杂环醚取代的咪唑并喹啉化合物的制作方法

专利名称：杂环醚取代的咪唑并喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在1-位上具有醚和杂环或杂芳基官能团的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂用以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤性疾病的用途。
后来发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均在此引入用作参考。
人们对咪唑并喹啉环系的兴趣仍旧存在。某些在1位上具有含醚的取代基的1H-咪唑并[4，5-c]1，5-二氮杂萘-4-胺、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物是已知的。这些化合物见USP 5,268,376；5,389,640；5,494,916；和WO 99/29693中所述。
对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理能调节免疫反应之能力的化合物的需求一直是存在的。
式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成以及另外调节免疫反应的能力。这使得这些化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒感染，和/或治疗动物肿瘤性疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法和在合成这些化合物时所采用的中间体。本发明详述如前所述，我们已经发现了某些可以在动物体中诱导细胞因子生物合成并调节免疫反应的化合物。这些化合物如下文中的式(I)，(II)，(III)和(IV)所示。
1-位上具有醚和杂环基或杂芳基官能团的本发明咪唑并喹啉化合物为如下式(I)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和
-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明还提供了1-位上含有醚官能团的咪唑并喹啉化合物，其中所述含醚取代基也包含炔基和杂环基或杂芳基。这些化合物为以下式(II)所示的化合物或其可药用盐 其中
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10选自杂芳基和杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；n为0-4；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明还包括1位上带有含醚和杂环基或杂芳基的取代基的四氢咪唑并喹啉化合物。这些四氢咪唑并喹啉化合物为式(III)所示化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；
-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明的另一类免疫反应调节化合物是1位上带有含醚取代基的四氢咪唑并喹啉化合物，其中的含醚取代基还包含炔基与杂环基或杂芳基基团。这些化合物为式(IV)所示化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10选自杂芳基和杂环基；R2选自
-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。化合物的制备本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R2，X和n的定义如上所述，R11表示被杂芳基取代的烷基，其中所述杂芳基本身可以是未取代的或如下文所述被取代，或者R11表示下文所定义的取代杂芳基，其条件是如果R11表示取代杂芳基，则至少一个取代基为位于醚键的邻位或对位上的强吸电子基团。
在反应流程I中，式X的4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇用式XI的卤化物烷基化，生成式XII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，即式I的下位组。式X的醇与氢化钠在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应，生成醇盐。然后向反应混合物中加入卤化物。反应可以在室温下进行，或者视需要加以温热(～50℃)。产物或其可药用盐用常规技术分离。
许多式X化合物是已知的，例如参见Gerster的美国专利4,689,338和Gerster等的美国专利5,605,899，这两篇文献的内容在此引入用作参考；其它化合物易用已知的合成路线制备，例如参见Andre等的美国专利5,578,727；Gerster等的美国专利5,175,296；Nikolaides的美国专利5,395,937；和Gerster等的美国专利5,741,908，这些文献的内容在此引入用作参考。许多式XI的卤化物可以从市场上购得，而其它的则可以用已知合成方法轻易制得。
反应流程I 本发明化合物也可以按照反应流程II制备，其中R，R2，R11，X和n如上定义。
在反应流程II的步骤(1)中，式XIII 1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇的羟基用苄基基团加以保护。式XIII的醇与氢化钠在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应，生成醇盐。醇盐然后用苄基溴烷基化得式XIV化合物。该反应可以在室温下进行。许多式XIII化合物是已知的，例如参见Gerster的美国专利4,689,338；其它的则能够用已知合成路线轻易制得，例如参见Gerster等的美国专利5,605,899和Gerster的美国专利5,175,296.
在反应流程II的步骤(2)中，使用能生成N-氧化物的常规氧化剂氧化式XIV化合物，得到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选在室温下使用3-氯过苯甲酸氧化式XIV的化合物在适当溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反应流程II的步骤(3)中，氯化式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物生成式XVI的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。优选地，在室温下用磷酰氯处理式XV的化合物在适当溶剂如甲苯中的溶液。
在反应流程II的步骤(4)中，式XVI的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉与苯酚反应生成式XVII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。苯酚在适当溶剂如二甘醇二甲醚中与氢化钠反应生成酚盐。酚盐然后在升温下同式XVI的化合物反应。
在反应流程II的步骤(5)中，从式XVII化合物中除去苄基保护基得到式XVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。该反应优选在室温下以控制方式向式XVII化合物在适当溶剂如二氯甲烷中的溶液加入三氟甲磺酸来进行。
在反应流程II的步骤(6)中，式XVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇用卤化物Hal-R11烷基化，得到式XIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚。在相转移催化剂如氯化苄基三甲基铵存在下，通过向由50％氢氧化钠水溶液和惰性溶剂如二氯甲烷构成的双相混合物中加入醇生成式XVIII化合物的醇盐。然后烷基化醇盐。此反应可在室温下进行。
在反应流程II的步骤(7)中，氨化式XIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚得到式XII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(该式为式I的下位组)。反应可以通过混合式XIX化合物与乙酸铵并在～150℃下加热形成的混合物进行。产物或其可药用盐可用常规方法分离。
反应流程II
本发明的四氢咪唑并喹啉化合物可以按照反应流程III制备，其中R，R2，R11，X和n如上定义。
在反应流程III中，式XX的4-氨基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇用式XI的卤化物烷基化，得到式XXI(即式III的下位组)的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，式XX的醇与氢化钠在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应生成醇盐。醇盐然后与卤化物化合。此反应可以在室温下进行。产物或其可药用盐的分离使用常规方法进行。
许多式XX的四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物是已知的，例如参见Nikolaides等的美国专利5,352,784；其它此类化合物可采用已知合成方法制备，例如参见Lindstrom的美国专利5,693,811；该文献内容在此引入用作参考。
反应流程III 本发明的化合物可根据反应流程IV制备，其中R，R2，X和n如上定义，且R12表示未取代的或如下所述取代的杂芳基。
在反应流程IV的步骤(1)中，式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇用式XXII的卤化物烷基化，生成式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚。式XIII化合物与式XXII卤化物的化合是在例如氯化苄基三甲基铵的相转移催化剂存在下在由50％氢氧化钠水溶液与适当溶剂如二氯甲烷构成的双相混合物中进行。反应可以在室温下实现。
在反应流程IV的步骤(2)中，使用反应流程II步骤(2)的方法氧化式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式XXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反应流程IV的步骤(3)中，式XXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物和异氰酸三氯乙酰基酯反应生成式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基乙酰胺。优选异氰酸酯是在室温下以受控方式加到5N-氧化物在适当溶剂如二氯甲烷中的溶液内。
在反应流程IV的步骤(4)中，水解式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基乙酰胺，得到式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。水解可以利用常规方法进行，优选用甲醇钠处理式XXV化合物的甲醇溶液。
在反应流程IV的步骤(5)中，利用过渡金属催化剂偶联式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的卤化物，得到式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它为式II的下位组。式XXVI化合物与卤化物的反应优选是在碘化铜(I)、二氯双(三苯膦)合钯(II)和过量的三乙胺存在下在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。反应优选在高温(60-80℃)下进行。产物或其可药用盐可用常规方法分离。
反应流程IV 本发明化合物可以按照反应流程V制备，其中R，R2，R12，X和n如上定义，BOC为叔丁氧羰基。
在反应流程V的步骤(1)中，式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的氨基用叔丁氧羰基保护。在4-(二甲氨基)吡啶和三乙胺存在下，在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中混合式XXVI的化合物与一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)。该反应在升温(80-85℃)下进行。
在反应流程V的步骤(2)中，利用过渡金属催化剂偶联被保护的式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的卤化物，得到被保护的式XXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选在碘化铜(I)、二氯双(三苯膦)合钯(II)和过量的三乙胺存在下在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中混合式XXVIII化合物与卤化物。该反应可以在室温或升温(40-80℃)下进行。
在反应流程V的步骤(3)中，在酸性条件下通过水解除去保护基，得到式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它为式II的下位组。优选式XXIX化合物在适当溶剂如二氯甲烷中用三氟乙酸处理。该反应可以在室温或低温(0℃)下进行。产物或其可药用盐可以用常规方法分离。
在反应流程V的步骤(4)中，还原式XXIX的被保护1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的炔键，得到式XXX的被保护1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选还原使用常规的多相氢化催化剂如氧化铂、铂/碳或钯/碳进行。反应宜在帕尔装置中在适当溶剂如甲醇中进行。
在反应流程V的步骤(5)中，用步骤(3)的相同方法除去式XXX化合物的保护基，得到式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它为式I的下位组。产物或其可药用盐可用常规方法分离。
反应流程V 本发明化合物可以按照反应流程VI制备，其中R，R2，R12，X和n如上定义，而CBZ为苄氧基羰基。
在反应流程VI的步骤(1)中，式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的氨基用苄氧基羰基加以保护。在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中混合式XXVI化合物和一缩二碳酸二苄酯。该反应可以在室温或略微加热(40℃)下进行。
在反应流程VI的步骤(2)中，利用过渡金属催化剂偶联式XXXII的被保护1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的卤化物，得到式XXXIII的被保护1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选在碘化铜(I)、二氯双(三苯膦)合钯(II)和过量的三乙胺存在下，在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中使式XXXII化合物与卤化物发生化合反应。反应可以在室温或升温(40-80℃)下进行。
在反应流程VI的步骤(3)中，通过水解除去保护基得到式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它为式II的下位组。优选将式XXXIII化合物在适当溶剂如甲醇中用甲醇钠处理。该反应可以在室温下进行。产物或其可药用盐可以用常规方法分离。
在反应流程VI的步骤(4)中，通过氢化除去式XXXIII化合物的保护基并还原炔键，从而得到式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它为式I的下位组。优选氢解/还原使用氢氧化钯/碳进行。反应宜在帕尔装置中在适当溶剂如甲醇存在下进行。产物或其可药用盐可用常规方法分离。
反应流程VI
本发明化合物可以按照反应流程VII制备，其中R，R1，R2，X和n如上定义。
在反应流程VII的步骤(1)中，式XXXIV的2，4-二氯-3-硝基喹啉与式R1-O-X-NH2的胺反应，得到式XXXV的2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。此反应可通过向式XXXIV在适当溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液内加入胺的方式进行，并任选加热。许多式XXXIV的喹啉化合物是已知的或者可用已知合成方法制备(例如参见Andre等的美国专利4,988,815及其中的引用文献)。
在反应流程VII的步骤(2)中，还原式XXXV的2-氯-3-硝基喹啉-4-胺得到式XXXVI的2-氯喹啉-3，4-二胺。优选还原采用常规多相氢化催化剂如铂/碳或钯/碳来进行。反应宜在帕尔装置中在适当溶剂如异丙醇或甲苯中进行。
在反应流程VII的步骤(3)中，式XXXVI的2-氯喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应得到式XXXVII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。羧酸的合适等价物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷基酯。选择羧酸或其等价物使其能在式XXXVII化合物中提供需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供其中R2为氢的化合物，而原乙酸三乙酯则能提供其中R2为甲基的化合物。该反应可以在无溶剂存在的情形下或在惰性溶剂如甲苯中进行。反应应充分加热以除去生成的任何反应副产物醇或水。可任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者步骤(3)也可以如下所述进行，(i)使式XXXVI二胺与式R2C(O)Cl的酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到二胺于惰性溶剂的溶液中，惰性溶剂如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反应可在室温进行，在步骤(ii)中，在碱存在下将步骤(i)产物在醇性溶剂中加热，优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流步骤(i)产物或将其与氨的甲醇溶液一起加热。或者，如果步骤(i)在吡啶中进行，则步骤(ii)可以通过在分析显示步骤(i)完成之后加热反应混合物来进行。
在反应流程VII的步骤(4)中，氨化式XXXVII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式I的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应可在氨的链烷醇溶液的存在下，在密封反应器中加压加热(例如125-175℃)式XXXVII化合物进行。产物或其可药用盐可用常规方法分离。
反应流程VII 本发明化合物可以按照反应流程VIII制备，其中R，R1，R2，X和n如上定义。
在反应流程VIII中，式XXXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺用式XXXIX的卤化物烷基化，得到式I的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。式XXXVIII化合物与氢化钠在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应。然后向反应混合物中加入卤化物。反应可以在高温(～100℃)下进行。烷基化可以同时发生在N1和N3两个氮上；但需要的1-异构体可以利用常规技术如柱层析和重结晶法很容易地与3-异构体分开。
许多式XXXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物是已知的；其它的此类化合物可以用已知合成方法制备，例如参见Gerster的美国专利5,756,747及其所引用文献。
反应流程VIII 本发明化合物可以按照反应流程IX制备，其中R，R1，R2，X和n如上定义。
在反应流程IX的步骤(1)中，氯化式XL的4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇得到式XLI的5-氯-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉。可以使用常见的氯化剂。优选反应使用磷酰氯在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行。式XL的4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇化合物是已知的或者可用已知合成方法制备(例如参见Gerster等的美国专利5,741,908及其所引用文献)。
在反应流程IX的步骤(2)中，式XLI的5-氯-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉与式R1-O-X-NH2胺反应，生成式XLII的4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-胺。反应可在三乙胺存在下向式XLI化合物在适当溶剂如二氯甲烷的溶液中加入胺进行。
在反应流程IX的步骤(3)中，使用反应流程VII步骤(2)的方法还原式XLII的4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-胺，得到式XLIII的四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺。
在反应流程IX的步骤(4)中，使用反应流程VII步骤(3)的方法环化式XLIII的四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺，生成式XLIV的6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉。
在反应流程IX的步骤(5)中，还原式XLIV的6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉得到式I的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(5)包括(i)使式XLIV化合物与三苯膦反应，和(ii)然后水解。步骤(i)可以通过在适当溶剂如1，2-二氯苯中混合式XLIV化合物和三苯膦加热进行。步骤(ii)包括水解步骤(i)的产物。水解可以使用常规方法如在水或低级烷醇存在下，并任选存在催化剂如碱金属的氢氧化物或低级醇盐的情形下加热进行。产物或其可药用盐可以用常规方法分离。
反应流程IX 本发明的四氢咪唑并喹啉化合物可以按照反应流程X制备，其中R，R2，R12，X和n如上定义。
在反应流程X的步骤(1)中，采用反应流程III的方法，用式Hal-(CH2)1-10-CH≡CH烷基化式XX的4-氨基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇，得到式XLV的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在反应流程X的步骤(2)中，采用反应流程IV步骤(5)的方法偶联式XLV的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的卤化物，得到式XLIV的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它为式IV的下位组。产物或其可药用盐可用常规方法分离。
反应流程X 本发明化合物可以按照反应流程XI制备，其中R，R1，R2，X和n如上定义。
在反应流程XI的步骤(1)中，氯化式XLVII的2，4-二羟基-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉生成式XLVIII的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉。可以使用常见氯化剂。优选反应通过混合式XLVII化合物与磷酰氯、然后加热(55-65℃)的方式进行。式XLVII化合物是已知的或者可用已知的合成方法制备(例如参见Nikolaides等的美国专利5,352,784及其所引用文献)。
在反应流程XI的步骤(2)中，式XLVIII的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉与式R1-O-X-NH2的胺反应，生成式XLIX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-胺。反应通过将胺加到式XLVIII化合物在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加热(55-65℃)进行。
在反应流程XI的步骤(3)中，采用反应流程II步骤(4)的方法使式XLIX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-胺与苯酚反应，得到式L的2-苯氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-胺。
在反应流程XI的步骤(4)中，采用反应流程VII步骤(2)的方法还原式L的2-苯氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-胺，得到式LI的2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉-3，4-二胺。
在反应流程XI的步骤(5)中，采用反应流程VII步骤(3)的方法环合式LI的2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉-3，4-二胺，得到式LII的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程XI的步骤(6)中，采用反应流程II步骤(7)的方法氨化式LII的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式III的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
反应流程XI 本发明也提供了在式(I)，(II)，(III)，和(IV)化合物的合成中可用作中间体的新化合物。这些中间体具有下文详细描述的结构式(V)-(IX)和(XLIV)。
一组中间体为式(V)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；-R4-杂环基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；
-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R10表示杂芳基或杂环基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
另一组中间体为式(VI)的4-苯氧基-咪唑并喹啉化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；
-R4-杂芳基；-R4-杂环基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R10表示杂芳基或杂环基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
另一组中间体为式(VII)所示化合物或其可药用盐 其中Z表示NH2或NO2；X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
另一组中间体为式(XLIV)所示化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
又一组中间体为式(VIII)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自
-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；和R7为叔丁基或苄基。
再一组中间体为式(IX)的4-氯-咪唑并喹啉化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团含有1-20个碳原子，而烯基则含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的，且优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基和金刚烷基。
另外，-X-基团中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代，这些取代基选自烷基，烯基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳香性环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，喹唑啉基，嘌呤基等。
“杂环基”包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，异噻唑烷等所述芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基所取代烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳酰氧基，芳酰硫基，芳酰氨基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，亚烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳烷基氨基羰基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基氨基羰基氨基，但对于杂环基，下列取代基不能被允许烷基羰基、烯基羰基、卤代烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷硫基羰基、芳硫基羰基、杂芳基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和杂芳基磺酰基。如果其它基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，则这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的，例如，优选的杂芳基包括2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶，2-嘧啶，和5-嘧啶。优选R取代基不存在(即n为0)。优选R2基团包括氢，含有1-4个碳原子的烷基(即甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和环丙基甲基)，甲氧基乙基和乙氧基甲基。一个或多个上述优选的取代基如果存在，可以任何组合方式存在于本发明化合物中。
本发明包括以任何的可药用的形式存在的化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物等。特别是，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还具体包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。药物组合物和生物活性本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中使用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的给药方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够获得的剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以使用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆剂、霜剂、膏剂、气雾剂、透皮贴剂、经粘膜贴剂等。
就治疗方案而言，本发明化合物可以单一治疗剂形式使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂和抗生素等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可通过施用本发明化合物诱导产生的细胞因子通常包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，从而使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMCs(外周血单核细胞)中的IFN-α的表达，而不会伴随产生显著水平的炎性细胞因子。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用也可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，从而刺激氧化氮的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以引发B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不相信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以间接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指本发明化合物可用于治疗需要上调Th1反应和/或下调Th2反应的疾病。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，预期本发明化合物可用于治疗特应性疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它们可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子如IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物特别适用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；鼻病毒；腺病毒；流感病毒；副流感HIV；CMV；VZV；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌感染疾病，曲霉感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤性疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性的伤口。这些化合物还可以用于治疗例如移植病人，肿瘤病人和HIV病人在对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一定量的一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染的方法以及治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒荷载、病毒复制率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数量缩小的化合物的用量。再者，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步提供了下述实施例，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限制本发明。
在下面的实施例中，一些混合物采用半制备HPLC纯化。使用两种不同方法，他们分别描述如下。这两种方法使用配有900系列智能接口的A-100型Gilson-6。半制备HPLC的级分用LC-APCI/MS分析，合并适当级分，冻干得到所需化合物的三氟乙酸盐。
方法A柱Microsorb C18柱，4×250mm，8微米粒度，60孔；流速10mL/min；梯度洗脱从2-95％B 25分钟，在95％B时保持5分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水和B＝0.1％三氟乙酸/乙腈；在254nm处监测峰用于启动级分收集。
方法B柱Phenomenex Capcell PakC18，35×20mm，5微米粒度，流速20mL/min；梯度洗脱从5-95％B 10分钟，在95％B时保持2分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水和B＝0.1％三氟乙酸/乙腈；在254nm处监测峰用于启动级分收集。
步骤B混合2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基·(2-丙炔基)醚(19.7g，78.4mmol)与氯仿，然后冷却到0℃。加入3-氯过苯甲酸(15.7g，57-86％)，搅拌混合物0.5小时。温热混合物到室温，此时所有物质都溶解。薄层色谱(TLC)分析显示仍存在一些原料，故再加入3-氯过苯甲酸(分两批，每批4g)。在第二批加入后约0.5小时，TCL显示无原料。反应溶液用10％氢氧化钠萃取。水相然后用二氯甲烷萃取多次。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得18.5g 1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为黄色油。HRMS(ESI)C15H14N3O2(MH+)的计算值268.1086，实测值268.1098.
步骤C氮气氛下，在1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(18.3g，68.5mmol)与二氯甲烷(300mL)的混合物中逐滴加入异氰酸三氯乙酰基酯(15.5g，82.2mmol)。观察到有大量二氧化碳逸出。约0.5小时后所有物质均溶解。搅拌反应溶液约1小时，此时TLC分析显示存在少量原料。再加入异氰酸三氯乙酰基酯(4.5g)。1小时后，TLC分析显示反应完成。减压除去挥发物，得N-{1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基}-2，2，2-三氯乙酰胺，为浅黄色固体。
步骤D在步骤C所得固体与甲醇(200mL)的混合物中加入二氯甲烷(150mL)，所有物质都溶解。加入甲醇钠(50g，25％的甲醇溶液)，在室温下搅拌溶液过夜。过滤分离所产生的沉淀物。浓缩滤液至约100mL体积，过滤分离第二批沉淀物。合并两批产物，在真空烘箱中60℃干燥16小时，得16.4g 1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色固体，m.p.225-227℃。元素分析C15H14N4O(H2O)1/4计算值％C，66.53；％H，5.40；％N，20.69.实测值％C，66.33；％H，5.18；％N，21.12.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，8.08(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(br t，J＝7.5Hz，1H)，6.54(s，2H)，4.81(t，J＝5.4Hz，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.38(t，J＝2.4Hz，1H)HRMS(ESI)C15H15N4O(MH+)的计算值267.1246，实测值267.1253.
步骤E氮气氛下，混合1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(16g，60.1mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(32.7g，150mmol)、三乙胺(21mL，150mol)、N，N-二甲基甲酰胺(150mL)和4-(二甲氨基)吡啶(0.1g)，加热到80-85℃。约1小时后混合物变为均相，TLC分析显示还剩有极少量原料。再加热溶液1小时。将溶液用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩，得浅橙黄色固体。用乙醚研磨此物质，得22.6g N，N-(双-叔丁氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色固体，m.p.139-142℃。元素分析C25H30N4O5计算值％C，64.36；％H，6.48；％N，12.01.实测值％C，64.40；％H，6.43；％N，12.06.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.44(m，1H)，8.35(s，1H)，8.08(m，1H)，7.73(m，2H)，4.94(t，J＝4.9Hz，2H)，4.12(d，J＝2.4Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31(t，J＝2.4Hz，1H)，1.34(s，18H)HRMS(ESI)C25H31N4O5(MH+)的计算值467.2294，实测值467.2307.
步骤F氮气氛下，混合N，N-(双-叔丁氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.14mmol)、三乙胺(0.8mL，5.56mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，加热所得溶液至80-85℃。加入二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.08g，0.11mol)、碘化铜(I)(0.04g，0.21mmol)和4-溴异喹啉(0.49g，2.35mmol)。3小时后高效液相色谱分析(反相，使用乙腈/水梯度液)显示反应完成。在剧烈搅拌下将反应溶液缓慢倒入水中。过滤分出乳白色沉淀，水洗，之后在真空烘箱(＜40℃)干燥16小时，得1.21g N，N-(双-叔丁氧基羰基)-1-(2-{[3-(异喹啉-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。HRMS(ESI)C34H35N5O5(M+)的计算值594.2716，实测值594.2732.
步骤G氮气氛下，将步骤F产物分批加到二氯甲烷(5mL)与三氟乙酸(5mL)的混合液中。在室温下搅拌所形成的溶液2小时，此时TLC显示反应完成。减压除去溶剂。残留物用二氯甲烷/甲醇(～4/1)和20％氢氧化钠稀释。分离各层。水相用二氯甲烷/甲醇(～4/1)萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩。残留物用闪式层析法纯化，得0.15g1-(2-{[3-(异喹啉-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色固体，m.p.分解＞205℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.30(s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(m，2H)，7.88(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.80(m，4H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，4.93(t，J＝4.9Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.14(t，J＝5.1Hz，2H)HRMS(ESI)C24H19N5O(MH+)的计算值394.1668，实测值394.1669.
步骤A使用实施例1步骤F的通用方法，使N，N-(双-叔丁氧羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.14mmol)与2-溴噻唑反应，得到0.97g N，N-(双-叔丁氧羰基)-1-(2-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为玻璃状黄色固体。MS(CI)550，450，350.
步骤B使用实施例1步骤G的通用方法水解步骤B的产物，得到0.11g1-(2-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，m.p.157-159℃。元素分析C18H15N5OS·(H2O)1/4计算值％C，61.09；％H，4.42；％N，19.79.实测值％C，61.06；％H，4.37；％N，19.53。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝17.7，2.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.64(s，2H)，4.83(m，2H)，4.50(s，2H)，4.01(m，2H)HRMS(EI)C18H15N5OS(M+)的计算值349.0997，实测值349.0988。
步骤A混合N，N-(双-叔丁氧羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.25g，4.82mmol)、三乙胺(1.34mL，9.64mmol)、4-碘吡唑(1.02g，5.30mmol)和无水乙腈(40mL)。向所形成的溶液中通氮气10分钟。加入二氯双(三苯膦)合钯(II)(68mg，0.096mol)和碘化铜(I)(37mg，0.192mmol)，加热溶液到40℃。1小时后HPLC(反相)分析显示未发生反应。加热溶液到约90℃。4小时后HPLC分析显示反应完成。减压除去挥发物。残留物通过闪式层析法(9/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得1.2g N，N-(双-叔丁氧羰基)-1-(2-{[3-(1H-吡唑-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体。
步骤B混合步骤A产物与甲醇(～20mL)和催化剂(0.25g，10％钯/碳)。氢化混合物4小时，此时反相LC-MS分析显示还原成烯烃和烷烃。再加入催化剂(0.25g)，氢化混合物2天，此时LC-MS显示为一种产物，无原料和烯烃。过滤混合物，滤液用甲醇洗涤。浓缩溶液得一固体。将此物质通过闪式层析(9/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得0.9g N，N-(双-叔丁氧羰基)-1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.43(br s，1H)，8.48(br d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.08(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.30(br s，1H)，7.14(br s，1H)，4.92(t，J＝4.9Hz，2H)，3.88(t，J＝4.9Hz，2H)，2.22(t，J＝7.8Hz，2H)，1.56(m，2H)，1.31(s，18H)MS(EI)537，437，337步骤C氮气氛下，向N，N-(双-叔丁氧基羰基)-1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.5g，0.93mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入三氟乙酸。搅拌所形成的溶液16小时，此时LC-MS分析显示反应完成。减压除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(～10mL)，加入三乙胺(2mL)。有沉淀形成，搅拌反应混合物2小时。过滤分离固体，然后通过闪式层析(9/1-8/2二氯甲烷/甲醇)纯化，得0.18g1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，m.p.163-169℃。元素分析C18H20N6O·(CF3CO2H)0.15计算值％C，62.18；％H，5.75；％F，2.42；％N，23.77.实测值％C，61.86；％H，5.70；％F，2.52；％N，23.44。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.50(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.40(brs，2H)，7.00(br s，2H)，4.81(t，J＝4.6Hz，2H)，3.84(t，J＝4.6Hz，2H)，3.34(t，J＝6.1Hz，2H)，2.27(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60(m，2H)
步骤B
混合N，N-(双-苄氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g，1.87mmol)、无水乙腈(10mL)、三乙胺(0.68mL，4.86mmol)和2-溴嘧啶(0.327g，2.06mmol)。在氮气氛围中加入碘化铜(I)(0.014g)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.026g)。反应混合物在室温下保持15分钟，之后加热至80℃反应1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离水层，然后用乙酸乙酯萃取，直至水层中不再含UV物质。合并有机相，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析法纯化，以98/2乙酸乙酯/甲醇洗脱，得0.68g单和二-苄氧基羰基保护的1-{2-[(3-嘧啶-2-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝4.9Hz，2H)，8.49(m，1H)，8.45(s，1H)，8.12(m，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.50(t，J＝4.9Hz，1H)，7.23-7.28(m，6H)，7.14-7.17(m，4H)，5.20(s，4H)，5.02(t，J＝5.0Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.10(t，J＝5.0Hz，2H)，MS(CI)C35H28N5O5m/z 613(MH+)，569，461，345步骤C混合步骤B产物、氢氧化钯(0.25g，20％载于碳上)和甲醇(25mL)，在47psi(3.3Kg/cm2)下室温氢化3小时。反应混合物放置过周末，此时分析显示存在一些带有被保护氨基的产物。过滤反应混合物用以除去催化剂，滤液用甲醇钠(1mL，25％甲醇溶液)处理约16小时以除去保护基。减压浓缩反应混合物。残留物用柱层析纯化，以1/1/1乙酸乙酯/甲醇/己烷洗脱，得0.235g固体。将此物质与热甲苯一同搅拌，然后滤除不溶物。减压浓缩滤液。残留物用异丙醇和乙酸乙酯研磨，得61mg 1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为固体，m.p.126-127℃。元素分析C19H20N6O计算值％C，65.5；％H，5.79；％N，24.12.实测值％C，65.65；％H，5.78；％N，24.15。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝4.7Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.58(s，2H)，4.77(t，J＝4.7Hz，2H)，3.84(t，J＝4.5Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，1.89(m，2H)IR(KBr)3302，3187，2868，1637，1561，1418，1139cm-1HRMS(EI)C19H20N6O(M+)的计算值348.1699，实测值348.1700。
步骤B向步骤A产物的甲醇溶液中加入氢氧化钯(0.776g，20％载于碳上)。在45psi(3.2Kg/cm2)下氢化混合物2.5小时。过滤反应混合物除去催化剂，滤饼用甲醇充分洗涤。减压浓缩滤液得一玻璃状固体。将该物质用乙醚和含少量甲苯的己烷研磨。过滤分离所得粉末，在真空烘箱中78℃干燥过夜。将此物料进一步通过柱层析法纯化，以9/1二氯甲烷/甲醇(含数滴氢氧化铵)洗脱，得25mg 1-[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体，m.p.138-140℃。元素分析C20H21N5O·(H2O)1/5计算值％C，68.43；％H，6.15；％N，19.95.实测值％C，68.47；％H，5.95；％N，19.63.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.7，1.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(t，J＝5.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(s，2H)，4.77(t，J＝5.1Hz，2H)，3.82(t，J＝5.5Hz，2H)，3.34(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.75(m，2H)IR(KBr)3361，3302，3188，1638，1526，1119，751cm-1HRMS(EI)C20H21N5O(M+)的计算值347.1746，实测值347.1747.
步骤A使用实施例8步骤A的通用方法，但将反应温度升温至80℃，由N，N-(双-叔丁氧羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，5.36mmol)与5-溴嘧啶(0.94g，5.89mmol)偶联得到1.59gN，N-(双-叔丁氧基羰基)-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.64(s，2H)，8.44-8.47(m，1H)，8.40(s，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.68-7.72(m，2H)，4.99(t，J＝5.0Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，1.32(s，18H)MS(CI)C29H32N6O5m/z 545(MH+)，445，345步骤B混合步骤A产物的甲醇溶液和催化剂(连续使用5％铂/碳，氢氧化钯和10％钯/碳)，氢化得到0.60g N，N-(双-叔丁氧羰基)-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.48-8.52(m，1H)，8.45(s，2H)，8.40(s，1H)，8.06-8.09(m，1H)，7.70-7.74(m，2H)，4.94(t，J＝5.1Hz，2H)，3.89(t，J＝5.0Hz，2H)，3.34(m，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.29(s，18H)MS(CI)C29H36N6O5m/z 549(MH+)，449，349步骤C使用实施例8步骤C的通用方法，水解步骤B的产物，得到0.14g1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，m.p.159-161℃。元素分析C19H20N6O·(C2HF3O2)1/10·(H2O)1/4计算值％C，63.27；％H，5.70；％N，23.06.实测值％C，63.47；％H，5.35；％N，22.88.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.48(s，2H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(t，J＝6.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，2H)，4.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.84(t，J＝5.1Hz，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(t，J＝7.4Hz，2H)，1.69(m，2H)m(KBr)3310，3132，1647，1582，1531，1403，1117cm-1HRMS(EI)C19H20N6O(M+)的计算值348.1699，实测值348.1695.实施例101-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐 步骤A混合N，N-(双-苄氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，2.81mmol)、无水甲苯(30mL)和苄基叠氮(1.3mL，9.12mmol)，在油浴中于100℃下加热28小时。减压浓缩反应混合物，得粗产物，为棕色油体。
步骤B向步骤A产物和甲醇(20mL)的混合物中加入甲醇钠(2.19mL，25％甲醇溶液，9.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，之后减压浓缩，得一黑色油体。将此油体通过柱层析法纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得浅黄色油体。所得油体用1.0M氯化氢处理，得粉色固体。将此固体用乙腈重结晶两次，在真空烘箱中于80℃干燥所得固体2小时，得0.12g所需产物的位置异构体混合物，亦即包含1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐和1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐的混合物，为浅粉色结晶固体，m.p.209-211℃。元素分析C22H21N7O·0.951 HCl·0.615 H2O计算值％C，59.35；％H，5.25；％N，22.02.实测值％C，59.46；％H，5.16；％N，22.05.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(br s，2H)，8.46(s，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(br t，J＝7.7Hz，1H)7.20-7.40(m，5H)，5.52(s，1.88H)，5.39(s，0.12H)，4.88(t，J＝4.9Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.95(t，J＝4.9Hz，1.88H)，3.87(t，J＝5.1Hz，0.12H)IR(KBr)3152，2638，1672，1605，1126cm-1HRMS(EI)C22H21N7O(M+)的计算值399.1808，实测值399.1802.
步骤B向已经冷却到0℃由三氟乙酸(7.4mL)和无水二氯甲烷(6mL)构成的混合物中加入步骤A产物在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液。在冰浴中放置反应混合物2小时，然后温热到室温。6小时后用20％氢氧化钠洗涤反应混合物。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩，得一绿色油体。将此油体通过柱层析法纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得绿色结晶固体。将此物质用异丙醇重结晶，得0.12g所需产物的位置异构体混合物，即1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-5-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色固体，m.p.182-184℃。元素分析C22H21N7OS计算值％C，61.24；％H，4.91；％N，22.72.实测值％C，60.94；％H，4.94；％N，22.38.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00-8.20(m，2H)，7.87(s，0.8H)，7.60-7.65(m，1H)，7.52(s，0.2H)，7.40-7.50(m，1H)，7.20-7.40(m，6H)，6.65(s，2H)，5.87(s，1.6H)，5.65(s，0.4H)，4.83(br t，J＝4.6Hz，0.4H)，4.78(br t，J＝4.9Hz，1.6H)，4.49(s，1.6H)，4.42(s，0.4H)，3.80-3.90(m，2H)IR(KBr)3322，3205，1643，1527，1095cm-1HRMS(EI)C22H21N7OS(M+)的计算值431.1528，实测值431.1522.
步骤A搅拌下，向二氯甲烷(185mL)与氢氧化钠水溶液(60mL，50％)的混合物中加入氯化苄基三甲基铵(0.436g)和炔丙基溴(6.07mL，80％)。再向所形成的溶液中加入2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(10.0g，46.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物21小时，此时HPLC显示仍存在有原料。再加入等量的炔丙基溴，另搅拌反应混合物46小时。向反应混合物中加入水，分离各层。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水及盐水洗涤，硫酸镁干燥，之后减压浓缩，得深棕色固体。将此物质通过闪式层析法纯化(硅胶，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得7.0g1-[2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为淡棕色固体。
步骤B氮气氛下，混合1-[2-(丙炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.0g，4.21mmol)、三乙胺(1.53mL，10.96mmol)和无水乙腈(20mL)，然后加热到60℃。加入2-碘苯酚(1.02g，4.63mmol)、碘化铜(I)(0.08g)和二氯双(三苯膦)钯(II)(0.148g)。4小时后TLC(5％甲醇/二氯甲烷)分析显示反应完成。反应混合物通过Celite助滤剂层过滤除去催化剂。减压浓缩滤液得一油体。此物质通过闪式层析法纯化(硅胶，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得0.92g 1-[2-(苯并[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为黄色油体。
步骤C5分钟内向步骤B产物在氯仿(15mL)中的溶液内分批加入3-氯过苯甲酸(0.65g)。反应进程利用TLC监测。再加入3-氯过苯甲酸(2×0.2g)。1.5小时后，反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用氯仿反萃取，盐水洗涤，之后减压浓缩，得1-[2-(苯并[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。将此物质在氮气氛围中低温保存过周末。
步骤D
氮气氛下，通过注射器缓慢向步骤C的N-氧化物的二氯甲烷(15mL)溶液中加入异氰酸三氯乙酰基酯(0.60g，3.18mmol)。减压除去挥发物，得2，2，2-三氯-{1-[2-(苯并[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基}乙酰胺，为褐色固体。将此物料溶于甲醇(15mL)。加入甲醇钠(2.04mL，9.01mmol)，搅拌所得溶液48小时。过滤分出白色沉淀物，然后以乙腈重结晶，得0.22g 1-[2-(苯并[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色固体，m.p.201-203℃。元素分析C21H18N4O2计算值％C，70.38；％H，5.06；％N，15.63.实测值％C，70.36；％H，4.80；％N，15.51.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.62(m，3H)，7.42(m，1H)，7.16-7.31(m，3H)，6.76(s，1H)，6.58(br s，2H)，4.83(t，J＝5.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.97(t，J＝5.1Hz，2H)IR(KBr)3455，3069，1583，1530，1397，1254，1088HRMS(EI)C21H18N4O2(M+)的计算值358.1430，实测值358.1428.
步骤C向1-[2-(苄氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(40.0g，125mmol)和无水甲苯(600mL)的混合物中缓慢加入磷酰氯(12.84mL，138mmol)。搅拌反应混合物约30分钟，然后减压除去挥发物。将所得红色油体溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，尔后减压浓缩。尝试用乙酸乙酯结晶残留物产生胶状物。将所得物质溶于乙酸乙酯(500mL)，然后与三乙胺(25.34g，250mmol)混合。在冰浴中冷却所得溶液，过滤分离沉淀物。过滤后不久所得物料变回油体。将此油体溶于二氯甲烷，与滤液合并，然后减压浓缩得一油体。将该物质分配到二氯甲烷和15％氢氧化钠之间。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，之后减压浓缩得到油体。将这一油体进一步通过闪式层析法纯化(硅胶，先用二氯甲烷、后用2％甲醇/二氯甲烷、再用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得～21g 1-[2-(苄氧基)乙基]-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.42(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.08(dd， J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.04-7.17(m，5H)，4.96(t，J＝5.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.92(t，J＝5.1Hz，2H)MS(CI)C19H16ClN3O m/z 338(MH+)，309，248，214步骤D向氢化钠(2.79g，60％在矿物油中，69.7mmol)的二甘醇二甲醚(25mL)冰冷悬浮液中分批加入苯酚(6.21g，66mmol)。当沸腾平息后一次性加入步骤C的物质在二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液。加热所得溶液至110℃，搅拌过夜。TLC分析(3％甲醇/二氯甲烷)显示反应完成。冷却溶液到0℃，有棕色沉淀生成。滗去二甘醇二甲醚。固体用己烷淤浆，然后过滤分离。所得固体随后再用水淤浆化，过滤分离，在烘箱中干燥过夜。所得固体用异丙醇重结晶，得19.3g 1-[2-(苄氧基)乙基]-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.32(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.46-7.59(m，4H)，7.12-7.33(m，8H)，4.93(t，J＝5.1Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.94(t，J＝5.1Hz，2H)MS(CI)C25H21N3O2m/z 396(MH+)，306，288步骤E氮气氛下，向1-[2-(苄氧基)乙基]-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7.65g)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸(29.0g)。当TLC分析(5％甲醇/二氯甲烷)显示反应完成，减压浓缩反应混合物得一油体。将此油体溶于乙酸乙酯，然后与三乙胺化合(10当量)。溶液再用乙酸乙酯稀释，水洗，盐水洗涤，硫酸镁干燥然后减压浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶，得～4.8g 2-(4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇，为白色蓬松固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(m，1H)，8.32(m，1H)，7.70(m，1H)，7.46-7.60(m，4H)，7.25-7.31(m，3H)，5.06(t，J＝5.4Hz，1H)，4.76(t，J＝5.4Hz，2H)，3.90(q，J＝5.4Hz，2H)
步骤F搅拌下，向含2-(4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(0.7g，2.29mmol)、氯化苄基三甲基铵(～0.03g)、氢氧化钠(28mL，50％)和二氯甲烷(28mL)的溶液中单批加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.638g，2.52mmol)。3小时后TLC分析(5％甲醇/二氯甲烷)显示反应完全。反应混合物用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释。分离各层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得深黄色固体。该物质通过闪式层析法纯化(硅胶，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得0.74g 4-苯氧基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为嫩黄色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.42(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，8.38(s，2H)，8.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.46-7.59(m，5H)，7.22-7.33(m，4H)，4.96(t，J＝4.9Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.98(t，J＝4.9Hz，2H)MS(CI)C24H20N4O2m/z 397(MH+)，306，288，212，110步骤G混合4-苯氧基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.67g，1.69mmol)和乙酸铵(1.30g，16.9mmol)，加热到150℃。5小时后TLC分析(10％甲醇/二氯甲烷)显示原料。加入更多的乙酸铵(5g)。1小时后TLC显示反应完全。冷却反应混合物到室温过夜。将所得棕色油体与水(100mL)混合，用碳酸氢钠调节成碱性(pH9)。产物萃取到二氯甲烷内(2×100mL)。合并萃取物，盐水洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩，得灰白色树胶状固体。此物质通过闪式层析法纯化(硅胶，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得0.40g树胶状白色固体。将该物质溶于甲醇(10mL)。滴加氯化氢/乙醚(5当量)，搅拌混合物1小时。过滤分离产生的沉淀物，用乙醚冲洗，在真空烘箱中干燥，得0.358g1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，为浅黄色固体，m.p.229-231℃。元素分析C18H17N5O·2.75 HCl·0.4 H2O计算值％C，50.62；％H，4.85；％N，16.40.实测值％C，50.44；％H，4.96；％N，16.19.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝5.4Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，4.98(t，J＝4.9Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.04(t，J＝4.9Hz，2H)MS(CI)C18H17N5O·HCl(11/4)·H2O(2/5)m/z 321(MH+)，229.
步骤B使用实施例14步骤B的通用方法，氨化步骤A产物得到0.39g1-{2-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，m.p.213-215℃。元素分析C18H19N5O2计算值％C，64.08；％H，5.68；％N，20.76.实测值％C，64.02；％H，5.53；％N，21.01.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，8.05(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.21(m，1H)，6.52(br s，2H)，4.79(t，J＝5.1Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.85(t，J＝5.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.97(s，3H)MS(CI)C18H19N5O2m/z 338(MH+)，229，112
将4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇(25mg)放入2打兰(7.4mL)小瓶内。加入氢化钠(1.2当量，60％在矿物油中)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。室温下，将小瓶在超声波发生器中放置约15-30分钟以生成醇盐。加入卤化物(1.2当量)，将小瓶再放回到超声波发生器中，在室温下放置约15-120分钟。LC/MS分析反应混合物以确认生成所需产物。反应产物通过半制备HPLC纯化。半制备HPLC的级分用LC-APCI/MS分析，合并适当级分，冻干得到所需产物的三氟乙酸盐，根据精确质量和1H NMR光谱法确认。下表示出游离碱的结构，理论质量(TM)和测量质量(MM)或标称质量(nominal mass，NM)。
步骤B氮气氛下，在干燥圆底烧瓶中配置搅拌棒，加入1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(57.5g，215.1mmol)、无水甲苯(230mL)和无水二甲基甲酰胺(400mL)。在20分钟内向此混合物中逐滴加入磷酰氯(23mL，247.4mmol)，产生适当放热(～40℃)。在室温下1.25小时后，判定反应完成。减压除去挥发物，将所得固体分配到氯仿和10％碳酸钠水溶液之间。水层用氯仿萃取；合并有机部分，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将所得棕色固体在60℃下真空干燥4小时，得36.6g 4-氯-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉粉末。MS(CI)C15H12CIN3O m/z 286(MH+)，246，204.
步骤C室温、氮气氛下，在干燥圆底烧瓶内放入搅拌棒、氢化钠(8.15g，203.9mmol)和无水2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚，100mL)。分数批加入苯酚固体(20.7g，220.2mmol)，在氮气氛围中搅拌所形成的溶液直至无气体逸出。加入4-氯-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(46.6g，163.1mmol)，加热溶液到110℃。15.5小时后向反应溶液中加入苯酚钠(苯酚5g，53.1mmol和氢化钠1.91g，47.8mmol的二甘醇二甲醚(20mL)预制溶液，加热升温至165℃。在165℃反应1小时后判断反应完成。冷却至低于70℃，减压除去挥发物，将所得棕色固体分配到氯仿和饱和碳酸钠水溶液之间。水相用氯仿萃取；合并的有机相以无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩，得到棕色固体。将此固体用乙腈(含少量二甲基甲酰胺)重结晶，得25g 4-苯氧基-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为结晶固体。MS(CI)C21H17N3O2m/z 344(MH+)，306，288.
步骤D采用实施例3步骤A的通用方法，使4-苯氧基-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(10g，29.4mmol)与2-碘噻吩(3.6mL，32.3mmol)反应。硅胶层析(98/2二氯甲烷/甲醇)纯化得到的玻璃状固体用乙醚研磨，得到5.3g 4-苯氧基-1-{2-[(3-噻吩-3-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为灰色粉末。MS(CI)C25H19N3O2S m/z 426(MH+)，306，288.
步骤E氮气氛下，在加热到150℃的干燥圆底烧瓶中一同熔化4-苯氧基-1-{2-[(3-噻吩-3-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.2g，7.52mmol)与乙酸铵(32g，415mmol)。2小时后再加入乙酸铵(10g，129mmol)。共计4小时后判断反应完成。冷却熔化固体至升温，用1N氢氧化钾水溶液碱化至pH～13。含水混合物用二氯甲烷(3x)萃取；合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。所得固体通过硅胶层析纯化(98/2二氯甲烷/甲醇)，然后以乙醚研磨，得0.812g 1-{2-[(3-噻吩-2-基丙-1-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，m.p.148-150℃。元素分析C19H16N4OS计算值％C，65.50；％H，4.63；％N，16.08.实测值％C，65.42；％H，4.65；％N，16.11.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.04(dd，J＝4.9，3.9Hz，1H)，6.58(s，2H)，4.84(t，J＝5.4，2H)，4.41(s，2H)，3.99(t，J＝5.4，2H)MS(CI)C19H16N4OS m/z 349(MH+)，229，185.
步骤B通过在弹钢瓶内160℃下与氨(7％的甲醇溶液，20mL)接触52小时而将1-{2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲氧基]乙基}-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.78g，1.74mmol)部分转化为所需产物。减压除去挥发物，将所得物质与更多的氨(7％在甲醇中，20mL)在160℃下反应80小时以完全耗尽原料。滤除固体，减压浓缩滤液。所得物质通过硅胶层析法纯化(9/1二氯甲烷/甲醇)。所得固体用二甲基甲酰胺重结晶，得0.121g1-{2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色扁平结晶，m.p.243-245℃。元素分析C22H21N5O·(C3H7ON)0.20计算值％C，70.50；％H，5.81；％N，18.75.实测值％C，70.72；％H，5.70；％N，18.36.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝9.3，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.10-7.20(m，2H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，6.58(brs，2H)，6.36(s，1H)，4.82(t，J＝4.9，2H)，4.64(s，2H)，3.92(t，J＝4.9，2H)，3.52(s，3H)MS(CI)C22H21N5O m/z 372(MH+)，229，144.
步骤B采用实施例3步骤B的通用方法，用钯/碳(10％，1g)在甲醇(25mL)中还原1-{2-[(3-噻吩-2-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9.5g，28.49mmol)，得到9.1g 1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为棕色油体。MS(CI)C19H19N3OS m/z 338(MH+)，214.
步骤C采用实施例1步骤B的通用方法氧化1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到4.4g 1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，未精制的褐色固体。MS(CI)C19H19N3O2S m/z 354(MH+)，338，214.
步骤D采用实施例1步骤C的通用方法，使1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.4g，12.45mmol)与异氰酸三氯乙酰基酯(1.8mL，14.9mmol)反应，得到2，2，2-三氯-N-{1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基}乙酰胺，未精制的玻璃状固体。
步骤E室温下，在干燥圆底烧瓶内放入搅拌棒、2，2，2-三氯-N-{1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基}乙酰胺和甲醇钠(25％甲醇溶液，11mL，49.8mmol)。30分钟后判断反应完成。减压除去挥发物。所得油体通过硅胶层析(95/5二氯甲烷/甲醇)、使用方法A的半制备HPLC、和乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到43mg 1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色结晶固体.m.p.130.1-131.6℃。元素分析C19H20N4OS·(H2O)0.30计算值％C，63.77；％H，5.80；％N，15.66.实测值％C，63.84；％H，5.79；％N，15.57.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，6.84(dd，J＝4.9，3.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)6.58(s，2H)，4.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.69(p，J＝6.8，6.3Hz，2H).MS(CI)C19H20N4OS m/z 353(MH+)，211，185.
步骤B氮气氛下，将2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸(89.7g，0.44mol)溶于丙酮(1L)，在剧烈搅拌下加入碳酸铯(214.7g，0.66mol)。滴加碘乙烷(70.3ml，0.88mol)，加热回流反应4小时。冷却反应物到室温，过滤。真空除去丙酮，得到黄色固体，再溶于二氯甲烷(800ml)，用饱和碳酸氢钠(200ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤，浓缩得到92.7g2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.08(q，J＝7.4Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.04(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(CI)m/e 233(MH+)，159.
步骤C氮气氛下，将2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯(92.7g，0.34mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(600ml)，在冰水浴中冷却所得溶液。向溶液中缓慢加入乙醇钾(67.2g，0.80mol)。数分钟后移去冰水浴，在室温下搅拌反应物3小时。反应物用100ml水处理，真空除去大约300-400ml溶剂。将剩余反应物倒入冰醋酸(125ml)在冰水(2L)中的溶液内。有沉淀物形成，混合物再用水(3L)稀释。真空过滤收集固体，得63.25g四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇，为黄色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝8.4Hz，1H).8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(t，J＝7.4Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(s，1H)；MS(CI)m/e 187(MH+)，159.
步骤D向冰醋酸(630ml)中加入四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇(63.25g，0.34mol)形成粘稠灰白色悬浮液。剧烈搅拌混合物同时缓慢加入硝酸(23.6ml，0.37mol，70％溶液)。然后在15分钟内将反应物从25℃加热到80℃。有黄色沉淀形成，反应物在80℃保持5分钟。缓慢冷却混合物至0℃。过滤收集固体，然后真空干燥，得60.0g 4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇，为黄色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝3.9Hz，1H)；8.32(d，J＝3.2Hz，1H)，7.90(t，J＝7.3Hz，1H)，7.68(t，J＝8.2Hz，1H)；MS(CI)m/e 232(MH+)，204.
步骤E氮气氛下，向含N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的冰冷(0℃)烧瓶中加入POCl3(16.42ml，0.17mol)。缓慢温热所得溶液至室温，之后滴加4-硝基-四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的悬浮液。加热反应物到100℃保持30分钟。将橙/红色溶液倒入1升冰水中骤冷。有黄色沉淀物形成，过滤收集，再溶于氯仿(约750ml)，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得33.74g 5-氯-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝8.2Hz，1H)；8.57(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29-8.22(m，1H)，8.09-8.03(m，1H)；MS(CI)m/e 250(MH+).
步骤F混合5-氯-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉(28.86g，0.11mol)、二氯甲烷(600ml)和三乙胺(21.14ml，0.11mol)，冷冻所得溶液至0℃。逐滴加入2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙胺(22.9g，0.13mol)。缓慢温热反应到室温，之后在室温下搅拌1小时，最后回流2小时。冷却反应到室温，然后用水(200ml)终止反应。分离各相，水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体。将此固体在乙醇(150ml)中淤浆化，过滤得到34.3g 4-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑并[1，5-a]喹啉-5-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27(bs，1H)，8.69(d，J＝8.3Hz，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.37(bs，2H)，8.08(t，J＝7.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，1.82(m，2H)；MS(CI)m/e 394(MH+)，366.
步骤G在含乙醇(1.25L，绝对无水)的3升不锈钢耐压烧瓶内加入4-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑并[1，5-c]喹啉-5-胺(34.3g，87.2mmol)。加入铂/碳(3.00g，5％ w/w)，将烧瓶置于帕尔氢化装置中。在45psi(3.15Kg/cm2)氢气压下振摇反应24小时。通过CeliteTM滤除催化剂，Celite垫用数份乙醇洗涤。真空浓缩滤液得30.8g N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺，为橙/红色油体。MS(CI)m/e 364(MH+)，336.
步骤H向N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(30.8g，84.7mmol)的1，2-二氯乙烷(750ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(21.1ml，127mmol)，加热回流反应3小时。冷却反应物到室温，加饱和碳酸氢钠(200ml)稀释。分离各相，水层用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有机相以盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到橙色固体。将该固体用乙醚研磨，之后过滤得到28.7g 6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，为褐/橙色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.73(m，2H)，7.32(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，4.81(t，J＝5.1Hz，2H)，3.96(t，J＝5.1Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，2.52(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)；MS(CI)m/e 374(MH+).
步骤I向6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(28.7g，76.9mmol)的1，2-二氯苯(1L)溶液中加入三苯膦(27.0g，115mmol)。在回流温度下加热反应过夜。冷却所得深红色溶液至室温，用1N HCl(225ml)处理。有褐色沉淀物形成。真空浓缩所得混合物，得深红色/棕色固体。将此产物用500ml水处理，剧烈搅拌。真空过滤除去以沉淀物形式存在的过量三苯膦和所生成的氧化三苯膦。固体用数份水洗涤，最后用稀HCl(1∶5，1N HCl∶水)洗涤。收集红/棕色滤液，乙醚(3×150ml)洗涤，继用10％ NaOH溶液处理至pH达到12。过量收集所形成的褐色沉淀物形式的粗产物。粗产物的纯化包括用活性炭(Darco-G60)在回流甲醇中处理(2X)。过滤除去活性炭。所需产物在浓缩滤液过程中以沉淀物形式析出。真空过滤收集固体物，以乙醚洗涤，真空干燥得17g 1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色固体。m.p.125.0-128.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝4.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(t，J＝6.8Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，7.16(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.62(s，2H)，4.80(t，J＝4.8Hz，2H)，3.82(t，J＝4.9Hz，2H)，3.30(t，J＝6.3Hz，2H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，1.64(m，2H)；MS(CI)m/e 348(MH+)；元素分析C20H21N5O*0.08 H2O计算值C，68.89；H，6.11；N，20.09.实测值C，68.49；H，5.95；N，20.08.
步骤A在氮气氛围中将N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(0.70g，1.92mmol)溶于1，2-二氯乙烷(15ml)。通过注射器加入原乙酸三乙酯(0.53ml，2.88mmol)，加热回流反应3小时。薄层色谱分析(95/5氯仿/甲醇)显示二胺完全消耗。加水(15ml)终止反应。分离各相，水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机相以盐水(15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得0.73g 5-甲基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，为红色油体。该产物无需进一步纯化直接使用。MS(CI)m/e 388(M+H).
步骤B在氮气氛围中将5-甲基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(0.73g，1.89mmol)和三苯膦(0.64g，2.84mmol)溶于1，2-二氯苯(15ml)中。加热回流反应18小时。冷却到室温后，真空除去溶剂。残留物用1N HCl/水(30ml)处理，剧烈搅拌形成灰白色悬浮液。滤除固体留下黄色滤液。滤液用10％氢氧化钠/水处理至pH达到11。用二氯甲烷(3×25ml)萃取滤液。合并的有机相以盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩，得到橙色油体。将此油体溶于最少量的二氯甲烷中，用乙醚洗涤得到一沉淀物。所得固体用乙酸正丙酯重结晶，得到0.16g 2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色固体，m.p.145.0-146.0。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝4.9Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.g4(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(t，J＝6.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，5.46(bs，2H)，4.67(t，J＝5.3Hz，2H)，3.90(t，J＝5.3Hz，2H)，3.34(t，J＝6.2Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.52(t，J＝8.0Hz，2H)，1.76(m，2H)；MS(CI)m/e 362(M+H)；元素分析C21H23N5O计算值C，69.78；H，6.41；N，19.38.实测值C，69.40；H，6.38；N，19.00.实施例352-丁基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 步骤A在氮气氛围中，将N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(2.48g，6.82mmol)溶于甲苯(40ml)。通过注射器加入原戊酸三甲酯(1.29ml，7.51mmol)。向反应物中加入催化量的盐酸吡啶，对烧瓶配备迪安-斯达克榻分水器。加热回流反应物，在分水器中收集挥发物。4小时后，冷却反应到室温，加水(30ml)终止反应。分离各相，水相用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并的有机相以盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得红/棕色油体。将此油体通过闪式柱层析纯化(硅胶，2/1-95/5乙酸乙酯/己烷梯度)，得1.98g 2-丁基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，为橙色油体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.9Hz，1H)，8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，8.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，3.63(t，J＝5.0Hz，2H)，3.56(t，J＝4.9Hz，2H)，3.36(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.73(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.45(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.12(m，2H)，0.68(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(CI)m/e 430(M+H).
步骤B按照实施例35中描述的通用方法处理2-丁基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(1.98g，4.61mmol)。以异丙醇重结晶得到1.09g 2-丁基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为米色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝4.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.15(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，6.44(bs，2H)，4.74(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，3.27(t，J＝5.9Hz，2H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，1.84(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.46(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(CI)m/e 404(M+H)；元素分析C24H29N5O计算值C，71.44；H，7.24；N，17.36.实测值C，71.23；H，6.98；N，17.05.
步骤B在氮气氛围中，混合步骤A产物(3.16g)、甲苯(40ml)、和盐酸吡啶(50mg，0.4mmol)，在回流温度下加热所得混合物4小时。在迪安-斯达克榻分水器中收集挥发物。冷却反应物到室温，然后加水(30ml)稀释。分离各相，水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的有机萃取物以盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得橙色泡沫体。将此物质通过柱层析纯化(硅胶，99∶1 CHCl3∶MeOH梯度至9∶1)，之后用2-丙醇重结晶，得0.35g 5-(2-甲氧基乙基)-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，为米色固体。
步骤C采用实施例35步骤B所述的通用方法，用三苯膦(0.28g，1.20mmol)处理5-(2-甲氧基乙基)-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(0.35g，0.80mmol)。粗产物用乙醚重结晶，得90mg2-(2-甲氧基乙基)-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色结晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.09(dd，J＝7.0，4.8Hz，1H)，5.59(bs，2H)，4.74(t，J＝5.4Hz，2H)，3.90(t，J＝6.6Hz，2H)，3.87(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.33(t，J＝6.1Hz，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，2.51(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81-1.71(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ152.4，151.6，150.2，147.8，145.2，137.1，136.2，133.7，127.7，127.4，123.6，122.5，120.0，115.9，71.2，70.6，69.6，59.4，46.1，31.1，29.6，28.7；MS(CI)m/e 406.2242(计算值406.2243，C23H28N5O2，M+H).
步骤B在200ml圆底烧瓶内放入2，4-二氯-3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉(10g，0.04mol)、三乙胺(6.1，0.06mol，1.5当量)和无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)。向此溶液中加入2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙胺(7.3g，0.04mol)。加热反应混合物到55℃，在搅拌下保持过夜。然后将反应物倒入水(1000mL)中终止反应。反应混合物之后用1∶1的己烷/乙酸乙酯溶液(4×200mL)萃取。合并有机物，盐水(300mL)洗涤，浓缩得到2-氯-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氢喹啉-4-胺，为橙色膏浆(14.8g，94％).TLC(10％ MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.84).
步骤C在200ml圆底烧瓶内放入60％氢化钠(2.5g，0.06mol，1.7当量)，用己烷(50mL)洗涤。然后向氢化钠中缓慢加入苯酚(5.7g，0.06mol，1.6当量)的二甘醇二甲醚(25mL)溶液。搅拌下在室温放置反应1.5小时。向苯酚阴离子溶液中缓慢加入2-氯-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氢喹啉-4-胺(14.8g，0.04mol)的二甘醇二甲醚(25mL)溶液。加热搅拌着的反应混合物到60℃，保持过夜。反应通过倒入冰(1000mL)中终止。产物从溶液中成油状析出。混合物用二氯甲烷(4×100mL)萃取。浓缩合并的萃取物至干。将残留物溶于1∶1的己烷/乙酸乙酯(250mL)中，用水(2×50mL)洗涤。浓缩有机层至干。发现残留物中含有过量的苯酚。进而通过将残留物溶于乙醚(500mL)，在10％氢氧化钠(250mL)存在下搅拌过夜来除去苯酚。分离各层，浓缩醚层得3-硝基-2-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氢喹啉-4-胺，为浅橙色膏浆(12.0g，71％).TLC＝(10％ MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.58).
步骤D在500mL帕尔瓶中加入3-硝基-2-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氢喹啉-4-胺的甲苯(150mL)溶液和5％ Pt/C催化剂(1.1g)，置于帕尔装置上，充入氢气(～54psi，3.8Kg/cm2)。振摇反应4小时，此时用HPLC监测反应发现未完全反应。故再向帕尔瓶中加入1.0g 5％ Pt/C催化剂，再充入氢气，振摇过夜。反应随后完成。混合物通过Celite过滤，用甲苯(500mL)洗涤。浓缩滤液得2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氢喹啉-3，4-二胺，为黄色膏浆(8.2g，74％).TLC(10％ MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.48).质谱M+1＝419.2.
步骤E室温下，在200ml圆底烧瓶中放入2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氢喹啉-3，4-二胺(4.1g，0.0098mol)和吡啶(40mL)。向此溶液中缓慢加入乙酰氯(0.8g，0.011mol，1.1当量)。搅拌下在室温进行反应。2小时后监测反应，发现仅含酰胺中间体。然后加热反应混合物至回流状态，保持过夜。浓缩反应混合物得深琥珀色膏浆。将此膏浆溶于乙酸乙酯(300mL)，水洗(2×100mL)。浓缩乙酸乙酯层得到2-甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为橙色膏浆(3.8g，88％).TLC(10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.34).质谱M+1＝443.2.
步骤F在200ml圆底烧瓶中放入2-甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.7g，0.0084mol)和乙酸铵(37g，0.48mol，57当量)，然后加热到150℃。在20分钟内反应混合物变成均相。在搅拌下将反应混合物在150℃保持过夜。24小时后监测反应发现未完全反应。将反应混合物保持度过周末。冷却反应混合物，然后溶于1N HCl(250mL)，用乙醚(200mL)洗涤。水层然后用氢氧化钠调节至pH11，再以二氯甲烷(3×100mL)萃取。浓缩合并的有机物，得到橙色膏浆。将此膏浆通过柱层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)。合并适当级分，浓缩得到浅黄色膏浆。发现此膏浆为所需产物与N-乙酰化产物的混合物。在回流下用1N HCl处理该混合物1小时。冷却混合物，调节到pH11，然后以二氯甲烷萃取。浓缩有机物至干。残留物通过柱层析纯化，得2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为浅金色固体(0.07g，2％).TLC(10％ MeOH/CH2Cl2Rf＝0.05).m.p.140-141℃.在人细胞中的细胞因子诱导作用采用体外人血细胞体系来评估细胞因子的诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。培养用的血细胞制品将通过静脉穿刺将从健康献血者获得的全血收集于EDTAvacutainer管中，利用Histopaque-1077通过密度梯度离心法从全血中分离外周血单核细胞(PBMCs)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMCs两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到含等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。化合物制备液将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加样时DMSO的浓度不得超过1％最终浓度。培养将浓度为60μM的试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中作3倍连续稀释。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围(0.12-30μM)。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌塑料盖子覆盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃、5％二氧化碳气氛下培养18-24小时。分离培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管吸去无细胞的培养上清液并移到无菌的聚丙烯管中。在分析前样品保存在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minnerapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物诱导干扰素的最低浓度以及诱导肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生；通常最高测试浓度为10或30μM。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1表示-(CH2)0-3-杂芳基。
3.权利要求2的化合物或盐，其中的杂芳基选自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，4-三唑基，2-苯并呋喃基，2-吲哚基，3-咔唑基，2-呋喃基，4-异喹啉基，4-异噁唑基，和4-吡唑基。
4.权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH(烷基)(烷基)-，其中的烷基基团可以相同或不同。
5.权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH2-CH2-。
6.权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH(C2H5)(CH2)-。
7.权利要求1的化合物或盐，其中R2表示H。
8.权利要求1的化合物或盐，其中R2表示烷基。
9.权利要求1的化合物或盐，其中R2表示-烷基-O-烷基。
10.式(II)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10选自杂芳基和杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；n为0-4；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
11.权利要求10的化合物或盐，其中R10选自杂芳基和取代的杂芳基。
12.权利要求11的化合物，其中的杂芳基选自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-吡唑基，3-呋喃基，2-噻吩基和2-嘧啶基。
13.权利要求10的化合物或盐，其中X表示-CH(烷基)(烷基)-，其中的烷基基团可以相同或不同。
14.权利要求10的化合物或盐，其中X表示-CH2-CH2-。
15.权利要求10的化合物或盐，其中X表示-CH(C2H5)(CH2)-。
16.权利要求10的化合物或盐，其中R2表示H，烷基，或烷基-O-烷基。
17.选自以下的化合物或其可药用盐1-(2-{[3-(异喹啉-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[3-(1H-4-吡唑基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-吡啶-4-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-5-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(苯并[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(嘧啶-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(吡啶-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(呋喃-3-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；4-{3-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]-丙炔-1-基}噻吩-2-基甲醛；1-(2-{[3-(吡啶-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-甲基-1-[(吡啶-2-基氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{1-[(吡啶-2-基氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(9H-咔唑-3-基氧基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(3-噻吩-2-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲氧基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-甲基-1-{[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(1-{[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲氧基]甲基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-(2-甲氧基乙基)-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
18.式(III)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
19.权利要求18的化合物或盐，其中R2为H或烷基；
20.权利要求18的化合物或盐，其中R2为-烷基-O-烷基。
21.式(IV)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10选自杂芳基和杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
22.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或盐和可药用的载体。
23.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求10的化合物或盐以及可药用载体。
24.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求17的化合物或盐以及可药用载体。
25.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或盐。
26.权利要求25的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
27.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求10的化合物或盐。
28.权利要求27的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
29.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或盐。
30.治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或盐。
31.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求10的化合物或盐。
32.治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求10的化合物或盐。
33.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求17的化合物或盐。
34.权利要求33的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
35.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求17的化合物或盐。
36.治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求17的化合物或盐。
37.式(V)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；-R4-杂环基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R10表示杂芳基或杂环基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
38.式(VI)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；-R4-杂环基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R10表示杂芳基或杂环基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
39.式(VIII)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；和R7为叔丁基或苄基。
40.式(IX)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
41.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求18的化合物或盐和可药用的载体。
42.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求18的化合物或盐。
43.权利要求42的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
44.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求18的化合物或盐。
45.治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求18的化合物或盐。
46.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求21的化合物或盐以及可药用载体。
47.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求21的化合物或盐。
48.权利要求47的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
49.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求21的化合物或盐。
50.治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求21的化合物或盐。
51.式(VII)化合物或其可药用盐 其中Z表示NH2或NO2；X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
52.式(XLIV)化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
全文摘要
在1－位上含有醚和杂环基或杂芳基官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成并可用于治疗多种疾病，包括病毒性疾病和肿瘤性疾病。
文档编号A61P31/12GK1479739SQ01820168
公开日2004年3月3日 申请日期2001年12月6日 优先权日2000年12月8日
发明者莱斯利·J·查尔斯, 约瑟夫·F·德拉里亚, 乔治·W·格里斯格雷伯, 菲利普·D·黑普纳, 卡尔·J·曼斯克, 约翰·W·米克尔森, 迈克尔·J·赖斯, D 黑普纳, F 德拉里亚, J 赖斯, J 曼斯克, W 格里斯格雷伯, W 米克尔森, 莱斯利 J 查尔斯 申请人:3M创新有限公司