含酸敏感离子通道调控剂的制剂及其在治疗瘙痒中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体的涉及含酸敏感离子通道调控剂的治疗瘙痒的制剂及 其用途。
【背景技术】
[0002] 瘙痒，又称痒，被定义为一种能够诱发抓挠冲动的一种不愉快感受。痒觉的研究揭 示了组胺依赖和不依赖的两类致痒机制。
[0003] 作为理解最为透彻的致痒剂，组胺主要从免疫细胞和皮肤细胞释放出来，作用于 一类同时表达组胺受体和辣椒素受体TRPV1通道蛋白的感觉神经元上，从而引起痒觉反 应。然而，许多形式的痒觉对于抗组胺的治疗并不敏感。
[0004] 非组胺依赖的痒觉在过去的数十年中被深入研究。比如，近年来，一类称之为 Mas 相关 G 蛋白偶联受体（Mas-related G protein-coupled receptor, Mrgpr)超家族 被鉴定为一种新型组胺非依赖痒觉受体。Mrgpr受体特异性地表达在感觉神经元上，能 够被一大类内源和外源的致痒剂所激活。比如，MrgprA3是抗寄生虫药物氯喹的受体， MrgprD则主要介导了 β-丙氨酸引起的痒觉、刺痛、麻刺感和烧灼感。MrgprCll是内源 性致痒多肽BAM8-22 (bovine adrenal medulla 8_22peptide)的受体，这种多肽是脑啡 肽原A(proenkephalin A)的蛋白水解产物。MrgprCll也介导了多肽SL-NHjl起的痒 觉。显著的是，丝氨酸-亮氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-亮氨酸序列是蛋白酶激活受体 2(Proteinase_activated receptor 2，PAR2)上的内源性序列，在丝氨酸蛋白酶存在条件 下被暴露出来，从而进一步激活PAR2受体。类似地，合成的SL-NH2#肽在蛋白酶不存在的 条件下也能够激活PAR2受体，但是PAR2的激活过程并不直接产生痒觉。总之，Mrgprs构成 了初级感觉神经元上一大类痒觉受体家族，不同的成员负责不同致痒剂引起的痒觉感受。 尽管如此，各种各样生理和病理条件下痒觉感受的调节和机制大多还没有被深入研究。
[0005] 目前，临床上对瘙痒，尤其是组胺不依赖型瘙痒尚缺乏有效的治疗手段，因此，本 领域迫切需要开发有效治疗或缓解瘙痒（尤其是组胺不依赖型瘙痒）的方法和制剂。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种能够有效治疗或缓解瘙痒的（尤其是组胺不依赖型 瘙痒）的方法和制剂。
[0007] 本发明的第一方面，提供了 一种酸敏感离子通道（acid-sensing ion channels，ASICs)调控剂的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于促进或 缓解瘙痒。
[0008] 在另一优选例中，所述的调控剂包括酸敏感离子通道的促进剂、或抑制剂。
[0009] 在另一优选例中，所述的酸敏感离子通道包括，ASICla，和/或ASIC3通道。
[0010] 在另一优选例中，所述的酸敏感离子通道调控剂选自下组：ASICla通道促进剂、 ASIC3通道抑制剂、或其组合。
[0011] 在另一优选例中，所述的ASICla通道促进剂为ASICla通道特异性促进剂。
[0012] 在另一优选例中，所述的酸敏感离子通道抑制剂选自下组:ASIC3通道抑制剂。
[0013] 在另一优选例中，所述的调控剂为ASICla通道促进剂，并且所述制剂或组合物用 于缓解瘙痒。
[0014] 在另一优选例中，所述的ASICla通道促进剂选自下组：
[0015] ⑴精胺、MitTx-α / β、或其组合；
[0016] (ii)促进ASICla通道相关蛋白的表达和/或活性的促进剂；
[0017] (iii)上述（i)和（ii)的任意组合。
[0018] 在另一优选例中，所述的调控剂为ASIC3通道抑制剂，并且所述制剂或组合物用 于缓解瘙痒。
[0019] 在另一优选例中，所述的ASIC3通道抑制剂选自下组：
[0020] (i)阿米洛利、脒A-317567、萘莫司他（nafamostat mesilate)、非甾体类抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、多肽 APETx2、或其组合；
[0021] (ii)特异性抑制酸敏感离子通道相关蛋白的表达和/或活性的拮抗剂；
[0022] (iii)上述（i)和（ii)的任意组合。
[0023] 在另一优选例中，所述的拮抗剂包括MicroRNA、siRNA、shRNA、或其组合。
[0024] 在另一优选例中，所述的拮抗剂包括抗体。
[0025] 在另一优选例中，所述的酸敏感离子通道抑制剂还包含碱性中和剂。
[0026] 在另一优选例中，所述的碱性中和剂选自下组：碱金属盐、碱土金属盐、或其组 合。
[0027] 在另一优选例中，所述的碱性中和剂选自下组：碳酸氢钠、氯化铵、氢氧化铝、胃舒 平、或其组合。
[0028] 在另一优选例中，所述组合物为药物组合物、或食品组合物。
[0029] 在另一优选例中，所述药物组合物包含（a)酸敏感离子通道调控剂；和（b)药学上 可接受的载体。
[0030] 在另一优选例中，所述食品组合物包含（a)酸敏感离子通道调控剂；和（b)食品学 上可接受的载体。
[0031] 在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、注射剂、或外用药物剂 型。
[0032] 在另一优选例中，所述的外用药物剂型选自下组：溶液、乳剂、膏剂、洗剂、粉剂、糊 剂、或其组合。
[0033] 在另一优选例中，所述的瘙痒由选自下组的因素所诱导：干皮症、炎症、损伤、感 染、过敏、变态反应、或其组合。
[0034] 在另一优选例中，所述的瘙痒包括急性痒、慢性痒、或系统性疾病引起的瘙痒。
[0035] 在另一优选例中，所述的瘙痒包括抗组胺处理不敏感的瘙痒。
[0036] 本发明的第二方面，提供了一种用于调控瘙痒的药物组合物，所述组合物包含活 性成分（a)酸敏感离子通道调控剂；活性成分（b)碱性中和剂；和（c)药学上可接受的载 体。
[0037] 在另一优选例中，所述的调控瘙痒包括促进瘙痒、或缓解瘙痒。
[0038] 在另一优选例中，所述的酸敏感离子通道调控剂选自下组：ASICla通道促进剂、 ASIC3通道抑制剂、或其组合。
[0039] 在另一优选例中，所述的ASICla通道促进剂为ASICla通道特异性促进剂。
[0040] 在另一优选例中，所述的碱性中和剂选自下组：碳酸氢钠、氯化铵、或其组合。
[0041] 在另一优选例中，所述的活性成分（a)和活性成分（b)的比例（mg:mg)为1:100 至100:1，较佳地为1:20至20:1。
[0042] 在另一优选例中，所述的活性成分（a)和活性成分（b)的总含量为组合物的1~ 99wt %，更佳地为5~90wt %。
[0043] 本发明的第三方面，提供了一种用于调控瘙痒的药物组合物，所述组合物包含活 性成分（a)酸敏感离子通道调控剂；活性成分（b)组胺抑制剂；和（c)药学上可接受的载 体。
[0044] 本发明还提供了一种用于调控瘙痒的药盒，所述药盒含有第一药物组合物，所述 组合物包含活性成分（a)酸敏感离子通道调控剂；和药学上可接受的载体；和
[0045] 第二药物组合物，所述组合物包含活性成分（b)组胺抑制剂；和药学上可接受的 载体，
[0046] 其中所述第一药物组合物和第二药物组合物是独立的。
[0047] 在另一优选例中，所述的调控瘙痒包括促进瘙痒、或缓解瘙痒。
[0048] 在另一优选例中，所述的组胺抑制剂选自下组：非索非那丁、左旋西替利嗪、地氯 雷他定、西替利嗪、氮卓斯丁、阿司米唑、或其组合。
[0049] 在另一优选例中，所述的活性成分（a)和活性成分（b)的比例（mg:mg)为1:100 至100:1，较佳地为1:20至20:1。
[0050] 在另一优选例中，所述的活性成分（a)和活性成分（b)的总含量为组合物的1~ 99wt %，更佳地为5~90wt %。
[0051] 本发明的第四方面，提供了一种筛选缓解瘙痒的候选药物的方法，所述方法包括 步骤：
[0052] (a)提供一待测化合物，并在检测所述待测化合物对酸敏感离子通道的影响，从而 选出对所述酸敏感离子通道有调控作用的待测化合物，作为经初筛的化合物；以及
[0053] (b)测试所述经初筛的化合物对瘙痒的缓解效果，从而选出对瘙痒具有缓解效果 的化合物，作为候选药物。
[0054] 在另一优选例中，在步骤（a)中，所述的检测包括：在实验组中，在所述待测化合 物存在下，培养细胞，并检测所述细胞中酸敏感离子通道相关蛋白的表达量、活性和/或 ASIC样电流，并且在不存在所述待测化合物且其他条件相同的对照组中，检测相同细胞中 相同酸敏感离子通道相关蛋白的表达量、活性和/或ASIC样电流，并进行比较；如果实验组 的检测值Vt显著高于或显著低于对照组的检测值Vc，则表明所述的待测化合物为对所述 酸敏感离子通道有调控作用的待测化合物。
[0055] 在另一优选例中，所述的"显著高于"指Vt/Vc彡1. 5,较佳地彡2. 0,更佳地彡3. 0。
[0056] 在另一优选例中，所述的"显著低于"指Vc/Vt彡1. 5,较佳地彡2. 0,更佳地彡3. 0。
[0057] 在另一优选例中，所述的检测值Vt和Vc为ASIC样电流的电流密度。
[0058] 在另一优选例中，所述的酸敏感离子通道为ASICla通道、或ASIC3通道。
[0059] 在另一优选例中，所述的"经初筛的化合物"为ASICla通道促进剂、或ASIC3通道 抑制剂。