一种帕罗西汀肠溶缓释制剂及其制备方法
【专利摘要】一种帕罗西汀肠溶缓释制剂及其制备方法，该制剂包括帕罗西汀片芯和肠溶包衣，片芯包括帕罗西汀或其盐，亲水性凝胶材料，稀释剂和粘合剂，其中稀释剂包括乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉的混合。所制得的制剂稳定性好，外界因素对活性成分影响较小，含量基本保持不变，释放曲线稳定，无释放过缓现象，片剂表面外观良好，制备工艺简单，易操作，适合工业化大规模生产。
【专利说明】一种帕罗西汀肠溶缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及帕罗西汀制剂及其制备方法，具体的为帕罗西汀肠溶缓释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]抑郁症为一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。随着生活节奏的加快、压力的增加，抑郁症的发病率也呈快速上升趋势，据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。
[0003]帕罗西汀由葛兰素公司开发，化学名称为(3s)反式-3_[(1，3-苯并二恶茂-5-基氧基)甲基]-4- (4-氟苯基)哌啶，其结构式如下:
H....-N、
Ij,
f
帕罗西汀是一种选择性血清素再吸收抑制剂性的抗抑郁药，适用于治疗各种忧郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症，伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍，以及强迫症。帕罗西汀比其它常用的抗抑郁药起效快，耐受性好，诱发癫痫的倾向比三环类抗抑郁药小。帕罗西汀口服时可在胃肠道完全吸收，不受食物或合并使用抗酸药物的影响，由于抑郁症、强迫症等精神疾病类患者需要长时间反复服用帕罗西汀，因此，研制其肠溶缓控释制剂，可减轻胃肠道不适，并有效地延缓药物在体内的吸收，从而使血药浓度平稳，降低副作用，提高患者顺应性。
[0004]缓释制剂主要有骨架型和贮库型两种。骨架型缓释制剂是活性成分以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，进入体内后活性成分再从载体材料内缓慢释放的制剂。在充分研究活性成分性质的基础上，药物活性成分释放的速度和程度可以由骨架材料、辅料的种类选择和用量来决定，骨架材料用量过多，易造成释放过缓；用量过少，则易发生突释现象，无法实现其缓释功能；同时，辅料的选择对于压片过程、制剂外观、制剂释放度、质量稳定性等也具有较大的影响。
[0005]温玉琴的广东药学院硕士研究生学位论文《盐酸帕罗西汀肠溶缓释制剂的研制》中公开了盐酸帕罗西汀肠溶缓释制剂，将盐酸帕罗西汀、羟丙甲纤维素、微晶纤维素混合过筛，10%PVP无水乙醇为粘合剂制粒，整粒、干燥，并混入硬脂酸镁，压片；将丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯及滑石粉制成肠溶包衣液，对制得的片剂进行包衣。论文中公开了盐酸帕罗西汀肠溶缓释制剂的研制，包括辅料选择及工艺确定，其中，作者对多种稀释剂进行了研究，研究结果表明，单用乳糖作为稀释剂，压片时容易出现粘冲现象；乳糖与微晶纤维素合用压片时片剂表面有花斑现象，光泽度不够；单用淀粉，微晶纤维素或合用微晶纤维素和淀粉作为填充剂，片子可压性较好。然而，对所得制剂进行影响因素实验，O天，活性成分含量为101.30%, 4000±500Lx强光10天后含量下降至90.77%,40°C 10天含量下降至91.63%,75%相对湿度10天含量下降至95.65%，上述实验结果说明该缓释制剂稳定性不好；并且，对制剂进行释放度考察时，在I小时、2小时、4小时、6小时的释放量分别约为3%、6%、46%、88%(以上数据均来自上述论文)，而该产品的标准是I小时、2小时、4小时、6小时的释放量应分别相应为标示量的0-20%、20-45%、60-90%和85%以上，说明该产品在完全释放前释放过缓，达不到释放度标准的要求。
【发明内容】
[0006]本发明人经过大量的试验，开发出一种帕罗西汀肠溶缓释制剂，该制剂解决了上述论文中帕罗西汀稳定性和释放度的问题。
[0007]本发明具体方案如下:
一种帕罗西汀缓释制剂，包括帕罗西汀片芯和肠溶包衣，帕罗西汀片芯包括帕罗西汀或其盐，亲水性凝胶材料，稀释剂和粘合剂，其中稀释剂包括乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉的混合。
[0008]在该制剂的研发中，发明人出乎意料的发现，在制得的缓释制剂中，选择乳糖与水不溶性微晶纤维素或预胶化淀粉混合作为稀释剂时，比单用乳糖和单用微晶纤维素或预胶化淀粉，能够显著提高帕罗西汀的稳定性，使活性成分含量基本保持不变，便于帕罗西汀肠溶缓释制剂贮存，保证了药品的安全有效性，并且保证上述处方工艺流程顺畅。通过大量试验，发明人确定了乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉的用量比例，在此比例范围下不会导致片面出现花斑现象。
[0009]上述制剂包括帕罗西汀12.5份；亲水性凝胶材料20-50份；稀释剂50_90份；粘合剂5-15份。
[0010]上述制剂包括帕罗西汀25份；亲水性凝胶材料50-85份；稀释剂90-120份；粘合剂10-20份。
[0011]上述制剂中，稀释剂中乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉的用量比为
1.4-2:1。
[0012]上述稀释剂优选为乳糖与微晶纤维素的混合。
[0013]对亲水性凝胶材料和粘合剂的种类进行筛选，保证缓释制剂的质量，最终确定上述亲水性凝胶材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；粘合剂为聚维酮。
[0014]上述制剂中还包括润滑剂，其中润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
[0015]上述制剂中肠溶包衣材料选择欧巴代?包衣，包衣增重为6_8%。
[0016]发明人发现，在该缓释制剂中，稀释剂选用乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉的混合，能够较好的控制缓释制剂的释放，并维持较高的稳定性。乳糖为水溶性稀释剂，有致孔剂的作用，能够促进药物制剂的崩解和溶出，在制剂内部形成大量小孔隙，促使帕罗西汀从小孔隙中溶出；微晶纤维素和预胶化淀粉为水不溶性稀释剂，使药物的起始释药速度比乳糖带来的释放速度相对减慢，单用微晶纤维素或预胶化淀粉，会出现前期释放缓慢的现象；微晶纤维素和预胶化淀粉对制剂释放的后期影响较大，由于吸水膨胀后有崩解作用，能够增加制剂的后期释放量。通过乳糖与微晶纤维素或预胶化淀粉相互配合作为稀释齐U，能够非常好的控制帕罗西汀缓释制剂的释放速度，并保持制剂优异的稳定性。该制剂在I小时、2小时、4小时、6小时的释放量均能达到标准，且释放曲线稳定，不会出现释放过缓现象，与原研厂家市售品的释放曲线一致；通过光照、高温、高湿实验后验证，其活性成分含量保持稳定。
[0017]本发明人经过大量实验进一步优选乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉用量的重量比为1.4-2:1，在这一比例范围内，确保了制得的帕罗西汀肠溶缓释制剂的释放曲线更加合理、稳定，活性成分稳定性更高，满足患者的用药要求，保证了该缓释制剂的质量与疗效。并且，按照此用量比例配合使用的稀释剂制得的片剂外观良好，压片过程顺畅，不会出现《盐酸帕罗西汀肠溶缓释制剂的研制》中所述的当乳糖与微晶纤维素合用时，制得的片剂会出现花斑，光泽度不好的现象，适合工业化大规模生产。
[0018]本发明还提供了帕罗西汀肠溶缓释制剂的制备方法，具体步骤如下:
(1)将帕罗西汀或其盐与亲水性凝胶材料混合过筛，得混合粉a；
(2 )将混合粉a与稀释剂混合均匀，得混合粉b ；
(3)将聚维酮配制成聚维酮乙醇溶液加入混合粉b中，制粒，干燥；
(4)压片,包肠溶衣。
[0019]为提高颗粒的流动性，可以在上述步骤(3)与(4)之间加入润滑剂，润滑剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉。
[0020]由于帕罗西汀或其盐的粒径小，密度小，比较松散，单独过筛效果不好，容易产生静电，与亲水性凝胶材料混合过筛会解决上述问题；并且，将帕罗西汀或其盐与亲水性凝胶材料充分混合，使帕罗西汀或其盐均匀的分散在骨架材料中，保证其良好的释放稳定性。采用先将帕罗西汀或其盐与亲水性凝胶材料混合过筛，再与乳糖和稀释剂混合的分步混合过程，有利于帕罗西汀或其盐混合均匀，保证药物的含量均匀度。该制备方法步骤简单，易操作,适合工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0021]实施例1
I用量
盐酸帕罗西汀(相当于帕罗西汀12.5g)_14.22
丙甲纤维素40.5
iL 糖一 42
_纤维素26.5
聚维酮|9
制备方法:
(O将盐酸帕罗西汀和羟丙甲纤维素混合过筛，得混合粉a ；
(2)将混合粉a与乳糖和微晶纤维素混合均匀，得混合粉b；
(3)将聚维酮配制成聚维酮乙醇溶液加入混合粉b中，制粒，干燥；
(4)压片,包肠溶衣,包衣增重为6-8%。
[0022]实施例2
【权利要求】
1.一种帕罗西汀缓释制剂，包括帕罗西汀片芯和肠溶包衣，帕罗西汀片芯包括帕罗西汀或其盐，亲水性凝胶材料，稀释剂和粘合剂，其特征在于，所述稀释剂包括乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉的混合。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括帕罗西汀12.5份；亲水性凝胶材料20-50份；稀释剂50-90份；粘合剂5-15份。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括帕罗西汀25份；亲水性凝胶材料50-85份；稀释剂90-120份；粘合剂10-20份。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述稀释剂中乳糖与微晶纤维素或乳糖与预胶化淀粉的用量比为1.4-2:1。
5.根据权利要求1-4任一所述的制剂，其特征在于，所述稀释剂为乳糖与微晶纤维素的混合。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述亲水性凝胶材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；粘合剂为聚维酮。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述肠溶包衣的包衣材料为欧巴代6，包衣增重为6-8%。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂中还包括润滑剂，润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
9.一种帕罗西汀肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下: (I)将帕罗西汀或其盐与亲水性凝胶材料混合过筛，得混合粉a ； (2 )将混合粉a与稀释剂混合均匀，得混合粉b ； (3)将聚维酮配制成聚维酮乙醇溶液加入混合粉b中，制粒，干燥； (4)压片,包肠溶衣。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(3)与(4)之间还包括加入润滑剂的步骤。
【文档编号】A61P25/00GK104173345SQ201310190755
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月22日 优先权日:2013年5月22日
【发明者】邹文娟, 郝艳山, 苏晓峰, 胡晓虎, 李 泳, 陈启龙, 梅喆 申请人:北京万生药业有限责任公司