一种碱性药物的肠溶制剂及其制备方法

专利名称：：一种碱性药物的肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含碱性药物的口服肠溶制剂及其制备方法，所述碱性药物指能将偏酸性体液或尿液调节至正常pH值范围的碱性pH调节剂。
背景技术：
：人体体液的酸碱平衡是人体三大基础平衡(体温平衡、营养平衡、体液酸碱平衡)之一。体液又称细胞外液，主要指血液、淋巴以及器官、组织之间的组织液。人的器官、系统都是包围在特定的体液之中的，体液构成多细胞生物的内环境，体液经常保持稳定，才能使机体有一个稳定的内部环境。人体体液有一定的酸碱度，常以血液、尿液、唾液等的pH值表示，一般指血液pH值。人体的酸碱平衡是指对代谢过程生成的H+通过缓冲系统的缓冲作用，以及肺肾的调节和排泄作用，将体液的H+浓度维持在正常范围内的状态。正常血液pH值为7.357.45，呈弱碱性且范围比较窄，此时各项生理机能处于最佳状态，机体代谢最旺盛，体能精力最充沛，免疫功能最强大，但人体自身的酸碱平衡能力毕竟有限，只有约10%左右的人能保持体液在正常范围内；而轻度的失衡(低于7.35或高于7.45)就会导致人体的各种机能下降如处于亚健康状态，重度的失衡(低于7.3或高于7.5)则会导致各种各样不明原因的疾病。由于人体无时无刻不在进行的吸收和代谢过程最终产生的多为酸性废物，目前营养过剩、不良生活习惯、精神压力过大、环境污染这四大因素亦会造成体内酸性物质偏多，超过人体自身的调节能力，使得体液pH值低于正常范围，形成酸性体质。爱喝碳酸饮料的人，长期抽烟、喝酒、失眠、作息不规律的人更易打破机体内环境的平衡，形成酸性体质。酸性体质即通常所说的亚健康，即身体处于健康和疾病之间的状态，常有头疼、健忘、免疫力差、疲劳之感，或肠胃不适、便秘、情绪波动大、腰酸腿疼等现象；而且因人体免疫力下降，肺、肾脏等参与体内酸碱平衡调节的器官负担加重，人体内部环境开始恶化，不仅会影响儿童智力，还易导致过敏、感冒、多种体内结石、动脉硬化、高血压、糖代谢疾病、骨质疏松等疾病，也容易引发多种肿瘤及癌症。现代医学研究证明，100%的癌症患者是酸性体质，癌细胞最适合生长的环境就是体液pH值为6.8左右的酸环境。为保持体液的酸碱平衡，抗衡体液酸化的趋势，在日常饮食中注意多摄取碱性物质(如大多数的蔬菜、水果)，减少酸性物质(如动物性食品)的摄入量是必要的，但仅依靠饮食调节作用毕竟有限，尤其是对酸性体质和体液酸化严重者更是杯水车薪。碳酸氢盐缓冲系统是人体调节体液酸碱平衡的重要手段，HC03—可以中和过多的H+，维持体液的正常状态。(李文硕主编《液体治疗学》北京中国医药科技出版社，1999.2)鉴于体液pH值与H+、HC03—有直接关系，临床上在治疗酸中毒时常使用碱性药物，如碳酸氢钠(钾)、碳酸钠、枸橼酸钠(钾)、枸橼酸氢钾钠、乳酸钠、氨基丁三醇、碱性氨基酸等，尤其是广泛应用吸收良好的碳酸氢钠普通片，以外源性碳酸氢盐为人体直接提供hco3-，使血浆内HCOr浓度升高，中和体液中的H+，从而纠正酸中毒，治疗发热、缺氧、血液循环衰竭、病原微生物或毒素、急性或慢性肾功能衰竭、某些利尿剂、酸进入体内过多、血钾升高等原因所导致的代谢性酸中毒疾病(国家药典委员会编《临床用药须知》北京:化学工业出版社，2001.4)。上述这些已为国内外医学界公认，碱性pH调节剂临床应用已久。临床上以碳酸氢钠为代表的碱性pH调节剂的另一重要用途是碱化尿液，使尿酸、磺胺类药及血红蛋白等不宜在尿中形成结晶或聚集，从而预防尿酸性肾结石，减少磺胺类药物的肾毒性，急性溶血防止血红蛋白沉积在肾小管，综合治疗痛风等疾病(《临床用药须知》、《新编药物学》15版，陈新谦主编，北京人民卫生出版社，2003)。枸櫞酸虽然为有机酸，但在人体内最终代谢为HCOr，使体液和尿液中HCOr浓度增加，从而升高其pH值，与碳酸氢钠作用相似，也常用于碱化尿液，纠正酸中毒，也是一种碱性pH调节剂。碳酸氢钠普通片等碱性pH调节剂在长期临床应用中取得公认良好疗效，但也一直存在问题，'影响疗效和应月。①胃内有胃酸，口服碱性药物时药物首先与胃酸发生酸碱中和反应，消耗部分药物造成药物流失；②减少胃酸量，影响胃正常消化吸收功能；③由于与胃酸作用，小剂量碳酸氢钠普通片等碱性pH调节剂不能达到有效碱化体液或尿液的治疗目的；④患者服用碳酸氢钠普通片等碱性pH调节剂后，体内pH产生强烈波谷差异；⑤碱性物质与胃酸作用产生反应放热，其反应产物引起胃部不适，尤其是碳酸氢钠在患者胃部即可很快溶解释放，与胃酸直接反应产生c02气体，引起呃逆、胃肠充气、胃胀等不良反应，甚至发生胃痉挛等症状，严重胃溃疡患者更有引起胃穿孔的危险(《临床用药须知》、《新编药物学》15版)，而患者需每天服用数次，治疗周期长短不一，时间稍长此不良反应便显得格外突出，成为影响患者耐受性的关键因素。⑥患者依病情严重程度急需加大服用量时，由于前述种种副作用患者难以耐受，无法及时调整剂量，只能按耐受程度服用较小剂量，很难达到理想疗效。⑦患者中有的胃酸多、有的胃酸少，临床很难测出与胃酸作用后剩余碱性pH调节剂的量，致使临床医生难以掌握碳酸氢钠普通片等碱性pH调节剂的适宜剂量。目前碳酸氢钠之类的碱性pH调节剂作为酸碱平衡调节剂用于酸中毒、碱化尿液、胃酸过多等疾病时，有口服片剂和注射剂，其中片剂为普通的胃溶型。碳酸氢钠片用于碱化尿液时，日推荐剂量是按体重口服l10mmol/kg，每lg碳酸氢钠相当于12mmol碳酸氢根，按成年人体重70kg计，成人碱化尿液的推荐剂量每天需服用5.83358.333g(参见《临床用药须知》)，但在实际应用中，由于市售的碳酸氢钠普通片在胃内产生大量C02气体，引起呃逆、胃胀等副反应，患者只能首次服4g，以后每4小时l2g，每天最多服用16g，无法根据病情严重程度口服高剂量，只好改为静脉滴注，既不经济也不方便(《临床用药须知》)。
发明内容本发明要解决的技术问题是研发碱性药物的口服肠溶制剂及其制备方法。本发明所述碱性pH调节剂是指在体内代谢后，能使偏酸性的体液或尿液pH值升高从而调节至正常范围的物质。有些物质如枸橼酸，虽然属有机酸，但在人体内最终代谢为HC03—,与碳酸氢钠作用相似，也常用于碱化体液，纠正酸中毒，也属于本发明的碱性pH调节剂。本发明研发的碱性pH调节剂的口服肠溶制剂，应基本不与胃酸发生酸碱中和反应；不减少胃酸量；不影响胃正常消化吸收功能；能避免酸碱中和产生的放热反应及其反应产物引起的胃部不适，如呃逆、胃肠充气、胃胀等不良反应；尤其是大服用量和长期服用时，没有前述种种副作用，患者顺应性好，与目前市售制剂相比有明显差异；体内作用平稳持久，即使不是缓释制剂，也不出现强烈波谷差异。本发明研发的碱性pH调节剂的口服肠溶制剂制备方法应适合工业化应用。为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案。一种碱性pH调节剂的口服肠溶制剂，其特征在于所述肠溶制剂由药芯和肠溶性包衣层(又称肠溶薄膜衣或肠溶包衣)或肠溶胶囊组成；药芯是碱性pH调节剂和选自常规、缓释或速释的口服制剂辅料组成的片芯、颗粒、粉末或微丸；药芯和肠溶性包衣层之间有隔离层或者没有隔离层；每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为10~2000克。所述口服肠溶制剂药芯中的碱性pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、枸櫞酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸氢钟钠中一种或它们的混合物；每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为100M50克；药芯中口服制剂辅料选自粘合剂、缓释剂、润滑剂、助流剂、崩解剂中的一种或它们的混合物；隔离层选自隔离层包衣材料、增塑剂中的一种或它们的混合物:；肠溶性包衣层由肠溶性包衣材料和增塑剂组成；肠溶性包衣材料选自丙烯酸树脂聚合物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或它们的混合物。本发明口服肠溶制剂优选每IOOO片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为100500克，优选碱性pH调节剂为100300克；药芯中粘合剂选自淀粉、糊精、聚维酮K30、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中一种或它们的混合物；缓释剂选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、乙基纤维素或苏丽丝(商标名)中一种或它们的混合物，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉，助流剂选自微粉硅胶或聚乙二醇，崩解剂选自淀粉、微晶纤维素或羟丙纤维素；隔离层中隔离层包衣材料选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、羟丙甲纤维素5CP、羟丙甲纤维素15CP、羟丙甲纤维素50CP、聚维酮K30中一种或它们的混合物，隔离层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物；肠溶性包衣材料中丙烯酸树脂聚合物选自聚丙烯酸树脂n、聚丙烯酸树脂in、丙烯酸树脂水分散体肠溶包衣预混剂、甲基丙烯酸树脂聚合物中一种或它们的混合物；肠溶性包衣层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物。前述本发明碱性pH调节剂的口服肠溶制剂的制备方法，包括下述步骤1)将碱性pH调节剂和选自常规、缓释或速释的口服制剂辅料混合，制成片芯、颗粒、粉末或微丸形式的药芯;每1000片或粒口服肠溶制剂的药芯中，碱性pH调节剂为102000克；2)将步骤l)中片芯、颗粒或微丸形式的药芯包裹隔离层后，再包裹肠溶包衣；或者将步骤l)中片芯、颗粒或微丸形式的药芯直接包裹肠溶包衣；或者将步骤l)中的颗粒、粉末或微丸形式的药芯，直接装入肠溶胶囊。3)将步骤2)中的包裹肠溶包衣后的颗粒或微丸，装入普通胶囊。上述碱性pH调节剂口服肠溶制剂的制备方法包括步骤1)药芯中碱性pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠中一种或它们的混合物；每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为1001450克；药芯中口服制剂辅料均为药学领域常规辅料、常规用量，按常规制法制成含碱性pH调节剂的片芯、颗粒、粉末或微丸形式的药芯；口服制剂辅料选自粘合剂、缓释剂、润滑剂、助流剂、崩解剂中的一种或它们的混合物；隔离层选自隔离层包衣材料、增塑剂中的一种或它们的混合物，用隔离层对药芯包衣，得到包裹隔离层的药芯，隔离层用量按重量计为药芯重量的26%;肠溶性包衣层由肠溶性包衣材料和增塑剂组成；肠溶性包衣材料选自丙烯酸树脂聚合物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中一种或它们的混合物；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的药芯进行包衣，至片状的药芯增重约1.53.5%，颗粒或微丸状的药芯增重至2530%，按已包裹隔离层的药芯重量计。本发明碱性pH调节剂口服肠溶制剂的优选制备方法每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为100500克，优选碱性pH调节剂为100300克；药芯中粘合剂选自淀粉、糊精、聚维酮K30、羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、羟丙甲纤维素5CP、羟丙甲纤维素15CP、羟丙甲纤维素50CP或羟丙纤维素中一种或它们的混合物；缓释剂选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、乙基纤维素或苏丽丝中一种或它们的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉，助流剂选自微粉硅胶或聚乙二醇，崩解剂选自淀粉、微晶纤维素或羟丙纤维素15CP;隔离层中隔离层包衣材料选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、羟丙甲纤维素5CP、羟丙甲纤维素15CP、羟丙甲纤维素50CP和聚维酮K30中一种或它们的混合物，隔离层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物；用隔离层对药芯包衣，得到包裹隔离层的药芯，隔离层用量为药芯重量的25%;肠溶性包衣材料中丙烯酸树脂聚合物选自聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、丙烯酸树脂水分散体肠溶包衣预混剂、甲基丙烯酸树脂聚合物中一种或它们的混合物，肠溶性包衣层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物；对已包裹隔离层的药芯进行肠溶性包衣，至片状的药芯增重约1.53.5%，按已包裹隔离层的药芯重量计。本发明碱性pH调节剂口服肠溶制剂的优选制备方法包括取碳酸氢钠100500克，加入淀粉、硬脂酸镁，压成片芯；将羟丙甲纤维素15CP、聚乙二醇400和含水乙醇(如40-60%乙醇，优选50%乙醇)混合，配成隔离层包衣液；用隔离层包衣液对片芯包衣，隔离层用量按重量计为片芯重量的25%;将聚丙烯酸树脂n、聚丙烯酸树脂m、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80和乙醇混合后，配成肠溶性包衣液；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的片芯进行包衣，至增重约1.53.5%,按已包裹隔离层的片芯重量计，制得1000片口服肠溶制剂。本发明碱性pH调节剂口服肠溶制剂的优选制备方法包括取碳酸氢钠100500克、淀粉1050克和微粉硅胶0.52.5克混合，装入1000粒肠溶胶囊中。本发明碱性pH调节剂口服肠溶制剂的优选制备方法还包括取碳酸氢钠500克，与羟丙甲纤维素K100300克、微晶纤维素200克、微粉硅胶5克和硬脂酸镁5克混合，压成片芯；将羟丙甲纤维素15CP1640克、聚乙二醇4004.2510.6克和50%乙醇5401350毫升混合，配成隔离层包衣液；用隔离层包衣液对片芯包衣，隔离层用量约为片芯重量的25%;将聚丙烯酸树脂:[I10.51&5克、聚丙烯酸树脂III2.13.7克、蓖麻油4.27.4克、邻苯二甲酸二乙酯2.13.7克、聚山梨酯802.13.7克和265465毫升乙醇混合后，配成肠溶性包衣液；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的片芯进行包衣，至增重23.5%，按已包裹隔离层的药芯重量计，制得IOOO片口服肠溶缓释制剂。本发明碱性pH调节剂口服肠溶制剂的优选制备方法还包括取碳酸氢钠100300克，与羟丙甲纤维素15CP1648克、聚乙二醇400412克和50%乙醇4001200亳升混合后，对0.5mm空白丸芯35100克进行喷覆，得微丸形式的药芯；用羟丙甲纤维素15CP4.921.8克、聚乙二醇4001.35.8克和含水乙醇(如40-60%乙醇，优选50%乙醇)混合，配成隔离层包衣液，用隔离层包衣液对微丸形式的药芯进行包裹，至药芯增重46%;用丙烯酸树脂水分散体肠溶包衣预混剂40.5146克和水210730毫升混合后，得肠溶性包衣液；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的药芯进行包裹，至增重2530%，得肠溶包衣微丸，将肠溶包衣微丸装入iooo粒普通胶囊壳中。本发明为能将偏酸性体液或尿液调节至正常pH值范围的碱性pH调节剂的口服肠溶制剂，优选为碳酸氢钠的各种口服肠溶制剂的制备。该制剂由一种或一种以上碱性pH调节剂与适宜的辅料混合，制成颗粒、片芯、粉末、微丸形式的药芯，然后包覆肠溶性包衣膜或填充于肠溶性胶囊壳中，制成含碱性药物(即碱性pH调节剂)的口服普通肠溶制剂或肠溶缓释制剂。该制剂的药芯含有药物活性成分碱性pH调节剂，可将碱性pH调节剂与适宜的辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂、缓释剂、助流剂、润滑剂等混合，按照一般常用的制剂工艺制成所需的片芯、颗粒、粉末、微丸形式的药芯，然后包裹以肠溶性包衣材料为主的包衣膜或填充于肠溶性胶囊壳中。本发明提供了一种碱性药物及其组合物的口服肠溶制剂及其制备方法。原则上，本发明可以通过能够提供所需肠溶特性的包衣膜或胶囊壳包裹含有药物活性成分的药芯来实现，因此任何即释或缓释含药剂型均可作为药芯，用具有肠溶特性的包衣膜或胶囊壳包裹。本发明中的碱性药物优选为碳酸氨钠，也可以是枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠等碱性药物中的一种，以及上述碱性药物中二种或二种以上的组合物。将含碱性pH调节剂与普通口服制剂辅料制成普通片芯(即药芯)后包肠溶性包衣膜，可得到普通肠溶片；如将含主药碱性pH调节剂与常用口服缓释制剂辅料制成缓释片芯(即药芯)后包肠溶性包衣膜，或将普通片芯或骨架片芯包覆以肠溶性材料为致孔剂的缓释包衣膜则可得到肠溶缓释片。将主药碱性pH调节剂与普通口服制剂辅料混合制成普通粉末、颗粒或微丸装入肠溶性胶囊壳中可得到肠溶胶囊剂。将主药碱性pH调节剂制成具有肠溶性质的颗粒、微丸再装入普通胶囊壳中亦可得到肠溶胶囊剂。长期以来，碳酸氢钠普通片等碱性pH调节剂在临床应用中取得公认的良好疗效，适用的预防和治疗疾病的范围很广，由于一直存在本说明书
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部分所述问题，严重影响其疗效和应用。发明人在难以耐受前述碳酸氢钠普通片种种副作用之时，偶然想到将药学领域专用于将偏酸性体液或尿液调节至正常pH值的碱性pH调节剂制成口服肠溶制剂。实验证明，与目前市售制剂相比，本发明碱性pH调节剂口服肠溶制剂具有良好的有效性、安全性和患者顺应、耐受性其在胃内不释放，不吸收，因而不与胃酸发生酸碱中和反应，不会消耗部分药物造成药物流失；不减少胃酸量，从而不影响胃正常的消化吸收功能；避免了普通胃溶制剂的呃逆、胃胀、胃痉挛等不良反应；患者中有的胃酸多、有的胃酸少，临床很难测出与胃酸作用后剩余碱性pH调节剂的量，本发明肠溶制剂在胃内不释放、不吸收、不与胃酸发生酸碱中和反应，有利于调控临床使用剂量，提高治疗质量，用药针对性更强，基本避免了困扰患者的胃部副作用。本发明碱性pH调节剂的口服肠溶制剂，在肠道释放吸收起效，由于避免了与胃酸作用，药量没有流失，可足量发挥药效，所以可相应减小服用剂量。本发明碱性pH调节剂的口服肠溶制剂，由于胃部副作用显著降低，临床需要时，可依病情需要在规定范围内大剂量服用，也适于长期服用，患者耐受性依然良好。本发明碱性pH调节剂的口服肠溶制剂，可广泛应用于调节人体的酸碱平衡，纠正酸性体质，碱化尿液，治疗代谢性酸中毒、痛风等症状，维持正常的体液酸碱度，既可用于治疗亦可用于预防。综上所述，本发明碱性pH调节剂的口服肠溶制剂具有广泛应用前景与良好社会效益。图l、碳酸氢钠肠溶缓释片在人工肠液中的释放曲线图2、受试者尿液pH值变化图(n=7)图中横坐标的时间为小时，是指l天之中的自然钟点，如8是指上午8点钟。纵坐标是受试者尿液pH值的平均变化值。以试验当天第l个取样点(早上7:30)的pH值为基点，以后各取样点的pH值与基点相减为其变化值，并取所有受试者的变化值加以平均，表示各取样点的尿液pH值变化情况。具体实施例方式所用辅料均符合药典相关项下标准碳酸氢钠(河北华晨药业有限公司)、枸橼酸钾(湖南华日制药有限公司)、，枸橼酸(安徽华源生物药业有限公司)、枸橼酸钠(无锡市第二制药厂)、硬脂酸镁(山东聊城阿华制药有限公司)、羟丙甲纤维素(山东聊城阿华制药有限公司)、聚乙二醇(上海浦东高南化工厂)、聚丙烯酸树脂II(连云港万泰医药材料有限公司)、聚丙烯酸树脂III(连云港万泰医药材料有限公司)、聚山梨酯80(中国医药(集团)上海化学试剂公司)、微晶纤维素(山东聊城阿华制药有限公司)。蓖麻油(淮海精细化工厂，化学纯)、邻苯二甲酸二乙酯(北京中联化工试剂厂，化学纯)。微粉硅胶(山东聊城阿华制药有限公司)符合行业标准。丙烯酸树脂水分散体肠溶包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司，企业标准)、空白丸芯(购自上海华高药用丸芯有限公司，标准编号沪Q/WS-1-2274-2001)。实施例l:碳酸氢钠肠溶片处方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制备工艺将碳酸氢钠粉碎过80目筛，加10%的淀粉叛(即淀粉与水混合后加热制成)用快速搅拌法制成软材，14目筛制粒，置烘箱干燥，烘箱初始设定温度40。C，l小时后升温至5(TC，干燥；干颗粒12目筛整粒，加入干淀粉、硬脂酸镁混匀。检测中间体，根据含量折算片重压制药芯e按处方将隔离层的羟丙甲纤维素与聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解；按处方将肠溶包衣液中聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂m置乙醇溶液中浸泡溶解后，加入蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混匀后即进行包衣操作。将片子置包衣锅中，转动包衣锅吹入热风使锅内温度至40'C左右，首先喷入隔离层包衣液，调整雾化压力、喷液速度、包衣锅转速，观察包衣状态，防止粘连，隔离层包衣增重约2%(按实际压制成的片芯重量计，乙醇等易挥发液体辅料量不计算在内)；隔离层包衣完成后继续进行肠溶包衣操作直至包衣喷覆结束，肠溶性包衣层增重约1.5%(按己包覆隔离层的片芯重量计)。按中国药典2005年版肠溶片检查法(浆法)检査本发明碳酸氢钠肠溶片，在人工胃液中经时2小时，外观完整不变形，无气泡产生(如果有药物释放，碳酸氢钠与酸中和会放14出C02气体形成气泡)，基本上不释放药物成分，但在人工肠液环境中经时20分钟时，药物已完全释放。实施例2:碳酸氢钠肠溶片处方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备工艺将碳酸氢钠粉碎过80目筛，加10%的淀粉桨用快速搅拌法制成软材，14目筛制粒，置烘箱干燥，烘箱初始设定温度4(TC,1小时后升温至50'C，干燥；干颗粒12目筛整粒，加入干淀粉、硬脂酸镁混匀。检测中间体，根据含量折算片重压制药芯。按处方将隔离层的羟丙甲纤维素与聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解；按处方将肠溶包衣液中聚丙烯酸树脂n和聚丙烯酸树脂in置乙醇溶液中浸泡溶解后，加入蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混匀后即进行包衣操作。将片子置包衣锅中，转动包衣锅吹入热风使锅内温度至40'C左右，首先喷入隔离层包衣液，调整雾化压力、喷液速度、包衣锅转速，观察包衣状态，防止粘连，隔离层包衣增重约3.5%;隔离层包衣完成后继续进行肠溶包衣操作直至包衣喷覆结束，肠溶性包衣层增重约3.5%。按中国药典2005年版肠溶片检査法(浆法)检查本发明碳酸氢钠肠溶片，在人工胃液中经时2小时，外观完整不变形，无气泡产生，基本上不释放药物成分，但在人工肠液环境中经时20分钟时，药物已完全释放。实施例3:碳酸氢钠肠溶片处方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制备工艺将碳酸氢钠粉碎过80目筛，加10%的淀粉浆用快速搅拌法制成软材，14目筛制粒，置烘箱干燥，烘箱初始设定温度4(TC，1小时后升温至5(TC，干燥；干颗粒12目筛整粒，加入干淀粉、硬脂酸镁混匀。检测中间体，根据含量折算片重压制药芯。按处方将隔离层的羟丙甲纤维素与聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解；按处方将肠溶包衣液中聚丙烯酸树脂ii和聚丙烯酸树脂m置乙醇溶液中浸泡溶解后，加入蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混匀后即进行包衣操作。将片子置包衣锅中，转动包衣锅吹入热风使锅内温度至40'C左右，首先喷入隔离层包衣液，调整雾化压力、喷液速度、包衣锅转速，观察包衣状态，防止粘连，隔离层包衣增重约5%;隔离层包衣完成后继续进行肠溶包衣操作直至包衣喷覆结束，肠溶性包衣层增重约3.5°/。。按中国药典2005年版肠溶片检查法(浆法)检查本发明碳酸氢钠肠溶片，在人工胃液中经时2小时，外观完整不变形，无气泡产生，基本上不释放药物成分，但在人工肠液环境中经时20分钟时，药物已完全释放。实施例4:枸橼酸钾肠溶片处方1000片<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制备工艺将枸橼酸钾粉碎过80目筛，加聚乙二醇6000的乙醇溶液用快速搅拌法制成软材，12目筛制粒，置烘箱干燥，烘箱初始设定温度4(TC,1小时后升温至50'C,干燥；干颗粒10目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀。检测中间体，根据含量折算片重压药芯。按处方将羟丙甲纤维素与聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔离层包衣液；按处方将聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III置乙醉中浸泡溶解，加入蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混匀，配制成肠溶包衣液。将片芯置包衣锅中，转动包衣锅吹入热风使锅内温度至40'C左右，首先喷入隔离层包衣液，调整雾化压力、喷液速度、包衣锅转速，观察包衣状态，防止粘连，隔离层包衣增重约5%;隔离层包衣完成后继续进行肠溶包衣操作直至包衣喷覆结束，肠溶性包衣层增重约3.2%。按中国药典2005年版肠溶片检査法(浆法)检査本发明枸橼酸钾肠溶片，在人工胃液中经时2小时，外观完整不变形，无气泡产生，基本上不释放药物成分，但在人工肠液环境中经时20分钟时，药物已完全释放。实施例5:碳酸氢钠肠溶胶囊处方1000粒<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备工艺将原料碳酸氢钠粉碎过80目筛，加入淀粉、微粉硅胶混匀后，填入2号肠溶胶囊即得。实施例6:碳酸氢钠肠溶胶囊处方1000粒<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备工艺将原料碳酸氢钠粉碎过80目筛，加入淀粉、微粉硅胶混匀后，填入0号肠溶胶囊即得。实施例7:碳酸氢钠肠溶缓释片处方1000片药芯隔离层<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>操作将碳酸氢钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素置快速搅拌器中混合均匀，加入乙醇制软材，16目制粒，置烘箱4050C干燥，14目整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混匀；检测中间体，根据含量折算片重，用异型冲压成片状的药芯。按处方将羟丙甲纤维素与聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔离层包衣液；按处方将聚丙烯酸树脂n、聚丙烯酸树脂ni置乙醇中浸泡溶解，加入蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80混匀，配制成肠溶包衣液，即可分别进行包衣操作。将片子置包衣锅中，转动包衣锅吹入热风使锅内温度至40°C左右，首先喷入隔离层包衣液，调整雾化压力、喷液速度、包衣锅转速，观察包衣状态，防止粘连，隔离层包衣增重约5%;隔离层包衣完成后继续进行肠溶包衣操作直至包衣喷覆结束，肠溶性包衣层增重约3.5%。按中国药典2005年版肠溶片检査法(浆法)检测，本发明碳酸氢钠肠溶缓释片在人工胃液中经时2小时，外观完整不变形，无气泡产生，基本上不释放药物成分，但在人工肠液环境中缓慢释放，数据见表l，曲线如图l所示。表l碳酸氢钠肠溶缓释片释放度测定数据<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制备工艺:①制备药芯羟丙甲纤维素于50%乙醇溶液中浸泡溶解，加入聚乙二醇400及碳酸氢钠细粉(200目)，搅拌状态下制成含药混悬液。上药在多功能流化包衣机内进行，采用侧喷法，包衣机操作数据如下喷嘴直径lmm，引风机频率1825Hz，进风温度4050°C,床内温度45r，雾化压力1.21.6Mpa,转盘频率8-10Hz,喷液速率35g/min。空白丸芯置流化包衣机内，在流化和旋转状态下喷覆含药混悬液。②包衣包隔离层按处方将羟丙甲纤维素与聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔离层包衣液；采取底喷法上隔离层，包衣量为含药微丸增重约4%。包衣机操作数据如下喷嘴直径lmm,引风机频率1520Hz，进风温度405(TC，床内温度45°C，雾化压力L2Mpa,喷液速率24g/min。包肠溶性包衣层配制包衣液时，将包衣粉徐徐加入搅拌状态的水中，搅拌45分钟后备用。将载药微丸置流化包衣机内用底喷方法继续进行包衣。包衣机操作数据如下喷嘴直径lmm，引风机频率1825Hz,进风温度3(TC，床内温度28'C，雾化压力0.15Mpa,喷液速率24g/min。包肠溶衣采用底喷法，调节包衣参数，防止小丸间粘连，即可得到外观理想的包衣微丸，包衣过程需连续搅拌包衣液直至结束。关闭温度控制开关，使床内温度降至室温，包衣结束。包衣增重约25%。③将合格的肠溶性包衣微丸按剂量要求装入普通胶囊壳中，得到碳酸氢钠肠溶微丸胶囊。实施例9:碳酸氢钠肠溶微丸<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制备工艺-①制备药芯羟丙甲纤维素于50%乙醇溶液中浸泡溶解，加入聚乙二醇400及碳酸氢钠细粉(200目)，搅拌状态下制成含药混悬液。上药在多功能流化包衣机内进行，采用侧喷法，包衣机操作数据妇下喷嘴直径lmm,引风机频率1825Hz,进风温度4050'C，床内温度45'C，雾化压力1.21.6Mpa，转盘频率8-10Hz,喷液速率35g/min。空白丸芯置流化包衣机内，在流化和旋转状态下喷覆含药混悬液。②包衣包隔离层按处方将羟丙甲纤维素与聚乙二醇加入乙醇中浸泡溶解，配制隔离层包衣液；采取底喷法上隔离层，包衣量为含药微丸增重约6%。包衣机操作数据如下-喷嘴直径lmm，引风机频率1520Hz,进风温度4050°C，床内温度45°C，雾化压力1.2Mpa,喷液速率24g/min。包肠溶性包衣层配制包衣液时，将包衣粉徐徐加入搅拌状态的水中，搅拌45分钟后备用。将载药微丸置流化包衣机内用底喷方法继续进行包衣。包衣机操作数据如下喷嘴直径lmm，引风机频率1825Hz,进风温度3(TC，床内温度28'C，雾化压力0.15Mpa,喷液速率24g/min。包肠溶衣采用底喷法，调节包衣参数，防止小丸间粘连，即可得到外观理想的包衣微丸,包衣过程需连续搅拌包衣液直至结束。关闭温度控制开关，使床内温度降至室温，包衣结束。包衣增重约30%。③将合格的肠溶性包衣微丸按剂量要求装入普通胶囊壳中，即可得到碳酸氧钠肠溶微丸胶囊。实验例10、药效学试验按国家药监局颁布的药效学试验指导原则设计药效学试验，初步验证本发明药物碱化尿液的有效性和安全性。人体体液的酸碱度主要指血液的pH值，也可以指尿液、唾液等。由于代谢产物最终多通过尿液排出，因此代谢产物的酸碱性会同样影响血液、尿液的pH值，这样血液pH值与尿液pH值便具有了一定的相关性，尿液pH值可以在一定程度上反映血液pH值的情况和变化趋势。市售碳酸氢钠片的作用之一就是碱化尿液。本试验以尿液pH值代替血液pH值来初步验证本发明的疗效。碱性pH调节剂适用多种不同病症，需要的服用量有一个范围，且差距较大，具体服用量仍应参考相应规定。例如，碳酸氢钠肠溶片的服用剂量可按碳酸氢钠普通片的服用量计，但因本发明肠溶片可足量发挥药效且没有胃副反应，所以依病情可加大或减小剂量。1、健康人体(1)初步药效试验试验设计单剂量、随机、空白及阳性对照、自身交叉试验。受试者健康成年人主要疗效指标受试者尿液pH值的碱化程度。安全性指标胃胀、呃逆等副作用及受试者的耐受性。试验剂量单剂量，1次3g。(临床上用于碱化尿液时，患者可口服碳酸氢钠片，推荐剂量首剂为4g，并注意检测尿液pH值以确定药效。本发明实施例1中的碳酸氢钠肠溶片为市售碳酸氢钠片的改变剂型产品，仍为口服，未改变碳酸氢钠的给药途径，因此服用剂量可按照市售产品的用法用量。为验证本发明碱化尿液的药效，本发明按照市售产品的用法用量进行，考虑到受试者为健康人体而非患者，我们将服用剂量酌情减量为3g。)试验药实施例2中的碳酸氢钠肠溶片，规格300mg。对照药碳酸氢钠片(市售)规格0.5g天津力生制药股份有限公司生产批号0511177试验设计及实施选择健康成年人编组进行实验。下面是一组具体实验数据受试者7名，4男3女，编为17号，采用自身交叉对照法，进行本品与碳酸氢钠普通片的对比试验。服药量均为3g/l次/日(即对照药服一次服6片，试验药一次服10片)，早餐前空腹服用，第1天为空白，第2天按照编号单号服用对照药，双号服用试验药，第3天进行自身交叉，双号服用对照药，单号服用试验药。试验期间统一饮食，统一饮水量，7:3017:30每隔l小时定点测定试验者尿样体积和pH值，对试验数据进行记录和统计；记录受试者不良反应及反应程度(反应程度为受试者主观感受，分轻微、中等、较严重、严重4个等级)。试验结果受试者尿液pH值的统计结果见试验结果见表2、表3和图2。试验过程中空白时无受试者出现不适感。服用对照药后有5例受试者出现不良反应，主要有胃胀、呃逆、饱腹等胃部反应c服用试验药后，无受试者主诉有不适感，具体情况见表4。表2碳酸氢钠制剂药效试验pH变化(ApH)数据统计表(n=7)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注上表中7:30所在列的数值为各受试者的尿液pH值，以此为基点，此后各时间点的数值为此点pH值与基点比较所得的pH变化值。表3受试者pH值实验数据平均变化(ApH)统计表(n=7)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注上表中7:30所在列的数值为受试者的尿液pH平均值，以此为基点，此后各时间点的数值为此点pH值与基点比较所得的pH变化平均值。表4受试者不良反应及顺应性情况统计<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>反应程度2例轻微，3例中等。③饱腹感(l例)3号受试者午餐时很快出现。反应程度中等。其它反应无意再服用对照药，顺应性较差。试验药00胃部反应无胃胀、呃逆等反应其它反应无良好从试验结果来看，相对于空白状态，对照药和试验药均能有效升高尿样pH值，碱化尿液，服用后1小时内对照药作用迅速，但胃胀、呃逆等反应随即相伴发生，而试验药相比对照药作用延迟，服用后1小时内几乎不起效，与空白相当，之后才开始起效，对尿液的最大碱化程度与对照药相似，但作用平稳持久，没有强烈的波谷差异，使受试者的尿液pH值在相当长的时间内保持了稳定高水平，且服用后没有任何不适感，较好地显示出了试验药的设计目的；另外，对尿样体积的统计结果显示，相对于空白状态，服用对照药后受试者有更明显的尿量减少趋势，与受试者的主观感受较一致。在不良反应方面，服用试验药与空白相似，没有发生市售普通片剂常见的胃部反应，受试者顺应性良好，与对照药相比有显著性差异；对照药(市售普通片剂)的不良反应符合临床实际，主要集中于胃部反应，发生频率高，延续时间较长，受试者的顺应性较差。实验结果表明，本发明制备的试验药"碳酸氢钠肠溶片"能有效碱化尿液，与对照药"碳酸氢钠片"碱化尿液作用强度相同，但作用时间更平稳持久，且没有对照药的呃逆、胃胀等胃部不良反应，亦无其它副作用，相比目前市售制剂有显著性差异，受试者耐受性和顺应性良好。(2)耐受性和顺应性试验在上述试验基础上，我们追加了如下试验，进一步考察本发明药物的耐受性和顺应性。试验设计多剂量、自身交叉、对照试验。受试者健康成年人安全性指标胃胀、呃逆等副作用及受试者的耐受性。试验药实施例2中的碳酸氢钠肠溶片，规格300mg。对照药碳酸氢钠片(市售)规格0.5g天津力生制药股份有限公司生产批号0511177试验设计及实施选择健康成年人为受试者编组进行实验，采用自身交叉对照法，进行本品与碳酸氢钠普通片的对比试验。具体实验数据服药量均为1.5g/次，3次/日(即对照药每次服3片，试验药一次服5片)，均为餐前半小时服用。第1天按照编号单号服用对照药，双号服用试验药，连续服用3天；第4天为清洗期，不服用任何药物；第5天进行自身交叉，双号服用对照药，单号服用试验药，剂量用法同前，再连续服用3天。试验期间统一饮食，统一饮水量，记录受试者不良反应及反应程度(反应程度为受试者主观感受，分轻微、中等、较严重、严重4个等级)，试验结束时记录受试者对试验的耐受程度和顺应性(是否愿意继续服药)。试验结果试验过程中受试者服用对照药后先后均出现不良反应，主要有胃胀、呃逆、饱腹感等反应；服用试验药后，无受试者主诉有不良反应，具体情况见表5。表5受试者不良反应及耐受顺应性统计表<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>从以上结果统计情况可以看出，在多次且连续服用时，本发明药物与目前市售药物相比有显著差异，不良反应基本不会发生，尤其是胃部副作用能避免，而市售药物的胃部不良反应发生率相当高，尤其是连续服用时胃胀、呃逆等副作用几乎都会发生，而且随服用天数的增加不良反应发生率和反应程度均在上升。本发明药物的受试者耐受程度和顺应性均显著好于市售药物，可以长期服用而耐受性良好。2、小剂量或超大剂量碳酸氢钠肠溶片对预防痛风、改善机体生化检验指标效果及耐受实验试验目的试验口服小剂量或超大剂量碳酸氢钠肠溶片对预防痛风、改善机体生化检验指标效果，以及是否显著减少对胃副作用主要疗效指标尿液pH值的碱化程度、生化检验指标的正常程度、对痛风的影响。安全性指标胃胀、呃逆等副作用及受试者的耐受性。1)试验剂量100mg/次，2次/天，服用1个月。试验药实施例1中的碳酸氢钠肠溶片，规格100mg。受试者有痛风史且近期急性发作过的成年男性。多项生化检验指标曾不同程度地偏离正常范围，治疗痛风时曾联合服用过市售碳酸氢钠片碱化尿液。试验开始前去正规医院进行血生化检验，然后服用实施例l中的碳酸氢钠肠溶片(100mg/片)，l片/次，2次/天，坚持服用了l个月。试验期间每天定点测定尿液pH值2次，记录不良反应及反应程度(反应程度为主观感受，分轻微、中等、较严重、严重4个等级)，服用l个月后进行血生化检验。试验结果从尿液pH值的统计情况看，试验前后其数值有明显差异，呈上升态势，表明试验药对尿液确有碱化作用；对比试验前后的血生化检验单可以看出，试验结束后其多项指标如尿酸、甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、葡萄糖等有了明显的改善，基本已恢复至正常范围，受试者主观感受也表明身体健康状况有好转，疲倦感基本消失，工作期间精力集中；试验期间未发现有胃胀、呃逆等市售碳酸氢钠片常见的胃部副作用，亦无其它不适感，耐受性及顺应性良好。试验数据统计情况表明受试者的生化指标有明显改善，尤其是表征痛风的尿酸指标恢复至正常范围，身体情况良好已脱离亚健康状态，长时间服药后没有明显的胃部副作用或其他不适。2)试验剂量500mg/片，首服5g(10片)，此后每隔4小时服3g(6片)，连服3天，后减为2g(4片)，共服用7天。试验药实施例3中的碳酸氢钠肠溶片(规格500mg/片)，首服5g(IO片)，此后每隔4小时服:g(6片)，连服3天，后减为2g(4片)，共服用7天，痛风未发作。服药量最高每天为23g，显著高于市售碳酸氢钠片的一般最高耐受量(16g)，服药期间一直未见胃胀、呃逆等胃部副作用，表明本发明碳酸氢钠肠溶制剂大剂量服用时患者耐受性仍非常好。以上试验表明本发明的碳酸氢钠口服肠溶制剂，不仅具有与市售碳酸氢钠片同样的治疗作用，而且没有胃胀、呃逆等普通片患者难以避免和耐受的胃部副作用，药量可足量发挥作用，安全性有所提高，耐受性大为增加，可在规定范围内加大服用量提高治疗力度，也适于长期服用而依然顺应性良好，与目前市售碳酸氢钠片相比具有非常明显的特点和优势；小剂量亦有碱化尿液效果，表明对人体的酸碱平衡尤其是酸性体质能产生有益的影响，不仅可用于治疗，其预防和调节作用也不容忽视，而且能长期服用没有常见胃部副作用的困扰，在治疗和预防方面会同样具有良好的应用前景。权利要求1、一种碱性pH调节剂的口服肠溶制剂，其特征在于所述肠溶制剂由药芯和肠溶性包衣或肠溶胶囊组成；药芯是碱性pH调节剂和选自常规、缓释或速释的口服制剂辅料组成的片芯、颗粒、粉末或微丸；药芯和肠溶性包衣之间有隔离层或者没有隔离层；每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为10～2000克。2、权利要求1所述口服肠溶制剂，其特征在于药芯中的碱性pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠中一种或它们的混合物；每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为1001450克；药芯中口服制剂辅料选自粘合剂、缓释剂、润滑剂、助流剂、崩解剂中的一种或它们的混合物；隔离层选自隔离层包衣材料、增塑剂中的一种或它们的混合物；肠溶性包衣层由肠溶性包衣材料和增塑剂组成；肠溶性包衣材料选自丙烯酸树脂聚合物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或它们的混合物。3、权利要求2所述口服肠溶制剂，其特征在于每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为100500克，优选碱性pH调节剂为100300克；药芯中粘合剂选自淀粉、糊精、聚维酮K30、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中一种或它们的混合物；缓释剂选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、乙基纤维素或苏丽丝中一种或它们的混合物，润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉，助流剂选自微粉硅胶或聚乙二醇，崩解剂选自淀粉、微晶纤维素或羟丙纤维素；隔离层中隔离层包衣材料选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、羟丙甲纤维素5CP、羟丙甲纤维素15CP、羟丙甲纤维素50CP、聚维酮K30中一种或它们的混合物，隔离层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物；肠溶性包衣材料中丙烯酸树脂聚合物选自聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、丙烯酸树脂水分散体肠溶包衣预混剂、甲基丙烯酸树脂聚合物中一种或它们的混合物；肠溶性包衣层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物。4、权利要求13项之一口服肠溶制剂的制备方法，包括下述步骤1)将碱性pH调节剂和选自常规、缓释或速释的口服制剂辅料混合，制成片芯、颗粒、粉末或微丸形式的药芯;每1000片或粒口服肠溶制剂的药芯中，碱性pH调节剂为102000克；2)将步骤1)中片芯、颗粒或微丸形式的药芯包裹隔离层后，再包裹肠溶包衣；或者将步骤l)中片芯、颗粒或微丸形式的药芯直接包裹肠溶包衣；或者将步骤l)中的颗粒、粉末或微丸形式的药芯，直接装入肠溶胶囊。3)将步骤2)中的包裹肠溶包衣后的颗粒或微丸，装入普通胶囊。5、权利要求4口服肠溶制剂的制备方法，其特征在于-步骤l)药芯中碱性pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、枸椽酸钾、枸橼酸氢钾钠中一种或它们的混合物；每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为1001450克；口服制剂辅料选自粘合剂、缓释剂、润滑剂、助流剂、崩解剂中的一种或它们的混合物；隔离层选自隔离层包衣材料、增塑剂中的一种或它们的混合物，用隔离层对药芯包衣，得到包裹隔离层的药芯，隔离层用量按重量计为药芯重量的26%;肠溶性包衣层由肠溶性包衣材料和增塑剂组成；肠溶性包衣材料选自丙烯酸树脂聚合物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中一种或它们的混合物；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的药芯进行包衣，至片状的药芯增重约1.5~3.5%,颗粒或微丸状的药芯增重至2530%，按已包裹隔离层的药芯重量计。6、权利要求5口服肠溶制剂的制备方法，其特征在于每1000片或粒口服肠溶制剂中，碱性pH调节剂为100500克，优选碱性pH调节剂为100300克；药芯中粘合剂选自淀粉、糊精、聚维酮K30、羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、羟丙甲纤维素5CP、羟丙甲纤维素15CP、羟丙甲纤维素50CP或羟丙纤维素中一种或它们的混合物；缓释剂选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、乙基纤维素或苏丽丝中一种或它们的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉，助流剂选自微粉硅胶或聚乙二醇，崩解剂选自淀粉、微晶纤维素或羟丙纤维素15CP;隔离层中隔离层包衣材料选自羟丙甲纤维素K4、羟丙甲纤维素KIOO、羟丙甲纤维素5CP、羟丙甲纤维素15CP、羟丙甲纤维素50CP和聚维酮K30中一种或它们的混合物，隔离层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物；用隔离层对药芯包衣，得到包裹隔离层的药芯，隔离层用量为药芯重量的25%;肠溶性包衣材料中丙烯酸树脂聚合物选自聚丙烯酸树脂n、聚丙烯酸树脂in、丙烯酸树脂水分散体肠溶包衣预混剂、甲基丙烯酸树脂聚合物中一种或它们的混合物，肠溶性包衣层中增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯中一种或它们的混合物；对己包裹隔离层的药芯进行肠溶性包衣，至片状的药芯增重约1.53.5%，按已包裹隔离层的药芯重量计。7、权利要求6口服肠溶制剂的制备方法，其特征在于取碳酸氢钠100500克，加入淀粉、硬脂酸镁，压成片芯；将羟丙甲纤维素15CP、聚乙二醇400和含水乙醇混合，配成隔离层包衣液；用隔离层包衣液对片芯包衣，隔离层用量按重量计为片芯重量的25%;将聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯80和乙醇混合后，配成肠溶性包衣液；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的片芯进行包衣，至增重约1.53.5%，按己包裹隔离层的片芯重量计，制得1000片口服肠溶制剂。8、权利要求6口服肠溶制剂的制备方法，其特征在于取碳酸氢钠100500克、淀粉1050克和微粉硅胶0.52.5克混合，装入IOOO粒肠溶胶囊中。9、权利要求6口服肠溶制剂的制备方法，其特征在于取碳酸氢钠500克，与羟丙甲纤维素K100300克、微晶纤维素200克、微粉硅胶5克和硬脂酸镁5克混合，压成片芯；将羟丙甲纤维素15CP1640克、聚乙二醇4004.2510.6克和50%乙醇540~1350毫升混合，配成隔离层包衣液；用隔离层包衣液对片芯包衣，隔离层用量约为片芯重量的25%;将聚丙烯酸树脂IU0.518.5克、聚丙烯酸树脂III2.13.7克、蓖麻油4.27.4克、邻苯二甲酸二乙酯2.13.7克、聚山梨酯802.13.7克和265465毫升乙醇混合后，配成肠溶性包衣液；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的片芯进行包衣，至增重23.5%，按已包裹隔离层的药芯重量计，制得IOOO片口服肠溶缓释制剂。10、权利要求5口服肠溶制剂的制备方法，其特征在于取碳酸氢钠100300克，与羟丙甲纤维素15CP1648克、聚乙二醉400412克和50%乙醇4001200亳升混合后，对0.5mm空白丸芯35100克进行喷覆，得微丸形式的药芯；用羟丙甲纤维素15CP4.921.8克、聚乙二醇4001.35.8克和含水乙醇混合，配成隔离层包衣液，用隔离层包衣液对微丸形式的药芯进行包裹，至药芯增重46%;用丙烯酸树脂水分散体肠溶包衣预混剂40.5146克和水21()730毫升混合后，得肠溶性包衣液；用肠溶性包衣液对已包裹隔离层的药芯进行包裹，至增重2530%,得肠溶包衣微丸，将肠溶包衣微丸装入1000粒普通胶囊壳中。全文摘要本发明公开了一种碱性pH调节剂为药物活性成分的口服肠溶制剂及其工业化制备方法，碱性pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠中一种或它们的混合物；本发明药物组合物在胃中基本不溶出释放，主要在肠道中释放药物成分，避免了目前市售普通口服制剂在胃中释放后与胃酸中和，引起药物成分流失、呃逆、胃胀等，药效可足量充分发挥，不良反应显著减轻，患者耐受性显著提高；临床用于调节人体酸碱平衡，纠正酸性体质，碱化尿液，治疗代谢性酸中毒、痛风等疾病。文档编号A61K9/16GK101190185SQ20061009793公开日2008年6月4日申请日期2006年11月22日优先权日2006年11月22日发明者任蔚东,李大鹏,马美丽申请人:李大鹏