含有酸敏感型活性成分的快速崩解片剂的制作方法

专利名称：含有酸敏感型活性成分的快速崩解片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域。本发明描述一种含酸敏感型活性成分特别是酸敏感型质子泵抑制剂的快速崩解片剂。本发明还涉及制备上述片剂的方法。
由于在中性以及特别是在酸性环境中这些物质非常容易降解，并生成高度有色的降解产物，在此情况下口服时还需要保护活性成分免受酸的作用。对于高度酸敏感型的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类来说，在制备片芯或丸剂时还另外需要制备成碱性盐形式，例如制备成钠盐或与碱性物质一起制备。由于适合包肠溶衣的物质是那些具有游离羧基的物质，因此出现了一些问题，即由于内部碱性物质的原因，肠溶衣部分或完全溶解于其中，并且游离羧基促进了活性成分的降解。因此需要在肠溶衣层和碱性片剂核或小丸剂之间提供一层密封的中间层(次包衣层)。EP-A-0 244 380提出这样的一种方案在包肠溶衣之前，首先用至少一层非酸性的水溶性物质或者在水中容易崩解的物质包衣含有活性成分和碱性化合物或者含有碱性盐形式活性成分的片芯。这种一层或多层中间层作为pH-缓冲区域，其中从外部扩散的氢离子能够与从碱性芯扩散的氢氧根离子反应。为了提高中间层的缓冲能力，其提出往中间层中加入缓冲物质。通过这种方法可以获得适度稳定的制剂。然而，为了避免因变色产生的不美观(即使少量降解就可发生)，需要较厚的中间层。另外，为了避免制备过程中的微量水分，也需要付出大量努力。
WO96/01623、WO96/01624和WO96/01625记载了一种酸敏感型H+/K+-ATP酶抑制剂的剂型，其中活性成分单元与片剂赋形剂一起压制成片剂。活性成分单元由含有带碱性化合物的或碱性盐形式的酸敏感型H+/K+-ATP酶抑制剂的片芯组成。该活性成分的片芯被一层或多层包衣，其中至少有一层具有肠溶性质。在此情况下，肠溶层必须具有一定的机械性能，从而活性成分单元的抗酸性不会在压片时被破坏。WO97/25030描述了将上述活性成分单元加工成多单元泡腾片剂。在此情况下，肠溶衣层也必须具有机械性能从而活性成分的抗酸性不会在活性成分单位和泡腾片的其它成分一起压片时被破坏。
EP 0 548 356记载了一种快速崩解的多微粒片剂，其中活性成分为被包衣的微晶或被包衣的微粒形式。据说这种快速崩解片剂的优点在于患者服用简单方便，因为可以不需要水送服；另外，对于吞咽困难的患者例如老人和小孩，这种剂型也适合需要。类似地，需要以这种形式提供酸敏感型活性成分。正如上述背景技术所示，酸敏感型活性成分特别是酸敏感型质子泵抑制剂的剂型例如片剂在制备过程中非常复杂，因为例如其需要避免活性成分单元的抗酸性在活性成分和片剂赋形剂一起压片时受到破坏。
令人惊奇地业已发现通过含有许多单个活性成分单元与一种或多种药用赋形剂的快速崩解片剂可以达到本发明的目的，其中酸敏感型活性成分存在于基质中的这些单个活性成分单位中，所述基质由一种混合物组成，该混合物含有至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质，其中还含有使片剂在口服摄取时快速崩解的赋形剂。
因此，本发明还涉及用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片剂，其含有许多单个活性成分单元和一种或多种药用赋形剂，其中酸敏感型活性成分存在于基质中的单个活性成分单位中，所述基质由一种混合物组成，该混合物含有至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质，其中还含有使片剂在口服摄取时快速崩解的赋形剂。
本发明还涉及用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片剂，其含有许多单个活性成分单元和一种或多种药用赋形剂，其中酸敏感型活性成分存在于基质中的这些单个活性成分单位中，i)所述基质由一种含有至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物组成；ii)所述基质由一种含有至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物组成；或iii)所述基质由一种含有至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物组成；其中还含有使片剂在口服摄取时快速崩解的赋形剂。
本发明的另一些主题在权利要求中明确可知。
用于本发明目的的许多单个活性成分单元(下称制剂)含有基质中的许多单个单元，其中存在至少一个活性成分颗粒，优选多个活性成分颗粒，所述基质由含有至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的混合物组成。优选地，多个活性成分颗粒存在于i)由一种含有至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物组成的基质中，ii)由一种含有至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物组成的基质中，或iii)由一种含有至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物组成的基质中。优选地，活性成分以基本上均匀的分布状态存在于基质中，特别是以均匀的分散液或溶液状态存在于基质中。优选地，这些活性成分单元为微粒体。
具体地说，本发明的活性成分单元具有高度稳定性、良好的流动性和良好的可压缩性，可以通过粒子大小和基质组成控制活性成分的释放，活性成分能够均匀释放。特别值得提到的是可以把本发明的活性成分单元进一步加工成许许多多药物剂型而不会由此失去其功能(例如掩味性、抗胃酸性、缓慢释放)。因此，例如，在压缩本发明的活性成分单元时，即使这些活性成分单元存在变形时(这种情况有时会发生)也不会观察到性能的丧失。与此相反，对于常规的具有功能性(例如掩味性、抗胃酸性、缓慢释放)包衣的小丸剂来说，当进一步加工成剂型例如压成片剂时，包衣层出现一定程度的损害，因此出现一定程度的功能丧失。在某些情况下，这也可能导致活性成分的不适当释放。
有利地，单个单元的粒子大小小于等于2mm、优选50-800μm、特别优选50-700μm和更特别优选50-600μm。优选粒子大小为50-500μm、特别优选50-400μm的微粒体。特别优选粒子大小为50-400μm、更特别优选50-200μm的单形态微粒体。
本发明意义上的酸敏感型活性成分的实例为酸敏感型质子泵抑制剂。
应该特别提到的本发明意义上的酸敏感型质子泵抑制剂(H+/K+-ATP酶抑制剂)为取代的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类，例如公开于EP-A-0 005 129，EP-A-0 166 287，EP-A-0 174 726，EP-A-0184 322，EP-A-0 261 478和EP-A-0 268 956中的物质。其中可以优选提到的物质为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-IH-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)。
在DE-A 35 31 487、EP-A-0 434 999和EP-A-0 234 485中公开了其它的酸敏感型质子泵抑制剂，例如取代的苯基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类、环庚吡啶-9-基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类或吡啶-2-基甲基亚硫酰基噻吩并咪唑类。其中可以提到的例子为2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚硫酰基]苯并咪唑(INNleminoprazole)和2-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基亚硫酰基)-1H-苯并咪唑(INNnepaprazole)。
这些酸敏感型质子泵抑制剂为手性化合物。术语“酸敏感型质子泵抑制剂”还包括这些酸敏感型质子泵抑制剂的纯旋光异构体和它们任意混合比例的混合物。可以提到的纯旋光异构体的例子为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN伊索美拉唑)和(-)-泮托拉唑。
此外，这些酸敏感型质子泵抑制剂优选以与碱形成的盐形式存在，可以提到的与碱形成的盐为钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。如果酸敏感型质子泵抑制剂以结晶形式分离得到，它们可以含有各种含量的溶剂。因此，术语“酸敏感型质子泵抑制剂”还包括酸敏感型质子泵抑制剂及其盐的所有溶剂化物，特别是所有水合物。例如在WO91/19710中公开了一种与碱形成的酸敏感型质子泵抑制剂的盐的水合物。
可以特别优选提到的酸敏感型质子泵抑制剂为泮托拉唑钠倍半水合物(＝泮托拉唑钠x 1.5H2O)、(-)-泮托拉唑钠倍半水合物、泮托拉唑镁二水合物、奥美拉唑镁、奥美拉唑和伊索美拉唑。
优选的脂肪醇为含有10-30个碳原子的饱和或不饱和直链伯醇，其中优选在直链中含有10-18个碳原子的伯醇。可以提到的脂肪醇的例子为鲸蜡醇、肉豆蔻醇、月桂醇或硬脂醇，其中优选鲸蜡醇。如果需要，还可以是脂肪醇的混合物。
甘油三酯为甘油上三个羟基均被羧酸酯化的产物。其中优选的羧酸为含8-22个碳原子的一元酸，优选天然羧酸。此时，这些羧酸可以相同或不同，优选用相同的羧酸。可以提到的甘油三酯的例子为甘油三硬脂酸酯、甘油三软脂酸酯和优选甘油三肉豆蔻酸酯(这些甘油三酯可以市售得到，商品名分别为Dynasan 118、116和114)。如果需要，还可以用甘油三酯的混合物。
脂肪酸酯为醇与脂肪酸形成的酯。此时，优选的醇为含有10-30个碳原子、优选12-18个碳原子的饱和或不饱和的直链伯醇。优选的脂肪酸为含8-22个碳原子、特别是12-18个碳原子的一元羧酸，优选天然羧酸。本发明优选的脂肪酸酯具有大于30℃的熔点。可以提到的脂肪酸酯的例子为软脂酸鲸蜡酯，其可以市售得到，例如商品CutinaCP。如果需要，还可以用脂肪酸酯的混合物。
优选的固体石蜡为石蜡钠(地蜡(ceresin))。或者，还可以应用例如地蜡(ozokerite)。如果需要，还可以应用混合物。
如果需要，在单个活性成分单位中的混合物可以包括一种或多种其它可药用赋形剂。可以提到的其它合适可药用赋形剂的例子为聚合物、甾醇类和碱性化合物。
可以提到的聚合物的例子为聚乙烯吡咯烷酮(例如BASF的Kollidon17、30和90)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚醋酸乙烯酯。其它可以提到的例子为纤维素醚[例如甲基纤维素、乙基纤维素(Ethocel)和羟丙甲基纤维素]、纤维素酯[例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HP50和HP55)或琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)]、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物共聚物(EudragitL)。优选地，聚合物为聚乙烯吡咯烷酮或乙基纤维素。如果需要，还可以应用聚合物混合物。可以添加合适的聚合物，例如用于影响单个活性成分单位的药学特性(例如影响活性成分的释放)。
优选地，所述甾醇为植物甾醇或动物甾醇。可以提到的植物甾醇的例子为麦角固醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇。可以提到的动物甾醇的例子为胆固醇和羊毛甾醇。如果需要，还可以应用甾醇的混合物。
合适的碱性化合物的例子为无机碱性盐例如碳酸铵和碳酸钠、胺类例如麦格鲁明(meglumine)、二乙胺、三乙胺和三(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺例如硬脂胺。优选为硬脂胺。将碱性化合物加入在单个活性成分单位中的混合物，可以得到尤其稳定的制剂并防止可能的变色。
有利地，在单个活性成分单位中，活性成分的含量(重量百分比)为1-90％。活性成分的含量优选为2-70％、特别优选5-40％、更特别优选10-20％。有利地，在单个活性成分单位中，脂肪醇的含量为10-70％、优选20-70％、特别优选20-60％、更特别优选30-60％。在单个活性成分单位中，甘油三酯的含量(重量百分比)为10-70％、优选20-70％、特别优选20-60％、更特别优选30-60％。有利地，在单个活性成分单位中，脂肪酸酯的含量为10-70％、优选20-70％、特别优选20-60％、更特别优选30-60％。固体石蜡的含量有利地为10-70％、优选20-60％和特别优选30-60％。当含有聚合物时，聚合物在单个活性成分单位中的含量有利地为1-25％、优选1-10％、特别优选5-10％。如果含有甾醇类，甾醇的含量有利地为1-10％、优选1-5％。如果含有碱性化合物，碱性化合物的含量为0.05-5％、优选0.1-1％。
优选地，本发明的单个活性成分单位的优选组成为2-70％的活性成分、10-60％脂肪醇、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-2％的碱性化合物。另外优选地，本发明的单个活性成分单位的组成为2-70％的活性成分、10-60％的甘油三酯、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-2％的碱性化合物。本发明的其它特别优选的单个活性成分单位的组成是2-70％的活性成分、10-60％的脂肪酸酯、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-2％的碱性化合物。
特别优选地，本发明的单个活性成分单位的组成为5-40％的活性成分、20-60％的脂肪醇、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-1％的碱性化合物。另外特别优选地，本发明的单个活性成分单位的组成为5-40％的活性成分、20-60％的甘油三酯、10-60％的固体石蜡、1-15％的聚合物和0.1-1％的碱性化合物。本发明的其它特别优选的单个活性成分单位的组成为5-40％的活性成分、20-60％的脂肪酸酯、10-60％的固体石蜡、1-15％聚合物和0.1-1％的碱性化合物。
本发明的活性成分单位的实例含有5-40％泮托拉唑钠倍半水合物，10-40％鲸蜡醇，5-60％固体石蜡，1-5％聚合物和0.1-0.2％的碱性化合物。本发明的活性成分单位的另外实例含有5-40％泮托拉唑钠倍半水合物，10-40％甘油三软脂酸酯，5-60％固体石蜡，1-5％聚合物和0.1-0.2％的碱性化合物。其它例子的本发明的活性成分单位含有5-40％的泮托拉唑钠倍半水合物、10-40％的甘油三软酯酸酯、5-60％的固体石蜡、1-5％的聚合物和0.1-0.2％的碱性化合物。另外例子的本发明的活性成分单位含有10-20％的泮托拉唑钠倍半水合物、20-40％的甘油三酯、40-70％的固体石蜡、1-5％的甾醇和0.05-0.1％的碱性化合物。
例如，所述单个活性成分单位可以通过喷雾干燥方式制备，优选通过喷雾固化方式，特别地还可以通过喷雾造粒方式制备。特别优选地通过造粒方法、具体地说通过振动造粒方法制备。
方便地，对于喷雾固化或造粒来说，把脂肪醇、甘油三酯和/或脂肪酸酯与固体石蜡一起液化，如果需要还可以与其它赋形剂一起液化，从而得到澄清的熔融物。把活性成分溶解或分散于上述溶液中，然后在合适的装置中喷雾或者优选造粒上述溶液。优选应用活性成分在赋形剂熔融物中的分散体。
按照本领域技术人员已知的方式进行喷雾固化。关于该技术的详细描述可以参见P.B.Deasy、Microencapsulation and Related DrugProcesses(1984)。
特别优选地，所述单个活性成分单位的制备方法如下用振动喷嘴形成液滴，固化形成的液滴，稳定后，在合适的介质(优选气体或液体)中干燥或冷却。例如，合适的介质可以是冷却的气体例如空气或氮气。这种方法和相应的装置公开于DE 27 25 924、EP 0 467 221、WO99/33555和WO00/24382中。特别优选地，把流至喷嘴的液相在恒温下保存。优选地，在合适的冷却介质中用瞬时冷却方式产生固化。在造粒时，优选地把流至喷嘴、振动喷嘴的液相、和造粒形成的药滴保持恒定温度直至其球粒稳定，用气体或液体冷却的液相立即冷却稳定后的药滴使之迅速固化。适合振动喷嘴方式造粒的系统可以市售得到，例如购自Brace GmbH，Alzenau，德国。可以通过用振动喷嘴造粒方式获得微球体的单个活性成分单位，其具有窄的单形态粒径分布，粒子大小范围是50μm至2mm。以此方式获得的窄单形态粒径分布和微球的统一球形能够预期获得均匀的平滑表面、活性成分的均匀明确释放，口服剂型通过胃(由于小颗粒引起)的类似于溶液的行为。具体地说，本发明的微粒稳定性高、可以通过粒子大小和基质组成控制活性成分的释放、流动性好、压缩性好和活性成分均匀释放。特别值得提到的是可以把微球进一步加工成多种药物剂型而不失去已有的功能(掩味效果、抗胃酸性、缓慢释放)。因此，例如当把本发明的微球压缩成本发明的快速崩解片时，没有观察到功能的丧失，特别是抗酸性没有降低。另一方面，把含有肠溶衣的小丸压缩成片剂时，如最初所述的那样，这种加工是困难的，因为压缩时常常存在包衣被损害的危险性，从而导致功能的丧失，导致活性成分的不适当的释放和分解。
优选地，微球为粒子大小为50-800μm的单形态微球，优选的粒子大小为50-500μm、特别优选50-400μm、特别优选50-200μm。该微球优选含有酸敏感型质子泵抑制剂。
有利地，以喷雾干燥或喷雾固化、造粒或振动造粒应用的活性成分的粒子大小小于等于100μm、特别小于40μm。优选地，粒子大小为1-20μm、特别优选3-15μm。例如，可以通过在合适的碾磨机中把活性成分磨碎达到这样的粒子大小。
然后可以把本发明的单个活性成分单位(制剂)与那些能够使片剂口服摄取快速崩解的赋形剂一起进一步加工得到本发明的剂型。具体地说，合适的赋形剂是那些在口服片剂时能够使片剂快速崩解的赋形剂。优选地，口服摄取片剂时能够使片剂快速崩解的赋形剂含有选自填充剂和崩解剂的一种或多种物质。优选地，本发明的快速崩解剂型还含有选自润滑剂、增香剂、调味剂和表面活性剂的一种或多种物质。如果需要，还可以含有粘合剂。特别优选地，本发明的快速崩解剂型含有由至少一种填充剂、一种崩解剂和一种润滑剂组成的混合物。特别地，本发明的合适填充剂是碱性填充剂例如碳酸钙(例如MagGranCC或Destab95)和碳酸钠、糖醇例如甘露糖醇(例如Pertitol或ParteckM)、山梨糖醇(例如Karion)、木糖醇或麦芽糖醇、淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉、微晶纤维素、糖类例如葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖和右旋糖。在本发明的优选实施方案中，该快速崩解片剂含有碱性填充剂例如碳酸钠或碳酸钙。在更优选的发明方案中，本发明的快速崩解剂型含有碱性填充剂(特别是碳酸钙)和糖醇(特别是山梨糖醇或甘露糖醇)的混合物作为填充剂。具体地说，适合本发明的崩解剂为不溶性聚乙烯吡咯烷酮(不溶性PVP、交联聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸和具有崩解功能的淀粉(例如淀粉1500)。可以提到的润滑剂为十八烷酰基延胡索酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石和高分散性二氧化硅(Aerosil)。可以提到的合适的表面活性物质为十二烷基硫酸钠或吐温20、60或80。本发明合适的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP、PolyvidonK25、90)或PVP与聚醋酸乙烯酯的混合物(例如Kollidon64)、明胶、玉米淀粉胶浆、预膨胀淀粉(淀粉1500)、羟丙甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(L-HPC)。
在本发明的另一个实施方案中，快速崩解片剂含有一种或多种具有抗酸活性用于治疗过量胃酸分泌相关性疾病的碱性(碱)添加剂。在本发明中可以提到的具有抗酸性的碱性添加剂的为碱性缓冲化合物例如磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸盐例如磷酸铝、氢氧化物例如氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸铝钠二氢氧化物、氧化物(例如氧化铝或氧化镁)、碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙或碳酸钾)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱性氨基酸或氨基酸的碱性盐例如甘氨酸钠或脂肪酸的合适盐例如油酸钾、油酸铵或铋盐(例如碱性硝酸铋、没食子酸铋)或硅酸盐例如硅酸铝镁、三硅酸镁、或氢氧化铝镁或葡甲胺(USP 24)或氨丁三醇(Ph.Eur.)或水滑石。在本发明的优选实施方案中，碱性添加剂为为碱性填充剂。对于含有一种或多种有抗酸活性的碱性(碱)添加剂的本发明快速崩解片剂来说，在过量酸分泌相关性胃肠道疾病治疗中观察到发生效应的快速开始和治疗持续时间的缩短。
在快速崩解片剂中，以最终片剂的总量计算，填充剂的含量有利地为1-99％重量。优选地，填充剂的比例为30-95％重量、更优选60-85％重量。
以最终片剂的总量计算，崩解剂在本发明快速崩解片剂中的含量通常为1-30％重量，优选地，崩解剂的含量为2-15％重量、更优选5-10％重量。
以最终片剂的总量计算，润滑剂在快速崩解片剂中的含量通常为0.1-5％重量、优选0.3-3％重量、更优选0.5-2％重量。
以最终片剂的总量计算，单个活性成分单位在快速崩解片剂中的含量通常为1-90％重量、优选高达70％重量、更优选10-50％重量、特别优选15-25％重量。
以最终片剂的总量计算，粘合剂的含量可以高达10％重量、优选高达5％重量。
优选地，碱性添加剂的含量足以使治疗过量胃酸分泌相关性胃肠道疾病时迅速起效。以最终片剂的总量计算，碱性添加剂的含量优选0.5-80％重量、优选3-30％重量。
如果需要，快速崩解片剂还可以含有一种或多种调味物质(例如香料或甜味剂)。例如，这样可以改善快速崩解片剂的味觉效果。这些物质以常规量加入。
快速崩解片剂可以按照本领域技术人员已知的方法制备。优选地，快速崩解片剂可以通过下列方式制备i)、干混填充剂和/或崩解剂；ii)、制备填充剂和粘合剂的颗粒，将其与崩解剂混合；或iii)把一种或多种赋形剂成分干法制粒(压缩或压块)。
然后，把各个活性成分单位与i)、ii)或iii)中得到的混合物相混合，如果需要，再与调味剂/香料物质混合，最终还与一种或多种润滑剂混合。
按照常规方法，把上述方式得到的混合物在压片机中压缩。
根据本发明，快速崩解片剂是指按照欧洲药典(第3版，1997年)2.9.1节“片剂和胶囊的崩解时间”中记载的崩解测试方法，本发明的片剂崩解时间约为60秒或更低。
酸敏感型活性成分在本发明的快速崩解片剂中通常以治疗具体疾病的含量存在。可以应用本发明的酸敏感型质子泵抑制剂治疗和预防那些被认为能够用吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类治疗或预防的所有疾病。特别可以用本发明的快速崩解片剂治疗胃病。
这样的快速崩解片剂含有1-500mg、优选5-60mg的酸敏感型质子泵抑制剂。可以提到的实例为含有10、20、40或50mg泮托拉唑的片剂。例如，以单剂量或多剂量(例如2×20mg活性成分)剂型给药每日剂量(例如40mg活性成分)的本发明片剂。
本发明片剂还可以与其他药物联合给药，以不同的联合用药方式或者以混合的联合用药方式应用。在与含有酸敏感型质子泵抑制剂作为活性成分的本发明剂型联合用药方式中，可以提到的例子为与抗生素活性成分的联合用药和与NSAIDs(非甾体抗炎药)的联合用药。特别可以提到的联合用药方式是与那些用于控制幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素联合的联合用药。
在EP-A-0282131中记载了一些合适的抗生素活性成分(抗幽门螺旋杆菌活性)例子。可以提到的适合控制幽门螺旋杆菌的抗维生素试剂的例子为铋盐[例如次柠檬酸铋、次水杨酸铋、柠檬酸铵铋(III)钾二氢氧化物、硝酸铋氧化物、二铋三(四氧二铝酸盐)]，特可以提到的是β-内酰铵类抗生素例如青霉素(如苄基青霉素、苯氧基甲基青霉素、苯丙西林、叠氮西林、双氯西林、氟氯噁西林、苯唑西林、阿莫西林、巴氨西林、氨苄青霉素、美洛西林、哌拉西林或阿洛西林)，头孢菌素类(例如头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢氨苄、头孢克肟、头孢呋辛、头孢他美、头孢布烯、头孢泊肟、头孢替坦、头孢唑林、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢孟多、头孢吡肟、头孢西丁、头孢地嗪、头孢磺啶、头孢曲松、头孢替安或头孢甲肟)或其它β-内酰胺类抗生素(例如氨曲南、洛拉卡比或美罗培南)；酶抑制剂，例如舒巴坦；四环素类例如四环素、氧四环素、米诺环素或多西环素；氨基糖甙类，例如妥布霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、奈替米星、巴龙霉素或壮观霉素；amphenicols例如氯霉素或甲砜霉素；林可霉素类和大环内酯类抗生素，例如克林霉素、林可霉素、红霉素、克红霉素、螺旋霉素、罗红霉素或阿齐红霉素；多肽类抗生素例如粘菌素、polymixin B、替考拉宁或万古霉素；gyrase抑制剂，例如诺氟沙星、西诺沙星、环丙氟哌酸、吡哌酸、氟啶酸、萘啶酮酸、培氟沙星、氟罗沙星或氧氟沙星；硝基咪唑类例如甲硝唑；或其它抗生素例如磷霉素或夫西地酸。特别值得一提的是酸敏感型质子泵抑制剂与多种抗生素活性成分联合给药，例如联合铋盐和/或四环素和甲硝唑一起给药，或者联合阿莫西林或克红霉素与甲硝唑一起给药，以及联合阿莫西林与克红霉素一起给药。
下面通过实施例说明本发明的制剂和片剂的制备方法。下列实施例用于详细解释而不是限定本发明。
把18g三硬脂酸甘油酯、60g固体石蜡和5g谷甾醇转变成澄清的熔融物。把该澄清熔融物冷却至56-65℃。加入10g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀分散。在装有振动喷嘴的制粒单元(来自Brace)中以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例10把18g棕榈酸十六烷酯、40g固体石蜡和2g胆固醇转变成澄清的熔融物。把该澄清熔融物冷却至56-60℃。加入10g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀分散直至获得均匀的悬浮液。在装有振动喷嘴的制粒单元(来自Brace)中以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例11在100℃下把50g固体石蜡和40g棕榈酸十六烷酯(CutinaCP)转变成澄清的熔融物。把该澄清熔融物冷却至50-60℃。加入10g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀悬浮。在装有振动喷嘴(200μm喷嘴)的制粒单元(来自Brace)中以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例12在100℃下把50g固体石蜡和40g鲸蜡醇转变成澄清的熔融物。把该澄清熔融物冷却至50-60℃。加入10g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀悬浮。在装有振动喷嘴(200μm喷嘴)的制粒单元(来自Brace)中以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例13在100℃下把50g固体石蜡和40g甘油三肉豆蔻酸酯转变成澄清的熔融物。把该澄清熔融物冷却至50-60℃。加入10g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀悬浮。在装有振动喷嘴(200μm喷嘴)的制粒单元(来自Brace)中以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例14在约100℃下，把47g固体石蜡、40g甘油三软脂酸酯(Dynasan116，来自Huls)和3g谷甾醇转变成澄清的熔融物，冷却至50-60℃。加入10g兰索拉唑，使其均匀悬浮。把悬浮液置于制粒单元(来自Brace)的进料容器中，以约0.1巴的压力从200μm喷嘴中制粒。在此期间，把频率约390Hz的周期振动传递至喷嘴。在-30℃空气中的冷却区域固化得到的液滴。实施例15把30g甘油三硬脂酸酯、60g固体石蜡和4g谷甾醇和0.07g硬脂胺转变成澄清的熔融物。把该澄清熔融物冷却至56-60℃。加入15g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀分散。在装有振动喷嘴的制粒单元(来自Brace)中以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例16在约100℃下，把17.5g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、67.5g固体石蜡和5g胆固醇转变成澄清的熔融物，将该澄清熔融物冷却至约55-65℃。加入15g泮托拉唑，使活性成分均匀分散。按照实施例6的方法制粒均匀悬浮物。实施例17把56.7g鲸蜡醇、3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、15g固体石蜡、15g软脂酸鲸蜡酯和0.1g硬脂酸钠转变成澄清的熔融物。在56-60℃温度下，加入10.0g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀悬浮。在60℃下以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例18把46.7g鲸蜡基硬脂醇、4g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、23g固体石蜡和0.3g硬脂酸钠和1g谷甾醇转变成澄清的熔融物。在60-65℃温度下，加入10.0g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀悬浮。在60-65℃下以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例19把39.9g鲸蜡醇、3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、20g软脂酸鲸蜡酯、2g胆固醇、17g固体石蜡和0.1g硬脂酸钠转变成澄清的熔融物。在56-60℃温度下，加入18.0g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀悬浮。在60℃下以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。实施例20
把47.9g鲸蜡基硬脂醇、2g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、25g软脂酸鲸蜡酯、1g谷甾醇、15g固体石蜡和0.1g硬脂酸钠转变成澄清的熔融物。在56-60℃温度下，加入15.0g泮托拉唑钠倍半水合物，使其均匀悬浮。在60℃下以熔融状态制粒上述悬浮液，在冷却区域固化得到的液滴。
在实施例1-20中获得的制剂具有50-700μm的粒子大小，可以通过例如改变方法条件获得较大的粒子。快速崩解片剂的制备实施例A1.MagGranCC 1008.0mg2.Karion432.0mg3.交联聚乙烯吡咯烷酮 136.0mg4.从实施例1中得到的产品 400.0mg5.硬脂酸镁24.0mg总重2000.0mg制备方法在自由沉降(free-fall)混合器中混合成分1-4，然后经合适的筛子把成分5添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例B1.Destab95SE1060.8mg2.Pearlitol300DC387.2mg3.交联聚乙烯吡咯烷酮 136.0mg4.实施例16的产品 400.0mg5.硬脂酸镁16.0mg总量2000.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后经合适的筛子把成分5添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例C1.Destab95SE1072.0mg2.Pearlitol300DC432.0mg3.交联聚乙烯吡咯烷酮 80.0mg
4.实施例3的产品 400.0mg5.硬脂酸镁 16.0mg总量 2000.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后经合适的筛子把成分5添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例D1.MagGranCC1008.0mg2.Karion 432.0mg3.羧甲基纤维素钠 136.0mg4.实施例8的产品 266.6mg5.硬脂酸镁 24.0mg总量 1866.6mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后经合适的筛子把成分5添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例E1.乳糖1-水合物 1136.0mg2.玉米淀粉 288.0mg3.PolyvidonK 2580.0mg4.羧甲基淀粉钠 80.0mg5.实施例2的产品 400.0mg6.硬脂酸镁 16.0mg总量 2000.0mg制备方法把1.和2.与3.的溶液一起制粒，干燥并过筛。以数分钟时间经自由沉降混合器加入4.和5.，然后经自由沉降混合器经简单混合加入6.，将以此方式获得的混合物在压片机中压缩。实施例F1.乳糖1-水合物 1136.0mg2.玉米淀粉 288.0mg3.PolyvidonK 2580.0mg4.羧甲基纤维素钠 80.0mg
5.实施例16的产品400.0mg6.硬脂酸镁 16.0mg总量 2000.0mg制备方法把1.和2.与3.的溶液一起制粒，干燥并过筛。以数分钟时间经自由沉降混合器加入4.和5.，然后经自由沉降混合器经简单混合加入6.，将以此方式获得的混合物在压片机中压缩。实施例G1.乳糖1-水合物 1192.0mg2.玉米淀粉 288.0mg3.PolyvidonK 90 24.0mg4.交联聚乙烯吡咯烷酮80.0mg5.实施例1的产品 400.0mg6.硬脂酸镁 16.0mg总量 2000.0mg制备方法把1.和2.与3.的溶液一起制粒，干燥并过筛。以数分钟时间经自由沉降混合器加入4.和5.，然后经自由沉降混合器经简单混合加入6.，将以此方式获得的混合物在压片机中压缩。实施例H1.MagGranCC 1008.0mg2.Karion 432.0mg3.交联聚乙烯吡咯烷酮136.0mg4.实施例1的产品 400.0mg5.微晶纤维素400.0mg6.硬脂酸镁 24.0mg总量 2400.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后经合适的筛子把成分6添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例I1.Destab95 SE 1060.8mg2.Pearlitol300 DC 387.2mg3.交联聚乙烯吡咯烷酮136.0mg
4.实施例16的产品 400.0mg5.微晶纤维素 400.0mg6.硬脂酸镁 16.0mg总量 2400.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后经合适的筛子把成分6添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例J1.Destab95 SE 1072.0mg2.Pearlitol300 DC 432.0mg3.交联聚乙烯吡咯烷酮 80.0mg4.实施例3的产品 400.0mg5.微晶纤维素 400.0mg6.硬脂酸镁 16.0mg总量 2400.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后经合适的筛子把成分6添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例K1.MagGranCC1008.0mg2.Karion 432.0mg3.羧甲基纤维素钠 136.0mg4.实施例8的产品 266.6mg5.微晶纤维素 266.6mg6.硬脂酸镁 24.0mg总量 2133.2mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后经合适的筛子把成分6添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例L1.无水碳酸钠 120.0mg2.微晶纤维素 1360.0mg
3.羧甲基淀粉钠100.0mg4.实施例18的产品 400.0mg5.硬脂酸镁20.0mg总量2000.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后经合适的筛子把成分5添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例M1.微晶纤维素 1480.0mg2.羧甲基淀粉钠100.0mg3.实施例19的产品 400.0mg4.硬脂酸镁20.0mg总量2000.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1-3，然后经合适的筛子把成分4添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例N1.微晶纤维素 1480.0mg2.实施例20的产品 400.0mg3.硬脂酸镁20.0mg总量1900.0mg制备方法在自由沉降混合器中混合成分1和2，然后经合适的筛子把成分3添加至上述混合物中，再一次进行简单混合。将以此得到的混合物在压片机中压缩。实施例01.无水碳酸钠 60.0mg2.微晶纤维素 1340.0mg3.羧甲基淀粉钠50.0mg4.PolyvidonK 25 80.0mg5.实施例17的产品 400.0mg6.羧甲基淀粉钠50.0mg
7.硬脂酸镁 20.0mg总量 2000.0mg制备方法把1.、2.和3.与4.的溶液一起制粒，干燥并过筛。以数分钟时间经自由沉降混合器加入5.和6.，然后经自由沉降混合器经简单混合加入7.，将以此方式获得的混合物在压片机中压缩。
权利要求
1.用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片剂，含有许多单个活性成分单元与一种或多种药用赋形剂，其中酸敏感型活性成分存在于基质中的单个活性成分单位中，所述基质由一种混合物组成，该混合物含有至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质，其中还含有使片剂在口服摄取时快速崩解的赋形剂。
2.用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片剂，其含有许多单个活性成分单元和一种或多种药用赋形剂，其中酸敏感型活性成分存在于基质中的单个活性成分单位中，其中i)所述基质由一种含有至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物组成；ii)所述基质由一种含有至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物组成；或iii)所述基质由一种含有至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物组成；其中还含有使片剂在口服摄取时快速崩解的赋形剂。
3.权利要求1的片剂，其中使片剂在口服摄取时快速崩解的片剂含有一种或多种选自填充剂和/或崩解剂的物质。
4.权利要求3的片剂，其中填充剂含有一种糖醇和碱性填充剂的混合物，其中碱性填充剂优选碳酸钙。
5.权利要求3的片剂，其中赋形剂含有一种由至少一种填充剂、一种崩解剂和一种润滑剂组成的混合物。
6.权利要求3的片剂，其中一种或多种赋形剂还选自润滑剂、调味剂、香味剂和表面活性物质。
7.权利要求1或2的片剂，其中单个活性成分单位是微球。
8.权利要求1或2的片剂，其中酸敏感型质子泵抑制剂为活性成分。
9.权利要求8的片剂，其中酸敏感型质子泵抑制剂为泮托拉唑、泮托拉唑的盐、泮托拉唑的溶剂合物或其盐。
10.权利要求1的片剂，其含有碱性填充剂。
全文摘要
本发明描述了一种用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片剂，这种用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片剂含有许多单个活性成分单元和药用赋形剂，其中酸敏感型活性成分存在于基质中的这些单个活性成分单位中，所述基质由一种混合物组成，该混合物含有至少一种固体石蜡和一种或多种选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质，其中还含有使片剂在口服摄取时快速崩解的赋形剂。
文档编号A61K47/04GK1479613SQ01820259
公开日2004年3月3日 申请日期2001年12月6日 优先权日2000年12月7日
发明者R·迪特里希, R·林德, H·奈伊, R 迪特里希 申请人:奥坦纳医药公司