专利名称：格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一组格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物及其制备方法。
背景技术：
随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，据世界卫生组织统计，1985 年全世界约有3000万糖尿病人，至1997年增至1. 35亿，1999年增加到1. 43亿，据估计2010 年将达到2. 4亿；其中90%为2型糖尿病。现在对于2型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗法、 双胍类药物治疗、磺脲类药物治疗和噻唑烷二酮类、减少碳水化合物吸收的药物、醛糖还原 酶抑制剂等。胰岛素由于药物剂量的难控制性和使用的不方便一般不作为治疗糖尿病的一线 用药；醛糖还原酶抑制剂由于特殊的作用机制和价格昂贵也不作为糖尿病的一线用药。故较 多使用的是双胍类及磺脲类的药物作为治疗2型糖尿病的一线用药。
磺脲化合物应用于治疗糖尿病已有30多年，大量临床实践证明磺脲化合物是治疗2型 糖尿病较好的药剂。格列吡嗪作为第二代磺脲化合物降糖药因其剂量小，作用强且持久，临 床上已较广泛应用于经饮食、体育锻炼不能控制的2型糖尿病患者。
格列吡嗪药理作用①促进胰腺胰岛P细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛P细胞还有一 定的合成和分泌胰岛素的功能；②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖 原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少；③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感 性和糖的利用(可能主要通过受体后作用)。总的作用是药动学吸收快，口服后1 2.5小时血 药浓度达峰值，作用持续时间可达24小时，1/2为2.5 4小时。主要经肝代谢失去活性，第 1天97%排出体外，第2天100%排出体外。
除降血糖外，格列吡嗪还可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，.提高高密度脂 蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变 有一定的防治作用。
格列吡嗪是一种较理想的2型糖尿病的一线用药。
但现有技术将格列吡嗪制备成普通胃溶片或胶囊剂，不能完全满足医患双方的更合理安 全的使用要求，有一定的使用局限性。表现为格列吡嗪的代谢半衰期短，这就需要病人长 期每天多次用药，这样会导致较差的患者顺应性；而且胃溶制剂在胃中释放溶解，对胃粘膜 造成刺激，从而引起恶心、腹痛、腹泻等不良反应。
为此，我们经过反复探索，开发研制了一种格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物。这种肠溶缓 释制剂组合物的优点在于其使得格列吡嗪在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免或减少服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的 服用次数，提高病人的顺应性。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物的相关 报道。
发明内容
为了克服格列吡嗪普通胃溶制剂存在的缺点(l)每日需多次服药，导致患者顺应性差， (2〕胃中释放溶解，对胃粘膜造成剌激，从而引起恶心、腹痛、腹泻等不良反应等，本发明 提供了格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物。格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物使得格列吡嗪在胃中不 崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免或减少服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并 可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。
本发明的目的在于提供一组格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物及其制备方法。 本发明的技术方案为 一组格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，其特征在于 按重量百分比该制剂组合物含有如下成分 格列吡嗪5份 缓释材料5 200份 肠溶材料5 200份 其他辅料0 700份 格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物规格为1 25mg
所述的缓释材料选自以下物质中的一种或多种羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯类、羧 甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
所述肠溶材料包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、 醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)等的一种或多种。
所述的格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的辅料如填充剂、 粘合剂、增溶剂、乳化剂、致孔剂、润滑剂、增塑剂等。
所述粘合剂选自以下物质中的一种或多种淀粉、明胶、木糖、乳糖、合成胶、海藻酸 钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。
所述增溶剂可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种；所述乳化剂可以选用 span80 、 span85等的一种或多种；所述致孔剂可以选用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、 二氧化硅、水溶性盐类等的一种或多种.所述润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶、硬脂酸 钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
所述增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯 二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。
本发明所涉口服肠溶制剂可按干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备， 然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服肠溶缓释制剂。
格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物制备方法肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂在成型的素片 或素颗粒，再分别依次包上缓释材料、肠溶材料制成肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂；或者 将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型的其他辅料中按相应制剂的制粒工艺制备，制粒后干 燥、整粒成颗粒或进一步压片，再在制得的缓释颗粒和压制的缓释片上包上肠溶材料即得肠 溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂。肠溶缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒 填入到肠溶胶囊中；或将格列吡嗪、粘合剂等混合物制得素微丸，再将素微丸用缓释材料包 衣制成缓释微丸，填入到肠溶胶囊中即得肠溶缓释微丸胶囊剂；或者将制得的缓释微丸包上 肠溶材料填入到普通硬胶囊中即得。
本发明提供的格列吡嗪肠溶缓释制剂使得格列吡嗪在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激， 可以避免或减少服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减 少药品的服用次数，提高病人的顺应性。
本发明提供的一种格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物，其制备工艺质量可控性和稳定性好。
具体实施例方式
实施例1 肠溶缓释片 处方 格列吡嗪
羟丙基甲基纤维素 淀粉 乳糖
70%乙醇 制 成
5, OOg 65.00g 100.00g 20.OOg 3.00g
1000片
6制备工艺
将格列吡嗪、羟丙基甲基纤维素、淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过80目筛后备用，按处 方量称取羟丙基甲基纤维素、淀粉、乳糖置混合机中混匀后再与格列吡嗪等量递增法混匀， 加入70%乙醇适量，制粒，45 'C干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆 式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片得缓释片，用85% 乙醇调配含肠溶材料醋酸纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释片上包上肠溶 衣，检查合格后包装。
按上述方法制备的格列吡嗪肠溶缓释片，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则' 中规定的相关检测项目的要求。
实施例2
肠溶缓释片 处方素片
格列吡嗪 10. OOg
聚乙烯吡咯烷酮 20.00g
淀粉 50.00g
微晶纤维素 175.00g
硬脂酸镁 4.00g
80%乙醇 适量
^ ^ 1000片
处方缓释包衣液
羟丙基甲基纤维素 25份
乙基纤维素 10份
丙二醇 5份
吐温80 1.5份
二氧化钛 6份
滑石粉 4份
2%乙基纤维素乙醇液 适量
制备工艺-
将格列吡嗪、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方 量称取聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素，置混合机中混匀后再与格列吡嗪等量递增法混
7匀，加入80%乙醇适量，制粒，45 °C干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用
摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片得素片，按
缓释包衣液处方配备包衣液对素片进行包衣得缓释片，用75%乙醇调配含肠溶材料羟丙甲纤
维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释片上包上肠溶衣，检査合格后包装。
按上述方法制备的格列吡嗪肠溶缓释片，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'
中规定的相关检测项目的要求。
实施例3
肠溶缓释胶囊 处方
格列吡嗪 7.50g
羟丙基甲基纤维素 30.00g
乙基纤维素 10. OOg
微晶纤维素 45. OOg
木糖 3. OOg
硬脂酸镁 1.50g
4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量
^ 1000粒
制备丁.艺
将格列吡嗪、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、木糖、硬脂酸镁分别过80 目筛，按处方量称取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、木糖、硬脂酸镁，置混 合机中混匀后再与格列吡嗪等量递增法混匀，4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量制软材，于颗 粒机中制粒。将上述制得的颗粒于6(TC干燥1.5h 。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整 粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶胶囊壳容量范围填充，检查合格后包装。
按上述方法制备的格列吡嗪肠溶缓释胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则' 中规定的相关检测项目的要求。
实施例4
肠溶缓释微丸胶囊
处方素颗粒格列吡嗪 5.00g
聚乙烯吡咯烷酮 15.00g
微晶纤维素 55.00g
硬脂酸镁 l.OOg
80%乙醇 适量
^ 1000粒
处方缓释包衣液
羟丙基甲基纤维素15份
丙二醇3份
二氧化钛2份
十二烷基硫酸钠l份
滑石粉2份
水适量
制备工艺
将格列吡嗪、聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过120目筛，按处方量称 取聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁，置混合机中混匀后再与格列吡嗪等量递增法混
匀，置于离心制粒机中，喷入80%乙醇制素微丸，按缓释包衣液处方配备包衣液对素微丸进 行包衣得缓释微丸，用75%乙醇调配含肠溶材料羟丙甲纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液， 然后在所得缓释微丸上包上肠溶衣，对肠溶缓释微丸进行含量测定，确定普通硬胶囊壳容量 范围填充。检查合格后，包装。
按上述方法制备的格列吡嗪肠溶缓释微丸胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂 通则'中规定的相关检测项目的要求。
实施例5 肠溶缓释颗粒剂
处方
格列吡嗪 7.50g
羟丙基甲基纤维素 60.0g
乙基纤维素 30.0g
微晶纤维素 150. OOg淀粉 150.00g
木糖 80. 00g
硬脂酸镁 2.0g
4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量
^ 誦袋
制备工艺
将格列吡嗪、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、木糖、硬脂酸镁分 别过80目筛，按处方量称取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、木糖、 硬脂酸镁，置混合机中混合均匀后与格列吡嗪等量递增法混匀，4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于60°C干燥lh 。再通过摇摆式颗粒机， 用20目筛网整粒，得缓释颗粒，用85%乙醇调配含肠溶材料醋酸纤维素酞酸酯的包衣粉备肠 溶包衣液，再在所得缓释颗粒上包上肠溶衣。对颗粒进行含量测定，检査合格后包装。
按上述方法制备的格列吡嗪肠溶缓释颗粒，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则' 中规定的相关检测项目的要求。
实施例6 肠溶缓释颗粒剂 处方素颗粒
格列吡嗪 5. OOg
聚乙烯吡咯烷酮 35.00g
微晶纤维素 200.0g
乳糖 100.0g
硬脂酸镁 3.5g
80%乙醇 适量
^ 1 1000袋
处方缓释包衣液
羟丙基甲基纤维素 15份
丙二醇 3份
二氧化钛 2份
十二烷基硫酸钠 1份
10滑石粉 2份
水 适量
制备工艺-
将格列吡嗪、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁分别过120目筛，按处方 量称取聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁，置混合机中混合均匀后与格列吡嗪 等量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入80%乙醇制素颗粒，按缓释包衣液处方配备包衣 液对素颗粒进行包衣，用75%乙醇调配含肠溶材料羟丙甲纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣 液，再在所得缓释微丸上包上肠溶衣，对包衣颗粒进行含量测定，检查合格后，包装。
按上述方法制备的格列吡嗪肠溶缓释颗粒，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则' 中规定的相关检测项目的要求。
权利要求
1、一种格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，其特征在于按重量百分比该制剂组合物含有如下成分格列吡嗪5份缓释材料5～200份肠溶材料5～200份其他辅料0～700份格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物规格为1～25mg；格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物制备方法在成型的素片或素颗粒，再分别依次包上缓释材料、肠溶材料制成肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂；或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型的其他辅料中按相应的制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再在制得的缓释颗粒和压制的缓释片上包上肠溶材料即得肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂。肠溶缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒填入到肠溶胶囊中；或将格列吡嗪、粘合剂等混合物制得素微丸，再将素微丸用缓释材料包衣制成缓释微丸，填入到肠溶胶囊中即得肠溶缓释微丸胶囊剂；或者将制得的缓释微丸包上肠溶材料填入到普通硬胶囊中即得。
2、 按照权利要求l所述，其特征在于辅料为填充剂、粘合剂、增溶剂、乳化剂、致孔剂、 润滑剂、增塑剂等。
3、 按照权利要求l所述，其特征在于缓释材料选自以下物质中的一种或多种羟丙基甲 基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚 乙烯吡咯垸酮、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
4、 按照权利要求1所述，其特征在于该肠溶材料包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯 醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP) 等的一种或多种。
5、 根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中的粘合剂选自以下物质中的一种或 多种淀粉、明胶、木糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。
6、 根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中增溶剂可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种；乳化剂可以选用span80 、 span85等的一种或多种；致孔剂可以 选用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性盐类等的一种或多种。
7、 根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
8、 根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚 乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。
9、 按照权利要求1所述，其特征在于所述制备方法中，相应制剂的制粒可按干法、湿法、 喷雾十燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口 服肠溶缓释制剂。
全文摘要
本发明公开了一种格列吡嗪肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，主要由格列吡嗪原料药、缓释材料、肠溶材料及适当其他辅料制成。本发明提供的格列吡嗪肠溶缓释制剂使得格列吡嗪在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。本发明提供一种更安全且患者顺应性更好的新剂型，其制备工艺质量可控性和稳定性好。
文档编号A61K31/4965GK101502517SQ20081021551
公开日2009年8月12日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者英 安, 张慧英, 张玲玲, 贺同庆, 贾法强 申请人:山东淄博新达制药有限公司