专利名称：：叶酸肠溶制剂组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及到一组叶酸肠溶制剂组合物及其制备方法。
背景技术：
：叶酸(Folicacid)是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，亦称为维生素M;为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。它能帮助蛋白质的代谢；并与维生素B,2共同促进红细胞的生成和成熟，是制造红血球不可缺少的物质。在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。叶酸在制造核酸(核糖核酸、脱氧核糖核酸)上扮演重要的角色，为人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质。人体不能合成，必须从动物植物性食物中摄取。1、叶酸体内过程叶酸在肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，在肝内二氢叶酸还原酶的作用下，转变为具有活性的四氢叶酸。后者是体内转移"一碳基团"的载体，是DNA合成的主要因素。经口服给药，在胃肠道(主要是十二指肠上部)几乎完全被吸收，520分钟后可出现在血中，1小时后可达最高血药浓度。大部分主要贮存在肝内，体内的叶酸主要被分解为喋呤和对氨基苯甲酰谷氨酸。血浆半衰期约为40分钟。由胆汁排至肠道中的叶酸可再被吸收，形成肝肠循环。2、叶酸对人体的作用(1)叶酸能治贫血早在1948年即己得到证实，人类(或其他动物)如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。上海交通大学附属瑞金医院血液科教授李军民告诉记者，造成巨幼红细胞性贫血的主要原因是脱氧核糖核酸(即DNA)的合成出现障碍。而维生素B12和叶酸正是DNA合成所必需的，一旦机体缺乏，就会出现贫血症状。所以在治疗时，需要人为地去补充维生素B12和叶酸。(2)叶酸能防止新生儿畸形，研究还发现，叶酸对孕妇尤其重要。如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率。其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂(兔唇)等先天性畸形。(3)抗肿瘤作用国外研究人员发现，叶酸可引起发癌细胞凋亡，对癌细胞的基因表达有一定影响，故属于一种天然抗癌维生素。(4)对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用国外研究表明，在3岁以下的婴儿食品中添加叶酸，有助于促进其脑细胞生长，并有提高智力的作用。美国食品与药物管理局(FDA)已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。(5)叶酸能预防动脉硬化研究表明，叶酸有助于同型半胱氨酸水平的降低，而同型半胱氨酸会增加中风及心脏病的风险。从这个意义上说，叶酸应该有助于保持动脉的畅通。北京大学第一医院心内科主任霍勇认为，但若是健康人长期服用小剂量的叶酸，如每天0.4毫克，对于降低动脉硬化、心肌损伤与心肌梗塞等的发病率是有好处的。(6)其它作用国内外研究人员发现叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显著的缓解作用。总而言之，叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品，其市场前景十分广阔。3、叶酸的不良反应目前己经开发出的叶酸口服制剂有片剂、胶囊剂、软胶囊等，但由于剂型本身的原因，使用中我们发现普通叶酸胃溶制剂在胃中崩解，对胃部的刺激较大，长期用药可出现畏食、恶心、腹胀等胃肠道症状等不良反应，特别对怀孕的孕妇(特别是初期孕妇)和有胃不适疾病的病人有使用上的不足。即现有的胃溶制剂剂型不能完全满足医患双方的更合理安全的使用要求，有比较一定的使用局限性。我们经过反复探索，开发研制了一组叶酸肠溶制剂组合物，这种肠溶剂型的优点在于药物在胃中并不溶解，不会对胃造成刺激从而引发一系列的副作用，对怀孕初期的孕妇和有胃不适疾病的病人特别适用。经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见叶酸肠溶制剂组合物的相关报道。
发明内容为了克服叶酸胃溶片存在的缺陷，我们经过反复探索，开发研制了一组叶酸肠溶制剂组合物。这种肠溶制剂，药物在胃中并不溶解，不会对胃造成刺激从而引发一系列的副作用，而且对怀孕初期的孕妇和有胃不适疾病的病人特别适用。本发明的目的在于提供一组叶酸肠溶制剂组合物及其制备方法。本发明的技术方案为一组叶酸肠溶制剂组合物，该组合物由叶酸原料药和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料，按重量份计为l:505000组成。该叶酸肠溶制剂规格为0.210mg，其包括肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶软硬胶囊剂。所述的叶酸肠溶制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、助流剂、抗氧化剂等。粘合剂可以选用甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其各种制剂书上提到的可以起粘合作用的粘合剂。粘合剂可同时使用1种或1种以上。粘合剂可用乙醇或水制成溶液后用于制软材。填充剂可以选用甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各种制剂书上提到的水溶性填充剂和微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸钙、磷酸钙等各种制剂书上提到的水不溶性填充剂。填充剂可同时使用1种或1种以上。崩解剂可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉及其衍生物，还包括各种制剂书上提到的有崩解作用的崩解剂。崩解剂可同时使用1种或1种以上。润滑剂可以选用滑石粉、硬脂酸镁及其种制剂书上提到的可以起润滑作用的润滑剂。润滑剂可同时使用1种或1种以上。片剂和颗粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后按常规方法干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再包衣制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，肠溶软硬胶囊剂可将组合物制成的适当混合颗粒填入到软、硬肠溶胶囊中制备完成。本品为维生素类，在空气和一定的介质条件下很容易被氧化，所以外观可以选定为包衣液做薄膜包衣，增加药物稳定性，改善片剂外观的目的。同时由于该药具有胃豁膜刺激的副作用，故在加薄膜衣的基础上加入肠溶包衣，使药物在小肠中崩解，以减少胃豁膜刺激。本发明研制的"叶酸肠溶制剂组合物"是在巳有的"叶酸片"基础上改变剂型，在保证前者在满足溶出度的要求下，药效上没有质的变化。改剂后的本品与原叶酸片相比，不但同样有效，质量可控性、稳定性好，而且减少了药物的对人体的副作用，安全性得到大大的提高。具体实施方式实施例1(Al)肠溶片处方叶酸5.0g乳糖25g羧甲基淀粉钠25g淀粉45g25。/。PVP无水乙醇溶液适量硬脂酸镁0.5%^11000片制备工艺将叶酸、乳糖、羧甲基淀粉钠、淀粉分别过80目筛后备用，按处方量称取淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠置混合机中混匀后再与原料药等量递增法混匀，加入25%PVP无水乙醇溶液适量，制粒、整粒，4045。C干燥，干颗粒加入0.5%硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片，然后用80%乙醇配置包衣液，用包衣锅包衣，干燥。实施例2(A2)肠溶软胶囊处方叶酸0.2g微晶纤维素100g20%乙醇溶液适量U^薩粒制备工艺-将叶酸、维晶纤维素分别过80目筛，按处方量称取叶酸，维晶纤维素，置混合机中混合1015分钟，加20%乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于50°C干燥30min。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶软胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。实施例3(A3)肠溶硬胶囊处方叶酸1.Og糊精96g5%淀粉桨适量^1誦g粒制备工艺将叶酸、糊精分别过80目筛，按处方量称取叶酸、糊精，置混合机中混合1015分钟，加5%淀粉浆适量制软材，于颗粒机中制粒，将颗粒于50'C干燥30min，再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶硬胶囊壳容量范围填充。检査合格后，包装。实施例4(A4)肠溶颗粒剂处方叶酸0.4g乳糖150g微晶纤维素200g30。Z。PVP无水乙醇溶液适量制成1000g(0.35g/袋)制备工艺将叶酸、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，按处方量称取叶酸、乳糖、微晶纤维素于混合器内充分混合，加入适量的30%PVP无水乙醇溶液制成软材，于颗粒机中制粒。再将制得的颗粒于5(TC干燥30rain，过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对混合颗粒进行含量测定，然后用80%乙醇配置包衣液包衣，干燥。叶酸肠溶制剂组合物溶出度验证实验1、方法l.l仪器与试药仪器TU-1800SPC紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；RCZ-6B1型药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂)；BS110S型分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。试药叶酸对照品(中国药品生物制品检定所)；施例1-实施例4提供的叶酸肠溶制剂；其它试剂均为分析纯。1.2对照品溶液的制备取叶酸对照品6rag精密称定，置100mL量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，再取lOmL置lOOmL量瓶中稀释至刻度。1.3溶出度方法照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)试验，先以0.lmo1/1盐酸900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，供试片不得有变色、裂缝、或崩解现象；供试品的囊壳不得有裂缝或崩解现象；肠溶颗粒与释放介质均不得有明显变色；弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)100ml，转速不变，继续依法操作，经45分钟，取续滤液25ml滤过，精密量取续滤液20ml，作为供试品溶液。分别取对照品和供试品两种溶液，照分光光度法在281nm波长处测定吸收度，计算出被测叶酸肠溶制剂的溶出量。本品含叶酸量应为标示量的90.0110.0%。2、结果以上四个实施例的实验结果列入下表1中。表1叶酸肠溶制剂组合物溶出度测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结论叶酸肠溶制剂组合物溶出度符合规定。权利要求1、一组叶酸肠溶制剂组合物及其制备方法，其特征在于该组合物由叶酸原料药和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料，按重量份计为1∶50～5000组成。2、按照权利要求1所述，其特征在于该叶酸肠溶制剂组合物规格为0.210mg，其包括肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶软硬胶囊剂。3、按照权利要求1所述，其特征在于叶酸肠溶制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、助流剂、抗氧化剂等。4、根据权利要求3所述的药用载体，其特征在于其中粘合剂可以选用甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其各种制剂书上提到的可以起粘合作用的粘合剂。粘合剂可同时使用1种或1种以上。粘合剂可用乙醇或水制成溶液后用于制软材。5、根据权利要求3所述的药用载体，其特征在于其中填充剂可以选用甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各种制剂书上提到的水溶性填充剂和微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸钙、磷酸钙等各种制剂书上提到的水不溶性填充剂。填充剂可同时使用1种或1种以上。6、根据权利要求3所述的药用载体，其特征在于其中崩解剂可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉及其衍生物，还包括各种制剂书上提到的有崩解作用的崩解剂。崩解剂可同时使用1种或1种以上。7、根据权利要求3所述的药用载体，其特征在于其中润滑剂可以选用滑石粉、硬脂酸镁及其种制剂书上提到的可以起润滑作用的润滑剂。润滑剂可同时使用1种或1种以上。8、按照权利要求1所述，其特征在于所述制备方法，包衣液可以先做成薄膜包衣，在加薄膜衣的基础上加入肠溶包衣。9、按照权利要求l所述，其特征在于所述制备方法中，片剂和颗粒剂可按千法或湿法制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再包衣制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，肠溶软硬胶囊剂可将组合物制成适当混合颗粒填入到软、硬肠溶胶囊中制备完成。全文摘要本发明公开了一组叶酸肠溶制剂组合物及其制备方法，主要由叶酸原料药及适当辅料制成。本发明提供的叶酸肠溶制剂对于叶酸制剂的改善是有效而且安全的，与叶酸胃溶片相比较具有对胃部刺激少从而减少副反应等优点。该叶酸肠溶制剂组合物对孕妇和有胃不适疾病的病人特别适用。本发明提供一种更安全且疗效等同的新剂型；而且制备工艺质量可控性和稳定性好。文档编号A61K9/00GK101642425SQ20081011769公开日2010年2月10日申请日期2008年8月4日优先权日2008年8月4日发明者英安,张慧英,张玲玲申请人:北京瑞伊人科技发展有限公司;安英