最优给药方 案，其中由一个计算机系统的一个或多个处理器进行这些程序指令的执行导致该一个或多 个处理器执行以下步骤：（a)对输入的来自一个第二I型IFN介导的疾病或失调的PK/H)数 据进行处理；(b)基于对应于一个第一 I型IFN介导的疾病或失调的PK/H)数据，采用来自 该第二I型IFN介导的疾病或失调的经处理PK/H)数据，对一个PK/PD随机模型进行调整； 并且，（c)执行将这种调整的PK/PD随机模型应用于该输入的来自该第二I型IFN介导的 疾病或失调的PK/H)数据的随机模拟；其中该模拟的输出鉴别在该第二I型IFN介导的疾 病或失调中这种调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段的一个最优剂量。
[0052] 本披露还提供了一种计算机可读介质，该计算机可读介质包括程序指令，这些程 序指令用于鉴别一种调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段作为一种用于治疗I型 IFN介导的疾病或失调的候选治疗剂，其中由一个计算机系统的一个或多个处理器进行这 些程序指令的执行导致该一个或多个处理器执行以下步骤：(a)对输入的来自一个第二I 型IFN介导的疾病或失调的PK/H)数据进行处理；(b)基于对应于一个第一 I型IFN介导 的疾病或失调的PK/H)数据，采用来自该第二I型IFN介导的疾病或失调的经处理PK/PD 数据，对一个PK/H)随机模型进行调整；并且，（c)执行将这种调整的PK/H)随机模型应用 于该输入的来自该第二I型IFN介导的疾病或失调的PK/H)数据的随机模拟；其中该模拟 的输出鉴别一种调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段作为一种用于治疗该第二I型 IFN介导的疾病或失调的候选治疗剂。
[0053] 本披露还提供了一种计算机可读介质，该计算机可读介质包括程序指令，这些程 序指令用于鉴别一位患者作为一名用于采用一种调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片 段进行的治疗的候选者，其中由一个计算机系统的一个或多个处理器进行这些程序指令的 执行导致该一个或多个处理器执行以下步骤：(a)对输入的来自一个第二I型IFN介导的 疾病或失调的PK/H)数据进行处理；(b)基于对应于一个第一 I型IFN介导的疾病或失调的 PK/H)数据，采用来自该第二I型IFN介导的疾病或失调的经处理PK/H)数据，对一个PK/ ro随机模型进行调整；并且，（C)执行将这种调整的PK/ro随机模型应用于该输入的来自该 第二I型IFN介导的疾病或失调的PK/ro数据的随机模拟；其中该模拟的输出鉴别一位患 有该第二I型IFN介导的疾病的患者作为一名用于采用一种调节I型IFN活性的抗体或其 抗原结合片段进行的治疗的候选者。
[0054] 本披露还提供了一种计算机可读介质，该计算机可读介质包括程序指令，这些程 序指令用于设计用于采用一种调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段治疗I型IFN介 导的疾病或失调的一种个体化治疗，其中由一个计算机系统的一个或多个处理器进行这些 程序指令的执行导致该一个或多个处理器执行以下步骤：(a)对输入的来自一个第二I型 IFN介导的疾病或失调的PK/H)数据进行处理；(b)基于对应于一个第一 I型IFN介导的 疾病或失调的PK/H)数据，采用来自该第二I型IFN介导的疾病或失调的经处理PK/H)数 据，对一个PK/ro随机模型进行调整；并且，（C)执行将这种调整的PK/ro随机模型应用于 这个输入的来自该第二I型IFN介导的疾病或失调的PK/ro数据的随机模拟；其中该模拟 的输出鉴别用于采用一种调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段治疗该第二I型IFN 介导的疾病或失调的一种个体化治疗。在该计算机可读介质的一些方面，该I型IFN活性 是IFN-a活性。在该计算机可读介质的其他方面，该第一和第二I型IFN介导的疾病或失 调具有共同的IFNGS。在该计算机可读介质的一些方面，该I型IFNGS被不同地调节。
[0055] 在该计算机可读介质的一些方面，该I型IFNGS包括选自下组的至少四个标记 基因的上调的表达或活性，该组由以下各项组成：IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、 IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、0AS3、0AS1、EPST1、IFIT3、LY6E、0AS2、PLSCR1、SIGLEC1、USP18、 RTP4、以及DNAPTP6。在该计算机可读介质的一些方面，该I型IFNGS包括选自下组的至少 5个标记基因的上调的表达或活性，该组由以下各项组成：IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、 IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、 SIGLEC1、USP18、RTP4、以及DNAPTP6。在该计算机可读介质的一些方面，该I型IFNGS包 括基因正127、正144、正14礼、以及1?402的上调的表达或活性。在该计算机可读介质的一 些方面，该I型IFNGS进一步包括基因IFI6的上调的表达或活性。
[0056] 在该计算机可读介质的一些方面，该抗体或其抗原结合片段特异性地结合至IFN 受体。在该计算机可读介质的一些方面，该IFN受体是一种IFNa受体。在该计算机可读 介质的一些方面，该IFNa受体是IFNAR1。在该计算机可读介质的一些方面，该抗体或其抗 原结合片段特异性地结合至IFNAR1的亚基1。在该计算机可读介质的一些方面，该抗体或 其抗原结合片段是单克隆的。在该计算机可读介质的一些方面，该抗体或其抗原结合片段 包括免疫球蛋白IgGFc区。在该计算机可读介质的一些方面，该抗体是MEDI-546。
[0057] 在该计算机可读介质的一些方面，该第一和第二I型IFN介导的疾病或失调是自 身免疫性疾病。在该计算机可读介质的一些方面，该自身免疫性疾病是风湿性疾病。在该 计算机可读介质的一些方面，这些风湿性疾病选自下组，该组由以下各项组成：系统性红斑 狼疮（SLE)、硬皮病（SSc)、肌炎、以及狼疮肾炎。在该计算机可读介质的一些方面，该第一 I型IFN介导的疾病或失调是SSc，并且该第二I型IFN介导的疾病或失调是SLE。在该计 算机可读介质的一些方面，该第一I型IFN介导的疾病或失调是SSc，并且该第二I型IFN 介导的疾病或失调是肌炎。在该计算机可读介质的一些方面，该第一I型IFN介导的疾病 或失调是SSc，并且该第二I型IFN介导的疾病或失调是狼疮肾炎。
[0058] 在该计算机可读介质的一些方面，对应于该第一或第二I型IFN介导的疾病或失 调的PK/H)数据包括结合亲和力数据。在该计算机可读介质的一些方面，该结合亲和力数 据对应于一种抗体或其抗原结合片段与一种IFN受体的结合。在该计算机可读介质的一些 方面，该抗体或其抗原结合片段是MEDI-546。在该计算机可读介质的一些方面，该IFN受体 是IFNAR1。
[0059] 在该计算机可读介质的一些方面，对应于该第一或第二I型IFN介导的疾病或失 调的PK/H)数据包括动力学数据。在该计算机可读介质的一些方面，该动力学数据对应于 由细胞对一种抗原-抗体复合体进行的内化动力学。在该计算机可读介质的一些方面，该 抗原是IFNAR1。在该计算机可读介质的一些方面，该抗体是MEDI-546。在该计算机可读介 质的一些方面，这些细胞是THP-1细胞。
[0060] 在该计算机可读介质的一些方面，对应于该第一或第二I型IFN介导的疾病或失 调的PK/H)数据包括I型IFNGS抑制数据。在该计算机可读介质的一些方面，该I型IFN GS抑制是完全抑制。在该计算机可读介质的一些方面，该I型IFNGS抑制是部分抑制。在 该计算机可读介质的一些方面，该IFNGS包括基因IFI27、IFI44、IFI44URSAD2、以及IFI6 的上调的表达或活性。
[0061] 在该计算机可读介质的一些方面，该PK/PD随机模型包括两个隔区。在该计算机 可读介质的一些方面，在该PK/PD随机模型中的这两个隔区是一个中心隔区以及一个外周 隔区。在该计算机可读介质的一些方面，该PK/PD随机模型进一步包括一个皮肤隔区。在 该计算机可读介质的一些方面，该PK/PD随机模型包括两个消除途径。在该计算机可读介 质的一些方面，在该PK/H)随机模型中的这两个消除途径是一个清除途径和一个靶标介导 的处置途径。在该计算机可读介质的一些方面，在该PK/H)随机模型中的该清除途径是一 种网状内皮系统途径。 附图简述
[0062] 图1示出了基线I型IFN基因特征标记（I型IFN GS)得分，分别针对血液和皮肤 样本两者中的SLE(全血，WB :262,皮肤：17)、SSc(全血，WB :28,皮肤：16)、以及健康对照患 者（全血，WB :54,皮肤：30)。水平概括线指示针对I型IFN GS得分的每个分布的平均值 和标准误差。
[0063] 图2A至2D示出了在经过单或多IV给予MEDI-546的弥漫性SSc患者中在来自 MI-CP180试验的全血样本（图A和图2C)或皮肤样本（图2B和图2D)中的I型IFN GS中 值曲线（图2A和图2B)以及剩余的I型IFN GS百分比（图2C和图2D)。对于每对图，单 和多剂量治疗同类组已经分为他们对应的图。X轴表示按天计的从研宄开始计的时间，其中 0天是治疗前。针对每个剂量同类组的靶标调节被报道为从起始值100%的百分比，所以针 对每个同类组的每个治疗后的点指示剩余GS的中值百分比。只有基线正的G&得分SSc患 者被绘图。在正常健康对照的库中的最小和平均GS得分分别显示为黑色虚线和灰色虚线 (图2A和图2B)。
[0064] 图3示出了通过共聚焦荧光成像研宄对于THP-1细胞中的MEDI-546内化率的测 量。将细胞用CFSE (细胞溶质）和MEDI-546-亚历克萨（Alexa)647染色。内化是通过将 细胞从冰转移至37°C来起始。示出了在内化开始之前（图3A)和开始之后40min(图3B) 的CFSE和MEDI-546-亚历克萨647荧光图像的叠加。对细胞质中的MEDI-546-亚历克萨 647荧光信号针对总的荧光进行归一化，并且对时间作图（图3C)。每个数据点表示一个实 验中的三次重复的平均值。图标结合了获得自四个独立实验的数据。
[0065] 图4示出了 MEDI-546PK-PD模型结构。Ab、Ab，Ab皮肤分别是在中心、外周和皮 肤隔区中的MEDI-546。Q是隔区间清除。从血液（血清）至皮肤的MEDI-546的分配由k bs 和ksb表示。CLKES表示通过网状内皮系统的清除。MEDI-546(Ab)结合至IFNARl(R)和复合 体（Ab. R)随后被内化在细胞内部并且降解。GSIFN，wb和GS IFN，分别表示全血和皮肤中的I 型IFN GS。Imax是由MEDI-546对I型IFN GS产生的抑制程度的最大分数，并且1C 5(|是效 价（MEDI-546浓度对应于I型IFN GS产生的最大抑制的一半）。kin和k _是IFN基因的 产生速率和消除速率常数。皮肤隔区的包含仅是用于模拟目的。由于向皮肤组织的分配， 没有来自中心隔区的MEDI-546质量损失。
[0066] 图5A至?示出了在来自MI-CP180临床试验的弥漫性SSc患者中的代表性的个体 的MEDI-546PK和I型IFN GS曲线。图5A和5B分别对应于单一剂量阶段的PK和H)。图 5C和?分别对应于多重剂量阶段的PK和ro。针对每个剂量阶段，选择两名患者，一个来自 较低剂量组，而另一个来自高剂量组。在多剂量同类组中的患者按周计接受四次MEDI-546 的静脉内给药，最后的剂量在第28天给予。空心圆表示在外周血中观察到的MEDI-546或 I型GS的血清浓度。利用群体PK-ro模型，灰色线是群体预测，而黑色线是个体预测。SD: 单剂量方案，MD :多剂量方案，SID :受试者ID。
[0067] 图6A和6B示出了在每四周一次给予MEDI-546(固定剂量）的多IV给予时，SLE 患者的外周血（图6A)和皮肤组织（图6B)中的模拟的I型IFN GS曲线。实线表示1，000 模拟曲线的中值，而虚线表示更低或更高的四分位数。在健康供体的血液和皮肤中观察到 的I型IFN GS的上边界（平均值+2个标准差）分别是2. 9和1. 8。
[0068] 图7示出了来自MI-CP180临床试验的七位SSc患者的血液中的靶标调节曲线，其 中基线GS Q>13。黑色和灰色线分别表示单剂量（0. 3、1、10或20mg/kg)或多剂量（lmg/kg) 方案；灰色虚线表示正常健康对照的池的I型IFN GS得分的平均值（1. 1)。Mpk = mg/kg。
[0069] 图8示出了 MEDI-546与THP-1细胞的特异性结合。将细胞用CFSE(细胞溶质） 以及IgG-亚历克萨647(A)或MEDI-546-亚历克萨647(B)进行染色。示出了来自代表性 实验的CFSE和亚历克萨647荧光图像的叠加。
[0070] 图9A和9B示出了在弥漫性SSc患者中观察到且模型预测的MEDI-546PK曲线。 被招募进多剂量同类组的患者接受四次按周计的MEDI-546的IV给予。符号表示观察到的 值。灰色实线是群体预测，并且黑色实线是个体预测。SD:单剂量，MD:多剂量，SID:受试者 ID。X轴表示天。Y轴表示MEDI-546浓度（yg/mL)。
[0071] 图10A和10B示出了在弥漫性SSc患者中观察到且模型预测的血液I型IFN GS 曲线。被招募进多剂量同类组的患者接受四次按周计的MEDI-546的IV给予。符号表示观 察到的值。灰色实线是群体预测，并且黑色实线是个体预测。SD:单剂量，MD:多剂量，SID: 受试者ID。X轴表示天。Y轴表示I型IFN GS得分。
[0072] 图11A和11B示出了在来自弥漫性SSc患者的外周血中观察到且模型预测的靶标 调节。被招募进多剂量同类组的患者接受四次按周计的MEDI-546的IV给予。符号表示观 察到的值。灰色实线是群体预测，并且黑色实线是个体预测。SD:单剂量，MD:多剂量，SID: 受试者ID。X轴表示天。Y轴表示（100% -革E标调节）（％ )。
[0073] 图12示出了在成人SSc患者中MEDI-546PK曲线的可视化预测检验。符号表示观 察到的MEDI-546的血清浓度。实线是1，000个模拟重复的中值。虚线表示使用群体PK-PD 模型来自1，〇〇〇个模拟的第5/第95或第10/第90百分位数。
[0074] 图13示出了在经历MEDI-546给药之后的成人SSc患者中的I型IFN GS反应的 可视化预测检验。符号表示观察到的在外周血中的I型IFN GS。实线是1，000个模拟重复 的中值。虚线表示使用群体PK-H)模型来自1，000个模拟的第5/第95或第10/第90百 分位数。
[0075] 图14示出了在针对MEDI-546的FTIH研宄中来自被招募的SSc患者的皮肤组织 中观察到且模拟的I型IFN GS得分。示出了基线（图14A)和给药后得分（图14B)。未对 皮肤I型IFN GS数据进行模型化（没有进行曲线拟合）。 发明详细说明
[0076] 本披露提供了鉴别、诊断、治疗和监测患者中的疾病进展的方法。MEDI_546(参 见U. S. 2011-0059078,通过引用以其全文结合于此），是针对IFNAR1的亚基1的完全人类 IgGik单克隆抗体，该IFNAR1的亚基1阻断全部的I型IFN，在弥漫性系统性硬化病（SSc) 中在首次人类试验（first-time-in-human trial，FTIH)中对MEDI-546进行测试。开发由 系统性红斑狼疮（SLE)和SSc共享的I型I