有机化合物的制作方法

专利名称：有机化合物的制作方法
专利说明有机化合物 发明领域 本发明一般涉及硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂领域，诸如杂环衍生物和这类化合物在治疗和/或预防各种人体疾病中的用途，包括那些由硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)、优选SCD1介导的疾病，尤其是涉及脂质水平升高的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤障碍等。

背景技术：
酰基去饱和酶催化来源于食物来源的脂肪酸中的双键形成或在肝中的重新合成。在哺乳动物中，至少存在三种脂肪酸去饱和酶，它们各自具有不同的特异性δ-9、δ-6和δ-5分别在9-10、6-7和5-6位上引入双键。
硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)与辅因子(其它活性剂)共同起作用，诸如NADPH、细胞色素b5、细胞色素b5还原酶、Fe和分子O2以便在与辅酶A(CoA)共轭时将双键引入饱和脂肪酸的C9-C10位(δ9)。优选的底物为棕榈酰-CoA(16:0)和硬脂酰-CoA(18:0)，它们分别被转化成棕榈油酰-CoA(16:1)和油酰-CoA(18:1)。所得的单-不饱和脂肪酸为通过脂肪酸延长酶进一步代谢或掺入磷脂类、甘油三酯类或胆固醇酯类的底物。已经克隆了大量哺乳动物SCD基因。例如，已经在人中鉴定了两种基因(hSCD1和hSCD5)并且从小鼠中分离了四种SCD基因(SCD1、SCD2、SCD3和SCD4)。尽管自上世纪70年代以来已经在大鼠和小鼠中得知了SCD的基础生化作用(Jeffcoat，R.等，Eur.J.Biochem.(1979)，Vol.101，No.2，pp.439-445；de Antueno，R.等，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但是仅仅近来才直接涉及人体疾病过程。
已经预先描述了两种人体SCD基因Brownlie等在PCT公布的专利申请WO01/62954中描述了hSCD1，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考，并且在PCT公布的专利申请WO 02/26944中描述了hSCD2，将该文献完整地引入本文作为参考。
迄今为止，在下列PCT公布的专利申请中发现了已知特异性抑制或调节SCD活性的小分子类药物的化合物WO 06/034338、WO 06/034446、WO 06/034441、WO 06/034440、WO 06/034341、WO 06/034315、WO06/034312、WO 06/034279、WO 06/014168、WO 05/011657、WO 05/011656、WO 05/011655、WO 05/011654和WO 05/011653。Zhao等在Biorganic andMedicinal Chemistry Letters，2007和PCT公布的专利申请WO 06/130986和WO 07/009236中还描述了SCD抑制剂。
在发现上述化合物前，仅某些长链烃类，即底物硬脂酸的类似物用于研究SCD活性。已知的实例包括噻-脂肪酸、环丙烯型脂肪酸和某些共轭亚油酸异构体。特别地，认为顺式-12，反式-10共轭亚油酸抑制SCD酶活性并且减少富含的SCD1 mRNA，而共轭亚油酸的顺式-9，反式-11异构体不具有这种生物活性。还已知环丙烯型脂肪酸，诸如在苹婆植物(stercula)和棉籽中发现的那些抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2辛基环丙烯基)辛酸)和malvalic acid(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别为苹婆酰基和malvaloyl脂肪酸的C18和C16衍生物，它们在其C9-C10位上具有环丙烯环。这些活性剂必须与CoA偶联以便起抑制剂的作用并且认为通过与酶复合物的直接相互作用抑制SCD酶活性，由此抑制δ-9去饱和。可以抑制SCD活性的其它活性剂包括噻-脂肪酸，诸如9-噻硬脂酸(也称作8-壬基硫代辛酸)和其它具有硫酯部分的脂肪酸。
对SCD酶活性的小分子抑制剂存在着远远没有得到满足的需要，因为目前的证据强烈表明SCD活性直接涉及常见的人体疾病过程例如，参见Attie，A.D.等，＂Relationship between stearyl-CoA desaturase activityand plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia＂，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.等，＂Rolefor stearyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight Loss＂，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.等，＂Loss ofstearyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity＂，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6，Gutierrez-Juarez，R.等“Critical role of stearoyl CoA desaturase-1(SCD1)in the onset of diet-induced hepatic insulin resistance”，J.Clin.Invest.(2006)，Vol 116，No.6，pp.1686-95，Dobrzyn A.和Dobrzyn P.“stearyl-CoA desaturase-a new player in skeletal muscle metabolismregulation”，J.Physiol Pharmacol.(2006)，Vol 57 Suppl 10，pp.31-42，Sampath，H.等，“stearyl-CoA desaturase-1 mediates the pro-lipogeniceffects of dietary saturated fat”，J.Biol.Chem.，(2007)，Vol.282，No.4，pp 2483-93，Xu H.等，“Hepatic knockdown of stearyl-CoA desaturase1 via RNA interference in obese mice decreases lipid content and ch angesfatty acid composition”，Front.Biosci.(2007)，Vol.12，pp 3781-94。
本发明通过提供新的类药物的化合物解决了这一问题，所述的化合物用于调节SCD活性并且调节脂质水平，尤其是血浆脂质水平并且用于治疗SCD-介导的疾病，诸如与血脂异常和脂质代谢障碍相关的疾病，尤其是涉及脂质水平升高的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征等。
发明概述 本发明提供了调节硬脂酰辅酶A去饱和酶活性的杂环衍生物。还包括使用这类衍生物调节硬脂酰辅酶A去饱和酶活性的方法和包括这类衍生物的药物组合物。
因此，本发明在一个方面中提供了式(I)的化合物、其立体异构体、对映体或互变体，其药学上可接受的盐，其药物组合物或其前体药物
其中 V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)C(＝S)NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或直接键； W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、芳基、杂芳基、杂环基、亚炔基、亚烯基、亚烷基或直接键； X选自C(H)或N； Y选自S、O、N(H)或N(CH3)； p为0、1、2或3； t为1或2； R1选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢、烷基、链烯基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基和-N(R5)2； R4选自烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OCF3、-OC(H)F2和氰基； 或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基且剩余的R4基团(如果存在)如上所述； R5选自氢、芳基、烷基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基； R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
本发明在另一个方面中提供了治疗哺乳动物，优选人的SCD介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗、预防和/或诊断涉及SCD生物活性的疾病或病症的化合物或药物组合物，所述的疾病或病症诸如包括心血管障碍和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抵抗和肥胖)的疾病。
本发明在另一个方面中提供了预防或治疗患者涉及脂质水平，诸如血浆脂质水平，尤其是甘油三酯或胆固醇水平升高的疾病或病症的方法，所述的患者患有这类升高的水平，该方法包括对所述的患者施用治疗或预防有效量的本文披露的组合物。本发明还涉及具有降低动物脂质水平，尤其是甘油三酯和胆固醇水平的能力的新化合物。
本发明在另一个方面中提供了包括如上所述的本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明在一个实施方案中涉及药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的并且在对动物、优选哺乳动物、最优选人类患者施用时有效调节甘油三酯水平或治疗血脂异常和脂质代谢障碍的量的本发明化合物。在这类组合物的一个实施方案中，在施用所述化合物且该化合物以有效降低所述脂质水平的用量存在前，患者具有升高的脂质水平，诸如升高的血浆甘油三酯或胆固醇。
本发明在另一个方面中提供了治疗患者或防止患者发生硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的方法，该方法包括对患有这类疾病或病症或处于发生这类疾病或病症风险中的患者施用治疗有效量的在对其施用时抑制患者SCD活性的化合物。
本发明在另一个方面提供了使用本文披露方法鉴定的化合物治疗涉及脂质代谢和/或脂质平衡的一定范围的疾病的方法。由此基于筛选试验提供了一定范围的具有所述活性的化合物，所述的筛选试验从测试化合物库中鉴定了调节所述SCD生物活性和用于治疗涉及脂质，诸如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或总胆固醇的血清水平的人体病症或病症的治疗剂。本发明在另一个方面中提供了如上所述的本发明化合物在制备治疗哺乳动物，优选人的SCD-介导的疾病或病症的药物中的用途。
应理解本发明的范围在其涉及式(I)的化合物时并非指定包括已知的化合物，包括，但不限于任何在下列公开文献中披露和/或请求保护的具体化合物 PCT公布的专利申请，WO 00/25768； PCT公布的专利申请，WO 99/47507； PCT公布的专利申请，WO 01/60458； PCT公布的专利申请，WO 01/60369； PCT公布的专利申请，WO 94/26720； 欧洲公布的专利申请，0 438 230； 欧洲公布的专利申请，1 184 442； CA 2,114,178；和美国专利US5,334,328； 美国专利US5,310,499；和 US公布的专利申请，2003/0127627。
发明详述 定义 本文命名的某些化学基团位于表示结合在所示化学基团上的总碳原子数的速记标记之前。例如，C7-C12烷基描述如下文定义的具有总计7-12个碳原子的烷基，并且C4-C12环烷基烷基描述如下文定义的具有总计4-12个碳原子的环烷基烷基。速记标记的总碳数不包括可以存在于所述基团取代基上的碳。
因此，除非特别有相反的陈述，否则本说明书和所附的权利要求中使用的下列术语具有所示的含义 “氰基”意指-CN基团； “羟基”意指-OH基团； “硝基”意指-NO2基团； “氨基”意指-NR14或NR15基团； “巯基”意指-SR基团； “酸”意指-COOH基团； “三氟甲基”意指-CF3基团； ＂烷基＂意指仅由碳和氢原子组成的不含不饱和状态的直链或支链烃链基团，它们具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子或1-6个碳原子并且通过单键于分子的剩余部分连接，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(叔-丁基)等。除非本说明书中另有陈述，否则烷基可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卤素、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R16各自为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂链烯基＂意指仅由碳和氢原子组成的含至少一个双键的直链或支链烃链基团，它们具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子并且通过单键与分子的剩余部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另有陈述，否则链烯基可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R16各自为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”意指仅由碳和氢原子组成的含至少一个三键的直链或支链烃链基团，它们具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子并且通过单键与分子的剩余部分连接。除非本说明书中另有陈述，否则炔基可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R16各自为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂亚烷基＂和＂亚烷基链＂意指直链或支链二价烃链，它使分子的剩余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，不含不饱和状态并且具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子或1-6个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷基链可以与分子的剩余部分连接并且通过链内的一个碳或通过链内的任意两个碳与基团连接。除非本说明书中另有陈述，否则亚烷基链可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卤素、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R16各自为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂亚烯基＂和＂亚烯基链＂意指直链或支链二价烃链，它使分子的剩余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，含至少一个双键并且具有2-12个碳原子或2-6个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。除非本说明书中另有陈述，否则亚烯基链可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卤素、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R16各自为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。“亚炔基”和“亚炔基链”意指直链或支链二价烃，它使分子的剩余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，含至少一个三键并且具有2-12个碳原子或2-6个碳原子，例如亚丙炔基、亚丁炔基等。除非本说明书中另有陈述，否则亚炔基链可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卤素、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R16各自为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂烷氧基＂意指式-ORa的基团，其中Ra为一般如上述定义的烷基。烷氧基的烷基部分可以任选如上述对烷基定义的那样被取代。
＂烷氧基烷基＂意指式-Rb-O-Ra的基团，其中Rb为如上述定义的亚烷基链并且Ra为如上述定义的烷基。氧原子可以与亚烷基链和烷基上的任意碳键合。烷氧基烷基的烷基部分可以任选如上述对烷基定义的那样被取代。烷氧基烷基的亚烷基链部分可以任选如上述对亚烷基链定义的那样被取代。
＂芳基＂意指仅由氢和碳组成并且包含6-19个碳原子，优选6-10个碳原子的芳族单环或多环烃环系，其中该环系可以为部分饱和的。芳基包括，但不限于如下基团诸如芴基、苯基、茚基和萘基。除非本说明书中另有具体描述，否则术语＂芳基＂或前缀＂芳-＂(诸如在＂芳烷基＂中)意指包括任选被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-S-、-R15-S(O)OR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R15各自独立为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂芳烷基＂意指式-RaRb的基团，其中Ra为如上述定义的亚烷基链并且Rb为一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基的芳基部分可以任选如上述对芳基所述那样被取代。芳烷基的亚烷基链部分可以任选如上述对烷基所定义的那样被取代。
＂芳烯基＂意指式-RaRb的基团，其中Ra为如上述所定义的亚烯基链并且Rb为一个或多个如上述定义的芳基，它可以任选如上所述被取代。芳烯基的芳基部分可以任选如上述对杂芳基所述那样被取代。芳烯基的亚烯基链可以任选如上述对链烯基所定义的那样被取代。
＂芳氧基＂意指式-ORb的基团，其中Rb为如上述定义的芳基。芳氧基的芳基部分可以任选如上述定义的那样被取代。
＂环烷基＂意指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳族单环多环烃基，其具有3-15个碳原子，优选3-12个碳原子或3-6个碳，并且为饱和或不饱和的且通过单键与分子的剩余部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非本说明书中另有具体描述，否则术语＂环烷基＂意指包括任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述的取代基选自烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-S-、-R15-S(O)OR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R15各自独立为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂环烷基烷基＂意指式-RaRd的基团，其中Ra为如上述定义的亚烷基链并且Rd为如上述定义的环烷基。亚烷基链和环烷基可以任选如上述定义的那样被取代。
“稠合”意指本文所述与本发明化合物上存在的环结构稠合的任意环结构。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环组成部分的存在的环结构上的任意碳原子可以被氮原子替换。
＂卤素＂意指溴、氯、氟或碘。
＂卤代烷基＂意指如上述定义的烷基，它如上述定义的那样被一个或多个卤素基团取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以任选如上述对烷基所述的那样被取代。
“杂环基＂意指稳定的3-18元非芳族环基团，其由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。就本发明的目的而言，杂环基可以为单环、双环或三环环系，它们可以包括稠合或桥连环系；并且杂环基上的氮、碳或硫可以任选被氧化；氮可以任选被烷基化/取代；并且杂环基可以为部分或完全饱和的。这类杂环基的实例包括，但不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明书中另有具体描述，否则术语＂杂环基＂意指包括如上述定义的任选被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-S-、-R15-S(O)OR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R15各自独立为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂杂环基烷基＂意指式-RaRe的基团，其中Ra为如上述所定义的亚烷基链并且Re为如上述所定义的杂环基，且如果杂环基为含氮的杂环基，那么该杂环基可以连接在烷基的氮上。杂环基烷基的烷基部分可以任选如上述对烷基所定义的那样被取代。杂环基烷基的杂环基部分可以任选如上述对杂环基所定义的那样被取代。
＂杂芳基＂意指由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的5--18-元芳族环基团。就本发明的目的而言，杂芳基基团杂环基可以为单环、双环或三环环系，它们可以包括稠合或桥连环系；并且杂芳基上的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮可以任选被烷基化/取代。实例包括，但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非本说明书中另有具体描述，否则术语＂杂芳基＂意指包括如上述定义的任选被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-S-、-R15-S(O)OR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，并且R14各自独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R15各自独立为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且R16各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
＂杂芳基烷基＂意指式-RaRf的基团，其中Ra为如上述定义的亚烷基链并且Rf为如上述定义的杂芳基。杂芳基烷基的杂芳基部分可以任选如上述对杂芳基所定义的那样被取代。杂芳基烷基的烷基部分可以任选如上述对烷基所定义的那样被取代。
＂羟基烷基＂意指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如上述定义的亚烷基链。羟基可以在烷基内的任意碳上的与烷基连接。羟基烷基的烷基部分可以任选如上述对烷基所定义的那样被取代。＂三卤代烷氧基＂意指式-ORg的基团，其中Rg为如上述定义的卤代烷基，其中三个卤素在烷基上被取代。三卤代烷氧基的三卤代烷基部分可以任选如上述对卤代烷基所定义的那样被取代。
＂多环结构＂意指由2-4个环组成的多环环系，其中所述的环独立地选自如上述定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。环烷基各自可以任选如上述对环烷基所定义的那样被取代。芳基各自可以任选如上述对芳基所定义的那样被取代。杂环基各自可以任选如上述对杂环基所定义的那样被取代。杂芳基各自可以任选如上述对杂芳基所定义的那样被取代。这些环可以通过直接键彼此连接或这些环中的某些或全部可以彼此稠合。
＂前体药物＂意指表示在生理条件下或通过溶剂解被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语＂前体药物＂意指为药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。前体药物在对有此需要的个体施用时为非活性的，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前体药物一般在体内，例如，通过在血液中水解或肠或肝中转化被快速转化成本发明的母体化合物。前体药物化合物通常提供在哺乳动物生物体内溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。有关前体药物的讨论提供在Higuchi，T.等，＂Pro-drugs as Novel Delivery Systems＂A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press，1987中，将这两篇文献完整地引入本文作为参考。
术语＂前体药物＂还意指包括在将这类前体药物对哺乳动物个体施用时在体内释放本发明活性化合物的任意共价键合的载体。可以提供修饰存在于本发明化合物上的官能团制备本发明化合物的前体药物，按照这类方式通过常规操作或在体内裂解修饰物而得到本发明的母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基或酸性基团与任意的基团键合，在本发明化合物前体药物对哺乳动物个体施用时，这些基团分别裂解成游离羟基、游离氨基或游离巯基或酸性基团。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物上的胺官能团的醇或酰胺类的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
＂稳定的化合物＂和＂稳定的结构＂意指表示足以稳定存在而从反应混合物中分离至有用纯度并且配制成有效治疗剂的化合物。
＂哺乳动物＂包括人和家养动物，诸如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔等。
＂任选(Optional)＂或＂任选(optionally)＂意指随后描述的情况可能发生，也可能不发生，并且该描述包括所述结果或情况发生和其不发生的例子。例如，＂任选取代的芳基＂意指芳基可以被取代或不被取代并且该描述包括取代的芳基和不具有取代的芳基。
＂药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂＂包括但不限于美国食品与药品监督管理局批准为适用于人或家养动物的任意辅剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、味道强化剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
＂药学上可接受的盐＂包括酸和碱加成盐。
＂药学上可接受的酸加成盐＂意指保持游离碱生物有效性和特性，其没有生物学上的或其它方面的不利影响，并且这些盐与无机酸和有机酸形成，所述的无机酸诸如，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并且所述的有机酸诸如，但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
＂药学上可接受的碱加成盐＂意指保持游离酸生物有效性和特性，其没有生物学上的或其它方面的不利影响。这些盐通过将无机碱或有机碱加成到游离酸上制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于如下的盐伯、仲和叔胺类，取代胺类，包括天然存在的胺类、环胺类和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常结晶产生本发明化合物的溶剂合物。本文所用的术语＂溶剂合物＂意指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集物。所述的溶剂可以为水，在这种情况中溶剂合物可以为水合物。或者，所述的溶剂可以为有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以为真正的溶剂合物，而在其它情况中，本发明的化合物可以仅包含外来的水或为水与某些外来的溶剂的混合物。
＂药物组合物＂意指本发明化合物与本领域用于将生物活性化合物递送至哺乳动物，例如人中一般可接受的介质的制剂。这类介质包括其所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
＂治疗有效量＂意指在对哺乳动物、优选人施用时足以有效治疗如下所述的在哺乳动物、优选人中的SCD介导的疾病或病症的本发明化合物的量。构成＂治疗有效量＂的本发明化合物的量根据化合物、所述的病症及其严重性以及所治疗的哺乳动物的年龄和体重的不同而改变，但通常可以由具有相关知识的本领域技术人员并且根据本说明书披露的内容确定。
本文所用的＂治疗(treat)＂或＂治疗(treatment)＂覆盖了治疗具有所关注的疾病或病症的哺乳动物、优选人的所关注的所述疾病或病症并且包括(i)预防所述的疾病或病症在哺乳动物中发生，特别是这类易感所述病症，但尚未被诊断为具有该病症的哺乳动物；(ii)抑制所述的疾病或病症，即阻止其发展；(iii)缓解所述的疾病或病症，即导致所述的疾病或病症消退；或(iv)缓解因所述疾病或病症产生的症状，即缓解症状，但未解决潜在的疾病或病症。
本文所用的术语＂疾病＂和＂病症＂可以互换使用，或可能不同的方面在于具体的疾病或病症不具有已知的病原体(使得尚无法检查出病因)且由此尚未被识别为疾病，但仅为不良的病症或综合征，其中或多或少的具体症状已经得到临床医师的识别。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以包含一个或多个不对称中心并且由此可以产生对映体、非对映体和其它在绝对立体化学方面可以确定为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-氨基酸的立体异构体形式。本发明意指包括所有这类可能的异构体及其外消旋和光学纯的形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术，诸如使用手性柱的HPLC拆分旋光活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体。如果本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心，并且除非另有陈述，否则指定所述的化合物包括E和Z几何异构体。同样，还指定包括所有互变体形式。
＂立体异构体＂意指由通过相同的键键合的相同原子构成，但具有不可互变的不同三维结构的化合物。本发明关注其各种立体异构体及其混合物并且包括＂对映体＂，其意指其分子为彼此不能重叠的镜像的两种立体异构体。
＂互变体＂意指质子从一个分子的一个原子移至同一分子的另一个原子。本发明包括任意所述化合物的互变体。
在本发明范围内有式(I)的中间体化合物和上述种类的所有多晶型物及其晶癖。
本文使用的化学命名方案和结构图使用并且依赖于作为ChemDrawVersion 10.0软件程序(购自Cambridgesoft

Corp.，Cambridge，MA)使用的化学命名特征。
本发明的实施方案 本发明的一个实施方案为式(I)的化合物、其立体异构体、对映体或互变体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前体药物
其中 V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)C(＝S)NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或直接键； W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、芳基、杂芳基、杂环基、亚炔基、亚烯基、亚烷基或直接键； X选自C(H)或N； Y选自S、O、N(H)或N(CH3)； p为0、1、2或3； t为1或2； R1选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢、烷基、链烯基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和-N(R5)2； R4选自烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OCF3、-OC(H)F2和氰基； 或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基且剩余的R4基团(如果存在)如上所述； R5选自氢、芳基、烷基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基； R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
另一个实施方案由式(I)表示，其中X为C(H)且Y为S； V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-或直接键； p为0、1、2或3； R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、炔基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为烷基或卤代烷基；且 R5选自氢或烷基。
另一个实施方案由式(I)表示，其中X为N且Y为S； V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-或直接键； p为0、1、2或3； R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-3个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为烷基或CF3；且 R5选自氢或烷基。
另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为N且Y为N-CH3或NH； V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-C(O)O-或直接键； p为0、1、2或3； R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、炔基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为烷基、卤素和卤代烷基； 或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基且剩余的R4基团(如果存在)如上所述；且 R5选自氢或烷基。
另一个实施方案由式(I)表示，其中 X选自CH或N； Y选自S、O、N(H)或N(CH3)； V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-或直接键； p为0、1、2或3； R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为烷基或卤代烷基；且 R5选自氢或烷基。
另一个实施方案为式(I)的化合物，其中 X选自CH或N； Y选自S、O、N(H)或N(CH3)； V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-或-C(O)O-； p为0、1、2或3； R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-3个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为卤代烷基或烷基；且 R5选自氢或烷基。
另一个实施方案为式(I)的化合物，其中 X选自CH或N； Y选自S、O、N(H)或N(CH3)； V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-或-C(O)O-； p为0、1、2或3； R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-3个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为卤代烷基或烷基；且 R5选自氢或烷基。
另一个实施方案为式(I)的化合物，其中 X选自CH或N； Y选自S、O、NH或N-CH3； V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-或-C(O)O-； p为0、1、2或3； R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-3个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为烷基或卤代烷基；且 R5选自氢或烷基。
另一个实施方案为式(I)的化合物，其中 V选自-O-或直接键； W选自-N(R5)C(O)-或-C(O)O-； p为0、1、2或3； R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基； R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 或R2为具有2-3个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合； R3选自氢和烷基； R4为卤代烷基或烷基；且 R5选自氢或烷基。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及治疗和/或预防硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)，尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病，优选涉及血脂异常的疾病和脂质代谢的障碍，且尤其是涉及血浆脂质水平升高的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤障碍等，通过施用有效量的本发明化合物来进行。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包括在药学上可接受的载体中的本发明的化合物并且在对动物、优选哺乳动物、最优选人类患者施用时其用量可有效调节甘油三酯水平或治疗涉及血脂异常的疾病和脂质代谢障碍。在这类组合物的一个实施方案中，在施用本发明所述的化合物前，患者具有升高的脂质水平，诸如升高的甘油三酯类或胆固醇，并且本发明的化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
本发明化合物的应用和测试 本发明涉及化合物、药物组合物和使用所述化合物和药物组合物治疗和/或预防硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)，尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病的方法，所述的疾病优选涉及血脂异常的疾病和脂质代谢的障碍且尤其是涉及血浆脂质水平升高的疾病，尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤障碍等，通过对有这类治疗需要的患者施用有效量的调节SCD，尤其是抑制SCD的活性剂来进行。
一般而言，本发明提供了治疗或预防患者发生涉及血脂异常的疾病和/或脂质代谢障碍的方法，其中动物，尤其是人的脂质水平超过了正常范围(即异常脂质水平，诸如升高的血浆脂质水平)，尤其是高于正常水平，优选其中所述的脂质为脂肪酸，诸如游离或复合脂肪酸、甘油三酯类、磷脂类或胆固醇，诸如其中LDL-胆固醇水平升高或HDL-胆固醇水平降低或这些的任意组合，其中所述的脂质相关病症或疾病为SCD-介导的疾病或病症，该方法包括对动物，诸如哺乳动物，尤其是人类患者施用治疗有效量的本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物，其中所述的化合物调节SCD、优选人SCD1的活性。
本发明的化合物调节、优选抑制人SCD酶尤其是人SCD1的活性。
本发明化合物在调节、尤其是抑制SCD中的一般价值可以使用下文实施例28中所述的测定法测定。
或者，可以在行业标准动物模型中建立化合物在治疗障碍和疾病中的一般价值以便证实化合物在治疗肥胖、糖尿病或升高的甘油三酯或胆固醇水平或改善葡萄糖耐量中的有效性。这类模型包括Zucker肥胖型fa/fa大鼠(购自Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana))或Zucker糖尿病型脂肪大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(购自Charles River Laboratories(Montreal，Quebec))和作为膳食诱导的肥胖的模型(Ghibaudi，L.等，(2002)，Obes.Res.Vol.10，pp.956-963)中使用的Sprague Dawley大鼠(Charles Rivers)。还研发了用于小鼠的类似的模型。
本发明的化合物为δ-9去饱和酶的抑制剂并且用于治疗人体和其它生物体疾病和障碍，包括所有的那些作为异常δ-9去饱和酶生物活性结果或可以通过调节δ-9去饱和酶生物活性改善的人体疾病和障碍。
如本文所定义，将SCD介导的疾病或病症定义为SCD活性升高和/或可以证实抑制SCD活性导致所治疗的个体症状改善的任意疾病或病症。如本文所定义，SCD介导的疾病或病症包括但不限于为或涉及如下的疾病或病症心血管疾病、血脂异常(包括但不限于甘油三酯类的血清水平障碍、高甘油三酯血症、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸脱饱和指数(例如在本文另外部分中定义的18:1/18:0脂肪酸或其它脂肪酸之比)、胆固醇和总胆固醇、高胆固醇血症和胆固醇障碍(包括特征在于胆固醇的逆行转运缺陷的障碍)、家族性合并高脂血症、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管疾病(包括但不限于中风、缺血性中风和短暂性脑缺血发作(TIA))、外周血管疾病和缺血性视网膜病。
SCD介导的疾病或病症还包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症和高凝性)、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量下降、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍(包括但不限于肥胖、超重、恶病质和食欲减退)、体重减轻、体重指数和瘦蛋白相关疾病。在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗糖尿病和/或肥胖。
本文所用的术语＂代谢综合征＂为用于描述包括II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高血压、肥胖、腹围增加、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症(hyperuricaernia)、高凝性和/或微白蛋白血症的组合的公认临床术语。American Heart Association已经公布了诊断代谢综合征的指导原则，Grundy，S.等，(2006)Cardiol.Rev.Vol.13，No.6，pp.322-327。
SCD介导的疾病或病症还包括脂肪肝、肝皮脂腺病、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱发的肝炎、erythrohepatic原卟啉症、铁超负荷障碍、遗传性血色沉着病、肝纤维化、肝硬化、肝细胞瘤和与之相关的病症。
SCD介导的疾病或病症还包括但不限于为或涉及原发性高甘油三酯血症或另一种障碍或疾病继发的高甘油三酯血症的疾病或病症，诸如高脂蛋白血症、家族性组织细胞性网状细胞增多、脂蛋白脂酶缺乏、载脂蛋白缺乏(诸如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等或未知或病因不明的高甘油三酯血症。
SCD介导的疾病或病症还包括多不饱和脂肪酸(PUFA)障碍的病症或皮肤障碍，包括但不限于湿疹、痤疮、银屑病、瘢痕疙瘩形成或预防涉及从粘膜产生或分泌的疾病，诸如单不饱和脂肪酸、蜡酯类等。优选本发明的化合物抑制SCD活性可以通过减少一般导致其形成的过度皮脂产生预防或减弱瘢痕疙瘩形成。研究SCD抑制剂在治疗痤疮中的作用可以通过发现缺乏功能性SCD1基因的啮齿动物改变成其眼、皮肤、外层病症得以发展(Zheng Y.等“SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted inthe asebia mouse”，Nat.Genet.(1999)23268-270.Miyazaki，M.，“Targeted Disruption of stearoyl-coenzyme A desaturase 1 Gene in MiceCauses Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion ofWax Esters in the Eyelid”，J.Nutr.(2001)，Vol.131，pp 2260-68.，Binczek，E.等，“Obesity resistance of the stearoyl-CoAdesaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipidbarrier and adaptive thermoregulation”，Biol.Chem.(2007)Vol.388 No.4，pp 405-18)。
SCD介导的疾病或病症还包括炎症、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化和经前期综合征。
SCD介导的疾病或病症还包括但不限于为或涉及癌、瘤形成、恶性肿瘤、转移灶、肿瘤(良性或恶性)、癌发生、肝细胞瘤等的疾病或病症。
SCD介导的疾病或病症还包括需要增加瘦的身体质量或瘦的肌肉质量的病症，诸如需要通过肌肉构建提高性能。本文中还包括肌病和脂质肌病，诸如肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏(CPT I或CPT II)。这类治疗用于人和动物饲养，包括对牛、猪或鸟类家养动物或任意其它动物进行以便减少甘油三酯产生和/或提供瘦肉产品和/或更健康的动物。
SCD介导的疾病或病症还包括为或涉及如下情况的疾病或病症神经性疾病，精神病，多发性硬化，免疫障碍和眼病，包括但不限于特征在于meiobium腺过度或不适当产生脂质的障碍。
SCD介导的疾病或病症还包括为或涉及病毒疾病或感染的疾病或病症，包括但不限于所有正链RNA病毒、冠状病毒、SARS病毒、SARS-伴随冠状病毒、披膜病毒、小核糖核酸病毒、柯萨奇病毒、黄热病病毒、黄病毒科(Flaviviridae)、甲病毒属(ALPHAVIRUS)(披膜病毒科(TOGAVIRIDAE))，包括风疹病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、辛德比斯病毒、塞姆利基森林病毒、切昆贡亚病毒、奥尼翁-尼翁病毒、罗斯河病毒、马雅罗病毒、甲病毒；星状病毒科(ASTROVIRIDAE)，包括星状病毒、人星状病毒；嵌杯病毒科(CALICIVIRIDAE)，包括猪水疱疹病毒、诺瓦克病毒、杯状病毒、牛杯状病毒、猪杯状病毒、戊型肝炎；冠状病毒科(CORONAVIRIDAE)，包括冠状病毒、SARS病毒、鸟类感染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、人冠状病毒299E、人冠状病毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、猪可传播性胃肠炎病毒、大鼠冠状病毒、火鸡冠状病毒、家兔冠状病毒、伯恩病毒、布雷达病毒；黄病毒科(FLAVIVIRIDAE)，包括丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病毒、圣路易脑炎病毒、登革热族、己型肝炎病毒、日本乙型脑炎病毒、墨累河谷脑炎病毒、中欧蜱传脑炎病毒、远东蜱传脑炎病毒、科萨努尔丛林病病毒、跳跃病病毒、波瓦生病毒、奥姆斯克出血热病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、lTheus病毒、罗氏脑炎病毒、兰加特病毒、瘟病毒属、牛病毒性腹泻、猪霍乱病毒、Rio Bravo族、Tyuleniy族、Ntaya族、Uganda S族、Modoc族；细小RNA病毒科(PICORNAVIRIDAE)，包括柯萨奇A病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、脑心肌炎病毒、门哥病毒、ME病毒、人脊髓灰质炎病毒1，柯萨奇病毒B；POCYVIRIDAE，包括马铃薯Y病毒组、黑麦草花叶病毒属S、大麦黄化花叶病毒属。另外，它可以为由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)等导致的疾病或感染或与它们相关。治疗的病毒感染包括病毒使用RNA中间体作为复制周期的组成部分的那些(肝炎或HIV)；另外，它可以为由RNA负链病毒，诸如流感和副流感病毒导致或与它们相关的疾病或感染。
本说明书中鉴定的化合物抑制由δ-9去饱和酶，诸如硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)进行的各种脂肪酸的去饱和(诸如硬脂酰辅酶A的C9-C10去饱和)。照此，这些化合物抑制各种脂肪酸及其下游代谢物形成。这可以导致硬脂酰辅酶A或棕榈酰-CoA和其它各种脂肪酸的上游前体蓄积；可能产生负反馈圈，从而导致脂肪酸代谢总体改变。这些后果中的任意种均可以最终产生由这些化合物提供的总体治疗有益性。
一般而言，成功的SCD抑制治疗剂满足下列标准中的某些或全部。口服生物利用度应为或高于20％。动物模型有效性低于约20mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，且靶人体剂量在10-250mg/70Kg之间，不过，超出这一范围的剂量是可接受的(＂mg/Kg＂意指施用的每千克个体体重中的化合物毫克数)。所需剂量应优选不超过约每日一次或两次或在进餐时间给予。治疗指数(或毒性剂量与治疗剂量之比)应大于10。IC50(＂抑制浓度-50％＂)为在SCD生物活性测定中的指定时间期限内实现50％的SCD活性抑制所需的化合物用量的测量值。测定SCD酶，优选小鼠或人SCD酶活性的任意方法均可以用于测定用于本发明方法中的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。本发明的化合物在15分钟微粒体测定中表现出的IC50(＂50％的抑制浓度＂)优选低于10μM、低于5μM、低于2.5μM、低于1μM、低于750nM、低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM且最优选低于20nM。本发明的化合物可以表现出可逆的抑制作用(即竞争性抑制)并且优选不抑制其它的铁结合蛋白。
易于使用Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，Vol.88，pp.2510-2514所述的SCD酶和微粒体测定方法进行本发明化合物作为SCD抑制剂的鉴定。当在本测定法中测试时，本发明的化合物在10μM测试化合物浓度下具有低于50％剩余SCD活性，优选在10μM测试化合物浓度下具有低于40％剩余SCD活性，更优选在10μM测试化合物浓度下具有低于30％剩余SCD活性且甚至更优选在10μM测试化合物浓度下具有低于20％剩余SCD活性，由此表明本发明的化合物为强效的SCD活性抑制剂。
这些结果提供了分析测试化合物与SCD的结构-活性相关性(SAR)的基础。某些基团趋向于提供更强效的抑制性化合物。SAR分析为本领域技术人员可以使用鉴定本发明的化合物的优选实施方案或用作治疗剂的工具之一。测试本文披露的化合物的其它方法易于由本领域技术人员得到。因此，此外，可以在体内进行化合物抑制SCD能力的测定。在一种这类实施方案中，通过对患有甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关障碍的动物施用所述的化学活性剂且随后检测所述动物的血浆甘油三酯水平的变化进行这一方案，由此鉴定用于治疗甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关障碍的治疗剂。在这类实施方案中，所述的动物可以为人，诸如患有这类障碍并且有对该障碍治疗需要的人类患者。
在这类体内过程的具体实施方案中，所述动物中的所述SCD1活性改变为活性降低，优选其中所述的SCD1调节剂基本上不抑制δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶或在活性位点上含Fe的其它酶的生物活性。
用于化合物评价的模型系统可以包括，但不限于使用的肝微粒体，诸如来自维持高碳水化合物膳食的小鼠或来自人体供体，包括患有肥胖的人。还可以使用无限增殖化细胞系，诸如HepG2(来自人体肝脏)、MCF-7(来自人乳腺癌)和3T3-L1(来自小鼠脂肪细胞)。初级细胞系，诸如小鼠初级肝细胞也用于测试本发明的化合物。如果使用完整的动物，那么还可以使用用作初级肝细胞来源的小鼠，其中将该小鼠维持高碳水化合物膳食以便增加微粒体中的SCD活性和/或升高血浆甘油三酯水平(即18:1/18:0之比)；或者，可以使用正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。也可利用使用为高甘油三酯血症设计的转基因小鼠的小鼠模型。家兔和仓鼠也用作动物模型，尤其是表达CETP(胆固醇酯转移蛋白)的那些。
另一种测定本发明化合物的体内有效性的合适的方法在于通过测定施用该化合物后的个体去饱和指数间接测定其对SCD酶抑制的影响。
在本说明书中使用的＂去饱和指数＂意指产物与根据来自指定组织样品的SCD酶的底物之比。使用三种不同等式计算它18:1n-9/18:0(油酸比硬脂酸)；16:1n-7/16:0(棕榈油酸比棕榈酸)；和/或16:1n-7+18:1n-7/16:0(测定所有16:0去饱和反应产物比16:0底物)。
主要测定肝或血浆甘油三酯中的去饱和指数，但还可以测定来自各种组织的其它选择的脂质级分中的去饱和指数。一般而言，去饱和指数为血浆脂质特性的测定工具。
大量人体疾病和障碍为异常SCD1生物活性的结果并且可以通过使用本发明治疗剂调节SCD1生物活性而得到改善。
抑制SCD表达还可以影响膜磷脂的脂肪酸组成和甘油三酯类和胆固醇酯类的产生或水平。磷脂类的脂肪酸组成最终决定膜流动性，随后调节存在于该膜中的多种酶的活性，而对甘油三酯类和胆固醇酯类的组成的作用可以影响脂蛋白代谢和脂肪过多。
在实施本发明的操作过程中，当然可以理解并非指定限定所涉及的具体的缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等，但可以得知以便包括本领域技术人员公认为在提供讨论的具体上下文中所关注的或有价值的所有相关物质。
例如，通常能够替代用一种缓冲系统或培养基取代另一种并且仍然获得相似(即使不是相同)的结果。本领域技术人员具有这类系统和方法的足够知识以便能够在不进行过度实验的情况下进行这类替代，同样可以最佳地适用于其在使用本文披露的方法和操作中的目的。
或者，另一种方式可以用于测定SCD抑制对皮脂腺功能的作用。在使用啮齿动物(ridnets)的典型研究中，SCD抑制剂的口服、静脉内或局部用制剂对啮齿动物施用1-8天的时间段。取皮肤样品并且制备以便进行组织学评价，从而测定皮脂腺数量、大小或脂质含量。皮脂腺大小、数量或功能的降低可以表明SCD抑制寻常痤疮或可以对其具有有益影响(Clark，S.B.等“Pharmacological modulation of sebaceous gland activitymechanismsand clinical applications”，Dermatol.Clin.(2007)Vol.25，No.2，pp137-46.Geiger，J.M.，“Retinoids and sebaceous gland activity”Dermatology(1995)，Vol.191，No.4，pp305-10)。
本发明的药物组合物和施用 本发明还涉及含本文披露的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含在药学上可接受的载体中的本发明化合物的组合物，并且该化合物的量在对动物、优选哺乳动物、最优选人类患者施用时可有效调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常相关的疾病和脂质代谢的障碍。在一种这类组合物的实施方案中，在施用本发明所述的化合物前患者具有升高的脂质水平，诸如升高的甘油三酯类或胆固醇水平，并且本发明化合物的存在量可有效降低该脂质水平。
本文所用的药物组合物还包含药学上可接受的载体，包括任意合适的稀释剂或赋形剂，它们包括任意的药用试剂，该试剂自身不会诱导对接受所述组合物并且无过度毒性地施用的接受者产生有害的抗体。药学上可接受的载体包括但不限于液体，诸如水、盐水、甘油和乙醇等。药学上可接受的载体、稀释剂和其它赋形剂的详细讨论提供在REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.，最新版)中。
本领域技术人员了解如何测定化合物在用于治疗本文关注的疾病和障碍中的合适剂量。
一般通过基于来源于动物研究的前期证据的通过在人体中的剂量范围研究确定治疗剂量。剂量必须足以产生所需的治疗有益性，而不会导致不需要的对患者的副作用。动物的优选剂量范围在0.001mg/Kg-10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg和10mg/Kg，不过，超过该范围的剂量是可接受的。尽管更多次或更少次的施用可能是令人满意的，但给药方案为每天一次或两次。
本领域技术人员也熟知确定施用方法(口服、静脉内、吸入、皮下、透皮、局部等)、剂型、合适的药用赋形剂和其它与将化合物递送至有此需要的个体相关的物质。
在本发明可选择的用途中，本发明的化合物可以在体外或体内研究中用作对比目的的示例性活性剂以便找到也用于治疗或预防本文披露的各种疾病的其它化合物。
本发明的药物组合物为适合于对哺乳动物包括人经肠诸如口服或直肠、透皮、局部和肠胃外施用的那些，以便抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶和治疗与硬脂酰去饱和酶相关的病症。一般而言，药物组合物包括治疗有效量的本发明药理活性化合物，单独或与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的药理活性化合物用于制备药物组合物，其包含治疗有效量的与适合于肠道或肠胃外施用的赋形剂或载体结合或混合的药理活性化合物。就肠道或肠胃外施用而言，优选施用作为片剂或明胶胶囊的有效量的本发明药物组合物。这类药物组合物可以包括，例如，活性组分与稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇)，并且就片剂而言，还包括粘合剂(例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐)或泡腾混合物和吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
在本发明的另一个方面中，化合物为可注射组合物的形式，例如优选等渗水溶液或混悬液和可以有利地由脂肪乳剂或混悬液制备的栓剂。可以将这些组合物灭菌和/或它们包含辅剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含治疗上有价值的物质。可以分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备组合物且它们包含约0.1-75％、优选约1-50％的活性组分。
透皮和局部应用的合适的制剂包含治疗有效量的本发明化合物与载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以便有助于通过宿主皮肤。透皮装置的特征在于绷带形式，它包括裱褙层，含化合物任选与载体的贮库，任选在延长时间期限内以受控和预定速率将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障和将装置与皮肤固定的用具。
最合适的途径取决于所治疗病症的性质和严重性。本领域技术人员也熟知确定施用方法、剂型、合适的药用赋形剂和其它与将化合物递送至有此需要的个体相关的物质。
本发明的化合物可以有用地与一种或多种其它治疗SCD介导的疾病和病症的治疗剂联用。优选其它的治疗剂选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药、抗高血压药或正性肌力药。
因此，本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其它治疗剂。例如，可以将组合物配制成包括治疗有效量的如本文所定义的本发明化合物与另一种治疗剂的组合，它们各自的有效治疗剂量如本领域内报导的那样。这类治疗剂可以，例如包括胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，诸如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体，诸如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；PPARγ和/或PPARα(过氧化物酶体增生物激活受体)配体，诸如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮类，诸如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰岛素致敏物，诸如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，诸如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，诸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配体，诸如GW-0791、AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，诸如T-1095，糖原磷酸化酶A抑制剂，诸如BAYR3401；双胍类，诸如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，诸如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素类肽-1)、GLP-1类似物，诸如Exendin-4和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，诸如LAF237(Vildagliptin)或MK-0431(Stiagliptin)；降血脂药，诸如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、fluindostatin和rivastatin，鲨烯合酶抑制剂或FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体、考来烯胺、贝特类、烟酸和阿司匹林；减肥药，诸如奥利司他，抗高血压药、正性肌力药和降血脂药，例如髓袢利尿剂，诸如依地尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATPase膜泵抑制剂，诸如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，诸如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，诸如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，诸如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，诸如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。其它具体的抗糖尿病化合物由PatelMona(Expert Opin Investig Drugs.(2003)Apr；12(4)623-33)描述在

图1-7中，将该文献引入本文作为参考。可以将本发明的化合物与另一种活性组分同时、在其之前或之后分别通过相同或不同施用途径施用或合并在同一药物制剂中施用。
由代码、通用名或商品名鉴别的活性剂结构可以取自实用版本的标准提纲“The Merck Index”或数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。将其相应的内容引入本文作为参考。
另一个方面为如上所述的药物组合物在生产治疗SCD介导的疾病或病症的药物中的用途。
在另一个方面中为如上所述的药物组合物或组合在制备治疗与硬脂酰辅酶A去饱和酶活性相关的病症的药物中的用途。
如上所述的药物组合物用于治疗与抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶相关的病症。
本发明化合物的制备 下列反应方案例证了制备本发明化合物，即式(I)的化合物，其立体异构体、对映体或互变体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前体药物的方法
其中p、V、W、X、Y、R1、R2、R3和R4如上述在发明概述中式(I)化合物中所述。
应理解在下列描述中，所述式中的取代基和/或变量的组合是允许的，只要这类贡献导致稳定的化合物。
本领域技术人员还理解在下述方法中，中间体化合物的官能团需要被合适的保护基所保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适的保护基包括叔-丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适的保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适的保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯类。
可以按照本领域技术人员众所周知的标准技术和如本文所述添加或除去保护基。
保护基的用途详细描述在Greene，T.W.和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(2006)，4th Ed.，Wiley中。保护基还可以为聚合物树脂，诸如王氏树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还可以理解，尽管照此本发明化合物的这类被保护衍生物可能不具有药理活性，但是可以将它们对哺乳动物施用且此后在体内代谢成具有药理活性的本发明化合物。由此可以将这类衍生物描述为＂前体药物＂。本发明化合物的所有前体药物均包括在本发明范围内。
下列反应方案例证了制备本发明化合物的方法。应理解本领域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员公知的方法制备这些化合物。一般而言，原料成分可以获自诸如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI和Fluorochem USA等这类来源，或按照本领域技术人员公知的来源合成(例如，参见Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure，5th edition(Wiley，2000年12月))或如本发明中所述的那样制备。
一般而言，本发明式(I)的化合物可以按照一般方法如反应方案1中所述合成，其中除非另有具体定义，否则W为-N(R5)C(O)-并且p、R1、R2、R3、R4、R5、W、V、X和Y如本说明书中所定义。R’为保护基。
反应方案1
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文披露的方法制备。一般而言，如上述反应方案中所述的本发明化合物如下所述进行制备 在金属催化的反应条件下使化合物(101)与化合物(102)偶联而生成化合物(103)，使其进行本领域技术人员公知的标准水解操作而生成羧酸(104)。化合物(104)与(105)在本领域技术人员公知的标准酰胺键形成条件下偶联而得到本发明式(I)的化合物，其中W为-N(R5)C(O)-。
或者，可以按照反应方案2中所述的一般方法合成式(I)的化合物，其中除非另有具体定义，否则W为-N(R5)C(O)-和p、X、Y、V、R1、R2、R3、R4和R5如本说明书中所定义。
反应方案2
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文披露的方法制备。一般而言，如上述反应方案中所述的本发明化合物如下所述进行制备 使原料化合物(201)在本领域技术人员公知的标准酰胺键形成条件下进行与胺(105)的偶联反应而得到化合物(202)。然后在金属催化的反应条件下使化合物(102)与化合物(202)偶联而生成式(I)的化合物，其中W为-N(R5)C(O)-。
或者，可以按照反应方案3中所述的一般方法合成本发明式(I)的化合物，其中除非另有具体定义，否则W为-N(R5)C(O)-，V为-O-或直接键且p、X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如本说明书中所定义。R’和R”为保护基。
反应方案3
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文披露的方法制备。一般而言，在上述反应方案中所述的本发明化合物如下所述进行制备 使化合物(301)与化合物(302)在金属催化的反应条件下偶联而生成化合物(303)，使其进行本领域技术人员公知的标准水解操作而生成羧酸(304)。化合物(304)与胺(105)在本领域技术人员公知的标准酰胺键形成条件下进行偶联而得到化合物(305)。在本领域技术人员公知的钯催化氢化条件下使R’基团(R’＝苄基)脱保护而得到化合物(306)。将化合物(306)为用作在如下条件下生成式(I)的化合物的关键中间体(a)金属催化的偶联反应，此时R2为芳基；或(b)烷基化，此时R2为烷基；或(c)三氟甲磺酸盐形成而生成化合物(307)，随后进行Suzuki偶联。
或者，可以按照反应方案4中所述的一般方法合成本发明式(I)的化合物，其中除非另有具体定义，否则W为-N(R5)C(O)-，V为-N(H)C(O)-且p、X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如本说明书中所定义。R”为保护基。
反应方案4
上述反应方案的原料为商购的或可以按照本领域技术人员公知的方法或通过本文披露的方法制备。一般而言，在上述反应方案中所述的本发明化合物如下所述进行制备 使化合物(301)与化合物(401)在金属催化的反应条件下偶联而生成化合物(402)，使其进行本领域技术人员公知的标准水解操作而生成羧酸(403)。化合物(403)与胺(105)在本领域技术人员公知的标准酰胺键形成条件下进行偶联而得到化合物(404)。将化合物(404)用作在如下条件下生成式(I)的化合物的关键中间体(a)还原氨基化；或(b)酰胺键形成。
尽管本领域技术人员能够按照上述披露的一般技术制备本发明的化合物，但是为便利起见，在本说明书的另外部分提供了有关本发明化合物的合成技术的更具体描述。此外，合成中所用的所有试剂和反应条件均为本领域技术人员公知的并且可以从普通商购来源得到。
制备1 4-苯基吡啶-2-醇的制备 将4-苯基吡啶-1-氧化物(2.00g，0.012mol)在乙酐(6mL)中的溶液在回流状态下加热48小时。将该反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(80mL)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 15mL)和盐水(15mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩。将残留物溶于甲醇(20mL)并且向该溶液中加入碳酸钾(0.32g，0.002mol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用氯仿(100mL)稀释并且通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液。将残留物溶于甲醇/氯仿1/10的混合物(30mL)。通过添加己烷(30mL)沉淀标题化合物，为白色固体，通过过滤收集(1.20g，60％)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.66-7.62(m，2H)，7.48-7.37(m，4H)，6.51(d，J＝1.2Hz，1H)，6.44(dd，J＝6.7，1.8Hz，1H)；MS(ES+)m/z 172.5(M+1)。
制备2 N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备 向在氮气环境中的2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(10.00g，45.03mmol)和1-(3-二甲基)氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.09g，63.04mmol)在四氢呋喃(170mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(17.46g，135.0mmol)。在将该混合物在环境温度下搅拌30分钟后，加入1-羟基苯并三唑(8.52g，63.04mmol)和苄胺(6.76g，6.88mL，63.04mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌16小时且然后在真空下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(500mL)，用水(2x 100mL)和盐水(2 x 100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并且过滤。在真空下浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残留物(乙酸乙酯/石油醚，2/1)而得到标题化合物(11.91g，85％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.92(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34-7.25(m，5H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 298.1(M+1)，300.1(M+1)。
制备3 3-(苄氧基)吡啶-2-醇的制备 向搅拌的氢氧化钾(2.52g，45.00mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中分3部分加入吡啶-2，3-二醇(5.00g，45.0mmol)并且获得澄清红色溶液。向该澄清红色溶液中加入苄基溴(7.70g，5.35mL，45.00mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在40℃下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，并且将残留物溶于二氯甲烷(100mL)并且用水(100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并且过滤。在真空下浓缩滤液。使残留物从甲醇中重结晶(20mL)而得到标题化合物(4.60g，51％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.63(s，1H)，7.44-7.33(m，5H)，6.96-6.88(m，2H)，6.07(t，J＝6.0Hz，1H)，5.00(s，2H)；MS(ES+)m/z 202.2(M+1)。
制备4 5-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮的制备 向5-羟基吡啶-2(1H)-酮(4.44g，40.0mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入氢氧化钾(2.64g，40.0mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，随后添加苄基溴(5.2mL，44mmol)。将该反应混合物保持在环境温度下搅拌2小时且然后45-50℃下加热1小时。在真空中除去溶剂并且用水、二氯甲烷洗涤且然后从甲醇中重结晶而得到标题化合物(5.39g，67％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.08(s，1H)，7.42-7.26(m，6H)，7.09(d，J＝3.0Hz，1H)，6.30(d，J＝9.6Hz，1H)，4.89(s，2H)；MS(ES+)m/z 202.3(M+1)。
制备5 5-(苄氧基)异喹啉-1(2H)-酮的制备 将5-羟基异喹啉-1(2H)-酮(0.65g，4.04mmol)分次加入到氢氧化钾(0.23g，4.04mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入苄基溴(0.69g，0.48mL，4.04mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，且然后在40℃下搅拌2小时。在真空中除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(100mL)并且用水(100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并且过滤。在真空下浓缩滤液。使残留物从甲醇(10mL)中重结晶而得到标题化合物(0.40g，40％)mp165-168℃；MS(ES+)m/z252.1(M+1)。
制备6 6-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮的制备 按照如制备5中所述的合成方法，仅作使用6-羟基喹啉-2(1H)-酮替代5-羟基异喹啉-1(2H)-酮的所需改变，获得标题化合物(0.42g，42％)MS(ES+)m/z 252.2(M+1)。
制备7 N-苄基-5-溴噻吩-3-甲酰胺的制备 A.向在环境温度下和氮气环境中的3-噻吩甲酸(1.00g，7.80mmol)在冰醋酸(9mL)中的搅拌溶液中缓慢加入在冰醋酸(6mL)中的溴(0.39mL，7.53mmol)。将该反应混合物搅拌15分钟，然后用冷水(50mL)停止反应。过滤沉淀，用水洗涤，并且在50℃下的真空烘箱内干燥以得到5-溴-3-噻吩甲酸，为无色固体(0.78g，50％)mp133-135℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝1.5Hz，1H)。
B.向搅拌的5-溴-3-噻吩甲酸(0.50g，2.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.30mL，7.46mmol)、1-羟基苯并三唑(0.49g，3.61mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.69g，3.62mmol)。5分钟后加入苄胺(0.26mL，2.41mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌16h，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。用10％盐酸水溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液而得到标题化合物，为无色固体(0.57g，80％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37-7.31(m，6H)，6.14(br s，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)。
制备8 N-苄基-5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备 向搅拌的N-苄基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.74g，3.18mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.57g，3.18mmol)。将该反应混合物搅拌16h，然后在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用5-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为无色固体(0.69g，69％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.38-7.30(m，5H)，6.87(s，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 310.1(M+1)，312.1(M+1)。
制备9 4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯的制备 向搅拌的2-环丙基乙醇(5.00g，58.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入吡啶(7.03mL，86.92mmol)，随后加入对-甲苯磺酰氯(10.50g，55.07mmol)。将该反应混合物搅拌16h，然后分配在二氯甲烷(100mL)与水(50mL)之间。用10％盐酸水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液而得到4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯，为无色油状物(11.90g，96％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.57-1.48(m，2H)，0.74-0.59(m，1H)，0.45-0.36(m，2H)，0.08-0.06(m，2H)。
制备10 4-甲基苯磺酸苯乙酯的制备 向在0℃下搅拌的苯乙醇(0.50mL，4.17mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(0.80g，4.18mmol)。将该反应混合物搅拌16h且然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。用10％盐酸水溶液(2×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(25mL)洗涤有机溶液，然后用无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过柱色谱法纯化残留物，用0-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为淡黄色液体(0.59g，51％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31-7.20(m，5H)，7.11(dd，J＝7.4，1.7Hz，2H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，2.96(t，J＝7.1Hz，2H)，2.43(s，3H)；MS(ES+)m/z 299.2(M+23)。
制备11 2-羟基-N-苯基异烟酰胺的制备 A.向2-甲氧基异烟酸(2.00g，13.06mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(1.84g，18.28mmol)。在冷却至0℃后，向该反应混合物中加入氯甲酸异丁酯(2.31g，16.98mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌6小时，随后添加苯胺(1.70g，18.28mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩滤液而得到2-甲氧基-N-苯基异烟酰胺(2.50g，86％)，为无色固体1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.85(s，1H)，10.31(s，1H)，7.75-7.60(m，2H)，7.47(d，J＝4.6Hz，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.12-7.04(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，6.54-6.42(m，1H)；MS(ES+)m/z 229.2(M+1)。
B.向2-甲氧基-N-苯基异烟酰胺(1.00g，4.38mmol)在无水氯仿(60mL)中的溶液中加入碘三甲基硅烷(17.50g，87.50mmol)。将该反应混合物在回流状态下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，滴加甲醇(10mL)以停止该反应。在真空中除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 100mL)和盐水(150mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩。使棕色粗产物从乙酸乙酯和甲醇中重结晶而得到标题化合物，为无色固体(0.35g，19％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.88(br s，1H)，10.31(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，2H)，7.10-7.05(m，1H)，6.81(s，1H)，6.49(dd，J＝6.8，1.7Hz，1H)；MS(ES+)m/z 215.2(M+1)。
制备12 2-氧代-N-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备 向2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(1.00g，7.18mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(1.01g，10.06mmol)。在冷却至0℃后，该反应混合物中加入氯甲酸异丁酯(1.27g，9.34mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌6小时，随后添加苯胺(0.87g，9.34mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为无色固体(1.50g，97％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.71(br s，1H)，12.14(s，1H)，8.46-8.38(m，1H)，7.80-7.52(m，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.10-6.95(m，1H)，6.58-6.45(m，1H)；MS(ES+)m/z 215.2(M+1)。
制备13 2-溴-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯和2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备 A.向搅拌的4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(2.00g，13.0mmol)在乙腈(25mL)和氯仿(25mL)中的混悬液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.31g，13.0mmol)。将该反应混合物在氮气环境中搅拌20h，然后在真空中浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)并且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，为淡黄色固体(1.88g，62％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 233.1(M+1)，235.1(M+1)。
B.向在氮气环境中搅拌的2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.90g，3.86mmol)和碳酸钾(1.07g，7.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混悬液中加入碘甲烷(0.73mL，11.6mmol)。将该反应混合物搅拌1.5h，并且用乙酸乙酯(75mL)稀释。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用10-60％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物。第一种级分2-溴-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.61g，64％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.46(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 247.1(M+1)。第二种级分2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.30g，32％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.56(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 247.1(M+1)。
制备14 2-溴-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备 向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(2.00g，9.00mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(4.67mL，27.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.41g，12.6mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，随后添加1-羟基苯并三唑(1.70g，12.60mmol)和(4-氟苯基)甲胺(2.50g，12.60mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中浓缩溶剂至一半。用乙酸乙酯(200mL)稀释残留物，依次用10％盐酸水溶液(50mL)、饱和碳酸氢盐溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩。使残留物在乙酸乙酯和己烷中重结晶而得到标题化合物，为无色固体(2.38g，81％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.26(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，5.99-5.87(m，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)。
制备14.1 2-溴-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备 按照如制备15中所述的方法，仅作使用(3，4-二氟苯基)甲胺替代(4-氟苯基)-甲胺与2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的改变，获得标题化合物，为无色固体，50％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.16-7.01(m，3H)，6.08-5.94(m，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z347.2(M+1)，349.2(M+3)。
制备15 2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备 向在0℃下2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(10.00g，45.00mmol)和4-甲基吗啉(6.5mL，59.0mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(6.5mL，49.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入3-(氨基甲基)吡啶(5.2mL，51.4mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残留物而得到2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，52％收率(7.3g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.39-8.80(m，2H)，7.80-7.72(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.47(brs，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 312.1，314.1(M+1)。
制备16 4-(苯氧基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备 A.在0℃下向三丁膦(4.57g，22.63mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.57g，22.63mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在0℃下加入到(2-氯吡啶-4-基)甲醇和苯酚在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在环境温度下搅拌16小时。用饱和氯化铵溶液(10mL)停止反应。在真空中蒸发溶剂。用乙酸乙酯(350mL)稀释残留物，用1N氢氧化钠溶液(3 x 40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱而得到2-氯-4-(苯氧基甲基)吡啶，为树胶状固体，61％收率(2.34g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.01-6.91(m，3H)，5.05(s，2H)；MS(ES+)m/z 220.2(M+1)。
B.在钢制反应瓮中向2-氯-4-(苯氧基甲基)吡啶(2.34g，10.68mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液中加入氢氧化钠(3.20g，80.11mmol)。将该反应混合物在170℃下搅拌16小时，冷却至0℃并且用冷浓盐酸中和，随后添加甲醇(10mL)并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且用甲醇和己烷洗涤残留物。获得标题化合物，为无色固体，93％(2g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 13.00(br s，1H)，7.35-7.25(m，3H)，6.99-6.90(m，3H)，6.64(s，1H)，6.34(d，J＝6.6Hz，1H)，4.93(s，2H)；MS(ES+)m/z 202.2(M+1)。
制备17 N-苄基-3-甲基呋喃-2-甲酰胺的制备 向3-甲基呋喃-2-甲酸(0.79g，6.28mmol)、1-羟基苯并三唑(1.27g，9.42mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(1.81g，9.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(3.30mL，18.94mmol)和苄胺(0.69mL，6.28mmol)。将该反应混合物搅拌16小时且然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。用10％盐酸水溶液(2×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到N-苄基-3-甲基呋喃-2-甲酰胺，为淡棕色固体(0.57g，80％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37-7.28(m，5H)，7.27(d，J＝1.5Hz，1H)，6.61(br s，1H)，6.34(d，J＝1.5Hz，1H)，4.59(d，J＝5.9Hz，2H)，2.42(s，3H)；MS(ES+)m/z 216.2(M+1)。
制备17.1 N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备 按照如制备18中所述的方法，仅作使用3-甲基噻吩-2-甲酸替代3-甲基呋喃-2-甲酸与替代苄胺的4-氟苄胺反应的所需改变，获得N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，为无色固体，94％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37-7.26(m，3H)，7.08-7.00(m，2H)，6.90(d，J＝5.0Hz，1H)，6.09(br s，1H)，4.57(d，J＝5.8Hz，2H)，2.52(s，3H)；MS(ES+)m/z 250.2(M+1)。
制备17.2 N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备 按照如制备18中所述的方法，仅作使用3-甲基噻吩-2-甲酸替代3-甲基呋喃-2-甲酸与替代苄胺的3-氟苄胺反应的所需改变，获得N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，为无色固体，96％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-7.25(m，2H)，7.15-6.94(m，3H)，6.90(d，J＝5.0Hz，1H)，6.14(br s，1H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z250.2(M+1)。
制备17.3 N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备 按照如制备18中所述的方法，仅作使用3-甲基噻吩-2-甲酸替代3-甲基呋喃-2-甲酸与替代苄胺的乙胺反应的所需改变，获得N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，为无色液体，92％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝5.0Hz，1H)，6.88(d，J＝5.0Hz，1H)，5.77(br s，1H)，3.51-3.40(m，2H)，2.51(s，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 170.2(M+1)。
制备18 N-苄基-5-溴-3-甲基呋喃-2-甲酰胺的制备 向搅拌的N-苄基-3-甲基呋喃-2-甲酰胺(1.18g，5.49mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.98g，5.49mmol)。将该反应混合物搅拌16小时且然后分配在乙酸乙酯(100mL)与水(75mL)之间。用1N氢氧化钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用0-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到N-苄基-5-溴-3-甲基呋喃-2-甲酰胺，为无色固体(0.18g，11％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.38-7.27(m，5H)，6.54(br s，1H)，6.28(s，1H)，4.58(d，J＝5.9Hz，2H)，2.40(s，3H)；MS(ES+)m/z 294.1(M+1)，296.1(M+1)。
制备18.1 5-溴-N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备 按照如制备19中所述的方法，仅作使用N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺)替代N-苄基-3-甲基呋喃-2-甲酰胺与N-溴琥珀酰亚胺反应的所需改变，获得5-溴-N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，为无色固体，87％收率1H NMR(300MHz，CD3CN)δ 7.38-7.32(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，6.97(s，1H)，4.45(d，J＝6.1Hz，2H)，2.40(s，3H)；MS(ES+)m/z 328.1(M+1)，330.1(M+1)。
制备18.2 5-溴-N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备 按照如制备19中所述的方法，仅作使用N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺)替代N-苄基-3-甲基呋喃-2-甲酰胺与N-溴琥珀酰亚胺反应的所需改变，获得5-溴-N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，为无色固体，89％收率1H NMR(300MHz，CD3CN)δ 7.39-7.31(m，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝10.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.48(d，J＝6.1Hz，2H)，2.42(s，3H)；MS(ES+)m/z 328.1(M+1)，330.1(M+1)。
制备18.3 5-溴-N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备 按照如制备19中所述的方法，仅作使用N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺替代N-苄基-3-甲基呋喃-2-甲酰胺与N-溴琥珀酰亚胺反应的所需改变，获得5-溴-N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，为无色油状物，92％收率1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.85(s，1H)，5.65(br s，1H)，3.48-3.38(m，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 248.1(M+1)，250.1(M+1)。
制备19 5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯的制备 A.向搅拌的3-甲基噻吩-2-甲酸(1.84g，12.9mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.94mL，12.9mmol)。将所得反应混合物在回流状态下搅拌20h，然后使其冷却至环境温度并且在真空中浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩而得到3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯，为淡黄色液体(1.89g，86％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(d，J＝5.0Hz，1H)，6.90(d，J＝5.0Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
B.向搅拌的3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(1.89g，11.10mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.98g，11.12mml)。将该反应混合物搅拌20h，然后在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用0-5％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯与4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯的混合物，为无色液体(2.04g，72％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.89(s，1H)，4.39-4.26(m，2H)，2.55(s，3H)，1.43-1.31(m，3H)。
尽管本领域技术人员能够按照上述披露的一般技术制备本发明的化合物，但是为便利起见，在本说明书的其它部分中提供了有关本发明化合物合成技术的更具体的细节。此外，合成中使用的所有试剂和反应条件均为本领域技术人员公知的并且获自一般的商品来源。
本发明化合物的合成由下列实施例说明，但不限于下列实施例。
实施例1 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
向4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸(0.20g，0.64mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.23g，1.67mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.15g，0.77mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.11g，0.83mmol)和苄胺(0.084mL，0.77mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌5小时，并且在真空中除去N，N-二甲基甲酰胺。将残留物溶于乙酸乙酯(15mL)并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为白色固体(0.12g，47％)mp235-237℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.83(t，J＝5.8Hz，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.34-7.18(m，5H)，7.08-7.00(m，2H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，2.59(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.9，160.4，153.7，151.4，150.6，139.9，135.9，131.6，130.9，129.7，128.8，127.8，127.5，127.3，124.5，43.2，17.6；MS(ES+)m/z 402.5(M+1)。
实施例1.1 N-苄基-2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与苄胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，58％收率mp218-220℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.77(t，J＝5.9Hz，1H)，8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.18(m，5H)，6.34(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.05(d，J＝2.7Hz，1H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.26-1.10(m，1H)，0.52-0.50(m，2H)，0.32-0.27(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.8，161.9，161.6，153.8，150.3，139.9，131.9，128.7，127.7，127.2，123.6，104.4，96.8，73.9，43.1，17.5，9.9，3.6；MS(ES+)m/z 396.2(M+1)。
实施例1.2 N-苄基-2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与苄胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，17％收率mp205-208℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，8.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.17(m，5H)，6.33(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.11(d，J＝2.7Hz，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 168.6，161.9，161.6，153.9，150.3，139.9，132.0，128.7，127.2，123.7，104.2，86.5，56.8，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 356.2(M+1)。
实施例1.3 N-苄基-2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与苄胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，17％收率mp172-174℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.26(m，5H)，6.16(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.09(t，J＝5.6Hz，1H)，5.97(d，J＝2.5Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.68(q，J＝6.6Hz，2H)，0.89-0.72(m，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.13-0.08(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 167.8，162.2，162.1，153.6，152.1，137.7，131.3，128.8，127.9，127.7，122.2，104.1，96.6，69.1，44.1，33.6，17.3，7.5，4.2；MS(ES+)m/z 410.2(M+1)。
实施例1.4 2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用4-氟苄胺替代苄胺与2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，30％收率mp172-174℃(乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.32-8.27(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.17-6.08(m，2H)，5.97(t，J＝2.5Hz，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.68(q，J＝6.6Hz，2H)，0.87-0.93(m，1H)，0.54-0.46(m，2H)，0.13-0.08(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.9，163.9，162.2，160.6，153.6，152.4，133.6，131.3，129.6，122.0，115.8，104.2，96.6，69.1，43.3，33.6，17.3，7.5，4.2；MS(ES+)m/z 428.2(M+1)。
实施例1.5 2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用吡啶-3-基甲胺替代苄胺与2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，47％收率mp170-172℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.63(d，J＝8.1Hz，2H)，8.55(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.27(m，1H)，6.43(t，J＝5.7Hz，1H)，6.16(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，5.96(d，J＝2.6Hz，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.68(q，J＝6.6Hz，2H)，0.86-0.74(m，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.13-0.08(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.9，162.5，162.1，153.7，152.6，148.6，148.3，136.3，131.3，121.7，104.2，96.6，69.1，41.4，33.6，17.3，7.56，4.2；MS(ES+)m/z 411.2(M+1)。
实施例1.6 N-(4-氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用4-氟苄胺替代苄胺与2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，37％收率mp280-282℃(甲醇/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.74(t，J＝5.9Hz，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.12(t，J＝8.9Hz，2H)，6.22(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.75(d，J＝2.5Hz，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.9，162.0，161.6，154.1，150.2，139.9，132.6，128.7，127.7，127.2，123.6，104.4，98.0，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 360.1(M+1)。
实施例1.7 N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与苄胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，59％收率mp183-184℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.86(br s，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.26(m，10H)，6.18(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，6.04(d，J＝2.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，2.65(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.4，163.6，163.4，138.8，134.6，132.2，129.5，128.8，128.7，128.6，127.8，127.8，127.3，126.9，103.5，98.4，70.7，42.7，11.0；MS(ES+)m/z 415.2(M+1)。
实施例1.8 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，63％收率mp203-204℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(br s，1H)，8.58-8.51(m，2H)，8.43(d，J＝3.9Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.29(m，6H)，6.23(dd，J＝7.8，2.6Hz，1H)，6.07(d，J＝2.6Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.40(d，J＝6.3Hz，2H)，2.47(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.2，162.9，162.0，148.8，147.8，137.3，135.9，135.6，135.4，135.1，130.8，128.5，128.2，128.0，127.4，123.3，101.6，97.5，70.0，10.5；MS(ES+)m/z 416.3(M+1)。
实施例1.9 N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与苄胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，62％收率mp232-233℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43-7.29(m，10H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，6.17(t，J＝5.6Hz，1H)，6.09(dd，J＝7.7，2.5Hz，1H)，5.96(d，J＝2.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.39(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.3，163.3，160.9，141.5，138.0，137.8，136.8，134.7，128.84，128.8，128.6，127.7，127.7，127.6，123.5，102.8，97.8，70.6，43.6，32.7，15.2；MS(ES+)m/z 429.3(M+1)。
实施例1.10 N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺[式(I)未覆盖]的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与苄胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，76％收率mp190-191℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43-7.29(m，10H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，6.08(dd，J＝7.7，2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.56(d，J＝6.1Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 168.3，163.4，163.1，138.6，138.4，137.1，134.7，133.5，129.1，128.8，128.7，128.5，127.8，127.7，127.2，102.7，97.8，70.6，42.7，30.6，10.0；MS(ES+)m/z 429.3(M+1)。
实施例1.11 2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，58％收率mp200-202℃(二氯甲烷/甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60-8.59(m，1H)，8.52-8.51(m，1H)，7.51-7.68(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.30(t，J＝5.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，5.96(d，J＝2.6Hz，1H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.67(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.4，162.4，162.1，153.6，152.6，149.2，149.0，135.7，133.7，131.4，123.6，121.8，103.9，96.2，56.0，41.4，17.3；MS(ES+)m/z357.2(M+1)。
实施例1.12 4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，90％收率mp240-242℃(二氯甲烷/甲醇)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.52(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，6.81-6.79(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)，6.38(br s，1H)，6.25-6.18(m，1H)，6.05(br s，1H)，5.00(s，2H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，2.67(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.6，162.3，161.7，153.4，152.5，150.5，149.3，149.1，135.6，133.6，131.8，123.6，122.1，112.4，111.7，103.7，97.1，62.1，41.5，17.3；MS(ES+)m/z 491.3(M+1)。
实施例1.13 2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，52％收率mp231-233℃(二氯甲烷/甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.83(t，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.43(d，J＝4.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，6.41-6.35(m，1H)，6.23(s，1H)，5.13(s，2H)4.40(d，J＝4.2Hz，2H)，2.53(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.4，164.1，162.0，161.6，160.9，154.0，150.6，149.3，148.5，135.6，132.1，131.0，130.9，123.9，116.0，115.7，104.4，97.5，70.1，42.2，17.5；MS(ES+)m/z 451.3(M+1)。
实施例1.14 N-(4-氟苄基)-2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与(4-氟苯基)甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，34％收率mp249-251℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78(t，J＝5.9Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.25-7.08(m，4H)，6.37(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.4，164.1，163.2，161.9，160.9，153.9，150.4，136.1，132.1，131.0，130.9，129.8，123.6，116.0，115.7，104.3，97.5，70.1，42.4，17.5；MS(ES+)m/z 468.3(M+1)。
实施例1.15 N-(3-氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与(3-氟苯基)甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，44％收率mp250-252℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.50(br s，1H)，8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.13-7.00(m，3H)，6.26(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.82(d，J＝2.5Hz，1H)，4.39(d，J＝5.9Hz，2H)，2.53(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.9，164.2，162.1，161.6，154.2，142.9，142.8，132.6，130.7，123.7，123.4，114.5，114.1，104.4，98.0，42.6，17.5；MS(ES+)m/z360.2(M+1)。
实施例1.16 N-(环丙基甲基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与环丙基甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，76％收率mp240-242℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.56(br s，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(t，J＝5.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.81(d，J＝2.5Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.51(s，3H)，1.05-0.92(m，1H)，0.43-0.36(m，2H)，0.20-0.15(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.9，161.8，161.6，153.9，149.7，132.6，124.0，104.3，98.0，43.9，17.4，11.4，3.7；MS(ES+)m/z306.2(M+1)。
实施例1.17 N-(2-环丙基乙基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与2-环丙基乙胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，64％收率mp234-236℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.47(s，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(t，J＝5.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，5.81(d，J＝2.5Hz，1H)，3.26-3.20(m，2H)，2.50(s，3H)，1.40-1.34(m，2H)，0.76-0.59(m，1H)，0.39-0.33(m，2H)，0.03-0.01(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.8，161.8，161.6，153.9，149.4，132.6，124.2，104.3，98.0，39.9，34.4，17.4，9.0，4.6；MS(ES+)m/z 320.2(M+1)。
实施例1.18 N-(4-氟苯乙基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与2-(4-氟苯基)乙胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，69％收率mp225-227℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.47(s，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(t，J＝5.5Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，6.25(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，5.81(d，J＝2.5Hz，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.8，161.9，161.6，159.6，154.1，149.6，136.0，132.6，130.9，124.0，115.5，104.3，98.0，41.2，34.5，17.3；MS(ES+)m/z 374.2(M+1)。
实施例1.19 N-(3，4-二氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与(3，4-二氟苯基)甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，88％收率mp294-296℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.50(br s，1H)，8.77(t，J＝5.8Hz，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.26(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，5.82(d，J＝2.6Hz，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.9，162.1，161.6，154.2，150.5，137.7，132.6，124.5，123.3，117.8，117.6，116.8，116.6，104.4，98.0，42.2，17.5；MS(ES+)m/z 378.2(M+1)。
实施例1.20 2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-4-基甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，46％收率mp275-278℃(二氯甲烷/甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.59(br s，1H)，8.88-8.78(m，1H)，8.58(t，J＝8.9Hz，1H)，8.47-8.44(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，6.27-6.22(m，1H)，5.85-5.80(m，1H)，4.44-4.30(m，2H)，2.56(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.9，162.2，161.6，154.2，150.6，149.9，148.8，132.6，123.2，122.6，104.4，98.0，42.2，17.5；MS(ES+)m/z 343.2(M+1)。
实施例1.21 2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，14％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.49(s，1H)，8.80(t，J＝5.2Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz1H)，8.44(s，2H)，6.26(d，J＝7.8Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.47(d，J＝5.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)；MS(ES+)m/z 358.1(M+1)。
实施例1.22 2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与噁唑-2-基甲胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，25％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.51(s，1H)，8.84(t，J＝5.7Hz，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.12(s，1H)，6.26(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.82(d，J＝2.5Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 333.2(M+1)。
实施例1.23 5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，39％收率mp165-167℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.71(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.27(m，6H)，6.85(s，1H)，6.30(t，J＝5.8Hz，1H)，6.15(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，6.06(d，J＝2.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.2，162.6，160.9，138.8，137.5，135.4，135.0，128.5，128.2，128.0，126.9，120.5，102.6，97.3，70.0，15.5；MS(ES+)m/z 432.2(M+1)。
实施例1.24 N-苄基-2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，仅作使用4-甲基-2-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸与苄胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，8％收率mp243-245℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.7(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.06(m，9H)，6.23-6.05(m，3H)，5.28(s，2H)，4.60(d，J＝5.4Hz，2H)，2.68(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 192.8，167.2，162.3，162.2，153.5，152.1，137.7，131.7，130.4，129.9，129.7，128.9，127.9，127.7，122.4，116.0，115.7，104.0，97.4，70.1，44.1，17.3；MS(ES+)m/z 450.3(M+1)。
实施例2 N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
在0℃下向4-甲基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸(0.10g，0.29mmol)和4-甲基吗啉(0.032mL，0.29mmol)在无水二氯甲烷(6mL)中的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(0.044mL，0.34mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，将该反应混合物冷却至0℃并且滴加苄胺(0.032mL，0.29mmol)。在环境温度下持续搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释该反应混合物并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩。将残留物与乙酸乙酯/二氯甲烷的1/1混合物(10mL)一起研磨而得到标题化合物，为白色固体(0.055g，44％)mp219-220℃(乙酸乙酯/二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.15(m，10H)，6.22(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.14(t，J＝5.6Hz，1H)，6.05(d，J＝2.6Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.68(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.4，162.3，162.0，153.5，152.2，137.8，134.6，131.6，128.9，128.8，127.9，127.8，127.7，122.4，104.1，97.4，70.8，44.1，17.3；(ES+)m/z 432.2(M+1)。
实施例3 2-(4-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向脱气的N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.58g，5.00mmol)、4-氨基吡啶-2(1H)-酮(0.72g，6.50mmo1)、碳酸钾(2.00g，14.40mmol)和8-羟基喹啉(0.08g，0.50mmol)在二甲亚砜(30mL)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(0.10g，0.50mmol)。将该反应混合物在75-80□C下加热16小时，然后冷却至环境温度。向该混合物中加入水(300mL)并沉淀粗产物且通过过滤收集。使粗产物进行柱色谱而得到标题化合物，为白色固体(0.84g，49％)mp171-172℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.68(t，J＝5.7Hz，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.19(m，5H)，6.80(s，2H)，6.07(dd，J＝7.8，1.8，Hz，1H)，5.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.37(d，J＝5.7Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.2，160.8，157.7，154.6，150.0，140.0，131.5，128.7，127.7，127.1，122.9，103.4，90.5，43.0，17.5；MS(ES+)m/z 341.2(M+1)。
实施例3.1 N-苄基-4-甲基-2-(3-甲基-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺[式(I)未覆盖]的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用3-甲基吡嗪-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，5％收率mp186-187℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.45-7.25(m，6H)，6.12(s，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.55(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.6，159.2，153.4，152.4，152.0，137.5，128.8，127.9，127.8，124.5，123.5，119.3，44.2，20.8，17.3；MS(ES+)m/z 341.2(M+1)。
实施例3.2 N-苄基-2-(5-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用5-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，32％收率mp166-167℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.36(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48-7.22(m，11H)，6.61(d，J＝9.9Hz，1H)，6.45(t，J＝5.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，2.70(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.2，158.7，153.3，152.1，143.3，137.8，136.1，135.5，128.7，128.6，127.9，127.8，127.6，121.7，112.0，71.3，44.0，17.3；MS(ES+)m/z 432.2(M+1)。
实施例3.3 N-苄基-2-(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用5-氯-2-羟基吡啶替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，39％收率mp173-174℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36-7.23(m，6H)，6.61(d，J＝9.9Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.55(d，J＝5.4Hz，2H)，2.66(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 161.9，158.8，152.4，152.0，141.0，131.7，128.7，128.5，127.8，127.6，123.8，121.9，115.5，44.1，17.2；MS(ES+)m/z 360.1(M+1)，362.1(M+1)。
实施例3.4 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，60％收率mp148-149℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.19(br s，1H)，7.53(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.37-7.25(m，5H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.27(t，J＝5.7Hz，1H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，2.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.7，159.6，152.4，151.9，137.6，135.2，131.1，128.8，127.9，124.6，124.5，122.1，121.1，111.8，44.2，17.2；MS(ES+)m/z 394.2(M+1)。
实施例3.5 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用2-羟基-3-(三氟甲基)吡啶替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，37％收率mp203-204℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.23(m，5H)，6.53(t，J＝7.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.57(d，J＝5.4Hz，2H)，2.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.7，156.6，152.2，152.1，139.3，139.2，137.4，135.1，128.9，128.8，127.8，123.8，121.9，106.0，44.2，17.2；MS(ES+)m/z 394.2(M+1)。
实施例3.6 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，9％收率mp197-198℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.25(m，5H)，7.00(d，J＝0.6Hz，1H)，6.57-6.54(m，1H)，6.17(s，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，2.70(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.7，159.3，152.4，141.0，137.5，133.1，128.8，127.9，127.8，124.1，119.1，103.0，44.2，17.3；MS(ES+)m/z 394.2(M+1)。
实施例3.7 N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用3-(苄氧基)吡啶-2-醇替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，7％收率mp198-201℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.45(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.46-7.29(m，10H)，6.73(d，J＝6.0Hz，1H)，6.32(t，J＝6.0Hz，1H)，6.13(br，1H)，5.15(s，2H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 187.9，162.1，152.1，148.9，137.7，135.5，128.8，128.7，128.3，127.8，127.7，127.3，122.9，114.8，106.7，106.7，96.8，71.1，44.1，17.3；MS(ES+)m/z 432.2(M+1)。
实施例3.8 N-苄基-2-(5-(苄氧基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用5-(苄氧基)异喹啉-1(2H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，2％收率mp225-226℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.77(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41-7.25(m，11H)，7.10-7.08(m，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.50(s，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.0，159.6，153.5，151.3，136.7，135.0，128.3，127.2，126.8，126.7，126.6，126.4，125.6，125.4，125.3，125.2，124.2，115.5，114.3，99.9，41.7，31.1，14.1；MS(ES+)m/z 482.3(M+1)。
实施例3.9 N-苄基-2-(6-(苄氧基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用6-(苄氧基)喹啉-1(2H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，3％收率mp213-216℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.85(d，J＝12.0Hz，1H)，7.41-7.23(m，11H)，7.11(d，J＝3.0Hz)，1H)，7.08(d，J＝3.0Hz，1H)，7.02(d，J＝3.0Hz，1H)，6.58(d.J＝9.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.51(s，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.4，159.7，154.4，151.9，139.6，138.8，137.9，135.8，132.1，129.9，129.2，128.3，128.2，127.2，126.8，121.9，119.9，119.7，116.1，111.4，42.8，34.5，16.8；MS(ES+)m/z 482.3(M+1)。
实施例3.10 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，48％收率mp180-182℃(己烷/乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.83(t，J＝5.9Hz，1H)，8.71(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.37-7.18(m，5H)，6.74(d，J＝9.3Hz，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.39(d，J＝5.9Hz，2H)，2.56(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 167.9，162.0，161.6，154.1，150.2，139.9，132.6，128.7，127.7，127.2，123.6，104.4，98.0，43.1，17.5；(ES+)m/z326.1(M+1)。
实施例3.11 N-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的2-溴-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，45％收率mp170-172℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.77(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.75(d，J＝9.4Hz，1H)，6.44(d，J＝6.9Hz，1H)，6.06(t，J＝5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，2.70(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.9，162.1，160.6，153.2，152.5，139.9，133.5，131.2，129.6，129.5，122.9，121.3，115.8，115.5，107.8，43.4，17.3；(ES+)m/z 344.2(M+1)。
实施例3.12 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的2-溴-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，92％收率mp223-225℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.35(m，5H)，7.32-7.27(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，6.23(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.11(t，J＝5.5Hz，1H)，6.06(d，J＝2.3Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.54(d，J＝5.5Hz，2H)，2.67(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.4，163.9，162.2，160.6，153.5，152.3，134.5，133.6，131.5，129.6，128.8，128.7，127.7，122.1，115.8，104.1，97.3，70.8，43.3，17.3；(ES+)m/z450.2(M+1)。
实施例3.13 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(苯基氨基甲酰基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用2-羟基-N-苯基异烟酰胺替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，20％收率mp243-245℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.53(s，1H)，8.88(t，J＝5.8Hz，1H)，8.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36-7.19(m，8H)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，2.59(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 163.0，161.7，160.2，153.5，150.7，139.8，132.0，129.1，128.7，127.7，127.2，124.7，124.6，123.6，121.0，119.5，107.0，106.1，43.2，17.5；(ES+)m/z 445.1(M+1)。
实施例3.14 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用2-氧代-N-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，15％收率mp225-227℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.14(s，1H)，8.64-8.55(m，2H)，8.18(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.58-7.47(m，5H)，7.32-7.26(m，4H)，7.24-7.17(m，1H)，6.75-6.70(m，1H)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，2.44(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.0，161.8，156.0，151.4，146.0，145.7，140.2，140.0，129.7，129.5，128.7，127.6，127.2，127.2，120.1，118.4，107.8，43.1，17.4；(ES+)m/z 445.1(M+1)。
实施例3.15 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-5-(苯基氨基甲酰基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用6-氧代-N-苯基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，31％收率mp223-225℃(己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.39(s，1H)，9.40(d，J＝2.5Hz，1H)，8.89(t，J＝5.9Hz，1H)，8.14(dd，J＝9.6，2.5Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.36-7.28(m，6H)，7.26-7.18(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.86(d，J＝9.6Hz，1H)，4.41(d，J＝5.9Hz，2H)，2.61(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.4，161.6，160.1，153.5，150.5，139.7，139.3，139.1，134.0，129.1，128.7，127.7，127.3，125.3，124.4，121.0，120.2，116.2，43.2，17.5；(ES+)m/z445.1(M+1)。
实施例3.16 4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，21％收率mp218-220℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.87(t，J＝5.6Hz，1H)，8.71(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，8.56-8.43(m，2H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.38(br s，1H)，6.74(d，J＝9.2Hz，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.42(d，J＝5.7Hz，2H)，2.56(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.9，160.2，153.8，150.8，149.3，148.4，141.4，135.5，131.5，124.2，120.9，108.7，41.0，17.5；MS(ES+)m/z 327.2(M+1)。
实施例3.17 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与2-溴-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，85％收率mp225-227℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.17-7.05(m，3H)，6.35-6.19(m，2H)，6.05(s，1H)，5.03(s，2H)，4.52(s，2H)，2.67(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，162.3，162.0，153.5，152.6，152.1，151.5，148.8，135.0，134.5，131.5，128.8，127.7，123.7，121.8，117.6，116.9，104.1，97.3，70.8，42.9，17.3；MS(ES+)m/z 468.3(M+1)。
实施例3.18 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(苯氧基甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，12％收率mp175-177℃(甲醇)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.26(m，7H)，7.01-6.91(m，3H)，6.83-6.82(m，1H)，6.48(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，6.10(t，J＝5.3Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，2.70(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.0，160.3，157.7，153.2，152.3，150.8，137.6，131.2，129.7，128.8，127.9，127.7，123.1，121.7，117.2，114.7，106.3，67.3，44.1，17.3；MS(ES+)m/z 432.3(M+1)。
实施例3.19 N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的N-苄基-5-溴-3-甲基呋喃-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，22％收率mp191-192℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.92(t，J＝6.2Hz，1H)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.20(m，10H)，6.78(s，1H)，6.25(dd，J＝7.9，2.7Hz，1H)，6.06(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.43(d，J＝6.2Hz，2H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.4，160.7，158.3，143.7，139.6，137.1，135.4，134.5，128.4，128.3，128.2，128.0，127.2，126.7，105.6，101.8，97.6，69.9，41.5，11.0；MS(ES+)m/z 415.3(M+1)。
实施例3.20 5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，26％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.36(m，5H)，6.87(s，1H)，6.13(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，6.07(d，J＝2.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 370.2(M+1)。
实施例3.21 5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的5-溴-N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，28％收率mp175-177℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.36(m，5H)，7.31(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.5，8.5Hz，2H)，6.84(s，1H)，6.20(t，J＝5.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.54(d，J＝5.4Hz，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.8，162.9，162.2，139.8，139.7，134.7，134.4，133.8(JC-F＝3.3Hz)，129.5(JC-F＝8.1Hz)，128.8，127.8，126.8，121.9，115.6(JC-F＝21.4Hz)，103.4，98.1，70.6，43.2，15.9；MS(ES+)m/z 449.3(M+1)。
实施例3.22 5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的5-溴-N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，45％收率mp140-141℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.27(m，6H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.00-6.92(m，1H)，6.84(s，1H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，6.05(d，J＝2.7Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.8，164.6，163.0，163.0(d，JC-F＝246.6Hz)，162.2，161.3，140.7(d，JC-F＝7.0Hz)，139.9，139.7，134.7，134.4，130.2(d，JC-F＝8.2Hz)，128.8，128.7，127.8，126.7，123.2(d，JC-F＝2.9Hz)，121.9，114.6(d，JC-F＝15.2Hz)，114.3(d，JC-F＝14.4Hz)，103.4，98.1，70.6，43.3，15.9；MS(ES+)m/z 449.3(M+1)。
实施例3.23 5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的5-溴-N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为淡黄色固体，45％收率mp158-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.36(m，5H)，6.82(s，1H)，6.13(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，6.06(d，J＝2.7Hz，1H)，5.84(br s，1H)，5.04(s，2H)，3.49-3.38(m，2H)，2.51(s，3H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.8，162.9，162.3，139.4，139.0，134.8，134.7，128.8，128.6，127.7，127.5，122.2，103.2，98.2，70.6，34.8，15.8，14.9；MS(ES+)m/z 369.3(M+1)。
实施例3.24 4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，52％收率mp172-173℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.93(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(br s，1H)，7.12-6.54，(m，3H)，4.92(br s，2H)，2.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.1，159.3，152.7，152.6，141.5，141.0，133.1，127.1，123.7，119.9，119.1，119.0，103.1，44.2，17.4；MS(ES+)m/z 395.2(M+1)。
实施例3.25 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例3所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-氨基吡啶-2(1H)-酮与替代N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，47％收率mp208-209℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(br s，1H)，8.68-8.60(m，1H)，7.81-7.72(m，1H)，7.51-7.33(m，7H)，6.35-6.48(m，1H)，6.27(s，1H)，5.19(s，2H)，4.47(s，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.0，161.5，161.1，153.5，150.1，135.2，131.6，128.5，128.3，128.0，122.9，103.9，97.0，70.3，17.0；MS(ES+)m/z433.3(M+1)。
实施例4 2-(4-苯甲酰氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
在0℃下向2-(4-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.17g，0.50mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g)在吡啶(10mL)中的混合物中加入苯甲酰氯(0.07mL，0.60mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌6小时并且加入水(100mL)。标题化合物沉淀为固体，通过过滤收集并且用水和叔-丁基甲基醚洗涤(0.17g，76％)mp246-248℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.66(s，1H)，8.78(t，J＝5.7Hz，1H)，8.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.66-7.47(m，3H)，7.35-7.18(m，6H)，6.94(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，2.55(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.4，161.9，161.0，153.8，150.3，149.4，139.8，134.1，132.9，131.6，129.0，128.7，128.4，127.7，127.2，123.9，104.2，103.9，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 445.3(M+1)。
实施例5 N-苄基-2-(4-(苄基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向2-(4-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.30g，0.88mmol)和三氟乙酸(15mL)在氯仿(20mL)中的溶液中加入苯甲醛(0.10mL，0.98mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入三乙基硅烷(0.15mL，1.00mmol)。将该反应混合物保持在环境温度下搅拌2小时，然后再加入部分苯甲醛(0.10mL，0.98mmol)和三乙基硅烷(0.15mL，1.00mmol)。将该反应混合物保持在环境温度下再搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且用饱和碳酸氢钠水溶液、水和叔-丁基甲基醚洗涤残留物而得到标题化合物(0.30g，79％)mp253-255℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.68(t，J＝5.7Hz，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.44-7.21(m，10H)，6.21(d，J＝7.8Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，4.31(d，J＝4.5Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.1，160.9，155.9，154.5，150.2，140.0，138.3，130.6，128.9，128.7，127.7，127.6，127.1，122.8，103.6，88.6，46.0，43.0，17.5；MS(ES+)m/z 431.2(M+1)。
实施例6 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
在0℃下向N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中的分散物，0.028g，0.70mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，然后在0℃下加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.096g，0.38mmol)和碘化四-正-丁基铵(0.005g，0.014mmol)。在环境温度下搅拌16小时后，在真空中浓缩该反应混合物而得到固体残留物。通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷(50/50-100/0)洗脱而得到标题化合物，为白色固体(0.018g，14％收率)mp214-216℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81-8.61(m，4H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.33-7.19(m，5H)，6.42-6.39(m，1H)，6.28(d，J＝2.7Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.39(d，J＝5.7Hz，2H)，2.55(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.3，161.9，161.6，153.9，150.3，149.1，148.7，139.9，137.8，132.3，128.8，127.7，127.2，124.7，123.8，104.3，97.7，68.3，17.5；MS(ES+)m/z 433.2(M+1)。
实施例6.1 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例6所述的方法，仅作使用2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐替代3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，11％收率mp202-205℃；1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.69(m，1H)，8.53(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.28-7.17(m，5H)，6.36-6.32(m，1H)，6.07(d，J＝2.7Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.46(s，2H)，2.56(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)δ 170.1，165.7，164.9，156.7，156.3，154.0，150.6，141.9，140.9，134.7，131.1，130.0，129.8，126.8，126.0，125.5，106.6，100.1，72.6，46.2，19.4；MS(ES+)m/z 433.3(M+1)。
实施例7 N-苄基-2-(3-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
将N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.14g，0.32mmol)和20wt.％在活性炭上的钯(0.10g)在甲醇(50mL)中的混合物在氢气环境中搅拌2小时。过滤该混合物并且在真空下浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残留物，随后从甲醇(10mL)中重结晶而得到标题化合物(0.027g，8％)mp225-228℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.26(m，5H)，6.20-6.10(m，1H)，5.87-5.83(m，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，2.58(s，3H)；MS(ES+)m/z 342.2(M+1)。
实施例7.1 N-苄基-2-(5-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用N-苄基-2-(5-(苄氧基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，18％收率mp218-221℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.74(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.23(m，6H)，7.12-7.08(m，2H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ 162.1，159.6，153.5，151.3，136.7，134.9，128.3，126.7，126.6，125.6，125.4，125.3，125.3，124.2，115.5，114.2，99.8，41.7，14.1；MS(ES+)m/z 392.3(M+1)。
实施例7.2 N-苄基-2-(6-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用N-苄基-2-(6-(苄氧基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，18％收率mp225-228℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.22(m，6H)，7.10-7.06(m，1H)，7.01(m，1H)，6.58(d.J＝9.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.3，159.7，154.5，151.9，139.6，138.9，132.1，129.9，128.3，127.2，126.9，121.9，119.9，119.7，116.1，111.4，42.8，16.8；MS(ES+)m/z 392.2(M+1)。
实施例7.3 N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻吩-3-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻吩-3-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，10％收率mp150℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.83(t，J＝5.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37-7.20(m，5H)，6.00(d，J＝6.8Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.45(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z 327.2(M+1)。
实施例7.4 N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为白色固体，87％收率mp98℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.54(t，J＝5.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.22(m，5H)，7.20(s，1H)，6.12(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，5.75(d，J＝2.5Hz，1H)，4.40(d，J＝5.9Hz，2H)，2.41(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.8，162.5，161.1，139.7，139.1，137.1，135.4，128.2，127.1，126.6，120.1，102.8，97.8，42.5，15.6；MS(ES+)m/z 341.1(M+1)。
实施例7.5 N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，89％收率mp240-243℃(甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.51(br s，1H)，8.76(t，J＝5.9Hz，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.16(m，5H)，6.26(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.81(d，J＝2.5Hz，1H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.9，162.0，161.6，154.1，150.2，139.9，132.6，128.7，127.7，127.2，123.6，104.4，98.0，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 342.2(M+1)。
实施例7.6 5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为黄白色固体，14％收率mp110℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.56(s，1H)，8.44(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.20(dd，J＝7.8，2.6Hz，1H)，5.87(d，J＝2.6Hz，1H)，4.56(s，2H)，2.47(s，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ 169.8，165.7，164.8，149.5，148.8，141.9，140.5，137.73，137.7，128.9，125.3，125.3，124.0，104.8，99.4，42.0，15.9；MS(ES+)m/z 342.2(M+1)。
实施例7.7 N-(4-氟苄基)-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为黄白色固体，76％收率mp95℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，8.53(t，J＝6.0Hz，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.21-7.11(m，3H)，6.13(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，5.76(d，J＝2.6Hz，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.41(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.5，162.5，161.0，161.0(d，JC-F＝242.0Hz)，139.1，137.2，135.9(d，JC-F＝2.9Hz)，135.5，129.1(d，JC-F＝8.1Hz)，127.1，120.2，114.9(d，JC-F＝21.3Hz)，102.6，97.9，41.8，15.5；MS(ES+)m/z 359.2(M+1)。
实施例7.8 N-(3-氟苄基)-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，76％收率mp140-142℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.24(br s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.21(s，1H)，7.18-7.02(m，3H)，6.13(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，5.77(d，J＝2.6Hz，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.5，162.6，162.1(d，JC-F＝241.5Hz)，161.0，142.7(d，JC-F＝7.0Hz)，139.2，137.3，135.4，130.1(d，JC-F＝8.3Hz)，126.9，123.1(d，JC-F＝2.6Hz)，120.2，113.8(d，JC-F＝21.5Hz)，113.4(d，JC-F＝20.9Hz)，102.6，97.9，42.1，15.5；MS(ES+)m/z 359.2(M+1)。
实施例7.9 N-乙基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-乙基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为黄白色固体，80％收率mp183-184℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.8(br s，1H)，8.07(d，J＝/.9Hz，1H)，7.94(t，J＝5.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.12(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，5.76(d，J＝2.6Hz，1H)，3.27-3.16(m，2H)，2.39(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.5，162.2，161.0，138.9，136.4，135.6，127.8，120.2，102.5，97.9，33.9，15.4，14.8；MS(ES+)m/z 279.2(M+1)。
实施例7.10 2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例7所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的所需改变，获得标题化合物，为淡黄色固体，34％收率mp238-240℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78(t，J＝4.8Hz，1H)，8.55(d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(br s，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.35(br s，1H)，6.22(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，5.74(d，J＝1.3Hz，1H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，2.52(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 168.9，162.2，161.7，154.4，150.5，132.4，123.2，105.2，97.7，40.9，17.6；MS(ES+)m/z343.2(M+1)。
实施例8 N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻吩-3-甲酰胺的合成
在氮气环境中将N-苄基-5-溴噻吩-3-甲酰胺(0.57g，1.91mmol)、4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(0.42g，2.10mmol)、碘化亚铜(I)(0.055g，0.29mmol)、8-羟基喹啉(0.042g，0.29mmol)和碳酸钾(0.40g，2.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在130℃下搅拌17h。将该反应混合物冷却至环境温度，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水(2×25mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液和通过柱色谱法纯化残留物，用10-80％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为白色固体(0.14g，18％)mp162-163℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.55(t，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.00(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.49-7.20(m，10H)，6.26(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，6.11(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 417.2(M+1)。
实施例8.1 N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例8所述的方法，仅作使用N-苄基-5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酰胺替代N-苄基-5-溴噻吩-3-甲酰胺与4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，49％收率mp153-154℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.27(m，10H)，6.84(s，1H)，6.20-6.11(m，2H)，6.05(d，J＝2.7Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.4，162.5，161.9，139.2，137.6，134.2，128.43，128.40，128.3，127.5，127.4，127.2，126.7，121.8，102.9，97.8，70.3，43.6，15.6；MS(ES+)m/z 431.3(M+1)。
实施例9 N-苄基-5-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
向在环境温度下搅拌的N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.20g，0.59mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.082g，0.59mmol)，随后添加4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯(0.13g，0.59mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌2小时，然后使其冷却至环境温度并且分配在乙酸乙酯(50mL)与水(25mL)之间。用盐水(25mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残留物，用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为无色固体(0.14g，58％)mp134-136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.27(m，5H)，6.83(s，1H)，6.18(t，J＝5.6Hz，1H)，6.06(dd，J＝7.8，2.6Hz，1H)，5.95(d，J＝2.7Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.72-1.64(m，2H)，0.89-0.73(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.2，162.9，162.3，139.7，139.6，138.0，134.3，128.7，127.8，127.5，126.9，121.9，103.4，97.4，68.8，43.9，33.6，15.9，7.6，4.2；MS(ES+)m/z 409.3(M+1)。
实施例9.1 N-苄基-3-甲基-5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-1(2H)-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，42％收率mp225-227℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37-7.20(m，6H)，6.32(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，6.14(d，J＝2.8Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.0，162.4，160.9，140.3，139.6，138.7，137.2，135.2，128.2(d，JC-F＝3.7Hz)，127.4，127.1，126.6，125.4(d，JC-F＝3.8Hz)，120.7，102.4，97.5，69.0，42.5，15.5；MS(ES+)m/z 499.3(M+1)。
实施例9.2 N-苄基-5-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用1-(溴甲基)-4-氟苯替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为浅黄色固体，43％收率mp195-197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.37-7.20(m，8H)，6.28(dd，J＝7.9，2.7Hz，1H)，6.15(d，J＝2.7Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.2，162.4，160.9，139.6，138.8，137.2，135.2，135.1，131.7(d，JC-F＝3.0Hz)，130.4(d，JC-F＝8.4Hz)，128.2，127.3，127.1，126.6，120.6，115.3(d，JC-F＝21.5Hz)，102.5，97.3，69.3，42.5，15.5；MS(ES+)m/z449.3(M+1)。
实施例9.3 N-苄基-5-(4-(4-(二氟甲氧基)苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为粉红色固体，35％收率mp178-180℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.55(t，J＝6.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)7.38-7.20(m，9H)，6.28(dd，J＝7.9，2.7Hz，1H)，6.14(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.1，162.4，160.9，150.8，139.6，138.8，137.2，135.1，132.4，129.9，128.2，127.3，127.4，127.1，126.6，120.6，118.7，116.2，102.5，97.3，69.2，42.5，15.5；MS(ES+)m/z 497.3(M+1)。
实施例9.4 N-苄基-3-甲基-5-(2-氧代-4-苯乙氧基吡啶-1(2H)-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用4-甲基苯磺酸苯乙酯替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，59％收率mp159-160℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.55(t，J＝5.9Hz，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.20(m，11H)，6.18(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，6.06(d，J＝2.6Hz，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，4.27(t，J＝6.7Hz，2H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.3，162.4，161.0，139.6，138.8，137.7，137.1，135.0，128.8，128.3，128.2，127.3，127.1，126.6，126.3，120.5，102.4，96.8，68.8，42.5，34.2，15.5；MS(ES+)m/z 445.3(M+1)。
实施例9.5 N-苄基-5-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用环丙基甲基溴替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，62％收率mp175-177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.54(t，J＝6.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.20(m，6H)，6.24(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，5.97(d，J＝2.7Hz，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.27-1.14(m，1H)，0.63-0.54(m，2H)，0.37-0.29(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.5，162.4，161.0，139.6，138.8，137.2，134.9，128.2，127.2，127.1，126.6，120.4，102.5，96.6，73.1，42.3，15.5，9.5，3.1；MS(ES+)m/z 395.2(M+1)。
实施例9.6 5-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-(3-氟苄基)-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物，定量收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.85(s，1H)，6.19(t，J＝5.8Hz，1H)，6.07(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，5.98(d，J＝2.7Hz，1H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)；MS(ES+)m/z 531.5(M+1)。
实施例9.7 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，16％收率mp214-216℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71-8.68(m，1H)，7.38-7.26(m，5H)，6.81-6.79(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)，6.22-6.06(m，3H)，5.00(s，2H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，2.68(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.8，161.9，161.5，153.9，152.6，150.4，139.9，132.3，128.8，127.7，127.2，123.8，114.6，113.2，107.5，104.1，97.6，62.9，62.4，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 490.3(M+1)。
实施例9.8 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用4-三氟甲基苄基溴替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，21％收率mp278-280℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78(br s，1H)，8.65-8.62(m，1H)，7.78-7.64(m，4H)，7.30-7.29(m，5H)，6.44-6.41(m，IH)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.3，161.9，161.6，153.9，150.4，140.7，139.9，132.3，128.8，128.7，127.7，127.2，126.4，126.0，125.9，123.8，104.3，97.7，69.8，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 500.3(M+1)。
与实施例1.24相同 实施例9.9 2-(4-(4-(二氟甲氧基)苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用4-(二氟甲氧基)苄基溴替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-(4-氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，25％收率mp242-244℃(二氯甲烷/甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78(t，J＝5.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.1，3.0Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.34-7.08(m，7H)，6.43-6.32(m，1H)，6.22(s，1H)，5.15(s，2H)，4.34(d，J＝5.8Hz，2H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.4，163.2，161.9，160.0，151.4，150.4，136.1，133.7，132.7，130.5，129.8，123.6，120.1，119.2，116.7，115.6，113.3，104.3，97.5，70.1，44.6，17.5；MS(ES+)m/z 516.4(M+1)。
实施例9.10 N-苄基-2-(4-(环戊基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用4-甲基苯磺酸环戊基甲酯替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，57％收率mp196-198℃(甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.25(m，5H)，6.16(d，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.09-6.05(m，1H)，5.94(d，J＝2.6Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，3.83(d，J＝7.0Hz，2H)，2.68(s，3H)2.41-2.27(m，1H)，1.87-1.77(m，4H)，1.66-1.58(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.9，162.2，162.1，153.6，152.2，137.7，131.3，128.8，127.9，127.7，122.1，104.2，96.6，73.3，44.1，38.4，29.3，25.3，17.3；MS(ES+)m/z 424.3(M+1)。
实施例9.11 N-(3，4-二氟苄基)-2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用碘甲烷替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-(3，4-二氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，66％收率mp183-185℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.05(m，3H)，6.20-6.15(m，2H)，5.97(d，J＝2.5Hz，1H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)，3.82(m，3H)，2.68(m，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 168.4，162.3，162.1，153.6，152.7，135.0，131.4，123.7，121.8，117.6，117.4，116.9，116.7，104.0，96.2，56.0，43.0，17.3；MS(ES+)m/z 392.2(M+1)。
实施例9.12 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，仅作使用2-(溴甲基)四氢呋喃替代4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，42％收率mp181-183℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.66-8.62(m，1H)，7.38-7.26(m，5H)，6.22-6.18(m，1H)，6.14-6.12(m，1H)，5.95-5.94(m，1H)，4.58-4.54(m，2H)，4.33-4.20(m，1H)，3.99-3.78(m，4H)，2.67(s，3H)，2.13-1.90(m，3H)，1.77-1.66(m，1H)；MS(ES+)m/z 426.3(M+1)，448.3(M+23)。
实施例10 N-苄基-2-(4-(4-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向烘干的烧瓶中加入1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸乙酯(0.10g，0.21mmol)、4-氯苯基硼酸(0.036g，0.23mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.012g，0.01mmol)、磷酸钾(0.067g，0.31mmol)和溴化钾(0.027g，0.23mmol)。然后给该混合物充氮气，随后添加无水二噁烷(7mL)。将该反应混合物加热至回流16小时，然后加入乙酸乙酯(20mL)并且用饱和氯化铵(10mL)洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化棕色残留物，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，然后从乙醚中重结晶而得到标题化合物，为无色固体(0.090g，99％)mp265-267℃(乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.89(t，J＝5.4Hz，1H)，8.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.35-7.23(m，5H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H)，4.44(d，J＝5.2Hz，2H)，2.62(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.8，160.2，153.6，150.6，150.0，139.8，135.7，134.6，131.7，129.6，129.3，128.7，127.7，127.2，124.5，116.3，107.5，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 436.0(M+1)。
实施例11 1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸盐的合成
在-75℃下向N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.00g，2.92mmol)在无水吡啶(20mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐。将该混合物在-50℃下搅拌20分钟，随后添加乙酸乙酯(30mL)，且随后用水(2 x 5mL)洗涤。分离有机层并且在真空中浓缩。使残留物进行柱色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(3/2)洗脱而得到标题化合物，为黄色固体，58％收率(0.81g)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.26(m，5H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.08(t，J＝5.6Hz，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，2.69(s，3H)；MS(ES+)m/z 474.4(M+1)。
实施例12 4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.50g，2.00mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入4-苯基吡啶-2-醇(0.31g，1.80mmol)、碘化亚铜(I)(0.053g，0.28mmol)、8-羟基喹啉(0.041g，0.28mmol)和碳酸钾(0.39g，2.80mmol)。将该混合物脱气并且向烧瓶中充氮气。将该反应混合物在100℃下加热6小时，然后用乙酸乙酯(25mL)稀释，用14％氢氧化铵水溶液(2 x 7mL)和盐水(7mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，在真空中浓缩滤液而得到淡黄色固体(0.45g，66％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.83-8.75(m，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.14-7.03(m，2H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 341.6(M+1)。
实施例12.1 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
按照实施例12所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇与2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应的所需改变，获得标题化合物，为黄色固体，80％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.26(m，5H)，6.18(d，J＝7.9Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.01(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 371.1(M+1)。
实施例12.2 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的合成
按照实施例12所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇与替代2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯在130℃下反应64小时的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，26％收率mp135-136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.01(s，1H)，8.60-8.50(m，1H)，7.44-7.36(m，5H)，6.21(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，6.04(d，J＝2.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.44-4.29(m，2H)，2.59-2.51(m，3H)，1.44-1.34(m，3H)；MS(ES+)m/z 354.2(M+1)。
实施例12.3 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的合成
按照实施例12所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇与替代2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的2-溴-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯在125℃反应64小时的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，24％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44-7.36(m，5H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，6.09(dd，J＝7.7，2.5Hz，1H)5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.49(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 368.2(M+1)。
实施例12.4 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的合成 未被式(I)覆盖
按照实施例12所述的方法，仅作使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇与替代2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在125℃下反应28小时的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，30％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43-7.38(m，5H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，6.07(dd，J＝7.7，2.5Hz，1H)5.96(d，J＝2.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，3.42(s，3H)，2.58(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 368.3(M+1)。
实施例13 4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸的合成
向4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.25g，0.74mmol)在四氢呋喃(4mL)和水(4mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂(0.14g，3.68mmol)。将该反应混合物在50℃下加热4小时，然后冷却至环境温度并且使用乙酸酸化至pH6。通过过滤收集获得的固体，用水洗涤并且在空气中干燥。获得标题化合物，为淡黄色固体(0.20g，87％)MS(ES+)m/z 313.5(M+1)。
实施例13.1 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
按照实施例13所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为淡黄色固体，72％收率MS(ES+)m/z 343.2(M+1)。
实施例13.2 2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
按照实施例13所述的方法，仅作使用2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为淡黄色固体，73％收率MS(ES+)m/z 307.4(M+1)。
实施例13.3 2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
按照如制备13中所述的方法，仅作使用2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为浅黄色固体，85％收率MS(ES+)m/z321.4(M+1)。
实施例13.4 2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
按照实施例13所述的方法，仅作使用2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为淡黄色固体，80％收率MS(ES+)m/z 267.3(M+1)。
实施例13.5 2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
按照实施例13所述的方法，仅作使用2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，92％收率MS(ES+)m/z 253.2(M+1)。
实施例13.6 4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸的合成
按照实施例13所述的方法，仅作使用4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，75％收率mp261-263℃(水/丙酮)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.24(br s，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.32(d，J＝2.7Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.8，164.0，161.6，155.8，154.4，152.6，141.3，132.1，121.1，117.6，114.5，113.1，104.1，97.6，62.4，17.4；MS(ES+)m/z401.1(M+1)。
实施例13.7 2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
按照实施例13所述的方法，仅作使用2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，79％收率mp>300℃(水/丙酮)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.27-7.16(m，2H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.21(d，J＝2.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.4，164.1，161.7，160.9，155.9，154.4，132.0，131.9，130.9，120.8，116.0，115.7，104.1，97.5，70.1，17.4；MS(ES+)m/z 361.3(M+1)。
实施例13.8 5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
按照实施例13所述的方法，仅作使用5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯替代4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，92％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.82(br s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.32(m，6H)，6.30(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，6.14(d，J＝2.6Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 342.2(M+1)。
实施例14 2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
将2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(7.00g，18.0mmol)和20wt.％在活性炭上的钯(3g)在无水四氢呋喃(300mL)中的混合物在氢气环境中搅拌2小时。将该混合物通过硅藻土过滤并且在真空下浓缩滤液。使残留物从乙酸乙酯中重结晶而得到标题化合物，为无色固体(4.00g，80％)mp270-273℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.57(s，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.81(d，J＝2.5Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 168.0，162.5，161.7，156.5，155.3，132.4，119.0，104.7，97.9，61.2，17.6，14.6；MS(ES+)m/z281.0(M+1)。
实施例15 2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃下搅拌的2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(1.00g，3.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.14g，5.70mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入(溴甲基)环丙烷(0.58g，4.28mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在高度真空中除去溶剂并且用二氯甲烷(30mL)稀释残留物，用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。在真空至浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残留物，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱而得到标题化合物，为无色固体(1.15g，97％)mp180-183℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.68-8.65(m，1H)，6.19-6.16(m，1H)，5.93(d，J＝2.6Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(d，J＝7.1Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31-1.19(m，1H)，0.70-0.64(m，2H)，0.38-0.33(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.6，162.9，162.2，156.6，155.6，131.3，119.6，104.5，96.7，60.9，17.3，14.3，9.8，9.5，3.3；MS(ES+)m/z 335.1(M+1)。
实施例15.1 2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
按照实施例15所述的方法，仅作使用甲基碘替代(溴甲基)环丙烷与2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应的所需改变，获得标题化合物，为淡黄色固体，54％收率mp163-165℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.16(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.00(d，J＝2.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.68(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 168.3，162.9，162.2，156.6，155.7，131.3，119.7，103.8，96.3，60.9，56.0，17.3，14.3；MS(ES+)m/z 295.2(M+1)。
实施例15.2 2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
按照实施例15所述的方法，仅作使用2-环丙基乙基-4-甲基苯磺酸酯替代(溴甲基)环丙烷与2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，35％收率mp188-190℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.17-6.13(m，1H)，6.00-5.99(m，1H)，4.35-4.27(m，2H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.68(q，J＝6.6Hz，2H)，1.35(dt，J＝7.1，1.3Hz，3H)，0.90-0.68(m，1H)，0.52-0.44(m，2H)，0.14-0.09(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.8，162.9，162.2，156.6，155.6，131.3，119.7，104.1，96.7，69.1，60.9，33.6，17.3，14.3，7.5，4.2；MS(ES+)m/z 349.2(M+1)。
实施例16 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的合成
将2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.28mmol)在1N氢氧化钠水溶液(2mL)中的混悬液在45℃下搅拌16h，然后在65℃下搅拌5h。将该反应混合物冷却至0℃，然后用10％盐酸水溶液酸化至pH～2。过滤沉淀，用水洗涤且然后用丙酮洗涤入单独的烧瓶。在真空下浓缩丙酮滤液并且与甲醇共浓缩至干(×2)。将残留物与该固体合并而得到标题化合物(0.060g，65％)MS(ES-)m/z 324.2(M-1)。
实施例16.1 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸的合成
按照实施例16所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯替代2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，97％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.03(br s，1H)，7.54(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.51-7.37(m，5H)，6.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.16(s，2H)，3.50(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ES+)m/z 340.2(M+1)。
实施例16.2 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸的合成
按照实施例16所述的方法，仅作使用2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯替代2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，86％的收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.24(br s，1H)，7.56-7.34(m，6H)，6.18(d，J＝7.3Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.16(s，2H)，3.30(s，3H)，3.17(s，J＝4.7Hz，3H)；MS(ES+)m/z 340.2(M+1)。
实施例17 4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃下搅拌的2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(1.00g，3.56m mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入氢化钠(0.15g，6.42mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，随后添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(1.06g，4.63mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中除去溶剂并且用二氯甲烷(250mL)稀释残留物，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。使残留物在乙酸乙酯和己烷中重结晶而得到标题化合物，为无色固体，68％收率(1.04g)mp196-198℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72-8.70(m，1H)，6.80-6.79(m，1H)，6.37(d，J＝3.2Hz，1H)，6.21-6.17(m，1H)，6.09(d，J＝2.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.5，162.8，161.8，156.3，155.7，150.6，143.1，131.8，120.4，119.9，112.4，111.7，103.6，97.2，62.1，61.0，17.3，14.3；MS(ES+)m/z 429.2(M+1)。
实施例17.1 2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
按照实施例17所述的方法，仅作使用乙基1-(溴甲基)-4-氟苯替代2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃与2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，70％收率mp214-217℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，6.20(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.07(d，J＝2.7Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 167.1，164.5，162.8，161.2，156.5，155.6，131.5，130.4，129.8，119.8，115.9，103.9，97.4，70.1，61.9，17.3，14.3；MS(ES+)m/z 389.2(M+1)。
实施例18 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-苯氧基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
向N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.58mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸盐(0.19g，0.64mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液中加入氟化铯(0.22g，1.46mmol)。将该反应混合物在60℃下加热16小时，随后添加乙酸乙酯(30mL)。用饱和氯化铵(10mL)洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残留物，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱并且进一步通过在乙醚中重结晶纯化而得到标题化合物，为无色固体，14％收率(0.032g)mp67-70℃(乙醚)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.25(m，8H)，7.11-7.08(m，2H)，6.35(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.05(t，J＝5.6Hz，1H)，5.81(d，J＝2.6Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.8，162.1，161.8，153.3，152.8，152.1，137.7，132.2，130.3，128.8，127.9，127.7，126.4，122.5，121.1，103.4，100.2，44.1，17.3；MS(ES+)m/z 418.2(M+1)。
实施例19 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-苯乙基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
向在氮气环境中的烘干的密闭管中加入1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.20g，0.42mmol)、苯乙基硼酸(0.069g，0.46mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.068g，0.084mmol)和碳酸钾(0.18g，1.26mmol)，随后添加四氢呋喃(10mL)和水(1mL)。将该反应混合物在回流状态下加热22小时并且冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(20mL)并且用饱和氯化铵(10mL)洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化棕色残留物，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱而得到标题化合物，为无色固体，33％收率(0.060g)mp149-150℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.25(m，7H)，7.21-7.14(m，3H)，6.49(s，1H)，6.25(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.11(t，J＝5.6Hz，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，2.95-2.89(m，2H)，2.84-2.76(m，2H)，2.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.1，160.5，155.2，153.3，152.3，140.0，137.7，130.2，128.8，128.6，128.3，127.9127.7，126.4，122.8，118.6，109.7，44.1，37.0，35.0，17.3；MS(ES+)m/z 430.3(M+1)。
实施例19.1 N-苄基-2-(4-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例19所述的方法，仅作使用环丙基硼酸替代苯乙基硼酸与-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸盐反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，54％收率mp149-151℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.25(m，5H)，6.39(d，J＝1.5Hz，1H)，6.10-6.05(m，2H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.81-1.72(m，1H)，1.14-1.07(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.2，160.3，158.8，153.4，152.3，137.7，130.3，128.8，127.9，127.6，127.7，114.7，106.6，44.1，17.3，15.4，10.4；MS(ES+)m/z366.1(M+1)。
实施例20 N-苄基-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
向在氮气环境中的烘干的密闭管中加入1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.27g，0.56mmol)、三甲基环硼氧烷(0.07g，0.62mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.13g，0.11mmol)和碳酸钾(0.23g，1.69mmol)，随后添加二甲氧基乙烷(10mL)和水(1mL)。将该反应混合物在回流状态下加热18小时，冷却至环境温度并且加入乙酸乙酯(30mL)。用饱和氯化铵(10mL)洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化棕色残留物，用乙酸乙酯/己烷(4/1)洗脱而得到标题化合物，为无色固体，54％收率(0.13g)mp145-147℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.25(m，5H)，6.50(s，1H)，6.27(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，6.12(t，J＝5.6Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.2，160.4，153.4，152.2，152.1，137.7，130.0，128.8，127.9，127.7，122.8，119.1，110.6，44.1，21.5，17.3；MS(ES+)m/z 340.1(M+1)。
实施例21 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
向N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.58mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.32g，0.99mmol)和催化量的碘化正-四丁基铵，随后添加2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑(0.15g，0.76mmol)。将该反应混合物在80℃下加热20小时并且在真空中浓缩，随后添加二氯甲烷(100mL)。用水(70mL)洗涤该混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并且过滤。在真空中浓缩溶剂。使残留物在乙酸乙酯和己烷中重结晶。通过过滤收集固体并且用甲醇和己烷洗涤而得到标题化合物，为无色固体，38％收率(0.11g)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.84(t，J＝5.9Hz，1H)，8.69(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.69-7.57(m，3H)，7.37-7.29(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，6.50-6.43(m，2H)，5.64(s，2H)，4.42(d，J＝5.9Hz，2H)，2.58(s，3H)；MS(ES+)m/z 500.2(M+1)，522.2(M+23)。
实施例21.1 N-苄基-2-(4-((5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用2-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，32％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.80(t，J＝5.8Hz，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.0(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32-7.19(m，5H)，6.46-6.39(m，2H)，5.60(s，2H)，4.38(d，J＝5.8Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 534.1(M+1)。
实施例21.2 N-苄基-2-(4-((8-氯-6-(三氟甲基)萘-2-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用6-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，27％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.65(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42-8.40(m，1H)，8.34-8.27(m，2H)，8.07-8.04(m，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.23-7.17(m，1H)，6.49(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.32(d，J＝2.6Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 585.1(M+1)。
实施例21.3 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，49％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.85(s，1H)，8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.17(m，5H)，6.43(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.28(d，J＝2.7Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 501.2(M+1)。
实施例21.4 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(噻唑-4-基甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用4-(氯甲基)噻唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，29％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.12(d，J＝1.9Hz，1H)，8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33-7.27(m，4H)，7.25-7.17(m，1H)，6.38-6.32(m，2H)，5.27(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 439.1(M+1)。
实施例21.5 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，66％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.77(t，J＝5.9Hz，1H)，8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.26(m，4H)，7.23-7.18(m，1H)，6.34(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.11(d，J＝2.6Hz，IH)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，4.03-3.94(m，2H)，3.86-3.82(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.38-3.31(m，1H)，2.53(s，3H)，1.76-1.69(m，1H)，1.59-1.20(m，5H)；MS(ES+)m/z 440.2(M+1)。
实施例21.6 N-苄基-4-甲基-2-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，47％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.18(m，5H)，6.38-6.35(m，2H)，6.26(d，J＝2.6Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ES+)m/z 437.2(M+1)。
实施例21.7 N-苄基-2-(4-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用2-氯-5-(氯甲基)噻吩替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，40％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78(t，J＝5.9Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.18(m，5H)，7.15(d，J＝3.8Hz，1H)，7.05(d，J＝3.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.28(d，J＝2.7Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z471.9(M+1)，473.8(M+3)。
实施例21.8 2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用2-(溴甲基)苯并[d]噻唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，14％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.66(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.34-7.18(m，5H)，6.48(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.34(d，J＝2.7Hz，1H)，5.68(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 489.1(M+1)。
实施例21.9 N-苄基-2-(4-((2-异丙基噻唑-4-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，36％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.23(m，5H)，7.21(s，1H)，6.28-6.20(m，1H)，6.10-6.04(m，2H)，5.12(s，2H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，3.38-3.27(m，1H)，2.68(s，3H)，1.45-1.35(m，6H)；MS(ES+)m/z 481.2(M+1)。
实施例21.10 N-苄基-2-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，73％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.79(t，J＝5.9Hz，1H)，8.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.35-7.16(m，5H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.26(d，J＝2.7Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 467.0(M+1)。
实施例21.11 N-苄基-4-甲基-2-(4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，20％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.20(s，1H)，6.24(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.13-6.07(m，2H)，5.10(s，2H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.67(s，3H)；MS(ES+)m/z 453.1(M+1)。
实施例21.12 2-(4-((1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，20％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.81(t，J＝5.9Hz，1H)，8.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.17(m，6H)，6.42(dd，J＝8.1，2.8Hz，1H)，6.33(d，J＝2.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，2.55(s，3H)；MS(ES+)m/z 424.1(M+1)。
实施例21.13 N-苄基-2-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例21所述的方法，仅作使用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑替代2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑与N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，10％收率1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.26(m，5H)，6.16-6.06(m，3H)，4.76(s，2H)，4.59(d，J＝5.5Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)；MS(ES+)m/z 451.1(M+1)。
实施例22 N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.20g，0.58mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.27g，2.10mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.18g，0.93mmol)。将该混合物搅拌30分钟，随后添加1-羟基苯并三唑(0.11g，0.81mmol)和苯并[b]噻吩-2-基甲胺(0.14mL，0.87mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌24小时。在真空中除去溶剂并且将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 5mL)和盐水(10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩。使残留物从乙酸乙酯和己烷中重结晶。通过过滤收集固体并且用甲醇和己烷洗涤。获得标题化合物，为无色固体，78％收率(0.22g)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.98(t，J＝5.8Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.51-7.23(m，8H)，6.34(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.65-4.63(m，2H)，2.56(s，3H)；MS(ES+)m/z 488.1(M+1)。
实施例22.1 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(3-甲基噻吩-2-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，52％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.81(t，J＝5.8Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，6.79(d，J＝5.1Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.22(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.45-4.43(m，2H)，2.53(s，3H)，2.17(s，3H)；MS(ES+)m/z452.1(M+1)。
实施例22.2 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用2，3-二氢-1H-茚-2-胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，27％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.51(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.31(m，5H)，7.20-7.09(m，4H)，6.38(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.22(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.66-4.58(m，1H)，3.24-3.11(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.52(s，3H)；MS(ES+)m/z 458.2(M+1)。
实施例22.3 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，42％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.83(t，J＝5.7Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.44(s，2H)，7.48-7.31(m，5H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，2.54(m，3H)，2.43(s，3H)；MS(ES+)m/z 448.2(M+1)。
实施例22.4 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用噁唑-2-基甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，62％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.87(t，J＝5.7Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.13(s，1H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，2.54(m，3H)；MS(ES+)m/z 423.2(M+1)。
实施例22.5 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，28％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.75(t，J＝5.7Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.30(m，5H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.30(d，J＝5.7Hz，2H)，2.53(m，3H)，2.26(m，3H)；MS(ES+)m/z 504.2(M+1)。
实施例22.6 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用噻唑-2-基甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，71％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.11(t，J＝5.9Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝3.3Hz，1H)，7.60(d，J＝3.3Hz，1H)，7.45-7.33(m，5H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，2.56(m，3H)；MS(ES+)m/z 439.1(M+1)。
实施例22.7 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(5-甲基噻吩-2-基)甲胺取代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，43％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.82(t，J＝5.8Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.30(m，5H)，6.73(d，J＝3.3Hz，1H)，7.59-6.57(m，1H)，6.38(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.22(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.43(d，J＝5.8Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.34(s，3H)；MS(ES+)m/z 452.1(M+1)。
实施例22.8 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(4-甲基噻吩-2-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，46％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.83(t，J＝5.8Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.31(m，5H)，6.91(s，1H)，6.77(s，1H)，6.38(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.22(d，J＝2.6Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.12(s，3H)；MS(ES+)m/z 452.2(M+1)。
实施例22.9 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-((1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，33％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，8.53(t，J＝5.4Hz，1H)，7.44-7.33(m，5H)，6.37(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.21(d，J＝2.7Hz，1H)，5.91(d，J＝3.3Hz，1H)，5.64-5.63(m，1H)，5.15(s，2H)，4.32(d，J＝5.4Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)；MS(ES+)m/z 449.2(M+1)。
实施例22.10 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑--5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(1-甲基-1H-咪唑--5-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，52％收率1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.65-8.58(m，2H)，7.51(s，1H)，7.44-7.30(m，5H)，6.78(s，1H)，6.38(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.22(d，J＝2.6Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.36(d，J＝5.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.52(s，3H)；MS(ES+)m/z 436.2(M+1)。
实施例22.11 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，8％收率1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.59(d，J＝8.1Hz，1H)，8.31(br s，2H)，7.69(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，6.30(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.13(d，J＝2.7Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.82(s，2H)，3.77(s，3H)，2.52(s，3H)；MS(ES+)m/z 436.1(M+1)。
实施例22.12 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例25所述的方法，仅作使用(2-甲基噻唑-4-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，74％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.74(t，J＝5.7Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.31(m，5H)，7.16(s，1H)，6.38(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.42(d，J＝5.7Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 453.1(M+1)。
实施例22.13 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-((5-氰基呋喃-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用5-(氨基甲基)呋喃-2-腈替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，72％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.84(t，J＝5.6Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.45-7.30(m，5H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.6Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 447.1(M+1)。
实施例22.14 N-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用苯并[d]噁唑-2-基甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，44％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.01(t，J＝5.5Hz，1H)，8.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.45-7.31(m，7H)，6.40(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.24(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，2.57(s，3H)；MS(ES+)m/z 473.1(M+1)。
实施例22.15 5-((2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)甲基)呋喃-2-甲酸乙酯的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用5-(氨基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，67％收率1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.85(t，J＝5.6Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.33(m，5H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，6.45(d，J＝3.5Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.45(d，J＝5.5Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 494.2(M+1)。
实施例22.16 N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(1H-吲哚-2-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，22％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.91(s，1H)，8.73(t，J＝5.6Hz，1H)，8.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.29(m，7H)，7.01-6.87(m，2H)，6.39(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.25-6.22(m，2H)，5.16(s，2H)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)，2.56(s，3H)；MS(ES+)m/z 471.2(M+1)。
实施例22.17 N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用苯并[d]噻唑-2-基甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，69％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.23(t，J＝5.8Hz，1H)，8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.49-7.31(m，7H)，6.40(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.24(d，J＝2.7Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.78(d，J＝5.8Hz，2H)，2.58(s，3H)；MS(ES+)m/z 489.1(M+1)。
实施例22.18 N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(1H-吡唑-3-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，43％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.63(br s，1H)，8.74-8.54(m，2H)，7.63-7.31(m，6H)，6.38(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.22(d，J＝2.5Hz，1H)，6.13(d，J＝1.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 422.2(M+1)。
实施例22.19 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(6-氯吡啶-3-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，60％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.82(t，J＝5.8Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.51-7.28(m，6H)，6.38(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.39(d，J＝5.8Hz，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z467.0(M+1)。
实施例22.20 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，38％收率1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.89(t，J＝5.6Hz，1H)，8.69(br s，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.45-7.33(m，5H)，6.39(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.23(d，J＝2.6Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 501.1(M+1)。
实施例22.21 2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例22中所述的方法，仅作使用(5-甲基呋喃-2-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺与2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应的所需改变，获得标题化合物，为无色固体，48％收率1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.68(t，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.31(m，5H)，6.38(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.22(d，J＝2.7Hz，1H)，6.09(d，J＝3.0Hz，1H)，5.95(d，J＝3.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.30(d，J＝5.6Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.19(s，3H)；MS(ES+)m/z436.5(M+1)。
实施例23 1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸盐的合成
向在-78℃下和氮气环境中搅拌的N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.34g，0.98mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.40mL，2.87mmol)，随后滴加三氟甲磺酸酐(0.18mL，1.07mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后用水(25mL)停止反应。用二氯甲烷(50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用30％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为奶油色固体，74％收率(0.34g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.94(s，1H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，6.35(dd，J＝7.9，2.7Hz，1H)，6.15(t，J＝5.3Hz，1H)，4.60(d，J＝5.3Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 473.3(M+1)。
实施例24 N-苄基-3-甲基-5-(2-氧代-4-苯乙基吡啶-1(2H)-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
将1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.15g，0.32mmol)、苯乙基硼酸(0.047g，0.31mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、1:1与二氯甲烷(0.023g，0.028mmol)的复合物和碳酸钾(0.13g，0.95mmol)在四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在70℃下和氮气环境中和密封试管内搅拌16小时。将该反应混合物冷却至环境温度，并且使其分配在乙酸乙酯(75mL)与水(35mL)之间。用10％盐酸水溶液(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)和盐水(30mL)依次洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用20％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为淡奶油色固体，40％收率(0.054g)mp145-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38-7.15(m，10H)，6.89(s，1H)，6.48(s，1H)，6.19(t，J＝5.8Hz，1H)，6.16(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，2.96-2.87(m，2H)，2.84-2.75(m，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.9，160.7，154.3，140.1，139.54，139.5，137.9，133.2，128.7，128.6，128.3，127.8，127.6，127.2，126.4，121.8，119.2，109.3，43.9，36.9，35.1，15.9；MS(ES+)m/z 429.3(M+1)。
实施例25 N-(3-氟苄基)-5-(4-(3-羟基丙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
将5-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-氟苄基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.368mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至环境温度并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，用0-10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱而得到标题化合物，为粉红色固体，61％收率(0.093g)mp135-137℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.26(s，1H)，7.18-7.03(m，3H)，6.21(dd，J＝7.9，2.7Hz，1H)，6.01(d，J＝2.7Hz，1H)，4.60(br s，1H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.54(t，J＝6.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.86(p，J＝6.2Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 166.6，162.5，162.1(d，JC-F＝243.2Hz)，161.0，142.7(d，JC-F＝7.0Hz)，138.9，137.4，134.8，130.1(d，JC-F＝8.3Hz)，127.0，123.1(d，JC-F＝2.7Hz)，120.4，113.8(d，JC-F＝21.5Hz)，113.4(d，JC-F＝20.9Hz)，102.6，96.6，65.6，56.9，42.1，31.4，15.5；MS(ES+)m/z 417.3(M+1)。
实施例26 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
在环境温度下向2-(4-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.14g，0.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入异氰酸2-氯乙酯(0.05mL，0.58mmol)。将所得反应混合物在80-90℃下加热7小时。加入碳酸钾(0.10g，0.72mmol)并且将该反应混合物加热18小时。在真空中除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物而得到标题化合物，6％收率(0.01g)mp>300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.76(t，J＝6.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.17(m，7H)，6.08(d，J＝2.1Hz，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.60(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.9，160.7，157.8，153.8，150.7，150.4，139.9，130.9，128.7，127.7，127.2，123.7，101.4，98.8，44.3，43.1，36.5，17.5；MS(ES+)m/z 410.2(M+1)。
实施例27 3-((2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)甲基)吡啶1-氧化物的合成
在环境温度下向搅拌的2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.28mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入间-氯过氧苯甲酸(0.072g，0.42mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌24小时，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢盐溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩。使残留物在乙酸乙酯和己烷中结晶。通过过滤收集固体并且用甲醇和己烷洗涤而得到标题化合物，为无色固体，34％收率(0.035g)mp255-257℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.81(t，J＝5.8Hz，1H)，8.59(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，J＝6.3Hz，1H)，7.37-7.23(m，2H)，6.33(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.12(d，J＝2.7Hz，1H)，4.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 168.6，162.2，161.7，154.1，151.0，139.3，138.1，137.7，131.9，126.7，124.9，123.0，104.2，96.5，56.8，42.1，17.5；MS(ES+)m/z 373.3(M+1)，395.2(M+23)。
实施例28 使用小鼠肝微粒体测定测试化合物的硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制活性 易于使用如Shanklin J.和Summerville C.在Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，Vol.88，pp.2510-2514中所述的SCD微粒体测定方法对作为SCD抑制剂的本发明化合物进行鉴定。
小鼠肝微粒体的制备 在高酶活性时间段中通过放血处死处于轻氟烷(在矿物油中15％)麻醉中的使用高碳水化合物、低脂肪膳食的雄性ICR远交小鼠。即刻用冷0.9％NaCl溶液冲洗肝脏，称重并且用剪刀切碎。除非另有陈述，否则所有操作均在4℃下进行。将肝脏在含0.25蔗糖、62mM磷酸钾缓冲液(pH7.0)、0.15M KCl、15mM N-乙酰半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mM EDTA的溶液(1/3w/v)中使用4冲程的Potter-Elvehjem组织匀化器匀化。以10,400xg将匀化物离心20min以便消除线粒体和细胞碎片。将上清液通过3-层干酪包布过滤并且以105,000xg离心60min。使用小玻璃/特氟隆匀化器将微粒体沉淀缓慢重新悬浮于相同的匀化溶液中并且在-70℃储存。以酶的方式评价不存在线粒体污染。使用牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质浓度。
小鼠肝微粒体与测试化合物的孵育 将去饱和酶活性测定为从[9，10-3H]硬脂酰-CoA中释放3H2O。每一测定点的反应条件如下2μL 1.5mM硬脂酰-CoA、0.25μL 1mCi/mL 3H硬脂酰CoA、10μL 20mM NADH、36.75μL 0.1M PK缓冲液(K2HPO4/NaH2PO4，pH7.2)。加入1μL体积中的测试化合物或对照溶液。通过添加50μL微粒体(1.25mg/mL)启动反应。混合平板并且在加热块(25℃)上孵育后，通过添加10μL 60％ PCA终止反应。然后将等分的100μL转至用活性炭预处理的过滤平板并且以4000rpm将平板离心1分钟。将含通过SCD1去饱和反应释放的3H2O的流过量加入到闪烁液中并且用PackardTopCount测定放射性。分析数据以便鉴定测试化合物和参比化合物的IC50。
本发明有代表性的化合物在本测定法中测试时表现出作为SCD抑制剂的活性。将活性定义为在测试化合物的所需浓度下保留的％SCD酶活性或为IC50浓度。实施例化合物对硬脂酰辅酶A去饱和酶的为IC50(亲和力)包括在约500微摩尔-0.0001微摩尔之间或约100微摩尔-0.002微摩尔之间或约10微摩尔-0.002微摩尔之间。某些结果如下表1中所示。
表1 本领域技术人员知道对可以用于测定测试化合物抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶在微粒体或细胞中的活性的这种测定法进行各种修改。
将本说明书和/或申请数据表单上所列的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利，外国专利申请和非专利公开文献完整地引入本文作为参考。
从上述内容中可以理解，尽管描述本发明的具体实施方案的目的在于例证，但是可以在不偏离本发明精神和范围的情况下进行各种改变。
因此，并不限定本发明，它仅由所附的权利要求限定。
权利要求
1.式(I)的化合物，其立体异构体、对映体或互变体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前体药物
其中
V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)C(＝S)NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、芳基、杂芳基、杂环基、亚炔基、亚烯基、亚烷基或直接键；
X选自C(H)或N；
Y选自S、O、N(H)或N(CH3)；
p为0、1、2或3；
t为1或2；
R1选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢、烷基、链烯基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和-N(R5)2；
R4选自烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OCF3、-OC(H)F2和氰基；
或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，且如果存在剩余的R4基团，则剩余的R4基团如上所述；
R5选自氢、芳基、烷基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；
R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为C(H)且Y为S。
3.根据权利要求1的化合物，其中X为N且Y为S。
4.根据权利要求1的化合物，其中X为N且Y为N(H)或N(CH3)。
5.根据权利要求1的化合物，其中
V选自-O-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-或直接键；
X选自C(H)或N；
Y选自S、N(H)或N(CH3)；
p为0、1、2或3；
R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为烷基或卤代烷基；且
R5选自氢或烷基。
6.根据权利要求2的化合物，其中
V选自-O-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-或直接键；
p为0、1、2或3；
R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、炔基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为烷基或卤代烷基；且
R5选自氢或烷基。
7.根据权利要求3的化合物，其中
V选自-O-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-C(O)O-或直接键；
p为0、1、2或3；
R1选自氢、烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、炔基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为烷基、卤素和卤代烷基；
或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，且如果存在剩余的R4基团，则剩余的R4基团如上所述；且
R5选自氢或烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中
V为直接键；
W为-N(R5)C(O)-或-OC(O)-；
p为0、1或2；
R1选自氢、烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、炔基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为烷基、卤素和卤代烷基；
或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，且如果存在剩余的R4基团，则剩余的R4基团如上所述；且
R5选自氢或烷基。
9.根据权利要求7的化合物，其中
V为-O-；
W为-N(R5)C(O)-或-OC(O)-；
p为0、1或2；
R1选自氢、烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、炔基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为烷基、卤素和卤代烷基；
或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，且如果存在剩余的R4基团，则剩余的R4基团如上所述；且
R5选自氢或烷基。
10.根据权利要求4的化合物，其中
V选自-O-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-C(O)O-或直接键；
p为0、1、2或3；
R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为烷基、卤素和卤代烷基；
或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，且如果存在剩余的R4基团，则剩余的R4基团如上所述；且
R5选自氢或烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中
V选自-C(O)N(R5)-、-N(R5)-、-O-、-OS(O)2-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-；
X选自C(H)或N；
Y选自S、N(H)或N(CH3)；
p为0、1、2或3；
R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为卤代烷基或烷基；且
R5选自氢或烷基。
12.根据权利要求2的化合物，其中
V选自-O-、-N(R5)-、-OS(O)2-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-或-C(O)O-；
p为0、1、2或3；
R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为卤代烷基或烷基；且
R5选自氢或烷基。
13.根据权利要求3的化合物，其中
V选自-C(O)N(R5)-、-N(R5)-、-O-、-OS(O)2-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-；
p为0、1、2或3；
R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为烷基或卤代烷基；且
R5选自氢或烷基。
14.根据权利要求4的化合物，其中
V选自-C(O)N(R5)-、-N(R5)-、-O-、-OS(O)2-或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-；
p为0、1、2或3；
R1选自烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢和烷基；
R4为卤代烷基或烷基；且
R5选自氢或烷基。
15.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(5-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(苯基氨基甲酰基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-5-(苯基氨基甲酰基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-苯甲酰氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(5-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(6-羟基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(6-(苄氧基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(5-(苄氧基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸盐；
4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
4-甲基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸；
2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(环丙基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(3-甲基-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(苄基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(6-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-苄基-3-甲基-5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-1(2H)-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-(4-(二氟甲氧基)苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-3-甲基-5-(2-氧代-4-苯乙氧基吡啶-1(2H)-基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-环丙基乙基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-氟苯乙基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-苯乙基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-苯氧基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(3，4-二氟苄基)-2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(4-(二氟甲氧基)苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(4-(4-氟苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(环戊基甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(3，4-二氟苄基)-2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(苯氧基甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
3-((2-(4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)甲基)吡啶1-氧化物；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-((5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-((4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-(噻唑-4-基甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-((1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑--5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-((5-氰基呋喃-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
乙基-5-((2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)甲基)呋喃-2-甲酸酯；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-((2-异丙基噻唑-4-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-((1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
N-苄基-2-(4-环丙基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
16.药物组合物，其包含
根据权利要求1的式(I)化合物；和
药学上可接受的赋形剂或载体。
17.抑制人硬脂酰辅酶A去饱和酶(hSCD)活性的方法，包括使hSCD源接触式(I)的化合物、其立体异构体、对映体或互变体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前体药物
其中
V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)C(＝S)NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或直接键；
W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、芳基、杂芳基、杂环基、亚炔基、亚烯基、亚烷基或直接键；
X选自C(H)或N；
Y选自S、O、N(H)或N(CH3)；
p为0、1、2或3；
t为1或2；
R1选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中这些环中的某些或全部可以彼此稠合；
R3选自氢、烷基、链烯基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和-N(R5)2；
R4选自烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OCF3、-OC(H)F2和氰基；
或两个相邻的R4基团与结合它们的碳原子一起可以构成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，且如果存在剩余的R4基团，则剩余的R4基团如上所述；
R5选自氢、芳基、烷基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；
R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
18.治疗哺乳动物硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的方法，包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的疾病或病症为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量下降、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍、体重减轻、体重指数或瘦蛋白相关疾病。
20.根据权利要求19的方法，其中所述的代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症或高凝性。
21.根据权利要求19的方法，其中所述的体重障碍为肥胖、超重、恶病质和食欲减退。
22.根据权利要求18的方法，其中所述的疾病或病症为皮肤障碍。
23.根据权利要求20的方法，其中所述的皮肤障碍为湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕疙瘩形成或预防。
24.药物组合物，其包含
治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效量的胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌素；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素致敏物；双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
25.根据权利要求1的式(I)的化合物在制备在个体中治疗通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶介导的障碍或疾病的药物组合物中的用途。
26.用作药物的根据权利要求1的式(I)的化合物。
27.根据权利要求1的式(I)的化合物在制备在个体中治疗通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶介导的障碍或疾病的药物组合物中的用途。
28.用作药物的根据权利要求1的药物组合物。
29.根据权利要求16、24或28的药物组合物在制备在个体中治疗通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶介导的障碍或疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了调节硬脂酰辅酶A去饱和酶的杂环衍生物。还包括使用这类衍生物调节硬脂酰辅酶A去饱和酶活性的方法和包含这类衍生物的药物组合物。
文档编号C07D401/04GK101460476SQ200780020423
公开日2009年6月17日 申请日期2007年6月4日 优先权日2006年6月5日
发明者N·达莱斯, J·福纳耶夫, J·付, D·侯, R·坎博, V·科杜穆鲁, N·波克罗夫斯伽叶, V·拉伊纳, S·孙, Z·张 申请人:诺瓦提斯公司, 色诺恩制药公司