苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的制作方法

专利名称：苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些具有抗炎和/或止痛活性的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物，包含其的药物组合物，使用其的方法，以及这些化合物的制备方法。
非甾体抗炎药物(NSAID)，具有引起严重的副作用例如胃肠道不适或者中毒性肾损害的问题。NSAID抑制环加氧酶(COX)的活性，环加氧酶是涉及前列腺素G/H合成的一种酶，它不但会在发炎位置、而且会在胃和肾脏中引起前列腺素的合成抑制。据发现，COX以两种形式存在COX-1和COX-2，Cell，83，345，(1995)。
COX-1在正常细胞中表达并且控制着胃和肾脏的功能，而COX-2由出现炎症和其它免疫反应的发炎部位的丝裂原和细胞因子诱导，J.Biol.Chem.，271，33157(1996)。
为了避免因共存的COX-1的抑制引起的NSAID的毒性，已经对COX-2的选择性抑制剂进行了研究。选择性的COX-2抑制剂具有抗炎作用、减痛作用、和/或退热作用；并具有较少的副作用如胃肠道出血。COX-2抑制剂还显示出抗癌活性，并且降低了对常规NSAID敏感的哮喘患者的哮喘诱导作用。这些COX-2的选择性抑制剂还可以用于治疗阿尔茨海默氏病和绝经期后妇女的骨质疏松症。
美国专利No.3,331,854涉及某些新的呋喃和噻吩化合物。美国专利No.5,426,113涉及预防溃疡形成的某种四唑-苯并噻吩氨甲酰。美国专利No.5,731,342涉及某些苯并噻吩，这些苯并噻吩用于治疗与绝经期后综合征和乳癌防治相关的医学指征。美国专利Nos 4,663,347；4,745,127；4,822,803；4,933,351；和4,621,091涉及某种作为5-脂肪氧化酶抑制剂的苯并呋喃-2-羧酸衍生物。美国专利No.4,621,091涉及某种作为5-脂肪氧化酶抑制剂的3-羟基苯并噻吩-2-硫化物衍生物。德国专利No.3,342,624涉及某种3-羟基苯甲酰基-苯并呋喃衍生物。WO 95/02406涉及苯并噻吩和苯并呋喃化合物在监测发炎中的某种用途。
在本发明的第一方面中，提供了由化学式I表示的化合物，或者其前体药物、单个异构体、异构体混合物、及其药学上可接受的盐， 其中Y是O或者S；A是-CH2-，-C(O)-，-O-，-S-，-S(O)-，或者-S(O)2-，优选为-O-或者-S-；Ar是任选取代的苯基；R1是氢，烷基，烷氧基，羟基，卤素，氰基，-C(O)NR4R5，-COOR4，-NR4R5，其中R4和R5分别独立地以氢或者烷基出现，R1优选为氰基；R2是氢，烷基，烷氧基，羟基，卤素，卤烷基，硝基，氰基，或者-NR4R5，其中的R4和R5如前所定义，R2优选为氢；R3是-SR6，-SOR6，-SO2R6，或者-SO2NR4R5，其中R6是烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，或者烷氧基羰基烷基；R4和R5如前所定义，R3优选为-SO2R6其中R6是烷基；在本发明的第二方面中，提供了包含治疗学上有效量的化学式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本发明的第三方面中，提供了一种疾病的治疗方法，所述的疾病特别是在哺乳动物中、可以通过给予前列腺素G/H合成酶抑制剂来治疗的发炎和自身免疫疾病，该方法包括给予治疗学上有效量的化学式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四方面中，提供了化学式I化合物的制备方法。
除非另外说明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的定义″烷基″指的是具有1-6个碳原子的、线性的、饱和的单价烃基，或者具有3-6个碳原子的、支化的、饱和的单价烃基，例如甲基，乙基，正-丙基，2-丙基，叔-丁基，戊基，等等。
″亚烷基″指的是具有1-6个碳原子的、线性的、饱和的二价烃基，或者具有3-6个碳原子的、支化的、饱和的二价烃基，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚乙基，亚戊基等等。
″烷氧基″，″芳氧基″，″芳烷基氧″，或者″杂芳烷基氧″指的是基团-OR，其中R分别为如前定义的烷基，芳基，芳烷基，或者杂芳烷基，例如甲氧基，苯氧基，苄氧基，吡啶-2-基甲氧基，等等。
″烷氧基羰基烷基″指的是基团-RaC(O)Rb，其中Ra是如前定义的亚烷基并且Rb是如前定义的烷氧基，例如甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基丁基，等等。
″芳基″指的是具有6-10个环原子的单价单环或双环的芳基，其被1-5个取代基、优选1、2或3个取代基独立地取代，这些取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤烷基，卤烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或者苯烷基)，-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或者烷基，R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或者苯烷基)或者-(CR′R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整数，R′和R″独立为氢或者烷基，Ra和Rb相互独立地为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或者苯烷基)。更具体地说，术语芳基包括但不限于苯基，二苯基，1-萘基，和2-萘基，及其衍生物。
″卤素(Halogen)″或者″卤素(halo)″指的是基团氟、溴、氯和/或碘。
″卤烷基″指的是被一个或者多个相同或者不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3，等等，并且还包括例如其中所有氢原子被氟原子替代的全氟烷基那样的烷基。
″羟烷基″指的是这里定义的、由一个或者多个、优选为1，2或3个羟基所取代的烷基，前提是相同的碳原子不会携带超过一个的羟基基团。代表性的例子包括但不限于2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-羟基甲基-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基-2-羟基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-羟基甲基-3-羟基丙基，优选为2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-羟基甲基-2-羟基乙基。因而，这里用到的术语″羟烷基″被用来定义杂烷基的亚类。
″任选取代的苯基″指的是这样一种苯基环，其任选地被1-4个取代基、优选地被1或者两个选自下列基团的取代基所取代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰氨基，单烷氨基，二烷基氨基，卤烷基，卤烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，烷基，苯基或者苯烷基，-(CR’R”)n-COOR(其中n是整数0-5，R′和R″独立地为氢或者烷基，R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或者苯烷基)，或者-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0-5，R′和R″独立地为氢或者烷基，Ra和Rb互相独立为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或者苯烷基)，优选地，其被选自烷基，烷氧基或者卤素的一种或者两种取代基取代。
″离去基团″具有合成有机化学中与其相关的意思，即一种能够被亲核体置换的原子或者基团，其包括卤素(例如氯、溴、碘)、链烷磺酰基氧、芳基磺酰基氧，烷基羰基氧(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧，甲磺酰基氧，甲苯磺酰基氧，三氟甲烷磺酰基氧，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧)，甲氧基， N，O-二甲基羟基氨基等等。
″药学上可接受的赋形剂″指的是这样的赋形剂，其可以用于制备通常来说安全的、无毒的、和无生物学或者其它不适的药物组合物，并且包括在兽用以及人类用用药中可以接受的赋形剂。在本说明书和权利要求书中使用的″药学上可接受的赋形剂″同时包括一种或者超过一种的此赋形剂。
化合物的″药学上可接受的盐″指的这样的一种盐，该盐在药学上可以被接受并且具有母体化合物的所需药学活性。这些盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，延胡索酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚酸(glucoheptonic acid)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔-丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等等；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子、或者铝离子取代时形成的盐；或者与有机碱例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡糖胺等等配位的时候所形成的盐。
″前体药物″指的是任何释放活性母体化合物的化合物，或者是任何当将前体药物给予哺乳动物受试体时，依照化学式I在体内改变其氧化水平的化合物。式I的化合物的前体药物是通过修饰存在于化学式I化合物中的官能团来制备的，其修饰方式使这种修饰可以在体内被切除以释放出母体化合物。还可以通过以下方式对某些官能团如含硫官能团进行不完全氧化来制备前体药物，在所述的方式中，对所述官能团的氧化作用可以在体内发生以释放化学式I的化合物。前体药物包括化学式I的化合物，其中的羟基、氨基、或者巯基基团，被结合到任何可以在体内被切除的基团上，以分别产生游离的羟基、氨基、或者巯基基团。前体药物的实例包括但不限于化学式I化合物中的羟基官能团和硫醇或者亚砜基团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)或氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲基氨基羰基)，等等。
″保护基团″指的是这样一个组原子，当这些原子被依附于分子面具中的反应性基团上的时候，降低或者防止了其反应活性。保护基团的实例可以在下面的文献中发现T.W.Greene and P. G.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison andHarrison et al.，Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(JohnWiley and Sons.1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基基团，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等等。代表性的羟基保护基团包括那些其中的羟基基团是酰化的或者烷基化的基团，例如苯甲基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚、和烯丙基醚。
疾病的″处理″或者″治疗″包括(1)预防疾病，即在可能暴露于或者倾向于疾病但是还没有患有或者显现此疾病症状的哺乳动物中，使临床疾病的症状不会形成，(2)抑制疾病，即阻止或者降低疾病或其临床症状的形成，或者(3)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状消退。
″治疗学上的有效量″指的是化合物的数量，当将此数量的化合物给予哺乳动物用来治疗疾病的时候，其足以使疾病的治疗达到目的。“治疗学上有效的量”依赖于化合物、疾病及其严重程度、以及所要治疗哺乳动物的年龄、体重等变化。
在上面定义中的“任选的”或者“任选地”，指的是随后描述的事件或者情况可能但是不是必须发生，这一描述既包括所述事件或者情况发生的实例也包括所述事件或者情况没有发生的实例。例如，“任选地被烷基单-或者双取代的杂环基”指的是烷基可能但是不是必须出现，这一描述既包括杂环基被烷基单-或者双取代的情况，也包括杂环基没有被烷基取代的情况。
具有相同的分子式但是其原子结合的性质或顺序、或者其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。相互之间不是镜像的立体异构体被称为“非对映体”，而那些相互之间不能叠合的镜像被称为“对映体”。当一种化合物具有不对称中心的时候——例如其与4个不同的基团结合，一对对映体是可能的。对映体可以由其不对称中心的绝对构型来表征，其被描述在Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则中(Cahn et al.Angew.Chem.Inter.Edit.，5,385；(1966)errata 511；Cahn et al.Angew.Chem.，78，413；(1966)Cahn and Ingold J.Chem.Soc.(London)，612；(1951)Cahn et al.Experientia，12，81；(1956)，Cahn，J.Chem.Educ.，41，116，(1964))，或者由分子旋转偏振光平面的方式来表征，其被指定为左旋的或者右旋的(即分别为(+)或者(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体存在或者作为其混合物存在。含有相同比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
如果本发明的化合物具有一个或多个不对称中心或者具有带有不对称取代的双键，其就可以以立体异构体的形式存在，而且因此，就可以以单独的立体异构体或者混合物的形式进行生产。除非另外说明，本说明书将包括单独的异构体也包括混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离在本领域是为人所熟知的(见J.March，John Wiley和Sons第四版的“高级有机化学”中第四章的讨论，纽约，1992).
在本申请的全文中，下面的缩写词具有以下的意思DBN1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜EtOAc 酸乙酯Et2O 乙基醚EtOH 乙醇HMPA 六甲基磷酰三胺HPLC 高压液相色谱法KHMDS 六甲基二硅叠氮化钾(Potassium hexamethyldisilazide)MCPBA 间-氯过苯甲酸MHz兆赫MS 质谱NMR核磁共振OXONETM过一硫酸钾p-TsOH 邻-甲苯磺酸TFAA 三氟醋酐THF四氢呋喃TLC薄层色谱法本发明化合物的命名和编号阐述如下
化学式I通常，在本发明申请中所使用的命名系统基于AUTONOMTM4.0版，这是一种生成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统。
本发明的代表性化合物如下化学式I的化合物，其中的R1，R2，R3，Y，A，和Ar定义如下
化学式I
虽然在本发明的第一方面中陈述了本发明最宽泛的定义，但是优选化学式I的某些化合物。
在某些优选的实施方案中，Ar是苯基，任选地，此苯基的一个或者多个位置被独立选自卤素和烷氧基的优选1-2个取代基取代，R3是-SO2R6，其中R6是烷基。
在另一个实施方案中，优选的另一组化合物是这样的化合物，其中Ar是苯基，其任选地在一个或者多个位置被独立选自卤素和烷氧基的优选1-2个取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是-O-；且A是-S-；更优选的一组化合物是这样的化合物，其中Ar是苯基，其任选地在一个或者多个位置被独立选自卤素和烷氧基的优选1-2个取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是O；A是S；且R1是烷基或者氰基。
在另一个实施方案中，另一组优选的化合物是这样的化合物，其中Ar是苯基，其任选地在一个或者多个位置被独立选自卤素和烷氧基的优选1-2个取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是-S-；且A是-S-；更为优选的一组化合物是这样的化合物，其中Ar是苯基，其任选地在一个或者多个位置被独立选自卤素和烷氧基的优选1-2个取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是S；A是S；且R1是烷基或者氰基。
在上述优选的实施方案中，另外一组优选的化合物是这样的化合物，其中Ar是苯基，其任选地在一个或者多个位置被独立选自卤素和烷氧基的优选1-2个取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是-S-；且A是-O-；更为优选的一组化合物是这样的化合物，其中Ar是苯基，其任选地在一个或者多个位置被独立选自卤素和烷氧基的优选1-2个取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是S；A是O；且R1是烷基或者氰基。
此外，化学式I的优选化合物是这样的化合物，其中R1是氰基或者烷基，R2是氢或者烷基，R3是烷基磺酰基，A是-S-或者-O-，Y是-S-或者-O-，并且Ar是未被取代的，单基取代的，或者双基取代的苯基。化学式I的更优选化合物是这样的化合物，其中A是-S-或者-O-，Y是-S-，R1是氰基，R2是氢，R3是烷基磺酰基，并且Ar是被卤素或者烷氧基单基或双基取代的苯基。
本发明的化合物可以通过描述在下面反应方案中的方法来制备。
用于制备这些化合物的起始物质和试剂可以从例如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，WI，USA)，Bachem(Torrance，CA，USA)，或者Sigma(St.Louis，MO，USA)的供应商那里通过商购获得，或者使用本领域技术人员已知的方法，通过在下列参考文献中陈述的步骤来制备，例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，1-17卷(John Wiley andSons，1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷和增补刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wileyand Sons，1991)，March的Advanced Organic Chemistry，(John Wiley andSons，第四版)以及Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案仅仅是阐述了一些可以合成本发明化合物的方法，可以对这些方案进行各种改变，本领域普通技术人员通过参阅这些文献可很容易得到进行这些改变的提示。
如果需要，可以使用常规技术来分离和纯化反应的起始物质和中间产品，这些技术包括但不限于过滤、蒸馏、晶化、色谱分离法等等。可以使用包括物理常数和光谱数据在内的常规方法来表征这些物质。
除非进行了相反的指定，这里描述的反应在常压下和温度为约-78℃-约150℃、更优选为约0℃-125℃、最优选为室(或者大气)温如约20℃的温度范围内发生。
确定如何合成本发明的化合物，对那些注意到所述技术和此公开文献的本领域普通技术人员来说不存在困难。
方案A和B描述了用来制备化学式I化合物的方法。方案A
方案A描述了化学式I化合物的合成，其中A是-S-或者-O-；Y是-S-；R和R1是烷基；R1是氰基；n是1或者2，R2，R3和Ar如本发明第一方面中所定义。
在步骤1中，可以在酸性催化剂如p-TsOH存在的情况下，通过使用醇如甲醇进行处理来保护其中R是烷基、优选为甲基的化学式1的某种醛，以得到化学式2的乙缩醛，优选为1-(1，1-二甲氧基-甲基)-4-甲基硫基-苯。通常，化学式1的化合物可以商购或者由本领域的普通技术人员很容易地合成，见例如Watabe，et al，J.Chem.Soc.Chem.Commun.；10；1983；585-586。
在步骤2中，可以用MCPBA，OXONETM等来氧化其中R和R′是烷基、优选为甲基的化学式2的某种化合物的-SR基团，以提供其中R和R’是烷基、优选为甲基的化学式3的亚砜或者砜。适用于此反应的溶剂是醇(例如甲醇和乙醇)或者卤化的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿等等)。化学式3的亚砜可以被类似地转换成相应的砜。此第二氧化作用可以根据技术人员的需要，在方案A中不同点处进行。
在步骤3中，可以使用适量的酸(如用适当的惰性溶剂如THF稀释的盐酸或硫酸)来水解其中R和R’为烷基、优选为甲基的化学式3的某种乙缩醛。得到式4的醛，其中，R是烷基，优选其中R是甲基。
在步骤4中，依照Wiley，R.H.；Smith，N.R.Org.Syrzth.Coll.Vol IV，731-734中的方法，可以在作为催化剂的吡啶或者醇盐、优选吡啶存在的情况下，用丙二酸来缩合其中R是烷基、优选是甲基的化学式4的某种醛，以得到其中R是烷基、优选是甲基的化学式5的3-(4-烷基磺酰基-苯基)-丙烯酸。合适的溶剂是惰性溶剂例如THF等等。
在步骤5中，可以依照Connor，D.T.，et al.J.Med.Chem.1992，35，958-65中的方法来制备其中R是烷基、优选是甲基的化学式6的中间产品酸性氯化物；随后可以在适当溶剂(例如极性非质子溶剂如DMF、DMSO、氯苯等等)中的吡啶存在的情况下，通过用SOCl2处理，将其中R是烷基、优选是甲基的化学式5的丙烯酸转换成其中R是烷基、优选是甲基的化学式6的苯并噻吩。
在步骤6中，可以用THF或者卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿等)中的氨，氨基-去-卤化其中R是烷基、优选是甲基的化学式6的某种酸性氯化物，以得到其中R是烷基、优选是甲基的化学式7的某种酰胺。
在步骤7中，可以优选地在如二氯甲烷、氯仿等卤化溶剂中的酐如三氟醋酐、三氟甲烷磺酐等存在的情况下，将其中R是烷基、优选是甲基的化学式7的某种酰胺进行脱水，以得到其中R是烷基、优选是甲基的化学式8的腈。
在步骤8中，在惰性溶剂如DMF中的碱如氢氧化钾、六甲基二硅叠氮化钾等存在的情况下，用化学式Ar-AH的某种苯酚或者苯硫酚(其中，A是-O-或者-S-)，亲核置换其中R是烷基、优选是甲基的化学式8的某种化合物的氯原子，以得到其中R是烷基、优选是甲基的化学式I的3-取代的-2-氰基-6-烷基硫氧基-苯并噻吩。方案B方案B描述了化学式I化合物的合成，其中A是-S-或者-O-，Y是-O-，R1是氰基，R2，R3和Ar如本发明第一方面中所定义。在此方案中，基团R，R′，R″相互之间各自独立，优选为烷基。方案B
在步骤1中，可以通过本领域中熟知的条件(即酸性条件下伴随乙醇存在)来酯化化学式9的某种酸。随后可以用MCPBA，OXONETM，等等来氧化-SR基团，以提供化学式10的亚砜或者砜。化学式10的亚砜可以被类似地转换成相应的砜。此第二氧化作用可以根据技术人员的需要，在方案B中不同点处进行。
合适的溶剂是醇例如甲醇或乙醇，或者卤化的溶剂例如二氯甲烷，氯仿，等等。
在步骤2中，可以用酸试剂例如吡啶盐酸盐，三氯化硼，氢溴酸等、优选吡啶盐酸盐来水解化学式10的某种化合物的醚或酯基团，可以通过本领域中熟知的条件对酸基进行进一步的酯化以得到化学式11的化合物。
在步骤3中，可以在碱性条件下，在合适的惰性溶剂例如DMF，DMSO，苯，甲苯等中，用氯乙腈来烷基化化学式11的某种化合物的酚基。合适的碱可以是碳酸钠、碳酸钾，三乙胺等。
在步骤4中，可以通过内部环化作用形成苯并呋喃环来得到化学式13的某种化合物。这种环化作用可以在惰性溶剂如甲苯中的叔-丁醇钾存在的情况下实现。
在步骤5中，可以通过在碱性条件下使用甲烷磺酰氯的甲磺酰化作用来保护化学式13的某种化合物的羟基基团，以提供化学式14的某种化合物。
在步骤6中，在惰性溶剂或者惰性溶剂混合物如THF或DMF中的氢化钠存在的情况下，通过化学式Ar-AH的某种任选取代的苯硫醇，亲核置换化学式14的某种化合物的甲磺酸基团，以得到其中A是S或O、Y是O的化学式I化合物。
本发明的化合物是前列腺素G/H合酶I和II(COXI和COXII)、尤其是COX II的体外抑制剂，并因此预计能够在体内同时具有抗炎和止痛的性质。见例如Goodman和Gilmans的″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Ninth Edition，McGraw Hill，New York，1996，27章。因此，这些化合物和含有它们的组合物可用于哺乳动物、特别是人类的抗炎和止痛制剂。据发现它们在发烧、发炎、和由下列情况引起的疼痛的治疗中有效风湿热、与流感或者其它病毒感染有关的症状、下背部和颈部疼痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、运动创伤，滑囊炎、腱炎、肌炎、滑膜炎、关节炎(风湿性关节炎和骨关节炎)、痛风、强直性脊柱炎(ankylosing，spindylitis)、烧伤、或者创伤。可以将它们用于抑制前列腺素类化合物诱导的平滑肌收缩(例如，在痛经、早产和哮喘的治疗中)和用于治疗自身免疫病征(例如系统性红斑狼疮和I型糖尿病)。
作为前列腺素G/H合酶的抑制剂，本发明的化合物还被预计在癌症防治、特别是结肠癌防治中有用。据显示在人结肠直肠癌中，COX-2的基因表达被上调；抑制前列腺素G/H合酶的药物在癌症的动物模型中是有效的(Eberhart，C.E.，et.al.，Gastroenterology，107，1183-1188，(1994)，和Ara，G.and Teicher，B.A.，Prostaglandins，Lellkotrienes and EssentialFatty Acids，54，3-16，(1996))。另外，存在这样的疫学证据，此证据显示了抑制前列腺素G/H合酶的药物应用与形成结肠直肠的危险度降低之间的关联(Heath，C.W.Jr.，et.al.，Cancer，74，No.10，2885-8，(1994))。
本发明的化合物同样被预计在阿尔茨海默氏病的防治中有用。消炎痛——一种前列腺素G/H合酶抑制剂，已经显示出了对阿尔茨海默氏病患者的认知力下降的抑制(Rogers，J.，et.al.，Neurology，43，1609，(1993))。同样，抑制前列腺素G/H合酶的药物的应用，已经与阿尔茨海默氏病的延迟发病在疫学上相关联(Breitner，J.C.S.，et.al.，Neicrobiology ofAging，16，No.4，523，(1995)和Nezzrology，44,2073，(1994))。
如实施例4中所详述，使用放射测定分析，通过测定本发明化合物在体外抑制COX I和COX II、特别是COX II的能力，可以测定这些化合物的抗炎活性。如实施例5和6中所详述，也可以通过体内分析例如大鼠角叉菜胶爪分析或者大鼠气袋分析来进行测定。如实施例7中所述，可以通过体内分析如Randall-Selitto分析和大鼠关节炎疼痛模型来测定本发明化合物的止痛活性。
通常，可以通过任何可接受的制剂给予模型来以药学上有效的量给予本发明的化合物，所述的制剂满足类似的效用。本发明化合物的实际量，即活性组分，将依赖于为数众多的因素，例如所要治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所使用化合物的效力、给药的路径和形式、和其它因素。
化学式I化合物的治疗学有效量的范围，为大约0.005-10mg/受试者的千克体重/天，优选大约0.05-1mg/kg/天。这样，对70kg重量的人给药，剂量范围优选是3.5mg-400mg/天。
通常，通过任何一种以下的途径，给予本发明化合物的药物组合物口服、全身性(例如经皮、鼻内、和通过栓剂)、或者肠胃外(例如肌肉内、静脉内或者皮下)给药。给药的优选方式是使用常规日剂量给药方案的口服给药，可以根据痛苦的程度对其进行调整。可以以下列形式摄取组合物片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放的制剂、溶液、悬液、酏剂、气溶胶、或者任何其它合适的组合物。
对制剂的选择依赖于各种因素，例如药物给予的模式(例如对于口服给药，优选片剂、丸剂或者胶囊形式的制剂)和药物物质的生物利用度。近来，基于通过增加表面积可以增加生物利用度的原理(即降低颗粒大小)，已经研制出了特别用于显示出差生物利用度的药物的药物制剂。例如，在美国专利No.4,107,288中描述了一种药物制剂，该制剂所具有的颗粒大小范围为10-1,000nm，其中的活性物质被支撑在交联的大分子基质上。在美国专利No.5,145,684中描述了一种药物制剂的生产，在表面改性剂存在的情况下，将其中的药物物质研磨成纳米颗粒(平均颗粒大小为400nm)，随后将其分散在液体介质中以得到显示出明显高的生物利用度的药物制剂。
所述的组合物通常由与至少一种药学上可接受的赋形剂结合的化学式I化合物组成。可以接受的赋形剂是无毒的、辅助给予的、并且不会对化学式I化合物的治疗学利益产生不利影响。这种赋形剂可以是固体、液体、半固体、或者气体(在气溶胶组合物的情况下)赋形剂，其对于本领域的技术人员通常是可以得到的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体的赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇、和各种油，包括石油、动物的、植物的或者合成来源的那些油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、含水右旋糖、和甘醇。
可以用压缩气体来分散气溶胶形式的本发明化合物。适于此目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等等。
其它合适的药物赋性剂及其制剂被描述在Remington的Pharmaceutical Sciences中，E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)。
所述化合物在制剂中的水平，可以在本领域技术人员所使用的全部范围内变化。典型地，以重量百分比(wt％)计算，基于全部制剂的重量，所述的制剂含有约0.01-99.99wt％的化学式I化合物，剩余部分是一种或者多种合适的药物赋形剂。优选地，所述化合物的存在水平为大约1-80wt％。在实施例3中描述了含有化学式I化合物的代表性药物制剂。
通过连续添加TFAA(4.0mL，5.9g，28mmol)随后添加吡啶(4.0mL，3.9g，49mmol)，来在0℃下处理3-氯-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2羧酸酰胺7(2.8g，9.7mmol)的CH2Cl2(50mL)搅拌混悬液。两个小时以后，用0.1M的HCl清洗所得到的溶液，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。色谱分离得到了2.1g(81％)3-氯6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈8；1HNMRδ3.15(s，3H)，8.09(dd，1H，J＝1.5，8.6)，8.15(dd，1H，J＝0.7，8.6)，8.52(dd，1H，J＝0.7，1.5)。步骤8通过连续添加4-甲氧基苯酚(0.12g，0.99mmol)随后添加3-氯-6甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈8(0.20g，0.75mmol)，来处理KHMDS(0.18g，0.90mmol)的DMF(7mL)溶液。2小时以后，该混合物在EtOAc和盐水之间分配。用盐水(2×)清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。色谱分离，随后进行重结晶(EtOAc/己烷)，如此得到了作为白色针状物的0.20g(74％)6-甲烷磺酰基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-腈15；(m+H)+360。
类似的，按照上述的步骤制备其中Y是-S-并且A是-O-或者-S-的化学式1的附加化合物，但是在步骤8中，用合适的取代苯酚或者苯硫酚替代4-甲氧基苯酚4-甲氧基苯硫酚得到了6-甲烷磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯并[b]噻吩-2-腈16；(m+H)+376；2-氯苯硫酚得到了3-(2-氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈17；(m+H)+380；4-甲基苯硫酚得到了6-甲烷磺酰基-3-对-甲苯基硫基苯并[b]噻吩-2-腈18；(m+H)+360；2，4-二氯苯硫酚得到了3-(2，4-二氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈19；(m+H)+415；4-氟苯酚得到了3-(4-氟-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈20；(m+H)+348苯硫酚得到了6-甲烷磺酰基-3-苯基硫基-苯并[b]噻吩-2-腈21；(m+H)+345；4-甲基苯酚得到了6-甲烷磺酰基-3-对-甲苯氧基-苯并[b]噻吩-2腈22；(m+H)+344；4-氯苯硫酚得到了3-(4-氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈23；(m+H)+380；苯酚得到了6-甲烷磺酰基-3-苯氧基-苯并[b]噻吩-2-腈24；(m+H)+330；2-氯-4-甲氧基苯酚得到了3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈25；(m+H)+394；4-氟苯硫酚得到了3-(4-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈26；(m+H)+364；2-氟苯酚得到了3-(2-氟-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈27；(m+H)+348；2，6-二氯苯硫酚得到了3-(2，6-二氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈28；(m+H)+415；2-甲氧基苯酚得到了6-甲烷磺酰基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-腈29；(m+H)+360；2-氟苯硫酚得到了3-(2-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈30；(m+H)+364；4-乙氧基苯酚得到了3-(4-乙氧基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈31；(m+H)+374；2，4-二氟苯硫酚得到了3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈32；(m+H)+382；4-氯-2-氟苯酚得到了3-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈33；(m+H)+382；2，4-二氟苯酚得到了3-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈34；(m+H)+366。
类似的，按照上述的步骤制备其中Y是-O-并且A是-S-的化学式1的附加化合物，但是在步骤6中，用2，4-二氟苯硫醇替代4-甲氧基苯硫醇3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并呋喃-2-腈36；(M)+＝366。
片剂直接混合下列组分并将其压制成单个修整过的片剂。组分 量/片，mg本发明的化合物 400玉米淀粉 50交联羟甲纤维素钠 25乳糖 120硬脂酸镁 5胶囊制剂直接混合下面的组分并将其装载到硬壳的明胶胶囊内。组分 量/胶囊，mg本发明的化合物200乳糖，喷雾干燥148硬脂酸镁 2悬液制剂将下面的组分混合以形成口服给药的悬液。组分 数量本发明的化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g羟苯甲酸甲酯 0.15g羟苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85g硅酸镁铝K(Veegum K)(Vanderbilt公司) 1.0g调味剂 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 补足到100ml可注射制剂将下面的组分混合以形成可注射制剂组分 量本发明的化合物0.4乙酸钠缓冲液，0.4M2.0mlHCl(1N)或者NaOH(1N) 适量以达到合适的pH水(蒸馏、无菌)补足到20ml
使用含有2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl缓冲液(50mMTris-HCl，pH7.9)来稀释COX I和COX II样品，并通过先后在2mM的苯酚中和在1微摩尔的血色素中各培养5分钟来重组COX I和COX II样品。在振摇的水浴中，在室温下预培育下列物质10分钟125μl的重组的COXI或者COX II酶，和溶于2-15μl DMSO或携带载体(对照样品)的本发明化合物。通过加入25μl的1-[14C]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管；20微摩尔的终浓度)来发动此酶反应，并且使该反应另持续45秒钟。通过加入100μl 2N的HCl和750μl的水来终止反应。将反应混合物的等分部分(950uL)装载到1ml的C18Sep-Pak柱(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)上，此柱子已经预先被2-3ml的甲醇清洗并用5-6ml的蒸馏水平衡。用3ml的乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量地洗脱氧化产物，并用闪烁计数仪测定洗脱液中的放射性。
在对COX II的测定中，本发明的化合物是有活性的。
一些本发明典型化合物的COX抑制活性(表示为IC50，引起所测COX酶50％抑制的浓度)如下
实施例5抗炎活性使用被描述于Winter C.A.等的″Carrageenan-Induced Edema in HindPaw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs″Proc.Soc.ExpBioZ Med.111，544-547，(1962)中方法的变型，通过测量由角叉菜胶诱导的大鼠脚爪水肿来测定本发明化合物的抗炎活性。该测定方法已经被用于多数NSAIDs抗炎活性的主要体内筛选，并且被认为可以预见在人体中的效用。简而言之，将测试物质以1ml的体积经口服给予雌性大鼠，此测试材料被制备成含水载体中的溶液或者悬液，其包含0.9％的氯化钠，0.5％的羧甲基-纤维素，0.4％的聚山梨醇酯80，0.9％的苯甲醇和97.3％的蒸馏水。对照大鼠只接受载体。在1小时以后，将0.05ml的0.9％盐水中的0.5％的角叉菜胶(IV型Lambda，Sigma Chemical Co.)溶液，注射到大鼠右后爪的下跖区。3小时以后，在二氧化碳气氛中无痛致死所述的大鼠；在脚腕关节处割断以去除后爪；称重左爪和右爪。对每一组动物，得到了右爪比左爪高出的重量，计算每一个组的平均增加。测试物质的抗炎活性被表达为测试组相对于载体剂量对照组的对后爪重量增加的百分比抑制。在此测试中，本发明的化合物是有活性的。实施例6类花生酸合成的体内抑制使用被描述在Futaki，M.，等的″Selective Inhibition of NS-398 onprostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouchInflammation″J.Pharm.Pharmacol.45，753-755，(1993)和Masferrer，J.L.，等的″Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo isAntiflammatory and Nonulcerogenic″Proc.Natl.Acad.Sci.USA.91，3228-3232，(1994)中的方法的变型，通过角叉菜胶在大鼠体内诱导的发炎(气袋模型)，来测定本发明化合物的活性在炎症组织中对体内类花生酸合成的抑制。在此测定中，通过酶免疫测定来测定气袋在大鼠中的产生和气袋渗出液中的PGE2水平。简而言之，用60∶40的CO2∶O2混合物麻醉雄性大鼠，随后在大鼠背部的临近区域，在无菌条件下皮下注射20ml的无菌空气。这种无菌空气的注射产生了皮下“气袋”。第二天，使用相同的技术，再将10ml的无菌空气注射到先前形成的气袋中。将测试物质以1ml/100g体重经口服给予，此测试材料被制备成含水载体中的溶液或者悬液，其包含0.9％的氯化钠，0.5％的羧甲基-纤维素，0.4％的聚山梨醇酯80，0.9％的苯甲醇和97.3％的水。对照大鼠只接受载体。30分钟以后，将5ml 0.5％的角叉菜胶(Sigma，Lambda IV型)溶液，注射到气袋中。在给予所述化合物3或6小时以后，将大鼠无痛致死。将10ml含有10μg消炎痛和0.9％无菌盐水中的5.4mM EDTA的溶液注射到气袋中；切开所述气袋；并收集渗出液。记录全部渗出物的体积，根据生产商的说明书，通过ELISA(Titerzyme，PerSeptive Diagnostics，Boston，MA，USA)来分析样品的PGE2和6-keto PGF1，通过放射性免疫测定(New EnglandNuclear Research，Boston MA，USA，Catalog No.NEK-037)来分析样品的TxB2。
计算每组中的平均PGE2浓度。测试物质的抗炎活性被表达为相对于对照组，在测试组中PGE2形成的百分比抑制。在此测试中，本发明的化合物是有活性的。
还可以通过使用辅助剂诱导的关节痛大鼠模型来测定本发明化合物的止痛活性，其中，通过挤压或者挠曲大鼠发炎的踝关节，用大鼠的发声应答来评价其疼痛，如下列文献中所描述Winter C.A.和Nuss，G.W的″Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflammatory Drugs″，Arthritis Rhellm.，9，394-403，(1966)和Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.，和Tanabe，K的″Analgesic activity of Diflunisal[MK647；5-(2，4-Difluorophenyl)salicylic acid]in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund′sAdjuvant″，J.Pharmacol.Exp.Ther.，211，678-685，(1979)。
权利要求
1.一种由化学式I表示的化合物，或者其前体药物、单个异构体、异构体混合物、及其药学上可以接受的盐， 其中Y是O或者S；A是-CH2-，-C(O)-，-O-，-S-，-S(O)-，或者-S(O)2-；Ar是任选取代的苯基；R1是氢，烷基，烷氧基，羟基，卤素，氰基，-C(O)NR4R5，-COOR4，-NR4R5；R4和R5分别独立地以氢或者烷基出现；R2是氢，烷基，烷氧基，羟基，卤素，卤烷基，硝基，氰基，或者-NR4R5；R3是-SR6，-SOR6，-SO2R6，或者-SO2NR4R5，其中R6是烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，或者烷氧基羰基烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中的Ar是被1或者2个独立选自卤素和烷氧基的取代基取代的苯基，并且R3是其中的R6是烷基的-SO2R6。
3.根据权利要求2的化合物，其中的Y是-O-而且A是-S-。
4.根据权利要求3的化合物，其中的R1是烷基或者氰基。
5.根据权利要求2的化合物，其中的Y是-S-而且A是-S-。
6.根据权利要求5的化合物，其中的R1是烷基或者氰基。
7.根据权利要求2的化合物，其中的Y是-S-而且A是-O-。
8.根据权利要求7的化合物，其中的R1是烷基或者氰基。
9.根据权利要求1的化合物，其选自3-(2-氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈；3-(2，4-二氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈；3-(4-乙氧基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈；3-(2-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈；3-(4-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈；或者3-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-9中任何一项的化合物，并且如果需要，还包含药学上可以接受的赋形剂。
11.一种制备权利要求1中化合物的方法，其包括将其中L是离去基团，并且R1，R2，R3，和Y如权利要求1中所定义的化学通式为 的化合物，与其中Ar和A如权利要求1中所定义的化学通式ArAH的化合物反应，以提供化学式I的化合物 其中的R1，R2，R3，Y，A和Ar如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1-9中任何一项的化合物，只要其是通过权利要求11的方法制备的。
13.权利要求1-9中任何一项的化合物作为治疗学活性物质的应用，特别是作为抗炎症物质，治疗阿尔茨海默氏病或痛经或早产的物质的应用。
14.权利要求1-9中任何一项的化合物在药物制备中的应用，所述的药物用于治疗可以通过给予选择性COX II抑制剂治疗的哺乳动物疾病，特别地，其中的疾病是选自肌炎、滑膜炎、关节炎(风湿性关节炎和骨关节炎)、痛风、背痛、牙痛、运动创伤、扭伤、劳损、头痛、腱炎、强直性脊柱炎、和滑囊炎的炎症性疾病，或者其中的疾病是痛经或早产，或者其中的疾病是阿尔茨海默氏病。
15.一种治疗可通过给予选择性COX II抑制剂来治疗的哺乳动物疾病的方法，更特别地是，其中的疾病是选自肌炎、滑膜炎、关节炎(风湿性关节炎和骨关节炎)、痛风、背痛、牙痛、运动创伤、扭伤、劳损、头痛、腱炎、强直性脊柱炎、和滑囊炎的炎症性疾病，或者其中的疾病是痛经或早产，或者其中的疾病是阿尔茨海默氏病，该方法包括将治疗学有效量权利的要求1-9任何一项中的化合物给予所述的哺乳动物。
16.以上描述的发明。
全文摘要
本发明涉及新的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物，其制备方法，及其在抗炎制剂中的应用。
文档编号A61P21/00GK1479736SQ01820077
公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月26日 优先权日2000年12月5日
发明者凯文·李·麦克拉伦, 戴维·伯纳德·史密斯, 杰哈里·洛朗·特蕾西, 洛朗 特蕾西, 伯纳德 史密斯, 凯文 李 麦克拉伦 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司