专利名称：阿昔洛韦肠溶制剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一组阿昔洛韦肠溶制剂组合物及其制备方法。
背景技术：
阿昔洛韦为嘌呤核苷衍生物，目前属非处方药管理范畴。据报导，阿昔洛韦体内和体外 对单纯性疱疹病毒I型(HSV-1)、 H型(HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒(VZV)均有抑制作用。细 胞培养结果表明，本品对HSV-l病毒的抑制作用最强，其次为HSV-2和VZV病毒。由于本品 对由HSV和VZV编码的胸苷激酶(TK)具有亲和力，使得其具有高选择性的抑制作用。此类病 毒酶将氯雷他定转化成阿昔洛韦单磷酸盐，即核苷类似物。单磷酸盐进一步被细胞中的鸟苷 酸激酶转化成二磷酸盐，再通过细胞中的多种酶转变为三磷酸盐。在体外，阿昔洛韦三磷酸 盐中止疱疹病毒DNA复制是以下三种方式完成1)竞争性抑制病毒DNA聚合酶；2)进入并终 止延长的病毒DNA链；3)灭活病毒DNA聚合酶。与VZV相比，本品对HSV的抗病毒活性更强， 这是因为病毒的胸苷激酶(TK)的磷酸化作用更强。
阿昔洛韦口服吸收仅15 30%,血药浓度低，只能抑制单纯疱疹病毒(HSV)。 本品适用于治疗急性带状疱疹、初发和复发的生殖器疱疹、水痘，是治疗HSV脑膜炎的首选 药物，并对器官移植患者预防CMF感染有效。
阿昔洛韦，其化学名称为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤。作为一个长期应用广泛的非处方 药，阿昔洛韦在治疗市场上已取得了良好的临床治疗效果，但因药物自身特性引发消化系统 反应包括恶心、呕吐、腹泻等。这些问题令医患双方对该药品使用安全性不甚满意。
目前，市场上己经开发出的阿昔洛韦口服制剂有片剂、胶囊剂等，这些剂型由于剂型本 身之故，存在着易使阿昔洛韦在胃中释放、开环降解而增加对胃部的酸剌激并导致胃部胃蛋 白酶的分泌减少的缺陷。长期用药可出现上述胃肠道系统症状等不良反应，特别对有胃不适 疾病的病人有一定的使用局限性。因此，寻找到一种较现有普通阿昔洛韦口服制剂更能满足 医患双方更合理安全的临床使用要求的制剂，是必需解决的问题。
对此，我们反复探索和研究，开发研制了一种阿昔洛韦肠溶制剂组合物的制剂，该制剂 的优点在于药物在胃中并不释放和溶解，因此不存在酸中破坏化合物产生不良反应引发因子 的口j能，从而不会对胃造成刺激而引发一系列的副作用，对胃不适疾病的病人特别适用。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见阿昔洛韦肠溶制剂组合物的相关报道。
发明内容
为了克服阿昔洛韦对胃的刺激而引起的不良反应，并使阿昔洛韦在胃酸中不易被破坏而影响疗效，本发明提供了阿昔洛韦肠溶制剂组合物。
本发明的目的在于提供阿昔洛韦肠溶制剂组合物及其制备方法。
本发明的技术方案为 一组阿昔洛韦肠溶制剂组合物及其制备方法，其特征在于该组 合物由阿昔洛韦原料药和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料，按重量份计 为l: 0.05 50组成；规格为50 100(tog;该阿昔洛韦肠溶制剂组合物制备方法是在成型的 素片或素颗粒上包上肠溶材料制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，将成型颗粒装入肠溶胶囊制成肠 溶胶囊剂或将制得肠溶微丸装入普通硬胶囊制成肠溶微丸胶囊。
所述的阿昔洛韦肠溶制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料， 例如肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增溶剂、乳化剂、增塑剂、助 流剂等。
所述的肠溶材料选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、 羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等一种或多种。
所述的粘合剂选自以下物质中的一种或多种淀粉、明胶、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、 乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基 纤维素、水、蜡、醇等。
所述的填充剂可以选自以下物质中的一种或多种磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤 维素、羟丙基甲基纤维素、、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉等。
所述的崩解剂可以选自以下物质中的一种或多种低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、 微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉其衍生物等。
所述的润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂 酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
所述的增溶剂可以选用酒石酸、梓檬酸、聚乙二醇等的一种或多种；所述的乳化剂可以
选用span80 、 span85等的一种或多种；所述的增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、 甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。
片剂可按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒、压片，再包上肠溶材料制成肠
溶片剂。
颗粒剂按湿法制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒；或在离心制粒机中制粒；再在成型的 素颗粒上包上肠溶材料制成肠溶颗粒剂。
肠溶胶囊可将按干法或湿法制粒工艺制备的成型素颗粒装入肠溶胶囊制成肠溶胶囊剂； 也可在离心制粒机中制素微丸，再将素微丸包上肠溶材料得肠溶微丸装入普通硬胶囊制成肠溶微丸胶囊。
相关制剂的制粒可按干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过 相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服肠溶制剂。
本发明提供的阿昔洛韦肠溶制剂使得阿昔洛韦在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可 以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应。.
本发明提供的组阿昔洛韦肠溶制剂组合物制备工艺质量可控性和稳定性好。
具体实施例方式
实施例1 肠溶片 处方
阿昔洛韦 200.0g
蔗糖粉 15.0g
羧甲基淀粉钠 12.0g
淀粉 50.0g
硬脂酸镁 2.5g
5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液 适量 制 成 1000片
制备工艺
将阿昔洛韦、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛后备用，按处方 量称取阿昔洛韦、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、淀粉置混合机中混匀后，加入5%聚乙烯吡咯垸酮 水溶液适量，制粒、整粒，50 °C干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆 式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片，用65 %乙醇 丙酮溶液调配含肠溶材料聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得素片上 包上肠溶衣，检查合格后包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶片，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中规 定的相关检测项目的要求。
实施例2阿昔洛韦 100.0g
聚乙烯吡咯烷酮 20.0g
微晶纤维素 20.0g
乳糖 10.0g
硬脂酸镁 1.5g
80%乙醇 适量
^ 1 1000粒
制备工艺
将阿昔洛韦、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方 量称阿昔洛韦、聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁，置混合机中混合均匀，加 80%乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于45。C干燥30min。再通 过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶胶囊壳容量范围 填充。检查合格后，包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中 规定的相关检测项目的要求。
实施例3
肠溶胶囊
处方
阿昔洛韦 100. Og
乳糖 25g
糊精 15g
5%淀粉浆 适量 ^ 1 1000粒
制备工艺
将阿昔洛韦、乳糖、糊精分别过80目筛，按处方量称取阿昔洛韦、乳糖、糊精，置混 合机中混合均匀，加5%淀粉浆适量制软材，于颗粒机中制粒，将颗粒于50。C干燥45min， 再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶胶囊壳容量
6范围填充。检查合格后，包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则，中 规定的相关检测项目的要求。
实施例4 肠溶微丸胶囊
处方素微丸
阿昔洛韦 乳糖
微晶纤维素
50%乙醇溶液
200.Og 37. Og 50. Og 3. Og
制 成
处方肠溶包衣液 滑石粉 钛白粉
聚丙烯酸树脂II
聚丙烯酸树脂m
吐温80 丙二醇
50 %乙醇溶液
1000粒
4份 6份 20份 10份 1.5份 3份
制备工艺
将阿昔洛韦、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过120目筛，按素微丸处方量称取阿昔洛 韦、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁置混合机中混匀后，置于离心制粒机中，喷入适量的50% 乙醇溶液制素微丸，按肠溶包衣液处方配备包衣液对素微丸进行包衣，对包衣微丸进行含量 测定，确定普通硬胶囊壳容量范围填充。检査合格后，包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶微丸胶囊，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则' 中规定的相关检测项目的要求。
实施例5肠溶颗粒剂 处方
阿昔洛韦 500. 0g
乳糖 150. 0g
微晶纤维素 350. 0g
15% PVP水溶液 适量
制 成 1000袋
制备工艺
将阿昔洛韦、乳糖、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取阿昔洛韦、乳糖、微晶 纤维素于混合器内混匀，加入适量的15 % PVP水溶液制成软材，于颗粒机中制粒。再将制 得的颗粒于5(TC干燥30min，通过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对混合颗粒进行含量测 定，然后用80%乙醇丙酮溶液调配含肠溶材料羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯包衣粉备肠溶 包衣液、包衣，干燥。检査合格后，包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶颗粒，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中 规定的相关检测项目的要求。
实施例6 肠溶颗粒剂 处方素颗粒
阿昔洛韦 400. Og
聚乙烯吡咯垸酮 35. Og
乳糖 90. Og
硬脂酸镁 5. OOg
50%乙醇溶液 适量
1 誦袋
处方肠溶包衣液
滑石粉 4份
钛白粉 6份
羟丙甲纤维素酞酸酯 35份
吐温80 1份丙二醇 3份
50 %乙醇溶液 适量
制备工艺-
将阿昔洛韦、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、硬脂酸镁分别过120目筛，按素颗粒处方量称取阿 昔洛韦、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、硬脂酸镁置混合机中混匀后，置于离心制粒机中，喷入适 量50%乙醇溶液制素颗粒，按肠溶包衣液处方配备包衣液对素颗粒进行包衣，对包衣颗粒进 行含量测定。检査合格后，包装。
按上述方法制备的阿昔洛韦肠溶颗粒，符合《中国药典2005年版二部》'制剂通则'中 规定的相关检测项目的要求。
权利要求
1、一组阿昔洛韦肠溶制剂组合物及其制备方法，其特征在于该组合物由阿昔洛韦原料药和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料，按重量份计为1∶0.05～50组成；规格为50～1000mg；该阿昔洛韦肠溶制剂组合物制备方法是在成型的素片或素颗粒上包上肠溶材料制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，将成型颗粒装入肠溶胶囊制成肠溶胶囊剂或将制得肠溶微丸装入普通硬胶囊制成肠溶微丸胶囊。
2、 按照权利要求1所述，其特征在于阿昔洛韦肠溶制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、 增溶剂、乳化剂、增塑剂、助流剂等。
3、 按照权利要求1和2所述，其特征在于肠溶材料选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等一种或多种。
4、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中的粘合剂选自以下物质中的一 种或多种淀粉、明胶、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。
5、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中填充剂可以选自以下物质中的 一种或多种磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉等。
6、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中崩解剂可以选自以下物质中的 一种或多种低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲 基淀粉钠、淀粉其衍生物等。
7、 根据权利要求2所述的药用载体，其特征在于其中润滑剂可以选自以下物质中的 一种或多种滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。
8、 按照权利要求2所述所述的药用载体，其特征在于其中增溶剂可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种；乳化剂可以选用span80 、 span85等的一种或多种；其中 增塑剂可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、 蓖麻油等中的至少一种。
9、 按照权利要求1所述，其特征在于所述制备方法中，相关制剂的制粒可按干法、湿法、 喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口 服肠溶制剂。
全文摘要
本发明公开了一组阿昔洛韦肠溶制剂组合物及其制备方法，主要由阿昔洛韦原料药及适当辅料制成。本发明提供的阿昔洛韦肠溶制剂使得阿昔洛韦在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应。该阿昔洛韦肠溶制剂组合物对有胃不适疾病的病人特别适用。本发明提供一种较现有阿昔洛韦相关制剂更安全且疗效更好的新剂型，其制备工艺质量可控性和稳定性好。
文档编号A61P31/12GK101502520SQ20081021551
公开日2009年8月12日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者英 安, 张慧英, 张玲玲, 贺同庆, 贾法强 申请人:山东淄博新达制药有限公司