专利名称：有机化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物和它们作为药品、特别是用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病的药品的用途。
一方面，本发明提供了用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治疗中同时、相继或分别施用的药物，所述药物分别或同时含有(A)游离或可药用的盐或溶剂化物形式的式I化合物 和(B)皮质类固醇。
另一方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的以上所定义的(A)和以上所定义的(B)。
另一方面，本发明提供了包含有效量的以上所定义的(A)和以上所定义的(B)的混合物和任选的至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了以上所定义的(A)和/或以上所定义的(B)在制备用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治疗中通过同时、相继或分别施用(A)和(B)来进行联合治疗的药物中的用途。
游离的或盐或溶剂化物形式的式I化合物可按如下方式制备将(R)-8-苄氧基-5-环氧乙基喹诺酮与5，6-二乙基二氢化茚-2-基胺反应生成8-苄氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-1H-喹啉-2-酮，使后者进行脱保护反应将苄基置换为氢，然后回收所形成的游离的或盐或溶剂化物形式的式I化合物。可以按照以下实施例中所述的方法或类似的方法进行反应。(R)-8-苄氧基-5-环氧乙基喹诺酮可以按照WO95/25104中所述的方法制备。5，6-二乙基二氢化茚-2-基胺可以通过已知的方法或与其类似的方法例如在以下实施例中所述的方法制备。
式I化合物的可药用盐可以是酸加成盐，包括以下所述酸的盐无机酸，例如氢卤酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基-萘-2-甲酸、脂肪族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二元羧酸如富马酸、马来酸或琥珀酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以通过已知的成盐方法由式I化合物制备。可药用的溶剂化物通常为水合物。式I化合物的特别优选的形式是马来酸盐。
皮质类固醇(B)可以是，例如式II的化合物或其1，2-二氢衍生物， 其中R1为任选被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4烷氧基、酰氧基或酰硫基取代的C1-C4烷基，或R1为任选被卤素取代的C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，或R1为五元或六元杂环基硫基，R2为酰氧基并且R3为氢或C1-C4烷基，或者R2和R3合在一起表示式III的基团 其中R4为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，R5为氢或C1-C4烷基，并且X1和X2各自独立地为氢、氯或氟。
这里所使用的术语“C1-C4烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
这里所使用的术语“C1-C4烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
这里所使用的术语“C1-C4烷硫基”可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。
当R1是酰氧基取代的C1-C4烷基时，酰氧基可以是例如C1-C20烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基或十六酰氧基)或C3-C6环烷基羰基氧基(例如环己基羰基氧基)。当R1是酰硫基取代的C1-C4烷基时，酰硫基可以是例如C1-C4烷基羰基硫基如乙酰硫基或正丙酰硫基。当R1是五元或六元杂环基硫基时，杂环基可以是氧杂环基例如呋喃基。
当R2是酰氧基时，其可以是例如C1-C4烷基羰基氧基(如乙酰氧基、正丙酰氧基或正丁酰氧基)、C3-C6环烷基羰基氧基(如环丙基羰基氧基)或五元或六元杂环基羰基氧基如呋喃甲酰氧基。
当R3是C1-C4烷基时，其可以为α或β构象，更通常为α构象。
当R2和R3合在一起表示式III的基团时，R4作为C3-C6环烷基可以是例如环己基。
式I的皮质类固醇和它们的1，2-二氢衍生物包括倍氯米松双丙酸酯、布地萘德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米他松、环索萘德、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸罗氟萘德(rofleponide palmitate)、丙酸布替可特和醋丁艾可米松。在本发明特别优选的实施方案中，皮质类固醇(B)为布地萘德、丙酸氟替卡松或糠酸莫米他松。
施用以上所述的药物或药物组合物(即施用单独或混合物形式的(A)和(B))优选通过吸入方式来进行，即(A)和(B)或它们的混合物为可吸入的形式。可吸入形式的药物(即可吸入形式的(A)和/或(B))可以是例如可雾化的组合物，例如在抛射剂中包含活性成分(即单独或混合的(A)和(B))的溶液或分散体形式的气雾剂；或包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或分散体的可雾化的组合物。例如，可吸入形式的药物可以是包含(A)和(B)的混合物在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂，或是含有(A)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂和含有(B)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合。在另一个例子中，可吸入的形式是包含(A)和(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体的可雾化的组合物，或包含(A)在这种介质中的分散体和(B)在这种介质中的分散体的组合的可雾化的组合物。
适合用作可吸入形式的药物的气雾剂组合物可以包含活性成分在抛射剂中的溶液或分散体，所述抛射剂可选自任何一种本领域已知的抛射剂。适宜的抛射剂包括烃类(如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这些烃类的混合物)和卤代烃类(例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或特别地1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)或两种或多种这些卤代烃的混合物)。当活性成分以在抛射剂中的悬浮液形式存在时，即当活性成分以分散在抛射剂中的微粒形式存在时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，所述润滑剂和表面活性剂可以选自那些本领域已知的润滑剂和表面活性剂。其它适合的气雾剂组合物包括不含或基本上不含表面活性剂的气雾剂组合物。以抛射剂的重量计，气雾剂组合物可以含有最多约5(重量)％的活性成分，例如以重量计0.0001至5％、0.001至5％、0.001至3％、0.001至2％、0.001至1％、0.001至0.1％或0.001至0.01％的活性成分。在润滑剂和表面活性剂存在的情况下，润滑剂和表面活性剂的含量可以分别达到气雾剂组合物重量的5％和0.5％。气雾剂组合物还可以含有含量达组合物重量的30％的共溶剂如乙醇，特别是当用于从加压的定量吸入装置施用时。气雾剂组合物还可以含有增量剂例如糖类如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇或山梨醇，其含量可以达例如组合物重量的20％、通常为组合物重量的0.001至1％。
在本发明的另一个实施方案中，可吸入的形式为干粉，即(A)和/或(B)存在于干粉中，所述干粉包含精细分散的(A)和/或(B)和任选的至少一种微粒状的可药用载体，所述载体可以是一种或多种已知作为可药用载体的物质，优选选自已知作为干粉吸入组合物中的载体的物质，例如糖类(包括单糖、二糖、多糖)和糖醇类(如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇)。特别优选的载体是乳糖。可以将干粉以单位剂量包含在胶囊(如明胶胶囊或塑料胶囊)或泡罩(如铝或塑料泡罩)中，用于在单剂量或多剂量的干粉吸入装置中使用，优选包含(A)和/或(B)以及其用量可以使每粒胶囊中的干粉总重为5mg至50mg的载体的剂量单位形式。或者，可以将干粉包含在每次喷射可以释放例如3至25mg干粉的多剂量干粉吸入装置的储药器中。
在精细分散的微粒形式的药物以及活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分的平均微粒直径最大为约10μm，例如0.1至5μm、优选1至5μm。在微粒状载体存在的情况下，载体微粒的最大微粒直径通常最大为300μm、优选最大212μm，平均微粒直径方便地为40至100μm，例如50至75μm。用常规的方法例如通过在气流磨、球磨或振荡磨中碾磨、过筛、微细沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或从常规溶剂或超临界介质中控制结晶，可以将活性成分的粒径以及存在于干粉组合物中的微粒状载体的粒径降低至所需的水平。
可以用适合于可吸入形式的吸入装置例如本领域公知的装置施用可吸入的药物。因此，本发明还提供了包含如上所述的可吸入形式的上述药物或药物组合物以及一个或多个吸入装置的药物产品。另一方面，本发明提供了含有如上所述的可吸入形式的上述药物或药物组合物的吸入装置或由两个或多个这种吸入装置组成的吸入装置包。
当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是装备有适合于释放定量(如10至100μl，如25至50μl)组合物的阀的气雾剂瓶，即称作定量吸入器的装置。对于吸入治疗领域的技术人员而言，适合的所述气雾剂瓶和在压力下将气雾剂组合物装入气雾剂瓶的方法是众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如EP-A-0642992中所述的镀膜罐中施用。当活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散体时，吸入装置可以是已知的雾化器，例如常规的气压雾化器如空气喷射雾化器或超声雾化器，其可含有例如1至50ml、通常为1至10ml分散体；或是手持雾化器(有时也称为不含抛射剂的雾化吸入器(soft mist inhaler)或不含抛射剂的喷雾吸入器(soft spray inhaler))，例如电动控制装置如AERx(Aradigm，美国)或Aerodose(Aerogen)，或机械装置如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，其与常规的雾化器相比具有更小的(如10至100μl)雾化体积。当活性成分的可吸入形式为精细分散的微粒形式时，吸入装置可以是例如适于从含有包含一个剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的胶囊或泡罩中释放干粉的干粉吸入装置，或是适合于每次喷射释放例如3至25mg包含一个剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。适宜的这种干粉吸入装置是众所周知的。例如，美国专利US3991761描述了用于施用胶囊包封形式的干粉的适宜装置，而WO97/20589描述了一种适宜的MDPI装置。
本发明的药物优选为包含以上所定义的(A)和以上所定义的(B)的混合物的药物组合物，优选还包含至少一种以上所定义的可药用载体。
化合物(A)与类固醇(B)的摩尔比通常可以是100∶1至1∶300，例如50∶1至1∶100或20∶1至1∶50，优选10∶1至1∶20，更优选5∶1至1∶10、3∶1至17或2∶1至1∶2。化合物(A)和类固醇(B)可以以相同的比例分别施用。
用于吸入给药的化合物(A)、特别是其马来酸盐的适宜的日剂量可以是20μg至2000μg，例如20μg至1500μg、20μg至1000μg，优选50μg至800μg，例如100μg至600μg或100μg至500μg。类固醇(B)的适宜的吸入日剂量可以为20μg至5000μg，例如20μg至4000μg、50μg至3000μg、50μg至2000μg、50μg至1000μg、50μg至500μg、50μg至400μg、50μg至300μg、50μg至200μg或50μg至100μg。当(B)为布地萘德时，适宜的日剂量可以是25μg至4800μg，例如25μg至4000μg、25μg至3200μg、25μg至2400μg、25μg至1600μg、50μg至4800μg、50μg至4000μg、50μg至3200μg、50μg至2400μg、50μg至1600μg、100μg至4000μg、100μg至3200μg、100μg至2400μg、100μg至1600μg、100μg至800μg、100μg至400μg、200μg至4000μg、200μg至1600μg、200μg至800μg或200μg至400μg，优选100μg至1600μg。当(B)为糠酸莫米他松时，适宜的日剂量可以是50μg至2000μg，例如100μg至2000μg、100μg至1600μg、100μg至1000μg或100μg至800μg，优选200μg至500μg如200μg至400μg。当(B)为丙酸氟替卡松时，适宜的吸入日剂量可以为25μg至2000μg，例如25μg至1500μg、25μg至1000μg、25μg至500μg、25μg至250μg、50μg至1500μg、50μg至1000μg、50μg至500μg、50μg至250μg、100μg至1500μg、100μg至1000μg、100μg至500μg、100μg至250μg、200μg至1500μg、200μg至1000μg或200μg至500μg，优选100μg至1000μg。
适宜的化合物(A)、特别是其马来酸盐的单位剂量可以是200μg至2000μg，例如20μg至1500μg、20μg至1000μg，优选50μg至800μg、50μg至600μg或50μg至500μg。适宜的布地萘德的单位剂量可以是25μg至2400μg，例如50μg至2400μg、50μg至2000μg、50μg至1600μg、50μg至800μg、50μg至400μg、50μg至200μg、100μg至1600μg、100μg至800μg、100μg至400μg、100μg至200μg、200μg至1600μg、200μg至800μg或200μg至400μg，优选100μg至400μg。适宜的糠酸莫米他松的吸入单位剂量可以是25μg至2000μg，例如50μg至1500μg、50μg至1000μg、50μg至800μg、50μg至400μg、50μg至200μg、50μg至100μg、100μg至800μg、100μg至400μg或100μg至200μg，优选100μg至400μg。适宜的丙酸氟替卡松的吸入单位剂量可以是25μg至1000μg，例如25μg至500μg、25μg至250μg、25μg至200μg、50μg至1000μg、50μg至500μg、50μg至250μg、50μg至200μg、100μg至1000μg、100μg至500μg、100μg至250μg、100μg至200μg、150μg至500μg或150μg至250μg，优选100μg至500μg。根据以上所述的日剂量，这些单位剂量每天可施用一次或两次。当然，所使用的具体的单位剂量和日剂量取决于所治疗的病症、患者的情况和吸入装置的效率。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的药物是例如用于从单个胶囊吸入器中吸入的药物组合物，其为含有单位剂量的(A)和(B)的胶囊中的干粉，所述胶囊适当地含有单位剂量的如上所述的(A)和单位剂量的如上所述的(B)以及如上所述的可药用载体，所述载体的量使得每粒胶囊中干粉的总重量为5mg至50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物是用于从多剂量干粉吸入器的储药器中施用的干粉形式的药物组合物，所述多剂量干粉吸入器适合于每次喷射施用例如3mg至25mg含有单位剂量的(A)和(B)的粉末，例如在(A)为马来酸盐的情况下，药物组合物为包含(以重量计)20至2000份(例如60至1000份、100至500份或100至300份)的(A)、25至800份(例如25至500份、50至400份或100至400份)的(B)以及2000至25000份(例如4000至15000份或4000至10000份)如以上所述的可药用载体的粉末。
在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明的药物是用于从定量吸入器中施用的气雾剂形式的药物组合物，所述气雾剂在以上所述的抛射剂中含有例如上述比例的(A)和(B)并且任选地含有以上所述的表面活性剂和/或增量剂和/或共溶剂如乙醇，所述定量吸入器可以在每次喷射时释放一定量的含有单位剂量的(A)和单位剂量的(B)的气雾剂或含有已知的部分单位剂量的(A)和已知的部分单位剂量的(B)的气雾剂。因此，如果例如吸入器每次喷射可释放(A)和(B)的单位剂量的一半，则可以通过用吸入器喷射两次来施用单位剂量的(A)和(B)。
根据以上描述，本发明还提供了包含独立的单位剂量形式的以上所定义的(A)和(B)的药物包，所述单位剂量形式适用于施用有效量的(A)和(B)。该药物包还适当地包含一个或多个用于施用(A)和(B)的吸入装置。例如，所述药物包可以包含一个或多个适于从胶囊中施用干粉的干粉吸入装置，以及含有包含一个剂量单位的(A)的干粉的胶囊和含有包含一个剂量单位的(B)的干粉的胶囊。在另一个例子中，药物包可以包含在其储药器中含有包含(A)的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其储药器中含有包含(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个例子中，药物包可以包含含有在抛射剂中包含(A)的气雾剂的定量吸入器以及含有在抛射剂中包含(B)的气雾剂的定量吸入器。
本发明的药物有利于炎性或阻塞性呼吸道疾病的治疗，显示出高效的扩张支气管和抗炎特性。例如，与用皮质类固醇单独治疗所需的剂量相比，使用本发明的联合治疗方法可降低达到指定治疗效果所需的皮质类固醇的剂量，从而将可能出现的不良副作用降至最小。具体地讲，这些组合、尤其是在(A)和(B)处于同一个组合物中的情况下，有利于获得高的抗炎作用，因此当皮质类固醇与式I化合物混合使用时，可以降低达到指定抗炎效果所需的皮质类固醇的量，从而降低由于反复接触炎性或阻塞性呼吸道疾病的治疗过程中所涉及的类固醇所导致的不良副作用的危险性。此外，使用本发明的组合、尤其是使用含有(A)和(B)的组合物，可以制备起效快速、作用持久的药物。而且，利用这种联合治疗方法可以制备可引起肺功能显著改善的药物。另一方面，利用本发明的联合治疗方法，可以制备能有效控制阻塞性或炎症性呼吸道疾病或延缓这种疾病恶化的药物。另一方面，使用本发明的含有(A)和(B)的组合物可以制备能够降低或消除对使用短效急救药物如沙丁胺醇或特布他林进行治疗的需求的药物；因此本发明的含有(A)和(B)的组合物为用单一药物治疗阻塞性或炎症性呼吸道疾病提供了方便。
根据本发明的炎性或阻塞性呼吸道疾病的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。可用本发明治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常称之为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病况称作“喘鸣婴儿综合征”。)在哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘患者中非常常见且其特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
可用本发明治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肿、支气管扩张症和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。可用本发明治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(一种炎症性的、通常为职业性的、常伴随有呼吸道阻塞的、或慢性或急性的、由频繁吸入灰尘引起的肺部疾病)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
通过以下实施例说明本发明，除非另外指明，其中的“份”是指重量份。在实施例中，化合物A是式I化合物的马来酸盐，Bud表示布地萘德，FP表示丙酸氟替卡松，MF表示糠酸莫米他松，OA表示油酸(表面活性剂)。制备实施例制备例13-氯-1-(3，4-二乙基苯基)-1-丙酮在30分钟内将1，2-二乙基苯(10.9g，74.6mmol)和丙酰氯(9.7g，74.6mmol)滴加到含有AlCl3(22.3g，167.8mmol)的硝基甲烷(75ml)中。在室温下将混合物搅拌2小时，之后加入70g冰和14ml浓硫酸。用乙醚萃取水相，用2N的HCl和饱和的NaCl水溶液萃取合并的有机相。用活性炭、硫酸镁进一步处理有机相、过滤并真空除去溶剂。1H-NMR(CDCl3)ppm7.8(1H，s，Ar)；7.7(1H，d，Ar)；7.2(1H，d，Ar)；3.9(2H，t，CH2)；3.4(2H，t，CH2)；2.8(4H，q，CH2CH3)；1.2(6H，m，CH3)。制备例25，6-二乙基-二氢化茚-1-酮将3-氯-1-(3，4-二乙基苯基)-1-丙酮(15.5g)溶于66ml浓硫酸中并加热至90℃持续4小时。将反应混合物冷却，加入冰(70g)，用甲苯将水溶液萃取两次。将有机层用碳酸氢钠、饱和NaCl水溶液洗涤并用活性炭和硫酸镁处理。过滤后，真空蒸除溶剂。用快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化产物，并在己烷中进一步将产物结晶。1H-NMR(CDCl3)ppm7.6(1H，s，Ar)；7.3(1H，d，Ar)；3.1(2H，m，CH2)；2.7(6H，m，CH2+CH2CH3)；1.2(6H，m，CH3)。制备例35，6-二乙基-二氢化茚-1，2-二酮-2-肟将5，6-二乙基-二氢化茚-1-酮(5g，26mmol)的甲醇(75ml)溶液升温至40℃，滴加亚硝酸丁酯(3.0g，28.6mmol)，随后加入浓HCl(1.25ml)。1小时后，使反应温度降至室温，将析出的产物沉淀过滤、用冰冷的甲醇洗涤并干燥。1H-NMR(d6-DMSO)ppm12.6(1H，s，OH)；7.4(1H，s，Ar)；7.3(1H，d，Ar)；3.6(2H，s，CH2)；2.6(4H，m，CH2CH3)；1.1(6H，m，CH3)。制备例45，6-二乙基-二氧化茚-2-基胺盐酸盐将5，6-二乙基-二氢化茚-1，2-二酮-2-肟(4.5g)加入到乙酸(150ml)和浓硫酸(4.5ml)的混合物中。加入Pd/C 5％(1.5g)，用氮气使反应混合物脱气，然后氢化5小时。然后通过过滤除去催化剂，用4M的NaOH将pH调至10并用氯仿萃取溶液。将有机相用硫酸镁干燥并真空蒸除溶剂。用尽量少量的乙醚重新将残余物溶解，并加入用HCl饱和的乙醚。将白色沉淀过滤并干燥得到5，6-二乙基-二氢化茚-2-基胺的盐酸盐。1H-NMR(d6-DMSO)ppm8.7(3H，bd s，NH3)；7.3(2H，s，Ar)；4.2(1H，bds，CH)；3.5(2H，dd，CH2)；3.3(2H，dd，CH2)；2.8(4H，q，CH2CH3)；1.4(6H，t，CH3)。制备例58-苄氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-1H-喹啉2-酮将(R)-8-苄氧基-5-环氧乙基喹诺酮(5.00g)和5，6-二乙基-二氢化茚-2-基胺(3.87g)在正丁醇中的溶液于110℃下加热4小时。冷却至室温后加入甲苯(100ml)并用水(3×25ml)洗涤有机相，然后将有机相上样到硅胶色谱柱上并用甲苯洗脱，接着用甲苯∶乙醇∶乙酸乙酯∶浓氨水(45∶10∶45∶2)的混合物洗脱得到标题化合物。制备例6化合物A5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐将8-苄氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-1H-喹啉-2-酮(360mg)溶于甲醇(10ml)，通过加入催化量的10％Pa/C并将溶液置于氢气环境下使化合物脱保护。4小时后TLC结果显示反应完全。滤除催化剂并真空蒸除溶剂。将产物提取至异丙醇中并加入马来酸的异丙醇溶液。用乙醇进行重结晶后得到标题化合物。TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇10∶1 Rf＝0.05)。ES+MS m/e 393(MH+)。实施例1-60制备了适合于在例如US3991761中所述的胶囊吸入器中使用的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过将研磨至平均微粒直径为1至5μm的化合物A和布地萘德以及微粒直径小于212μm的乳糖一水合物混合制得的干粉，各组分的用量如下表所示实施例化合物A(份数)布地萘德(份数) 乳糖(份数)1 20100 198802 40100 198603 80100 198204 100 100 198005 120 100 197806 140 100 197607 160 100 197408 180 100 197209 200 100 1970010 220 100 1968011 240 100 1966012 300 100 1960013 500 100 1940014 1000 100 1890015 2000 100 1790016 20100 2488017 40100 2486018 80100 2482019 100 100 2480020 120 100 2478021 140 100 2476022 160 100 2474023 180 100 2472024 200 100 2470025 220 100 2468026 240 100 24660
27 300 100 2460028 500 100 2440029 1000100 2390030 2000100 2290031 20 200 1478032 40 200 1476033 80 200 1472034 100 200 1470035 120 200 1468036 140 200 1466037 160 200 1464038 180 200 1462039 200 200 1460040 220 200 1458041 240 200 1456042 300 200 1450043 500 200 1430044 1000200 1380045 2000200 1280046 20 200 2478047 40 200 2476048 80 200 2472049 100 200 2470050 120 200 2468051 140 200 2466052 160 200 2464053 180 200 2462054 200 200 2460055 220 200 2458056 240 200 2456057 300 200 2450058 500 200 2430059 1000200 2380060 2000200 22800实施例61-90除了用糠酸莫米他松替代布地萘德并且使用下表所示的用量外，重复实施例化合物A(份数) MF(份数)乳糖(份数)61 20 100 2488062 40 100 2486063 80 100 2482064 100 100 2480065 120 100 2478066 140 100 2476067 160 100 2474068 180 100 2472069 200 100 2470070 220 100 2468071 240 100 2466072 300 100 2460073 500 100 2440074 1000 100 2390075 2000 100 2290076 20 200 1478077 40 200 1476078 80 200 1472079 100 200 1470080 120 200 1468081 140 200 1466082 160 200 1464083 180 200 1462084 200 200 1460085 220 200 1458086 240 200 1456087 300 200 1450088 500 200 1430089 1000 200 1380090 2000 200 12800实施例91-135通过将研磨至平均微粒直径为1至5μm的化合物A和丙酸氟替卡松以及微粒直径小于212μm的乳糖一水合物混合，制备适合于从例如WO97/20589中所述的多剂量吸入器的储药器中施用的干粉，各组分的用量如下表所示实施例 化合物A(份数) FP(份数)乳糖(份数)91 20 100 488092 40 100 486093 80 100 482094 100 100 480095 120 100 478096 140 100 476097 160 100 474098 180 100 472099 200 100 4700100 220 100 4680101 240 100 4660102 300 100 4600103 500 100 4400104 1000 100 3900105 2000 100 2900106 20 200 9780107 40 200 9760108 80 200 9720109 100 200 9700110 120 200 9680111 140 200 9660112 160 200 9640113 180 200 9620114 200 200 9600115 220 200 9580116 240 200 9560
117 300 200 9500118 500 200 9300119 1000 200 8800120 2000 200 7800121 20 250 14730122 40 250 14710123 80 250 14670124 100 250 14650125 120 250 14630126 140 250 14610127 160 250 14590128 180 250 14570129 200 250 14550130 220 250 14530131 240 250 14510132 300 250 14450133 500 250 14250134 1000 250 13750135 2000 250 12750实施例136-163按如下方法制备气雾制剂将微粉化的活性成分和(如果需要的话)增量剂乳糖装入小瓶中，用定量阀密封小瓶，经该定量阀将预先混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂注射入瓶中并用超声能处理小瓶以分散固体微粒。所使用的组分和用量如下表所示化合物A MF HFA134aHFA227乙醇 OA 乳糖实施例 (份数) (份数) (份数) (份数)(份数) (份数) (份数)1362 10 36500 60750 2500 -701374 10 3410 6340 230 0.3 -1388 10 97000 - 2500 -9013910 10 30500 67000 2500 0.5 10014012 10 3150 6550 250 1-
141141037006050 250 0.8 -142161038005900 230 0.4 -143181047005050 250 1-144202036006150 225 1-145222035006200 230 1-146242098000 - 25001-147302039005900 250 1-1482 2030000 67000 22500.2 90149102035006200 250 0.5 -450142032006500 230 1-151182031006200 225 0.8 -152202031506100 225 1-153242030000 60000 20000.8 -化合物AFP HFA134a HFA227乙醇 OA乳糖实施例(份数) (份数) (份数) (份数)(份数)(份数)(份数)154 4 10 34000 63000 2250 0.350155 8 10 92000 - 2500 0.570156 12 10 30005500 200 - -157 16 10 25005000 200 0.3-158 20 10 20003000 150 0.2-159 30 10 20002000 150 0.2-160 8 20 20000 25000 1500 0.2-161 12 20 25002500 200 0.2-162 20 20 20002000 150 0.2-163 30 20 20000 20000 1500 0.2-实施例164-199除了用糠酸莫米他松代替丙酸氟替卡松并且使用下表所示的用量外，重复实施例91-135实施例 化合物A(份数) MF(份数) 乳糖(份数)164100 1004800165200 1004700
166 300 100 4600167 400 100 4500168 500 100 4400169 600 100 4300170 700 100 4200171 800 100 4100172 2000 100 2900173 100 200 4700174 200 200 4600175 300 200 4500176 400 200 4400177 500 200 4300178 600 200 4200179 700 200 4100180 800 200 4000181 1200 200 3600182 100 400 4500183 200 400 4400184 300 400 4300185 400 400 4200186 500 400 4100187 600 400 4000188 700 400 3900189 800 400 3800190 100 100 9800191 200 100 9700192 300 100 9600193 400 100 9500194 500 100 9400195 100 200 9700196 200 200 9600197 300 200 9500198 400 200 9400199 500 200 9300实施例200-236除了使用下表所示的用量并且在一些实施例中没有使用乙醇外，重复实施例136-163的步骤化合物A MF HFA134a HFA227乙醇 OA乳糖实施例(份数)(份数) (份数)(份数)(份数)(份数)(份数)200 2020 5000 - 200 0.5 -201 4022500 2500 - - -202 7525 1500 3500 500 - 1203 2020 3600 6150 225 - 0.5204 2 20 3000067000 - - -205 1420 3200 6500 1500 - 4206 2020 3150 6100 1500 4 -207 1020 4700 5050 500 - 0.2208 6020 1000010000 - - -209 6020 1000010000 200 - -210 6020 1000010000 - 0.5 -211 3020 8000 12000 - 1 1212 4020 5000 15000 500 0.5 0.5213 5020 9000 11000 400 0.8 0.2214 2020 4600 5000 400 0.4 0.2215 3010 2000025000 - - -216 4010 2000030000 - - -217 6010 3500065000 - - -化合物AFP HFA134a HFA227乙醇 OA 乳糖实施例(份数) (份数) (份数)(份数)(份数) (份数) (份数)218 20 10 5000 5000 --1219 10 10 3650 6350 --1220 30 10 3200 6800 100 0.5 0.5221 30 20 7400 7600 100 --222 40 20 8300 6700 200 0.5 -223 60 20 3100 6900 300 1-224 10 10 8000 12000 ---225 50 20 1600 3400 500 20.5
化合物A Bud HFA134a HFA227乙醇 OA乳糖实施例(份数) (份数)(份数)(份数)(份数)(份数)(份数)22610 205500 4500 - - -2272 203500 6500 - - 12281 202500 7500 - - 122920 203800 6100 100 0.5 -23015 203300 6600 100 0.5 0.523130 203600 5900 500 4 -23240 204600 4900 500 3 -23330 103100 6800 100 0.2 0.523440 101400 3100 500 0.2 -23560 108000 12000 - - 123680 1030000 70000 - - -实施例237-245除了使用失水山梨醇三油酸酯(ST)代替油酸作为表面活性剂并且使用下表所示的各成分的用量外，重复实施例136-163的步骤化合物AMF HFA134aHFA227 乙醇 ST 乳糖实施例(份数) (份数) (份数) (份数) (份数) (份数) (份数)23760 40 10000 10000 300 4-23860 20 8000 12000 200 8-23950 20 12000 8000 400 10 -24040 20 5000 5000 600 2.5 124130 20 3500 6500 -4224220 20 6000 4000 -3324310 20 4500 5500 100 2124420 10 4100 5900 50 1224515 51550 3450 200 0.5 权利要求
1.用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治疗中同时、相继或分别施用的、分别或同时包含(A)游离或可药用的盐或溶剂化物形式的式I化合物 和(B)皮质类固醇的药物，其中(A)和(B)的摩尔比为100∶1至1∶300。
2.根据权利要求1的药物，其为包含有效量的(A)和(B)的混合物和任选的至少一种可药用载体的药物组合物。
3.根据权利要求1或2的药物，其中(A)是式I化合物的马来酸盐。
4.根据权利要求1、2或3的药物，其中皮质类固醇(B)为式II化合物或其1，2-二氢衍生物， 其中R1为任选地被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、酰氧基或酰硫基取代的C1-C4烷基，或者R1为任选地被卤素取代的C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，或者R1为五元或六元杂环基硫基，R2为酰氧基并且R3为氢或C1-C4烷基，或者R2和R3合在一起表示式III的基团 其中R4为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，R5为氢或C1-C4烷基，并且X1和X2各自独立地为氢、氯或氟。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物，其中的皮质类固醇(B)为倍氯米松双丙酸酯、布地萘德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米他松、环索萘德、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸罗氟萘德、丙酸布替可特或醋丁艾可米松。
6.根据权利要求5的药物，其中的皮质类固醇(B)为布地萘德、丙酸氟替卡松或糠酸莫米他松。
7.可吸入形式的权利要求1至6中任一项所述的药物，其为包含(A)和(B)的混合物在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂，或为含有(A)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂和含有(B)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合。
8.可吸入形式的权利要求1至6中任一项所述的药物，其为包含(A)和(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体或包含(A)在所述介质中的分散体和(B)在所述介质中的分散体的组合的可雾化的组合物。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的药物，其中(A)和/或(B)以可吸入的形式存在，所述可吸入形式为包含精细分散的(A)和/或(B)和任选的至少一种微粒状的可药用载体的干粉。
10.根据权利要求7或9的药物，其中(A)和/或(B)的平均微粒直径最大为10μm。
11.根据上述权利要求中任一项所述的药物，其中(A)和(B)的摩尔比为5∶1至1∶10。
12.根据权利要求2的药物，其为在胶囊中的干粉，所述胶囊含有单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和用量使每粒胶囊中的干粉总重为5mg至50mg的可药用载体。
13.根据权利要求2的药物，其为包含以重量计20至2000份(A)的马来酸盐、25至800份(B)和2000至25000份可药用载体的干粉。
14.根据权利要求2的药物，其为适合于从定量吸入器中施用的气雾剂，所述气雾剂含有以上权利要求1或11中所指定的比例的、在抛射剂中的(A)和(B)，并且任选地含有表面活性剂和/或增量剂和/或共溶剂，所述定量吸入器适合于在每次喷射时释放一定量的含有单位剂量的(A)和单位剂量的(B)的气雾剂或含有已知的部分单位剂量的(A)和已知的部分单位剂量的(B)的气雾剂。
15.包含独立的单位剂量形式的权利要求1或3所定义的(A)和权利要求1和4至6中任一项所定义的(B)，以及一个或多个用于施用(A)和(B)的吸入装置的药物包，所述单位剂量形式适于施用有效量的(A)和(B)。
全文摘要
本发明公开了用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治疗中同时、相继或分别施用的、分别或同时包含(A)游离或可药用的盐或溶剂化物形式的式(I)化合物和(B)皮质类固醇的药物，其中(A)和(B)的摩尔比为100∶1至1∶300。
文档编号A61K31/56GK1477963SQ01820032
公开日2004年2月25日 申请日期2001年12月3日 优先权日2000年12月4日
发明者B·屈埃努, R·A·费尔赫斯特, N·劳瑟, B 屈埃努, 费尔赫斯特 申请人:诺瓦提斯公司