针对抗i型干扰素受体(ifnar)抗体的固定剂量方案的制作方法

针对抗i型干扰素受体(ifnar)抗体的固定剂量方案的制作方法
【专利说明】针对抗I型干扰素受体（IFNAR)抗体的固定剂量方案 披露背景 披露领域
[0001] 本披露提供了用于采用固定剂量的抗干扰素受体抗体治疗自身免疫性疾病诸如 系统性红斑狼疮、硬皮病、狼疮肾炎、以及肌炎的方法。
【背景技术】
[0002] I型干扰素（IFN)是细胞因子的一个家族，包括14个IFN-a亚型、IFN-0、-?、以 及-k，它们全部涉及抗病毒或抗肿瘤功能。I型IFN在若干自身免疫性失调（包括系统性 硬化病（SSc，硬皮病）、系统性红斑狼疮（SLE)、原发性斯耶格伦氏病（primary Sjdgren's )、类风湿关节炎、以及肌炎）的疾病发病机理中的潜在作用。
[0003] SLE是一种慢性风湿性疾病，表征为靶标于多种自身的抗原的自体反应性抗 体，导致炎症、组织和器官损伤。I型IFN的作用已经涉及SLE的发展。SSc是一种 结缔组织的风湿性疾病，影响多种系统，包括皮肤、肌肉、以及内部器官。像SLE，增 加的I型IFN活性在SSc的发病机理发挥着作用，如通过在SSc患者的皮肤和/或 血液中I型IFN诱导的基因的过表达以及浆细胞样树突状细胞的富集所确证的（佛 莱明（Fleming)等人，PLoS One3:el452 (2008);科埃略（Coelho)等人，皮肤病症相 关档案研宄（Arch. Dermatol. Res.) 299:259-262 (2007);坦（Tan)等人，风湿病学 (Rheumatology)(牛津）45:694_702(2006);段（Duan)等人，关节炎与风湿病（Arthritis Rheum. )58:1465-1474(2008))。伴随包括动物模型研宄的其他数据一起的这些观察已 经表明作为SLE和SSc两者中的可行治疗靶标的I型IFN信号传导（坦（Tan)等人，风 湿病学（Rheumatology)(牛津）45:694-702(2006) ;28?克劳（Crow)，北美风湿性疾病临 床（Rheum. Dis. Clin. North Am. )36:173-186(2010);约克（York)等人，关节炎与风湿病 (Arthritis Rheum.)56:1010-1020(2007))〇
[0004] 在血清或血浆中的I型IFN不易于测量。在另一方面，I型IFN诱 导基因可以便利地以改进的灵敏度和特异性来测量（本特松（Bengtsson)等 人，狼疮（Lupus) 9:664_67l(2〇00) ;Dall'era 等人，风湿病年鉴（Ann.Rheum. Dis.) 64:1692-1697(2005);基鲁（Kirou)等人，关节炎与风湿病（Arthritis Rheum.) 50:3958-3967 (2004))。已经使用若干良好定义的I型IFN特征标记来使I 型IFN活性与SLE或SSc疾病发病机理（埃洛兰塔（Eloranta)等人，风湿病年鉴 69:1396-1402 (2010))、疾病活性（Bilgic 等人，关节炎与风湿病 60:3436-3446 (2009))相 关联，并且用以评估SLE中的抗IFN-a治疗的药物-靶标相互作用（即，药效动力学，PD) (姚（Yao)等人，关节炎与风湿病60:1785-1796 (2009);姚（Yao)等人，人类基因组学与蛋 白质组学（Hum. Genomics Proteomics)2009:374312(2009);姚（Yao)等人，关节炎研宄与 治疗（Arthritis Res. Ther. )12(增刊1) :S6(2010))。开发I型IFN特征标记以鉴别显示 出SLE和SSc两者中的外周血与疾病影响的组织之间的I型IFN途径的激活和调和的亚群 (希格斯（Higgs)等人，风湿病年鉴（Ann. Rheum. Dis. )70:2029_2036(2011))已经证实了在 两种疾病中使用i型ifn特征标志作为ro标记的潜在效用。
[0005] 新药的临床开发是漫长的且昂贵的但是成功率低的过程，并且与通常印象不 同，生物治疗剂尤其是单克隆抗体的临床开发不比小分子药物更快或更便宜（迪马西 (DiMasi)等人，临床药理学与治疗（Clin. Pharmacol. Ther.) 87:272-277 (2010))。生物治 疗剂的早期临床开发，特别是1期，比针对小分子的更长。在患者中的早期研宄中不存在限 定的效力信号，灵敏的、疾病相关且稳健的生物标记能大大辅助临床结果的解释。
[0006] I型IFN介导的疾病例如SLE呈现不同的疾病表现以及高度可变的疾病进展、爆发 以及缓解。由于这种异质性，关键的是用类似的途径激活参数鉴别患者，以指定用于不同患 者子集的最适当的治疗。为了加速临床开发和改进成功几率，相关的灵敏的且稳健的一组 可以在患者中易于追踪或监测的ro标记对于在早期临床开发阶段发现剂量具有很大的价 值。应用这组ro标记的方法将是解释不同疾病中靶标表达和途径激活中的区别的、并且可 协助将不同的适应症中的临床试验之间进行关联的高度有价值的工具。 本披露的简要概述
[0007] 本披露提供了用于治疗患有一种I型ifn介导的疾病或失调的方法，该方法包括 给予一种固定剂量的抗干扰素a受体抗体。本披露还提供了用于抑制受试者体内的一种I 型干扰素（IFN)基因特征标记（GS)的方法。此外，本披露提供了对患有一种I型IFN介导 的疾病或失调的受试者体内的疾病进展进行预后以及监测的方法、预测一种给药方案的方 法、鉴别一种候选治疗剂的方法、针对一种治疗剂鉴别一位患者作为一名候选者的方法、以 及设计一种个体化治疗的方法。还披露了根据这些方法选择的给药方案以及个体化治疗。
[0008] 在一些方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的患者的方 法，该方法包括（a)相对于基线I型干扰素基因特征标记（IFN GS)得分，测量从患有I型 IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品中的I型IFN GS得分；并且（b)如果该患者的I 型IFN GS得分升高，向该患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合 片段；其中该固定剂量的抗体或其片段有效地治疗该疾病或失调。
[0009] 在其他方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的患者的方 法，该方法包括（a)向患有I型IFN介导的疾病或失调的患者给予一种固定剂量的调节I 型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；(b)相对于基线I型IFN GS得分，测量该患者的I 型IFN GS得分；并且，（c)如果该患者的I型IFN GS得分升高，增加后续固定剂量的量或 频率；其中该患者的I型IFN GS的抑制指示治疗效力。
[0010] 在某些方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的方法，该 方法包括（a)提供一个从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品，以用于I型 IFN GS得分的测量；(b)从该测量的结果确定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I 型IFN GS得分升高；并且，（c)如果该患者的I型IFN GS得分升高，向该患者给予一种固 定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；其中该固定剂量的抗体或其片段有 效地治疗该疾病或失调。
[0011] 在一些方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的患者的方 法，该方法包括（a)向患有I型IFN介导的疾病或失调的患者给予一种固定剂量的调节I型 IFN活性的抗体或其抗原结合片段；(b)提供一个从该患者取得的样品，以用于I型IFN GS 得分的测量；（c)从该测量的结果确定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I型IFN GS得分升高；并且，（d)如果该患者的I型IFN GS得分升高，增加后续固定剂量的量或频 率；其中该患者的I型IFN GS的抑制指示治疗效力。
[0012] 在其他方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的患者的方 法，该方法包括（a)提供一个从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品，以用于 I型IFN GS得分的测量以及与基线I型IFN GS得分的比较；并且（b)如果该患者的I型 IFN GS得分升高，向该患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片 段；其中该固定剂量的抗体或其片段有效地治疗该疾病或失调。
[0013] 在某些方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的患者的方 法，该方法包括（a)向患有I型IFN介导的疾病或失调的患者给予一种固定剂量的调节I 型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；(b)提供一个从该患者取得的样品，以用于I型IFN GS得分的测量以及与基线I型IFN GS得分的比较；并且，（c)如果该患者的I型IFN GS得 分升高，增加后续固定剂量的量或频率；其中该患者的I型IFN GS的抑制指示治疗效力。
[0014] 在一些方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的患者的方 法，该方法包括（a)测量来自从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品的I型 IFN GS得分；(b)确定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I型IFN GS得分升高； (c)如果该患者的I型IFN GS得分升高，向医疗提供者指示给予一种固定剂量的调节I型 IFN活性的抗体或其抗原结合片段；其中该固定剂量的抗体或其片段有效地治疗该疾病或 失调。
[0015] 在其他方面，本披露提供了一种治疗患有I型IFN介导的疾病或失调的患者的方 法，该方法包括（a)从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者获得一个样品，其中该患者已 经接受一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；(b)测量来自该样品 的I型IFN GS得分；（c)确定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I型IFN GS得分 升高；(d)如果该患者的I型IFN GS得分升高，向医疗提供者指示增加后续固定剂量的量 或频率；其中该患者的I型IFN GS的抑制指示治疗效力。
[0016] 在某些方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 相对于基线I型IFN GS得分，测量从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品中 的I型IFN GS得分；并且，（b)如果该患者的I型IFN GS得分升高，向该患者给予一种固 定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；其中该抗体或其抗原结合片段的给 予抑制该患者的I型IFN GS。
[0017] 在一些方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 向患有I型IFN介导的疾病或失调的患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或 其抗原结合片段；(b)相对于基线I型IFN GS得分，测量该患者的I型IFN GS得分；并且 (c)如果该患者的I型IFN GS得分升高，增加后续固定剂量的量或频率；其中该抗体或其 抗原结合片段的给予抑制该患者的I型IFN GS。
[0018] 在其他方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 提供一个从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品，以用于I型IFN GS得分的 测量；(b)从该测量的结果确定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I型IFN GS得 分升高；并且（c)如果该患者的I型IFN GS得分升高，向该患者给予一种固定剂量的调节 I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；其中该抗体或其抗原结合片段的给予抑制该患者 的 I 型 IFN GS。
[0019] 在某些方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 向患有I型IFN介导的疾病或失调的患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或 其抗原结合片段；(b)提供一个从该患者取得的样品，以用于I型IFN GS得分的测量；(c) 从该测量的结果确定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I型IFN GS得分升高；并 且，（d)如果该患者的I型IFN GS得分升高，增加后续固定剂量的量或频率；其中该抗体或 其抗原结合片段的给予抑制该患者的I型IFN GS。
[0020] 在一些方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 提供一个从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品，以用于I型IFN GS得分的 测量以及与基线I型IFN GS得分的比较；并且（b)如果该患者的I型IFN GS得分升高，向 该患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；其中该抗体或其 抗原结合片段的给予抑制该患者的I型IFN GS。
[0021] 在其他方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 向患有I型IFN介导的疾病或失调的患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或 其抗原结合片段；(b)提供一个从该患者取得的样品，以用于I型IFN GS得分的测量以及 与基线I型IFN GS得分的比较；并且，（c)如果该患者的I型IFN GS得分升高，增加后续 固定剂量的量或频率；其中该抗体或其抗原结合片段的给予抑制该患者的I型IFN GS。
[0022] 在某些方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 测量来自从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品的I型IFN GS得分；(b)确 定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I型IFN GS得分升高；并且，（c)如果该患者 的I型IFN GS得分升高，向医疗提供者指示给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体 或其抗原结合片段；其中该抗体或其抗原结合片段的给予抑制该患者的I型IFN GS。
[0023] 在一些方面，本披露提供了一种抑制患者中的I型IFN GS的方法，该方法包括（a) 从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者获得一个样品，其中该患者已经接受一种固定剂 量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；(b)测量来自该样品的I型IFN GS得分； (c)确定该患者的I型IFN GS得分是否相对于基线I型IFN GS得分升高；（d)如果该患者 的I型IFN GS得分升高，向医疗提供者指示增加后续固定剂量的量或频率；其中该抗体或 其抗原结合片段的给予抑制该患者的I型IFN GS。
[0024] 在其他方面，本披露提供了一种在患有I型IFN介导的疾病或失调的患者中监测 一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段的疗效的方法，该方法包括（a) 测量一个从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品中的一个第一 I型IFN GS 得分；(b)向该患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段；(c) 在抗体给予之后，测量一个从该患者取得的样品中的一个第二I型IFN GS得分；并且（d) 将该第二I型IFN GS得分与该第一 I型IFN GS得分进行比较；其中在该第一与第二I型 IFN GS得分之间的降低指示效力或良好的预后。
[0025] 在某些方面，本披露提供了一种在患有I型IFN介导的疾病或失调的患者中监测 一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段的疗效的方法，该方法包括（a) 提供一个从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品，以用于一个第一 I型IFN GS得分的测量；(b)向该患者给予一种固定剂量的调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合 片段；（C)提供一个从患有I型IFN介导的疾病或失调的患者取得的样品，以用于一个第二 I型IFN GS得分的测量；并且，（d)将该第二I型IFN GS得分与该第一 I型IFN GS得分进 行比较；其中在该第一与第二I型IFN