87g制备例4.49获得的化合物和2.44ml SOCl2在50ml DCM中的混合物在60℃加热8小时。真空浓缩，将残余物加到甲苯中，真空蒸发溶剂。由此获得的酰氯无需处理即可使用。分别地，将1.27g化合物B和2.65g二(三甲基甲硅烷基)酰胺在80ml乙腈中的混合物在80℃加热3小时。然后加入上述制备的酰氯的80ml乙腈溶液并将该混合物在60℃加热3小时。过滤除去不溶物，滤液真空浓缩。残余物加到16ml甲醇中，加入16ml水，并真空浓缩。残余物加入水中，该混合物用DCM萃取，有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物经硅胶H色谱，用DCM/MeOH/H2O(100∶5∶0.5；v/v/v)混合液洗脱。获得2.1g预期产物。实施例732-[5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONMe(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将1g实施例72获得的化合物和20ml甲醇和20ml盐酸的混合物在60℃加热5小时。真空浓缩，残余物加到甲苯中并真空浓缩。残余物进行硅胶H色谱，用DCM/MeOH(90∶10；v/v)混合液，然后用DCM/MeOH/NH4OH(80∶20∶2；v/v/v)混合液洗脱。获得0.6g预期产物，m.p.＞250℃。实施例742-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[3-(二乙氨基丙酰基)氨基]-2-甲苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-Me；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。A)2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。
按照实施例68所述的方法，由3.2g制备例4.50获得的化合物和20mlSOCl2在40ml DCM中的溶液，然后由2.4g化合物B和6ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在15ml乙腈中的溶液，然后是1.1ml三乙胺制备。在室温搅拌溶液后，真空浓缩该混合物，残余物加到丙酮/水混合液中，滗析沉淀并干燥。沉淀经硅胶H色谱，用DCM/MeOH/H2O(100∶3∶0.2；v/v/v)混合液洗脱。获得获得4.3g预期产物，m.p.＝150℃。
NMR1.6-2.2u.c.12H；2.25s3H；2.62mt2H；3.63s6H；6.68d2H；6.88s1H；7.03-7.43u.c.2H；7.58s1H；8.05dd1H；8.28d1H；12.4bs1H.B)2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。
将4.2g前述步骤获得的化合物和0.5g阮内镍在40ml甲醇和2ml DMF中的混合物在室温和常压下氢化4小时。过滤出催化剂，滤液真空浓缩。残余物加到乙醚中，滗析出沉淀。获得3.37g预期产物，m.p.＝205℃。
NMR1.42-2.1u.c.15H；2.52mt2H；3.57s6H；5.1bs2H；6.1dd1H；6.22d1H；6.42-6.68u.c.4H；7.17-7.25u.c.2H.C)2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[3-(二乙氨基丙酰基)氨基]-2-甲基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。
将0.3ml3-二乙氨基丙酸盐酸盐和3ml SOCl2在6m DCM中的混合物在35℃加热45分钟，然后真空浓缩。将由此获得的酰氯加到0.87g前述步骤获得的化合物和0.157ml三乙胺在5ml DCM中的溶液中。将该混合物真空浓缩，残余物经硅胶H色谱，用DCM/MeOH/H2O(100∶5∶0.5；v/v/v)混合液洗脱。获得0.5g预期产物，m.p.＝190℃。
NMR1.28t6H；1.6-2.22u.c.15H；2.5-3.2u.c.10H；3.6s6H；6.63d2H；6.75s1H；7.05d1H；7.28-7.48u.c.3H；7.55d1H；10.18s1H.实施例752-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[[3-(1-哌啶基)丙酰基)氨基]-2-甲基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(
R2＝2-Me；R3＝H；R4＝Me，AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
该化合物按照实施例74的C步所述的方法，由0.1g 3-(1-哌啶基)丙酸和1ml SOCl2在2ml DCM中的混合物，然后由0.337g实施例74的B步获得的化合物和0.17ml三乙胺在5ml DCM中的混合物制备。获得0.2g预期产物，m.p.＝240℃。
NMR1.22-2.1u.c.21H；2.22-2.38u.c.10H；3.58s6H；6.5d2H；6.6s1H；6.9d1H；7.18-7.3u.c.3H；7.38d1H；10.1s1H.实施例762-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[3-(二乙氨基)丙酰氨基]-2-异丁基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-iBu；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
按照实施例68所述的方法，一方面由0.15g制备例4.52获得的化合物和2ml SOCl2在2ml DCM中的溶液，另一方面由0.084g化合物B和0.21ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈的溶液和0.79ml三乙胺制备。获得0.014g预期产物，m.p.＝180-200℃。
NMR0.75d6H；1.15t6H；1.4-2.25u.c.15H；2.5s2H；2.8t2H；3.1qr4H；3.3t2H；3.55s6H；6.5d2H；6.6s1H；6.8-7.6u.c.5H；10.3s1H.实施例772-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-[3-(二乙氨基)丙酰氨基]-2-环戊基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝4-NHCO(CH2)2-NEt2；
R3＝H，R4＝Me；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
按照实施例68所述的方法，一方面由0.32g制备例4.54获得的化合物和2ml SOCl2在5ml DCM中的混合物，另一方面由0.17g化合物B和0.42ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml乙腈中的溶液和0.154ml三乙胺制备。获得0.035g预期产物，m.p.＝175-185℃。
NMR(DMSO+TFA)1.1-2.55u.c.26H；2.5-2.75u.c.5H；3.15mt4H；3.35mt2H；3.62s6H；6.55d2H；6.65s1H；7.03d1H；7.25t1H；7.35dd1H；7.55d1H.实施例782-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]-3-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-CONH(CH2)2NEt2；R2＝3-iPr；R3＝H；R4＝Me；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.36g制备例4.55中得到的化合物和5ml SOCl2的15ml氯仿溶液形成的混合物在室温下搅拌过夜。将其真空浓缩，残余物加入甲苯中并将混合物真空浓缩。得到的酰氯不经处理直接使用。另外，将0.123g化合物B和0.315ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的10ml乙腈溶液形成的混合物加热回流30分钟。将该溶液加入以上制备的酰氯的15ml乙腈溶液中，然后将该混合物加热回流3小时。将其真空浓缩，残余物加入15ml甲醇和5ml水中并将混合物在室温下搅拌2小时。将其真空浓缩，残余物用氯仿提取，有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥后真空蒸除溶剂。用氯仿结晶后得到0.35g预期产物，m.p.＝210℃(分解)(产物结晶中含有1mol氯仿)。实施例792-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(2-氨基乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-NHCOCH2NH2；R2，R3＝-(CH2)4-；R4＝Me；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。A)2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-(4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。
根据实施例15所述的方法，用4g制备例4.56中得到的化合物和20mlSOCl2的20ml DCM溶液，随后用2.74g化合物B和6.86ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在20ml乙腈和0.8ml三乙胺中的溶液制备该化合物。真空浓缩后，将残余物加入乙醇并倾析出形成的沉淀。将残余物加入甲醇中，倾析并用乙醚洗涤。得到5.3g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.5-2.25u.c.16H；2.42-2.65u.c.4H；2.8mt2H；3.6s6H；6.61d2H；6.75s1H；7.06d1H；7.3t1H；7.4s1H；7.65d1H.B)2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-(4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。
将3g前述步骤所得化合物和0.5g阮内镍在200ml DMF中的混合物在室温和大气压下进行氢化。滤除催化剂并将滤液真空浓缩。残余物加入水中并倾析出形成的沉淀。干燥后得到2.16g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.42-2.2u.c16H；2.3-2.8u.c.6H；3.6s6H；6.55d2H；6.7s1H；6.98d1H；7.12d1H；7.25t1H.C)2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰氨基]-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。
将0.3g前述步骤所得化合物和0.258ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在2ml甲苯中的混合物在60℃下加热1小时。冷却至室温后，加入0.64ml Boc-甘氨酸N-羧酸酐和0.006mlN-甲基吗啉并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入pH4的缓冲液，将混合物用乙酸乙酯提取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。将残余物在硅胶H上进行色谱分离，用(100∶1；v/v)至(100∶5；v/v)的DCM/甲醇混合物洗脱。得到0.14g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.32s9H；1.45-2.12u.c.16H；2.35-2.6u.c.6H；3.55s6H；3.65s2H；6.5d2H；6.62s1H；6.83d1H；7.13-7.3u.c.3H.D)2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[2-(氨基乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。
将0.14g前述步骤所得化合物和5ml浓HCl在5ml甲醇中的混合物在室温下搅拌30分钟。加水，倾析出形成的沉淀并干燥。得到0.06g预期产物，m.p.＝220℃。
NMR1.59-2.5u.c.16H；2.42-2.75u.c.6H；3.7s6H；3.88mt2H；6.68d2H；6.75s1H；6.95d1H；7.2-7.48u.c.3H；8.2mt1H；9.85s1H；12.4bs1H.实施例802-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[(3-二乙氨基丙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-NHCO(CH2)2NEt2；R2，R3＝-(CH2)4-；R4＝Me；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.16g 3-二乙氨基丙酸盐酸盐和2ml SOCl2的2ml DCM溶液形成的混合物在40℃加热1小时。将其真空浓缩，残余物加入DCM中并将该混合物在室温下加入0.5g实施例79步骤B所得化合物和0.124ml三乙胺的3mlDCM溶液中。室温搅拌过夜后，加入水，混合物用DCM提取，有机相用硫酸镁干燥后真空蒸除溶剂。残余物在硅胶H上进行色谱分离，用DCM/甲醇(100∶3；v/v)混合物洗脱；得到0.11g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.21t6H；1.41-2.2u.c.16H；2.35-2.7u.c.6H；2.84t2H；3.01-3.12u.c.4H；3.35t2H；3.6s6H；6.55d2H；6.7s1H；6.9d1H；7.12-7.3u.c.2H.实施例812-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。(IR1＝4-NHSO2(CH2)2NH2；R2，R3＝-(CH2)4-；R4＝Me；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。A)2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酸钾盐。
该化合物以及步骤B的化合物根据美国化学会志，1974，69，1393-1401制备。
将含有30g牛磺酸、25g乙酸钾和90ml乙酸的混合物加热回流10分钟，然后加入37.8g邻苯二甲酸酐。将混合物加热回流2.5小时后过滤，产物依次用乙酸和2-丙醇洗涤；将其用乙醚冲洗，然后真空干燥得到59.14g预期产物。B)2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯。
将60g步骤A所得化合物的300ml甲苯溶液在30.7g五氯化磷的存在下加热回流1小时。再次加入30.7g五氯化磷并维持回流90分钟。向反应液中加入280g冰，将混合物搅拌，滤出不溶物并用冷水洗涤。残余物用五氧化二磷干燥，然后用二氯乙烷重结晶得到32g预期产物，m.p.＝160℃。C)2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。
将含有0.5g实施例79步骤B所得化合物、0.43ml二(三甲基硅烷基)乙酰胺和5ml乙腈的混合物在70℃搅拌1小时。使该混合物降至室温，然后加入0.63g步骤B所得化合物和0.30ml三乙胺。在室温搅拌2小时后，用10％HCl溶液将混合物酸化。将混合物过滤并将残余物用五氧化二磷干燥，得到0.9g预期产物的粗品。将其用100％乙醇重结晶并用动物活性炭在DCM中脱色。将得到的产物在硅胶H上进行色谱分离，用DCM/MeOH/H2O(100∶2∶0.2；v/v/v)混合物洗脱得到0.28g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.45-2.15u.c.16H；2.4-2.6u.c.4H；2.75mt2H；3.48s6H；3.95-4.15u.c.4H；6.46d1H；6.75s1H；6.9d1H；7.1-7.3u.c. 2H；7.7-7.85u.c.4H.D)2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(2-氨基乙基磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。
将含有0.24g前述步骤所得化合物、2ml 95％乙醇和23μl水合肼的混合物加热回流2小时。将反应液用甲醇稀释，然后滤出结晶并在水中加热至回流，然后在加热状态下过滤。将得到的结晶用五氧化二磷干燥。及其重新溶解于甲醇中，加入氯化氢乙醚溶液，将该混合物蒸发至干并将残余物加入乙醚和戊烷中。过滤该混合物得到60mg预期产物。
NMR(DMSO+TFA)1.48-2.18u.c.16H；2.18-2.62u.c.4H；2.7mt2H；3.19mt2H；3.41mt2H；3.62s6H；6.58d1H；6.7s1H；6.82d1H；7.08d1H；7.28t1H；7.39s1H.实施例82(R)-2-环己基-2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]乙酸。(IR1＝4-CON(Me)(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝(R)-(α-羧基)环己基-甲基)。
将1.2g氢氧化钠的20.2ml水溶液和1.62g环己基-D-甘氨酸三氟乙酸盐混合。滴加1.58g实施例1步骤A所制备的酰氯的40ml无水THF溶液，然后将混合物在室温下搅拌48小时。将反应物浓缩，加冰并通过加入浓盐酸将pH调至7。将混合物过滤，残余物依次用水和戊烷洗涤后真空干燥。将产物研碎，然后在水/DCM混合物中搅拌。将得到的混合物过滤，含水相用DCM提取并将有机相用硫酸钠干燥。浓缩残余物，将产物在戊烷中搅拌并再次过滤。得到380mg预期产物，m.p.＝160℃。实施例83(S)-2-环己基-2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]乙酸盐酸盐。(IR1＝4-CON(Me)(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝(S)-(α-羧基)环己基-甲基)。
将含有0.57g(S)-环己基甘氨酸和1.49g二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的39ml乙腈溶液的混合物在80℃搅拌3小时，然后滴加1.93g实施例1步骤A所制备的酰氯的39ml乙腈溶液。在60℃3小时后，将混合物降至室温，过滤并将滤液浓缩。向残余物中加入8ml甲醇和3ml水，然后将混合物搅拌30分钟。加入5ml水并将混合物浓缩。将形成的油状物加入DCM中，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥后浓缩。将残余物加入异丙醚中，过滤后得到1.12g预期产物，m.p.＝160℃。实施例849-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]二环-[3.3.1]壬烷-9-羧酸。(IR1＝4-CON(Me)(CH2)3NMe2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝羧基二环-[3.3.1]壬-9-基)。
将585mg 9-氨基二环-[3.3.1]壬烷-9-羧酸和1.5ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的39ml乙腈溶液混合，将该混合物在80℃加热3小时。滴加1当量实施例1步骤A所制备酰氯的39ml乙腈溶液，然后将混合物在60℃加热3小时。室温下12小时后，滤除不溶物，浓缩滤液并将残余物与8ml甲醇和8ml水一起搅拌。将混合物再次浓缩并将残余物用DCM提取得到900mg预期产物，m.p.＝160℃。实施例852-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[5-[(3-二乙氨基丙酰基)氨基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸。(IR1＝5-NHCO(CH2)2NEt2；R2＝2-iPr；R3＝H；R4＝CH3；AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
用0.95g制备例4.57的化合物在5ml亚硫酰氯的15mlDCM溶液中加热回流1小时后蒸发制得酰氯。
将含有0.55g化合物B、1.37ml二(三甲基甲硅基)乙酰胺的5ml乙腈溶液以及酰氯在5mlDCM和0.5ml三乙胺中的溶液的混合物加热回流1小时。室温搅拌2小时后，将混合物蒸发至干并将残余物与10ml水一起搅拌，将混合物用DCM提取，有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干，残余物用丙酮结晶得到0.55g预期产物。
NMR(DMSO+TFA)0.8-1.35u.c.12H；1.5-2.4u.c.12H；2.4-2.6u.c.3H；2.8t2H；3.15qr4H；3.3t2H；3.5s6H；6.55d2H；6.65s1H；7.15-7.4u.c.3H；7.75d1H.实施例862-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸的内盐。
该化合物可以从实施例61的化合物根据下述方法制备。
将含有0.2g实施例61的化合物、0.33ml甲酸和0.11ml甲醛的混合物在100℃加热30分钟。在室温下2小时后，加入1ml 2N HCl，然后加入DCM和甲醇以溶解形成的胶状物。蒸除溶剂，残余物加入水中，然后在冰浴冷却下将混合物用1.3N氢氧化钠中和至pH 7。将混合物过滤，残余物用水冲洗并用五氧化二磷干燥得到0.13g预期产物。实施例872-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。
以下说明制备实施例1化合物的另一种方法。A)2-(苄氧羰酰氨基)-2-金刚烷羧酸。
将1.015g 2-氨基-2-金刚烷羧酸和6ml二(三甲基硅烷基)乙酰胺在10ml DCM中加热回流1.5小时。加入0.75ml苄氧羰酰氯并将混合物在50℃加热15分钟。将反应液冷却至-70℃，加冰进行分解并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机相用水(两次)和盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发。产物用甲烷结晶；得到1.164g产物。
NMR(DMSO+TFA)1.5d2H；1.8u.c.6H；2t4H；2.4-2.5u.c.2H；5s2H；7.3bs5H.B)2-(苄氧羰基)氨基-2-金刚烷羧酸叔丁酯。
将1.164g前述步骤所得化合物溶于15mlDCM，加入100mg水合对甲苯磺酸，然后将混合物冷却至-78℃并加入异丁烯的15ml DCM溶液。将混合物升至室温并搅拌24小时。
加入50μl浓硫酸以溶解固体，5小时后冷却反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液，然后将有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(80∶20；v/v)混合物洗脱，得到612mg预期化合物。
NMR(CDCl3)1.4s9H；1.5-1.9u.c.8H；2t4H；2.5s2H；4.9s1H；5.1s2H；7.2-7.4u.c.5H.C)2-氨基-2-金刚烷羧酸叔丁酯盐酸盐。
将600mg前述步骤产物溶于40ml乙醇，依次加入150μl浓盐酸和80mgPd/C，然后将反应液进行氢化。1小时后，滤除催化剂并蒸除溶剂得到503mg预期产物。
NMR(CD3OD)1.6s9H；1.8-2u.c.8H；2-2.2u.c.4H；2.4s2H.D)5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-[3-[N-甲基-N-(苄氧羰基)氨基]丙基]氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑羧酸甲酯。
将0.33g制备例3.57的化合物溶于20ml氯化氢甲醇溶液。搅拌72小时后蒸除溶剂。将得到的盐酸盐溶于5ml DCM，然后加入0.5ml三乙胺和150μl苄氧羰酰氯。1小时后，将反应液真空浓缩并将残余物进行硅胶色谱，用甲苯/丙酮(80∶20至70∶30；v/v)混合物洗脱。得到252mg预期产物。E)5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-[3-[N-甲基-N-(苄氧羰基)氨基]丙基]氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑羧酸。
将前述步骤所得化合物(252mg)溶于2.5ml二氧六环和90μl氢氧化钾水溶液(1g/ml)。搅拌24小时后，将反应液用1ml浓盐酸酸化。将其用乙酸乙酯提取，然后将有机相用硫酸镁干燥得到236mg预期化合物。F)5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-[3-[N-甲基-N-(苄氧羰基)氨基]丙基]氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸叔丁酯。
将前述步骤所得的酸溶于2ml乙腈，加入0.5ml四氯化碳和158mg三苯膦并将该混合物搅拌2小时。
向形成的酰氯中加入110mg步骤C所制备的化合物和100μl三乙胺。析出三乙胺盐酸盐沉淀，将该化合物搅拌15分钟。加水并将混合物用DCM提取；有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用甲苯/丙酮(80∶20；v/v)混合物洗脱得到323mg预期产物。G)5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-[3-[N-甲氨基]丙基]氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸叔丁酯盐酸盐。
将含有前述步骤化合物(323mg)、2mg Pd/C和40μl浓盐酸的15ml乙醇溶液的混合物在氢气氛围下搅拌24小时。滤除催化剂并将滤液真空蒸发。将残余物加入乙醚中并搅拌。滤出形成的白色沉淀得到190mg预期产物。
NMR(CD3OD)1.1d6H；1.5s9H；1.7-1.9u.c.8H；2.2-2.3u.c.6H；2.6s2H；2.7-2.9q+s4H；3s3H；3.1t2H；3.7s+mt8H；6.6d2H；6.8s1H；7.2-7.6u.c.5H.H)2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸盐酸盐。
将前述步骤化合物(190mg)悬浮于50μl乙腈中，加入0.5ml碘甲烷的甲苯溶液(89μl碘甲烷在100ml甲苯中的溶液)和7.6mg碳酸银。滤除不溶物，然后真空蒸除溶剂。将残余物加入2ml甲酸和0.2ml浓盐酸中并搅拌过夜。真空蒸除溶剂后在乙醚中进行研制，得到90mg预期产物。实施例88实施例1′化合物的噁唑酮
将0.23g实施例1′的化合物在2ml DCM和0.5ml醋酐中的溶液搅拌4.5小时。将其真空蒸发，残余物在戊烷中研制，过滤并干燥得到230mg预期的噁唑酮，m.p.＝129℃(分解)。IR(KBr)1800cm-1。质谱M667.9。
NMR1d6H；1.5-1.9u.c.8H；2bs8H；2.1-2.5u.c.6H；2.65qt1H；2.9 and32s3H；3.1mt2H；3.4mt2H；3.65s6H；6.6d2H；6.9s1H；7.1-7.4u.c.4H.
权利要求
1.下式的化合物
其中-R1是选自如下的基团-T-CN；-C(NH2)＝NOH；-C(＝NOH)NH(CH2)rNR5R6；-T-C(NR12R13)＝NR14；-C(NH2)＝NO(CH2)rNR5R6；-T-CONRaRb；-T-CONR7Rc；-Y-CO2R7；-ORd；-T-NR5R6，条件是当T表示直连键时R5和R6不同时为氢；-T-N(R7)CORe；-SO2NRaRb；-T-N(R7)SO2R′7；-T-NR27R28；
其中R1、R2、R3和R4具有化合物(I)中给出的意义，R′1表示R1的前体，选自卤素、硝基、氨基、邻苯二甲酰亚氨基、羟基、羟基(C1-C7)亚烷基、磺基、氰基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基和苄氧羰基。当R′1不是羧基或卤素时，式(II)和(II′)的化合物是新的，它们构成了本发明的又一方面。</p><p>式(II)和(II′)的酸、式(II)和(II′)酸的酰氯、式(II)和(II′)酸的C1-C4烷基酯(该酯也可以是所述酸的前体，尤其是甲酯、乙酯和叔丁酯)、以及式(II)和(II′)的酸与氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯形成的混合酸酐是特别优选的中间体产物。</p><p>以下反应方案给出了通过酯(IIa)或(II′a)制备化合物(II)或(II′)的方法 方案1
-R2和R3彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基甲基、(C3-C8)环烷基、卤素、硝基、三氟甲基、-OR4、-NR5R6、1-吡咯基、氰基、氨基甲酰基；-或R2和R3一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；-R4表示氢；(C1-C6)烷基；(C3-C4)链烯基；(C3-C8)环烷基；(C3-C8)环烷基甲基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)亚烷基；苄基；-R5和R6彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基；(C3-C8)链烯基；(C3-C8)环烷基甲基；苄基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪、氮丙啶、氮杂环丁烷和全氢吖庚因；-R′5和R′6彼此独立地表示氢或(C1-C6)烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和未取代的或在4位有(C1-C6)烷基取代的哌嗪；-R′7表示(C1-C4)烷基；未取代的或带有一个或多个(C1-C4)烷基取代基的苯基；-X-NR5R6；-R7表示氢、(C1-C4)烷基或苄基；-R8表示氢、(C1-C4)烷基、羟基、或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基；-R9表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、-X-OH或-X-NR5R6、(C3-C8)链烯基；-R10表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、氨基甲酰基、氰基；-R11表示氢、(C1-C4)烷基、-X-OH或-X-NR5R6-；-R12和R13彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基；- R14表示氢，此外，当R12表示氢并且R13表示(C1-C4)烷基时，R14还可以表示(C1-C4)烷基；-或R13和R14一起表示基团Z；-R15表示氢、(C1-C4)烷基、-(CH2)sNR5R6-；-R16表示氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基；-R17表示(C1-C6)烷基、苯基、苄基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基；-R18和R19彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基；此外，R18还可以表示-(CH2)qNR5R6；-或R18和R19与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪；-R20表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、羟基苯甲基、羟基(C1-C4)烷基、巯基(C1-C4)烷基；-(CH2)3-NH-C(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-Im，其中Im表示4-咪唑基；-R21表示(C1-C4)烷基、烯丙基或苄基；-R22和R23彼此独立地表示(C1-C6)烷基；或R22和R23与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉和全氢吖庚因；-R24表示(C1-C4)烷基、苄基、烯丙基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；-Q表示阴离子；-R25表示氢或(C1-C6)烷基；-R26表示(C1-C4)烷氧羰基、苄氧羰基；(C1-C4)烷基羰基；-R27表示氢；(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基；-CO-(CH2)r-OH；-SO2R7；-R28表示-X-NR5R6；-s＝0-3；-t＝0-3，条件是在同一基团中，(s+t)大于或等于1；-r＝2-5；-q＝1-5；-T表示直连键或(C1-C7)亚烷基；-X表示(C2-C7)亚烷基；-Y表示(C1-C7)亚烷基；-Z表示(C2-C6)亚烷基；-二价基A和E，与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成饱和的4-7元杂环，所述杂环还可以被一个或多个(C1-C4)烷基所取代；-二价基G和L，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或咪唑烷或咪唑啉环，所述环在碳原子上选择性地带有一个或多个(C1-C4)烷基取代基；-基团-NH-AA(OH)表示下式氨基酸残基；
其中Xa是氢，Xá是氢、(C1-C5)烷基或非芳香C3-C15碳环基团；或者Xa和Xa′与它们所连接的碳原子一起形成非芳香C3-C15碳环；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐，以及它们的溶剂化物。
2.根据权利要求1的式(Ip)化合物
其中-R1p是选自如下的基团-T-CN；-C(NH2)＝NOH；-C(＝NOH)NH(CH2)rNR5R6；-T-C(NR12R13)＝NR14；-C(NH2)＝NO(CH2)rNR5R6；-T-CONRaRb；-T-CONR7Rc；-Y-CO2R7；-ORd；-T-NR5R6，条件是当T表示直连键时R5和R6不同时为氢；-T-N(R7)CORe；-SO2NRaRb；-T-N(R7)SO2R′7；-NRaRb表示选自如下的基团-NR5R6；-NR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6；
-NR7(CH2)qCN；-NR7(CH2)qC(NR12R13)＝NR14；-Rc表示选自如下的基团-X-OR7；-CHR20CO2R7；-(CH2)4CH(NH2)CO2R7；-Rd表示选自如下的基团-X-NR5R6；-Y-CONR5R6；-Y-CO2R7；-Y-sO2NR5R6；
-Re表示选自如下的基团-R16；-Y-NR5R6；-Y-NHCOR16；-CH(R17)NR5R6；
-(CH2)qCN；-(CH2)qC(NR12R13)＝NR14；-NR18R19；-R2p和R3p彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基甲基、(C3-C8)环烷基、卤素、硝基、三氟甲基、-OR4、-NR5R6、1-吡咯基、氰基、氨基甲酰基；-或R2p和R3p一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；-R4p表示氢；(C1-C6)烷基；(C3-C4)链烯基；(C3-C8)环烷基；(C3-C8)环烷基甲基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；苄基；-R5和R6彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪；-R′7表示(C1-C4)烷基；-R7表示氢、(C1-C4)基苄基；-R8表示氢、(C1-C4)烷基、羟基、或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基；-R9表示氢、甲基、-X-OH或-X-NR5R6；-R10表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、氨基甲酰基、氰基；-R11表示氢、(C1-C4)烷基、-X-OH、-X-NR5R6；-R12和R13彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基；-R14表示氢，此外，当R12表示氢并且R13表示(C1-C4)烷基时，R14还可以表示(C1-C4)烷基；-或R13和R14一起表示基团Z；-R15表示氢、(C1-C4)烷基、-(CH2)sNR5R6；-R16表示氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基；-R17表示(C1-C6)烷基、苯基、苄基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基；-R18和R19彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基；此外，R18还可以表示-(CH2)qNR5R6；-或R18和R19与它们所连接的氮原子一起表示杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、在4位上有R9取代的哌嗪；-R20表示氢、(C1-C4)烷基、苄基、羟基苯甲基、羟基(C1-C4)烷基、巯基(C1-C4)烷基；-(CH2)3-NH-C(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-Im，其中Im表示4-咪唑基；-s＝0-3；-t＝0-3，条件是(s+t)大于或等于1；-r＝2-5；-q＝1-5；-T表示直连键或(C1-C7)亚烷基；-X表示(C2-C7)亚烷基；-Y表示(C1-C7)亚烷基；-Z表示(C2-C6)亚烷基；-二价基A和E，与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成饱和的5-7元杂环，所述杂环还可以被一个或多个(C1-C4)烷基所取代；-二价基G和L，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪或咪唑烷或咪唑啉环，所述环在碳原子上选择性地带有一个或多个(C1-C4)烷基取代基；-基团-NH-AAp(OH)表示下式氨基酸残基；
其中Xa是氢，Xa′是氢、(C1-C5)烷基或非芳香C3-C15碳环基团；或者Xa和Xa′与它们所连接的碳原子一起形成非芳香C3-C15碳环；以及它们的盐。
3.下式化合物
其中-R″4表示氢、甲基或环丙基甲基；-AA″(OH)表示2-羧基-2-金刚烷基、α-羧基-环己基甲基或9-羧基二环[3.3.1]壬烷-9-基；在取代基W2、W3、W4和W5中，至少有一个是氢并且至少有一个不是氢，即(i)·W5是氢；·W3是氢或甲基；·W2是(C3-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氯或三氟甲基，或W2和W3一起形成1，4-亚丁基；·W4选自如下基团(i1)二烷基氨基烷基氨基羰基
(i2)二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i3)二烷基氨基烷基(N-乙基)氨基羰基
(i4)氰基烷基(N-甲基)氨羰基
(i5)氨基烷基氨基羰基H2N-ALK′-NH-CO-(i6)氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i7)(N-甲基)-(N-烷氧羰基)氨基烷基(N-甲基)羰基
(i8)脒基烷基氨基羰基
(i9)吡咯烷基烷氨基羰基
(i10)吗啉代烷氨基羰基
(i11)烷氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i12)2(1H)-咪唑啉基烷氨基羰基
(i13)二(二烷氨基烷基)氨基羰基(ALK2N-ALK′)2N-CO-(i14)氨基羰基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i15)羧基烷基(N-甲基)氨基羰基
(i16)下式的基团
(i17)2-吡啶基氨基羰基
(i18)1-苄基-4-哌啶基氨基羰基
(i19)3-奎宁环基氨基羰基
(i20)4-哌啶基氨基羰基
(i21)2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基氨基羰基
(i22)氨基羰基H2N-CO-(i23)4-烷基哌嗪基羰基
(i24)4-二烷基氨基哌啶基羰基
(i25)3-二烷基氨基吡咯烷基羰基
(i26)二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基磺酰基
(i27)二烷基氨基烷基(N-苄基)氨基磺酰基
(i28)1-烷基-2-吡咯烷甲基氨基羰基
(i29)烯丙基氨基羰基CH2＝CH-CH2-NH-CO-(i30)二烷基氨基烷基(N-乙酰基)氨基
(i31)二烷基氨基烷基氨基
(i32)二烷基氨基烷基甲酰氨基
或
或者W4选自如下基团(i33)哌啶基烷基甲酰氨基
(i34)甘氨酰氨基H2N-CH2-CO-NH-(i35)对甲苯磺酰氨基
(i36)氨基烷基磺酰氨基H2N-ALK′-SO2NH-或H2N-CH2-SO2NH-(i37)三烷基铵基烷基(N-甲基)氨基羰基盐
ALK是(C1-C4)烷基，ALK′是(C2-C5)亚烷基；或(ii)W2和W5是氢W3是氯W4是氰基或氨基羰基或(iii)W2和W5是氢，W3是异丙基，W4是二烷基氨基烷基氨基羰基
ALK和ALK′如上所定义；或(iv)W2和W5是氢，W3是二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
W4是氯；ALK和ALK′如上所定义；或(v)W3和W4是氢W2是氯、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基W5是(v1)二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(v2)二烷基氨基烷基羰基氨基
ALK和ALK′如上所定义；它们的内盐及可药用盐、季铵盐以及它们的溶剂化物。
4.根据权利要求1的下式化合物
其中-R1、R2和R3如权利要求1的式(I)所定义；-R4y表示(C1-C4)烷基、烯丙基或环丙基甲基；-基团-NH-AAy-(OH)表示2-氨基金刚烷-2-羧酸、(S)-α-氨基环己基乙酸或9-氨基二环[3.3.1]-壬烷-9-羧酸的残基；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
5.根据权利要求1或4的式(Iy)化合物其中-R1如权利要求1的式(I)所定义，位于4或5位；-R2位于2位，表示选自如下的基团氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、氯、三氟甲基；-R3位于3位，表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基；-或R2和R3一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
6.根据权利要求1或4的下式化合物
其中-R4y和-NH-AAy-(OH)如权利要求4的(Iy)中所定义；-R1x位于4或5位并且表示选自如下的基团-T-CONRaRb、-SO2NRaRb、-T-NR5R6、-N(R7)CORe、-ORd、-N(R7)SO2R7、-T-NR27R28；基团-T-、Ra、Rb、Rd、Re、R5、R6、R7、R7、R17和R28如权利要求1的(I)中所定义；-R2x和R3x彼此独立地表示氢；(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；(C3-C8)环烷基甲基；条件是R2x和R3x不同时表示氢；-或R2x和R3x一起形成1，4-亚丁基；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐以及它们的溶剂化物。
7.根据权利要求1的下式化合物
其中R4y、R1x和NH-AAy-(OH)如权利要求3和5所定义；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐。
8.下式化合物
其中-R1x、R2x和R3x分别如权利要求5的(Ix)所定义；它们的盐及与非环或环状叔胺形成的季铵盐。
9.2-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-[N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]-2-异丙基苯基]-3-吡唑基甲酰氨基]-2-金刚烷羧酸，其内盐及其优选为可药用的盐，及其溶剂化物。
10.制备权利要求1-9中任意一项所述化合物及其盐的方法，其特征在于1)将下式的1-苯基-3-吡唑羧酸的功能基衍生物用式(III)的氨基酸处理
其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1的式(I)化合物给出的意义，R1表示R1的前体，选自硝基、氨基、邻苯二甲酰亚氨基、卤素、羟基、磺基、羟基(C1-C7)亚烷基、氰基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基和苄氧羰基，所述氨基酸可选择性地用肽类合成中的常用保护基进行保护，其结构式如下H-HN-AA(OH)(III)其中-NH-AA(OH)如权利要求1的式(I)化合物所定义；2)在适当情况下，将所得式(I)的功能基衍生物进行处理，
以便将R1的前体即取代基R1转变为取代基R1；3)如需要，将步骤1)或2)中得到的化合物进行脱保护，以生成相应式(I)的游离酸；4)在适当情况下，制备所得式(I)化合物的盐或其季铵盐。
11.下式化合物
其中R1、R′1、R2、R3、R4、Xa和X′a具有权利要求1的式(I)中给出的意义，R′1表示如权利要求9所定义的R1的前体。
12.下式的酸以及酸功能基的衍生物
其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1的化合物(I)中给出的意义，R′1表示R1的前体，选自硝基、氨基、邻苯二甲酰亚氨基、羟基、羟基(C1-C7)亚烷基、磺基、氰基、(C1-C4)烷氧羰基和苄氧羰基。
13.根据权利要求12的化合物，其中酸的功能基衍生物是酰氯、C1-C4烷基酯或与氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯形成的混合酸酐。
14.下式化合物及其盐
其中-R′2和R′3彼此独立地表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基；-或R′2和R′3一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；-Ry位于4或5位并且表示选自如下的基团氰基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、苄氧羰基、磺基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、(C1-C4)烷基苯磺酰氨基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷基甲酰基；条件是R2和R3不同时为氢，并且当Ry是磺基时R2不是甲基。
15.药物组合物，其特征在于含有权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其一种可药用盐作为活性成分，及可药用载体。
全文摘要
本发明涉及右式的取代1－苯基－3－吡唑甲酰胺类化合物:
文档编号C07D231/12GK1184469SQ9619387
公开日1998年6月10日 申请日期1996年4月11日 优先权日1995年4月11日
发明者B·拉比尤, D·古利, F·杰杰, J·C·莫里马德, R·伯吉格拉恩 申请人:萨诺费公司