专利名称：一种盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一种盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸氯雷他定为长效三环类抗组胺药，可通过选择性地拮抗外周HI受体，缓解季节性过敏性鼻炎的鼻部或非鼻部症状，目前属非处方药管理范畴。据报导，盐酸氯雷他定口服吸收迅速，45分钟起效，是目前起效最快的抗组胺药，作用时间长达18 24小时。蛋白结合率为97 99%。为强效、长效的新型抗组胺药，对外周H1受体亲和力高，不易透过血脑屏障，故无中枢抑制作用。
本品用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。口服药物后鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解，亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其它过敏性皮肤病的症状及体征。
盐酸氯雷他定，其化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙酯盐酸盐。作为一个长期应用广泛的非处方药，盐酸氯雷他定在治疗市场上已取得了良好的临床治疗效果，但因药物自身特性引发的胃肠道系统等不良反应如消化不良、胃胀、味觉改变、食欲下降、便秘、腹泻、呃逆，食欲增加、恶心、胃炎、牙痛、呕吐。这些问题令医患双方对该药品使用安全性不甚满意。
目前，市场上己经开发出的盐酸氯雷他定口服制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂等，这些剂型由于剂型本身之故，存在着易使盐酸氯雷他定在胃中释放、酯解而增加对胃部的酸剌激并导致胃部胃蛋白酶的分泌减少的缺陷。长期用药可出现上述胃肠道系统症状等不良反应，特别对有胃不适疾病的病人有一定的使用局限性。因此，寻找到一种较现有普通盐酸氯雷他定口服制剂更能满足医患双方更合理安全的临床使用要求的制剂，是必需解决的问题。
对此，我们反复探索和研究，开发研制了一种盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物的制剂，该制剂的优点在于药物在胃中并不释放和溶解，因此不存在酸中破坏化合物产生不良反应引发因子的可能，从而不会对胃造成剌激而引发一系列的副作用，对有活动性消化道出血、消化道溃疡活动期的等胃不适疾病的病人特别适用。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物的相关报道。
发明内容
为了克服盐酸氯雷他定对胃的刺激而引起的不良反应，并使盐酸氯雷他定在胃酸中不易被破坏而影响疗效，本发明提供了盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物。
本发明的目的在于提供盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物及其制备方法。
本发明的技术方案为盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物及其制备方法，其特征在于该组合物由盐酸氯雷他定原料药和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料，按重量份计为l: 0. 1 500组成；规格为l 100mg。该盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物制备方法是在成型的素片或素颗粒上包上肠溶材料制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，将成型颗粒装入肠溶胶囊制成肠溶胶囊剂或将制得肠溶微丸装入普通硬胶囊制成肠溶微丸胶囊。
所述的盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增溶剂、乳化剂、增塑剂、助流剂等。
所述的肠溶材料选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等的一种或多种。
所述的粘合剂选自以下物质中的一种或多种淀粉、明胶、糖(如木糖、乳糖等)、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。
所述的填充剂可以选自以下物质中的一种或多种磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、木糖、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉等。
所述的崩解剂可以选自以下物质中的一种或多种低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉其衍生物等。
所述的润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
所述的增溶剂可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种；所述的乳化剂可以
选用span80 、 span85等的一种或多种；所述的增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。
本发明所涉及的口服肠溶制剂可按干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服肠溶制剂。
本发明提供的盐酸氯雷他定肠溶制剂使得盐酸氯雷他定在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应。
本发明提供的组盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物制备工艺质量可控性和稳定性好。
具体实施例方式
实施例1肠溶片处方
盐酸氯雷他定 10. 00g
乳糖 30.00g
羧甲基淀粉钠 5.00g
微晶纤维素 54.00g
硬脂酸镁 1.0g
5%聚乙烯吡咯垸酮水溶液 适量
制成 1000片
制备工艺
将盐酸氯雷他定、乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛后备用，按处方量称取乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素置混合机中混匀后再与盐酸氯雷他定等量递增法混匀，加入5°/。聚乙烯吡咯垸酮水溶液适量，制粒、整粒，50。C干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片，用65 %乙醇丙酮溶液调配含肠溶材料聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得素片上包上肠溶衣，检查合格后包装。
按上述方法制备的盐酸氯雷他定肠溶片，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中规定的相关检测项目的要求。
实施例2
处方
盐酸氯雷他定 5. OOg
微晶纤维素 30. OOg
淀粉 15. OOg
50%乙醇溶液 适量
^^ 1000粒制备工艺
将盐酸氯雷他定、微晶纤维素、淀粉分别过80目筛，按处方量称取微晶纤维素、淀粉，
置混合机中混合后再与盐酸氯雷他定等量递增法混匀，加50%乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒，将颗粒于45°C干燥30min ，再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶胶囊壳容量范围填充。检査合格后，包装。
按上述方法制备的盐酸氯雷他定肠溶胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中规定的相关检测项目的要求。
实施例3肠溶微丸胶囊处方素微丸
盐酸氯雷他定 10. OOg
乳糖 15.00g
微晶纤维素 24. OOg
硬脂酸镁 0.50g
50%乙醇溶液 适量^^ 1000粒
处方肠溶包衣液
滑石粉4份
钛白粉6份
聚丙烯酸树脂n20份
聚丙烯酸树脂in10份
吐温801.5份
丙二醇3份
50 %乙醇溶液适量
制备工艺
将盐酸氯雷他定、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过120目筛，按素微丸处方量称取乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁置混合机中混合后再与盐酸氯雷他定等量递增法混匀，置于离
心制粒机中，喷入适量的50%乙醇溶液制素微丸，按肠溶包衣液处方配备包衣液对素微丸进行包衣，对包衣微丸进行含量测定，确定普通硬胶囊壳容量范围填充。检査合格后，包装。
按上述方法制备的盐酸氯雷他定肠溶微丸胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂 通则'中规定的相关检测项目的要求。
实施例4 肠溶颗粒剂
处方素颗粒
盐酸氯雷他定 10. OOg
聚乙烯吡咯烷酮 8.00g
微晶纤维素 31.00g
硬脂酸镁 0.50g
50%乙醇溶液 适量
^1 1000袋
处方肠溶包衣液
滑石粉4份
钛白粉6份
羟丙甲纤维素酞酸酯35份
吐温80l份
丙二醇3份
50 %乙醇溶液适量
制备工艺
将盐酸氯雷他定、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过120目筛，按素颗粒 处方量称取聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁置混合机中混合后再与盐酸氯雷他定等
量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入适量50%乙醇溶液制素颗粒，按肠溶包衣液处方配
备包衣液对素颗粒进行包衣，对包衣颗粒进行含量测定。检査合格后，包装。
按上述方法制备的盐酸氯雷他定肠溶颗粒，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则' 中规定的相关检测项目的要求。
权利要求
1、一种盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物及其制备方法，其特征在于该组合物由盐酸氯雷他定原料药和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料，按重量份计为1∶0.1～500组成；规格为1～100mg。该盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物制备方法是在成型的素片或素颗粒上包上肠溶材料制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，将成型颗粒装入肠溶胶囊制成肠溶胶囊剂或将制得肠溶微丸装入普通硬胶囊制成肠溶微丸胶囊。
2、 按照权利要求1所述，其特征在于盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增溶剂、乳化剂、增塑剂、助流剂等。
3、 按照权利要求1和2所述，其特征在于肠溶材料选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等的一种或多种。
4、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于所述的粘合剂选自以下物质中的一种或多种淀粉、明胶、糖(如木糖、乳糖等)、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。
5、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中填充剂可以选自以下物质中的一种或多种磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉等。
6、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中崩解剂可以选自以下物质中的一种或多种低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉其衍生物等。
7、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
8、 根据权利要求2所述的药用载体其特征在于其中增溶剂可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇的一种或多种；乳化剂可以选用span80"pan85的一种或多种；其中增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。
9、 按照权利要求l所述，其特征在于所述制备方法中，颗粒/微丸可按干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服肠溶制剂。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物及其制备方法，主要由盐酸氯雷他定原料药及适当辅料制成。本发明提供的盐酸氯雷他定肠溶制剂与盐酸氯雷他定普通制剂相比较具有对胃部刺激少从而减少不良反应等优点。该盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物对有胃不适疾病的病人特别适用。本发明提供一种较现有盐酸氯雷他定相关制剂更安全且疗效更好的新剂型，其制备工艺质量可控性和稳定性好。
文档编号A61K9/00GK101502515SQ200810215518
公开日2009年8月12日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者英 安, 张慧英, 张玲玲, 贺同庆, 贾法强 申请人:山东淄博新达制药有限公司