专利名称：阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一组阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物及其制备方法。
背景技术：
阿昔洛韦为嘌呤核苷衍生物，目前属非处方药管理范畴。据报导，阿昔洛韦体内和体外 对单纯性疱疹病毒I型(HSV-1)、 H型(HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒(VZV)均有抑制作用。细 胞培养结果表明，本品对HSV-l病毒的抑制作用最强，其次为HSV-2和VZV病毒。由于本品 对由HSV和VZV编码的胸苷激酶(TK)具有亲和力，使得其具有高选择性的抑制作用。此类病 毒酶将氯雷他定转化成阿昔洛韦单磷酸盐，即核苷类似物。单磷酸盐进一步被细胞中的鸟苷 酸激酶转化成二磷酸盐，再通过细胞中的多种酶转变为三磷酸盐。在体外，阿昔洛韦三磷酸 盐中止疱疹病毒DNA复制是以下三种方式完成1)竞争性抑制病毒DNA聚合酶；2)进入并终 止延长的病毒DNA链；3)灭活病毒DNA聚合酶。与VZV相比，本品对HSV的抗病毒活性更强， 这是因为病毒的胸苷激酶(TK)的磷酸化作用更强。
阿昔洛韦口服吸收仅15 30%，血药浓度低，只能抑制单纯疱疹病毒(HSV)。 本品适用于治疗急性带状疱疹、初发和复发的生殖器疱疹、水痘，是治疗HSV脑膜炎的首选 药物，并对器官移植患者预防CMF感染有效。
阿昔洛韦，其化学名称为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤。作为一个长期应用广泛的非处方 药，阿昔洛韦在治疗市场上己取得了良好的临床治疗效果，但因药物自身特性引发消化系统 反应包括恶心、呕吐、腹泻等。这些问题令医患双方对该药品使用安全性不甚满意。因 此，寻找到一种较现有普通阿昔洛韦口服制剂更能满足医患双方更合理安全的临床使用要求 的制剂，是必需解决的问题。
但现有技术将阿昔洛韦制备成普通胃溶片或胶囊剂，不能完全满足医患双方的更合理安 全的使用要求，有一定的使用缺陷，表现为阿昔洛韦的代谢半衰期短，这就需要病人长期 每天多次用药(一日3 5次)，这样会导致较差的患者顺应性；而且胃溶制剂存在着易使阿昔 洛韦在胃中释放、开环降解而增加对胃部的酸刺激并导致胃部胃蛋白酶的分泌减少的缺陷， 从而引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应，特别对有胃不适疾病的病人有一定的使用局限性。
为此，我们经过反复探索，开发研制了一种阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物。这种肠溶缓
释制剂组合物的优点在于其使得阿昔洛韦在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免 或减少服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的 服用次数，提高病人的顺应性。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物的相关报道。
发明内容
为了克服阿昔洛韦普通胃溶制剂存在的缺点(l)每日需多次服药，导致患者顺应性差， (2)胃中释放溶解，对胃粘膜造成剌激，从而引起恶心、腹痛、腹泻等不良反应等，本发明 提供了阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物。阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物使得阿昔洛韦在胃中不 崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延 缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。
本发明的目的在于提供一组阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物及其制备方法。 本发明的技术方案为 一组阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，其特征在于 按重量百分比该制剂组合物含有如下成分 阿昔洛韦100份 缓释材料5 200份 肠溶材料5 200份 其他辅料0 700份 阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物规格为50 1000mg。
所述的缓释材料选自以下物质中的一种或多种羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯类、羧 甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
所述肠溶材料包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、 醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)等的一种或多种。
所述的阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的辅料如填充剂、 粘合剂、增溶剂、乳化剂、致孔剂、润滑剂、增塑剂等。
所述粘合剂选自以下物质中的一种或多种淀粉、明胶、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟 甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。
所述增溶剂可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种；所述乳化剂可以选用 span80、 span85等的一种或多种；所述致孔剂可以选用乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧 化硅、水溶性盐类等的一种或多种.
所述润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶、硬脂酸 钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
所述增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。
肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂可以在成型的素片或素颗粒，再分别依次包上缓释材料、 肠溶材料制成肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂，或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型 的其他辅料中按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再在制
得的缓释颗粒和压制的缓释片上包上肠溶材料即得肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂。
肠溶缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒填入到肠溶胶囊中，也可将 阿昔洛韦、粘合剂等混合物，置于离心微丸制粒机中制得素微丸，再将素微丸用缓释材料包
衣制成缓释微丸，填入到肠溶胶囊中即得肠溶缓释微丸胶囊剂，或者将制得的缓释微丸包上 肠溶材料填入到普通硬胶囊中即得。
木发明提供的阿昔洛韦肠溶缓释制剂使得阿昔洛韦在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激， 可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品 的服用次数，提高病人的顺应性。
本发明提供的组阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物制备工艺质量可控性和稳定性好。
实施例1 肠溶缓释片 处方
阿昔洛韦 300.0g
羟丙基甲基纤维素 50.0g
微晶纤维素 40.0g
乳糖 42.0g
硬脂酸镁 5.0g
80%乙醇 适量
制 成 1000片
制备工艺
将阿昔洛韦、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁分别过80目筛后备用， 按处方量称取阿昔洛韦、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖置混合机中混匀，加入80% 乙醇适量，制粒、整粒，45 °C干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式 颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片得缓释片，用85% 乙醇调配含肠溶材料醋酸纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释片上包上肠溶衣，检査合格后包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶缓释片，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则， 中规定的相关检测项目的要求。
实施例2
肠溶缓释片 处方素片
阿昔洛韦 400. Og
聚乙烯吡咯烷酮 30. Og
淀粉 20. Og
乳糖 20. Og
硬脂酸镁 5. Og
80%乙醇 适量
~1 ^ 画片
处方缓释包衣液
羟丙基甲基纤维素 25份
乙基纤维素 10份
丙二醇 5份
二氧化钛 6份
滑石粉 4份
2%乙基纤维素乙醇液 适量
制备工艺
将阿昔洛韦、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方量称取
阿昔洛韦、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、乳糖，置混合机中混匀，加入80%乙醇适量，制粒，45
。C干燥30min，千颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对
颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片得素片，按缓释包衣液处方配备包衣液对素片进
行包衣得缓释片，用75%乙醇调配含肠溶材料羟内甲纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，
再在所得缓释片上包上肠溶衣，检査合格后包装。
按卜.述方法制备的阿昔洛韦肠溶缓释片，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'
中规定的相关检测项目的要求。实施例3 肠溶缓释胶囊
处方
阿昔洛韦 200.0g
羟丙基甲基纤维素 40.0g
乙基纤维素 20.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸镁 2.0g
4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量
^ ^ 1000粒
制备工艺
将阿昔洛韦、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁分别过80目筛，按处 方量称取阿昔洛韦、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁，置混合机中混合均 匀，4%聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于60°C干 燥1.5h 。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶 胶囊壳容量范围填充，检查合格后包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶缓释胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则' 中规定的相关检测项目的要求。
实施例4
肠溶缓释微丸胶囊
处方素颗粒
阿昔洛韦 100. Og
聚乙烯吡咯烷酮 20. Og
微晶纤维素 20. Og
蓆糖粉 10. Og
硬脂酸镁 1.5g
80%乙醇 适量
^ 1000粒处方缓释包衣液
羟丙基甲基纤维素 15份
丙二醇 3份
二氧化钛 2份
十二烷基硫酸钠 1份
滑石粉 2份
水 适量
制备工艺
将阿昔洛韦、聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁分别过120目筛，按处 方量称取阿昔洛韦、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁置混合机中混合均匀
后，置于离心制粒机中，喷入80%乙醇制素微丸，按缓释包衣液处方配备包衣液对素微丸进
行包衣，对包衣微丸进行含量测定，确定肠溶胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶缓释微丸胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂 通则'中规定的相关检测项目的要求。
实施例5 肠溶缓释颗粒剂
处方
阿昔洛韦400.Og
羟丙基乙基纤维素45. Og
乙基纤维素10. Og
淀粉37. Og
硬脂酸镁5. Og
30 %聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液适量
卅 成1000袋
制备工艺
将阿昔洛韦、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛，按处 方量称取阿昔洛韦、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、硬脂酸镁，置混合机中混合均
匀，30%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于60°C干燥1.5h 。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒，得缓释颗粒，用85%乙醇调配含肠溶材料醋酸纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释颗粒上包上肠溶衣。对颗粒进行含量测定，检查合格后包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶缓释颗粒，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中规定的相关检测项目的要求。
实施例6肠溶缓释颗粒剂
处方素颗粒
阿昔洛韦 600. Og
聚乙烯吡咯烷酮 50. Og
淀粉 20. Og
乳糖 10. Og
硬脂酸镁 7.5g
80%乙醇 适量
^ 1 1000袋
处方缓释包衣液
羟丙基甲基纤维素 30份
丙二醇 5份
二氧化钛 6份
滑石粉 4份
2%乙基纤维素乙醇液 适量
制备工艺
将阿昔洛韦、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过120目筛，按处方量称取阿昔洛韦、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、乳糖、硬脂酸镁置混合机中混合均匀后，置于离心制粒机中，喷入8(F。乙醇制素颗粒，按缓释包衣液处方配备包衣液对素颗粒进行包衣，用75%乙醇调配含肠溶材料羟丙甲纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释颗粒上包上肠溶衣，对包衣颗粒进行含量测定，检査合格后，包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶缓释颗粒，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中规定的相关检测项目的要求。
10
权利要求
1、一组阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，其特征在于按重量百分比该制剂组合物含有如下成分阿昔洛韦100份缓释材料5～200份肠溶材料5～200份其他辅料0～700份；阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物规格为50～1000mg；阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物制备方法在成型的素片或素颗粒上，再分别依次包上缓释材料、肠溶材料制成肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂，或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型的其他辅料中按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再在制得的缓释颗粒和压制的缓释片上包上肠溶材料即得肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂；肠溶缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒填入到肠溶胶囊中，也可将阿昔洛韦、粘合剂等混合物，置于离心微丸制粒机中制得素微丸，再将素微丸用缓释材料包衣制成缓释微丸，填入到肠溶胶囊中即得肠溶缓释微丸胶囊剂，或者将制得的缓释微丸包上肠溶材料填入到普通硬胶囊中即得。
2、 按照权利要求1所述，其特征在于辅料为填充剂、粘合剂、增溶剂、乳化剂、致孔剂、 润滑剂、增塑剂等。
3、 按照权利要求l所述，其特征在于缓释材料选自以下物质中的一种或多种羟丙基甲 基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
4、 按照权利要求l所述，其特征在于该肠溶材料包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯 醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP) 等的一种或多种。
5、 根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中的粘合剂选自以下物质中的一种或多种淀粉、明胶、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。
6、 根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中增溶剂可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种；乳化剂可以选用span80 、 span85等的一种或多种；致孔剂可以 选用乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性盐类等的一种或多种。
7、 根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
8、根据权利要求2所述的辅料，其特征在于其中增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚乙二 醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了一组阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，主要由阿昔洛韦原料药、药用缓释材料和肠溶材料及适当其他辅料制成。本发明提供的阿昔洛韦肠溶缓释制剂使得阿昔洛韦在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。本发明提供的组阿昔洛韦肠溶缓释制剂组合物制备工艺质量可控性和稳定性好。
文档编号A61K9/00GK101502522SQ20081021551
公开日2009年8月12日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者英 安, 张慧英, 张玲玲, 贺同庆, 贾法强 申请人:山东淄博新达制药有限公司