有机化合物的制作方法

专利名称：有机化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备芳基M酸化合物的新方法。此外，本发明涉及用于 制备这些化合物的方法的中间体。
这些芳基M酸化合物更具体地是如下所示的式(VI)的N-取代的2-氨 基-4-烷基-5-芳基戊酸。此类化合物是肾素抑制剂、特别是 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基辛酰基酰胺衍生物或其 可药用盐的制备中的关键中间体。因此，本发明还涉及在这些肾素抑制剂 的制备中的有用中间体以及制备这些中间体的方法。
背景技术：
肾素从肾流入到血液中，在血流中其使血管紧张素原裂解，释放十肽 血管紧张素I，后者随后在肺、肾及其它器官中被裂解，从而形成八肽血 管紧张素II。该八肽通过动脉血管收缩而直接增加了血压或者通过由从肾 上腺释放保留钠离子的激素醛固酮而间接增加了血压，后者伴有细胞外液 体积的增加，所述的体积增加可归因于血管紧张素II的作用。肾素的酶活 性的抑制剂降低了血管紧张素I的形成，并因此产生较少量的血管紧张素 II。该活性肽激素浓度降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
与化合物如(INN名称)阿利吉仑(2S，4S，5S，7S)-5-tJ^N-(2-氨基甲酰基 -2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苄基]-8-甲 基壬酰胺)一起，已经研制了一种新的抗高血压药，其在血管紧张素II的 生物合成开始时干扰了肾素-血管紧张素系统。
因为该化合物包括4个手性碳原子，所以十分需要合成对映体纯的化 合物。因此，需要改进合成途径从而使得这种复杂分子的合成更方便。
此类(2S，4S，5S,7S)-2,7-二烷基-4-羟基-5-^J^8-芳基辛酰基酰胺衍生物 是具有肾素抑制活性并因此具有药用性的化合物中的任何一种，例如在美国专利No. 5,559,111中所公开的化合物。迄今为止，在文献中已经对各种 制备(2S，4S，5S，7S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-lli^8-芳基辛酰基酰胺衍生物的方 法进行了描述。
在EP-A-0678 503中，对S-絲个羟基-co-芳基链烷烃甲酰胺进行了描 述，该化合物表现出肾素抑制性质并且可用作药物制剂中的抗高血压药。
在WO 02/02508中，描述了一种用于获得3-氨基个羟基-w-芳基链烷 烃甲酰胺的多步制造法，其中核心中间体是2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸或 2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸酯。该中间体的双键在卣代-内酯化条件下同时 在4/5位上卣化和在4位上羟基化。将卣代内酯转化成羟基内酯，然后， 将该羟基转化成离去基团，将其用叠氮化物代替，内酯酰胺化，然后将该 叠氮化物转化成胺基。
在WO 02/092828(涉及2-烷基-5-卣代戊-4-烯羧酸酯的制备)、WO 2001/009079 (涉及2-烷基-5-卣代戊-4-烯羧酸的制备)、WO 02/08172(涉及 2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基辛酰基酰胺的制备)、WO 02/02500(涉及 2-烷基_3-苯基丙酸)和WO 02/024878(涉及2-烷基-3_苯基丙醇)中，描述了 另 一些制备用于制造S-氨基个羟基-o-芳基链烷烃甲酰胺的中间体的方法。
制备N-取代的2-M-4-烷基-5-芳基戊酸及其衍生物的方法公开于例 如Helv. Chim. Act" 2003， 86， 8, 2848-2870中，其中
分别以12和13个合成步骤制备；还公开于Tet. Lett., 2005， 46， 6337-6340
中，其中分别以9和10个合成步骤制备，尽管没有分离出
但它仍用作中间体并且以11个合成步骤制备。
在EP-A-1215201中，公开了 一种获得S-iJ^个羟基-(o-芳基链烷烃甲 酰胺的替代途径。在PCT申请EP 2005/009347 (WO 2006/024501)中，描 述了制备M个羟基-(o-芳基链烷烃曱酰胺的方法，所述方法由L-焦谷氨 酸开始并使用N-取代的2-氨基-4-烷基-5-芳基戊酸作为中间体。尽管该方 法具有某些优点，但是N-取代的2-ll^-4-烷基-5-芳基戊酸中间体的制备 仍需要许多步骤并且可以被进一步改善。
尽管现存的方法可以产生所需的肾素抑制剂，特别是(2S，4S，5S，7S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基辛酰基酰胺衍生物，但仍需要提供获得这些 (2S，4S，5S，7S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基辛酰基酰胺衍生物的替代合 成途径以确保可以以简单有效的方式制造这些化合物。 发明概述
令人吃惊地，已研究发现，通过使用N-取代的2-M-4-烷基-5-芳基 戊酸作为中间体，能以高非对映体和对映体纯度以及以经济的方式获得肾 素抑制剂，特别是(2S，4S,5S，7S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基辛酰基酰 胺衍生物。特别是发现了，通过使用新的方法和新的中间体来制备N-取代 的2-氨基-4-烷基-5-芳基戊酸，可以显著减少并改善肾素抑制剂特别是 (2S，4S，5S，7S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基辛酰基酰胺衍生物的总合成步骤。因此，使用N-取代的2-^J^-4-烷基-5-芳基戊酸作为中间体以及获
得该化合物的改善的方法简化了这种复杂类型分子的制备方法。
发明详述
一方面，本发明涉及制备式(VI)化合物或其盐的方法
其中
W为氢、囟素、羟基、C^卤代烷基、d-6烷氧基-C^烷基氧基或d-6
烷氧基-Q-6烷基；
W为氢、卤素、羟基、C，-4烷基或d—4烷氧基； R3为d-7烷基或C3_8环烷基；和
R，为d.7烷基、C^链烯基、C3-8环烷基、Cw烷氧基、苯基或萘基-d-4 烷基，其各自为未取代或者被Cw烷基、0-C!-4烷基、OH、 Q-4烷基氨基、
二C!-4烷基氨基、卤素和/或被三氟曱基所单-、二-或三取代；
所述方法包括将式(V)的吡喃酮化合物或其盐氬化从而实现开环，
其中R1、 R2、 W和R，如对式(VI)所定义。
氢化优选在保持分子上的其它官能团的完整性的条件下通过使用本领 域技术人员熟知的方法进行。氢化典型地在选自多相催化剂或均相催化剂 的催化剂存在下进行，如Wilkinson催化剂，优选多相催化剂。催化剂的 实例包括阮内镍、把/C、 Pd(OH)2(Perlman催化剂)、硼化镍、铂金属或柏 金属氧化物、铑、钌和锌氧化物，更优选把/C、铂金属或铂金属氧化物， 最优选把/C。当4吏用钇/C时，优选以湿糊剂，更优选以40-60%湿糊剂的形式使用。催化剂的用量优选为l-20mol%，更优选5-10mol。/D。该反应 可以在大气压或升高的氢气压力如2-12巴，例如5-10巴，更优选8巴的 压力下进行。优选该反应在升高的氢气压力下进行。该氢化优选在典型地 用于氢化的惰性溶剂中进行，更优选在醇溶剂中进行，如甲醇、乙醇、正 丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇，优选乙醇、异丙醇、仲丁醇或 正丁醇，最优选仲丁醇，并且还可以是这些溶剂与水的混合物。所选择的 反应时间和温度应当能使该反应在不产生不需要的副产物的情况下在最短 时间内完成。该反应典型地在0°C至回流，优选0-100。C，更优选20-80°C， 如50-70。C下进4亍6-48小时，优选10-36小时、最优选12-24小时，如20-24 小时。
或者，可以通过将式(V，)的吡喃酮化合物或其盐氢化从而实现开环来 制备式(VI)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
其中R1、 R2、和R"如对式(VI)所定义。氢化优选在类似于如上对化合 物(V)所述的条件下进行。为了引入C(O)R，基，应该在同时或随后使用酸 酐，由此，优选原位，导致胺基保护。优选，氢化在酸酐的存在下进行。 特定地，氢化可以使用在2-丁醇中的把/C和Boc-酸酐进行。
式(VI)化合物在本领域技术人员熟知的酰胺水解反应条件下由物质(V) 制备。酰胺的水解优选在酸性条件下，例如通过使用6MHC1，优选在高 温如60°C下进4亍。
取代的吡喃酮化合物(V)和(V，)的平面性使吡喃酮环从一 面发生氩化， 得到内酯并确定了 N-取代的3-胺(C2)、 5-烷基(C4)和6-芳基(C5)三个手性 (stereogenic)中心的相对立体化学。芳基取代的内酯为千型的并且能够通过 氢解作用开环。内酯中C5上的立体化学消失。将吡喃酮环催化还原成内 酯确定了 N-取代的3-胺(C2)和5-烷基(C4)的立体化学并导致2-tJ^4-烷基-5-芳基戊酸(M酸)衍生物可能的立体异构体的数目从四个(2S，4S; 2S,4R; 2R，4R和2R,4S)减少到两个(2S，4S和2R，4R)。
如果根据式(VI)的化合物应该具有特定的立体化学，即如果它应作为 单一的非对映体存在，则可以使用本领域技术人员熟知的方法将得到的外 消旋产物旋光拆分，例如参见Jacques, J; Collet, A和Wilen， S.H. (1991)
Enatiomers， Racemates and Resolutions' Reprint, Krieger Publishing
Company, Florida ISBN 0-89464-618-4。最优选以(2S， 4S)异构体的形式获 得根据式(VI)的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>
在一个实施方案中，通过酶拆分来实现化合物(VI)的拆分。特定地， 酰胺在碱性条件(例如在含水LiOH中)下水解之后，通过使用猪肾酰基转 移酶进行对映异构选择性胺酰化。如果(2R， 4R)异构体优于(2S， 4S)异构体 被选择性酰化，则该异构体的游离胺可通过随后的保护基化学作用随后转 化为物质(VI)。
式(VI)化合物是合成药用活性物质，优选肾素抑制剂如阿利吉仑的关 键中间体。因此，在一个实施方案中，本发明还涉及式(VI)化合物用于制 备药用活性物质，优选肾素抑制剂如阿利吉仑的用途。
尽管式(V)的吡喃酮化合物可以以任何纯度使用并可以以合成形式直 接使用，但优选将其作为纯化产物使用。这确保以良好产率和纯度获得石 (VI)的化合物。使用吡喃酮粗产物可导致形成不需要的未还原 (under-reduced)内酯、水解产物(来自饱和内酯副产物与来自催化剂试剂的 水的反应)和以及形成酯(来自醇溶剂与外消旋产物的反应)。
吡喃酮本身是制备N-取代的2-lL^-4烷基-5-芳基戊酸的关键中间体， 并因此是合成药用活性物质，优选肾素抑制剂如阿利吉仑的关键中间体。 因此在一个实施方案中，本发明还涉及式(V)化合物或其盐<formula>formula see original document page 17</formula>
其中
W为氢、卤素、羟基、C，—6卤代烷基、C,-6烷氧基-d-6烷基氧基或d-6
W为氢、卤素、羟基、d-4烷基或d-4烷氧基； 议3为d.7烷基或C^环烷基；和
R，为C^烷基、Q々链烯基、<:3_8环烷基、Cw烷氧基、苯基或萘基-d-4 烷基，其各自为未取代或者被C"烷基、0-Cw烷基、OH、 d-4烷基M、
二d—4烷基M、卤素和/或被三氟甲基所单-、二-或三取代。
在优选实施方案中，W为氢、羟基、d-6烷氧基-C"烷基氧基或
烷氧基-C^烷基，更优选C"烷氧基-d-4烷基氧基，最优选曱氧基丙氧基。 在优选实施方案中，W为氢、羟基或Cw烷氧基，更优选C^烷氧基，
最优选曱氧基。
在优选实施方案中，RS为C^烷基，优选支化C3-6烷基，最优选异丙基。
在优选实施方案中，R，为d-7烷基或苯基，其中苯基可以为单-或二-
取代的，优选为c"烷基或苯基，最优选曱基或苯基。
最优选，式(V)化合物具有如下结构
<formula>formula see original document page 17</formula>
在另一个实施方案中，本发明涉及式(V，)的化合物其中R1、 R2和R3如对(V)所定义。
在优选实施方案中，W为氢、羟基、d-6烷氧基-Cw烷基氧基或C^6 烷M-C^烷基，更优选C"烷氧基-C"烷基氧基，最优选甲氧基丙氧基。
在优选实施方案中，W为氢、羟基或d—4烷氧基，更优选Cw烷氧基， 最优选甲氧基。
在优选实施方案中，R"为CL7烷基，优选支化C^烷基，最优选异丙基。
最优选，式(V，)的化合物具有如下结构
本发明的发明人已经发现了制备式(V)的关键中间体的方便方法，将在 下面对其进行详细描述。可以单独或以适当组合的形式使用该反应步骤中 的任何步骤来产生式(V)化合物。此夕卜，在肾素抑制剂如阿利吉仑的合成中， 可以单独或以适当组合的形式使用下列反应步骤中的任何步骤。
因此，第二方面，本发明涉及制备如上所述式(V)化合物的方法，所述 方法包括将其中R1、 ！^和RS如对式(V)化合物所定义，！^和RS独立地为 C^烷基；优选为甲基或乙基的式(III)的烯胺化合物或其盐
(III)
与其中R，如对式(V)化合物所定义的式(IV)或(IV，)的酰氨基甘氨酸衍生物 或(IV，)的互变异构体或其盐反应，<formula>formula see original document page 19</formula>
从而实现闭环以形成吡喃酮结构部分。该处理步骤本身以及式(III)的化合 物也形成了本发明的实施方案。
式(IV，)化合物的互变异构体典型地为式(IV")的烯醇互变异构体。该烯 醇(IV")和酮(IV，)互变异构体为处于平衡状态的物质，因此为了方便和简化 起见，以下仅仅称为式(IV，)化合物，其意指通过此概念包括(IV，)及其互变 异构体(IV")二者。
式(V)化合物可以通过使用上述反应用本领域熟知的方法获得，特别是 遵照制备吡喃酮的程序，所述程序例如7^开于Renata Toplak， Jurij Svete 和Branko Sta雨nik, J. Heterocyclic Chem.， 1999, 36， 225-235，其中详述 了 5，6-二取代-3-(千氧基羰基)氨基-2H-吡喃-2-酮及其它杂环的合成；或 Jurij Svete， Zvonko Cadez， Branko Stanovnik和Miha Tisler; Synthesis, 1990,1,70-72，其中/>开了 3-苯甲酰^J^-2H-吡喃-2-酮的合成。
获得吡喃酮结构部分的反应优选在保持该分子上的其它官能团完整性 的条件下进行。通过与酰氨基甘氨酸衍生物(IV)反应将化合物(III)转化成 化合物(V)典型地在酸酐的存在下进行，优选在低沸点酸酐如沸点为 20-200。C的酸酐的存在下进行。优选的实例包括乙酸酐、丙酸酐、异丁酸 酐、正丁酸酐和三甲基乙酸酐，更优选乙酸酐。酸酐可以按化学计量使用 或作为溶剂(纯)使用，优选用量为2-200当量，更优选2-10当量。化合物 (III)与酰氨基甘氨酸衍生物(IV)的反应通常在惰性气氛如氮气或氩气下进 行。该反应可以在惰性溶剂，更优选在四氢呋喃、二噁烷、苯、氯苯、曱 苯、苯乙烷、二曱苯中进行，最优选在甲苯中进行。所选择的反应时间和 温度应当能使该反应在不产生不需要的副产物的情况下在最短时间内完 成。该反应典型地在0。C至回流，优选20-200。C，更优选50-180°C,如100-140°C下进行10分钟至3小时，优选20分钟至2小时，最优选30分 钟至50分钟，如40分钟。
式(IV)的酰氨基甘氨酸衍生物的用量可以为0.9-10当量，优选1.0-1.5 当量，如1.1当量。此类酰^J^甘氨酸衍生物可以从供应商如Aldrich 、 Fluka 或Acros方便地购买，或者可以通过在甘氨酸胺上的简单的肽化学作用得 到。用于转化的式(IV)的酰^&甘氨酸衍生物可以选自任何适合的酰氨基 甘氨酸衍生物，其中R，的优选实施方案如以上对化合物(V)所述。最优选 式(IV)的酰M甘氨酸衍生物为马尿酸或N-乙酰甘氨酸。
或者，可以通过与酰M甘氨酸衍生物(IV，)反应将化合物(III)转化成 化合物(V)。通过与酰M甘氨酸衍生物(IV，)反应将化合物(III)转化成化合 物(V)通常在惰性气氛如氮气或氩气下进行。该反应可以在惰性溶剂，更优 选在四氢呋喃、二噁烷、苯、氯苯、曱苯、苯乙烷、二甲苯中进行，最优 选在甲苯中进行。所选择的反应时间和温度应当能使该反应在不产生不需 要的副产物的情况下在最短时间内完成。该反应典型地在0。C至回流，优 选20-200。C，更优选50-180。C，如100-140°C下进行10分钟至3小时， 优选20分钟至2小时，最优选40分钟至1小时，如l小时。
式(IV)的酰M甘氨酸衍生物的用量可以为0.9-10当量，优选1.0-1.5 当量，如1.1当量。用于转化的式(IV，)的酰M甘氨酸衍生物可以选自任 何适合的酰M甘氨酸衍生物，其中R，的优选实施方案如以上对化合物(V) 所述。
典型地，式(IV，)的酰氨基甘氨酸衍生物可以由式(IV)化合物在酸酐， 优选在低沸点的酸酐如沸点为20-200。C的酸酐的存在下和在温和碱的存 在下形成。酸酐的优选实例包括乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐、正丁酸酐和 三甲基乙酸酐，更优选乙酸酐。酸酐可以按化学计量使用或作为溶剂(纯) 使用，优选用量为2-200当量，更优选2-10当量。碱的优选实例包括三乙 胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二乙基曱胺、N，N-二曱基乙胺，最优选三乙 胺。该反应典型地在0-100。C，优选0-50。C，更优选10-30。C,如20-30。C 下进行10分钟至3小时，优选20分钟至2小时，最优选30分钟至50分 钟，如30分钟。最优选式(IV，)的酰M甘氨酸衍生物为2-甲基-4H-噁唑-5-酮，其由N-乙酰甘氨酸获得。
产物(V)可以直接用于进一步转化，但优选将其纯化。优选在适当的溶 剂中将其研制进行分离，所述溶剂如醇或醇和烃的混合物，如异丙醇和异 丙醇/庚烷。
烯胺本身是制备N-取代的2-氨基-4烷基-5-芳基戊酸的关键中间体，并 因此是合成药用活性物质，优选肾素抑制剂如阿利吉仑的关键中间体。因 此在一个实施方案中，本发明还涉及式(III)的化合物或其盐
其中
W为氢、卣素、羟基、d-6卤代烷基、d—6烷氧基-d-6烷基氧基或d-6
坑氧基-Ci-6坑基;
R"为氢、卣素、羟基、d-4烷基或C"烷氧基； R3为d.7烷基或C3_8环烷基；和 R4和R5独立地为烷基。
R1、 R2、 ！^和R，的优选实施方案如对式(V)化合物所定义。 在优选实施方案中，R"和RS独立地为甲基、乙基、异丙基、正丙基或 正丁基，更优选曱基或乙基，最优选曱基。优选R"和R5相同。 最优选，式(III)的化合物具有如下结构<formula>formula see original document page 21</formula>本发明的发明人已经发现了制备式(III)的关键中间体的方便方法，将 在下面对其进行详细描述。该反应步骤可以单独或者以适当组合的形式用
于肾素抑制剂如阿利吉仑的合成。
因此，第三方面，本发明涉及制备如上所述式(III)的化合物的方法，
所述方法包括使其中R1、议2和RS如对式(V)化合物所定义的式(I)的芳基酮 或其盐与其中r"和rs如对式(iii)化合物所定义，W和r"虫立地为o-Cw烷基 或NR4115，其中R"和rs独立地如对式(III)化合物所定义的式(II)的胺或其 盐反应
从而形成烯胺结构部分。该处理步骤本身也形成了本发明的实施方案。R4 每次出现可以相同或不同。rs每次出现可以相同或不同。t
式(III)的化合物可以通过使用上述反应用本领域熟知的方法获得，特 别是遵照使用适当的酮制备烯胺的程序。示例的方法包括在下列文献中描
述的方法,Jurij Svete， Zvonko Cadez， Branko Stanovnik和Miha Tisler，
Synthesis, 19卯，1,70-72，其中公开了 3-苯曱酰氨基-2H-吡喃-2-酮的合成； Harry Wasserman和Jeffrey Ives， J. Org. Chem.， 1985， 50， 3573-3580，其 中描述了叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷与酮反应形成烯氨基酮并随后反应成 a國二酉同；John Gupton， Keith Krumpe， Bruce Burnham， Kate Dwornik等 人，Tetrahedron, 1998， 54， 5075-5088，其中描述了使用N,N-二曱基曱酰胺 二甲基缩醛(DMFDMA)合成烷基苯基酮的烯氨基羰基衍生物并将其转化 成a， P-氯烯醛(chloroenal)之后，与N-取代的甘氨酸乙酯缩合从而得到取 代的吡咯；J. Org. Chem.， 1978， 43， 21, 4248-4250，其中公开了 DMFDMA 与苯乙酮试剂的芳基矛汙生物的反应；或Tetrahedron, 1994， 50， 7， 2255-2264，其中描述了 DMFDMA与简单芳基酮试剂的反应。
获得烯胺结构部分的反应优选在保持该分子上的其它官能团完整性的 条件下进行。反应通常在惰性气氛如氮气或氩气下进行。反应可以纯的或 在任意惰性溶剂，优选非质子溶剂中进行，如卣代烃如二氯曱烷；醚如 THF、 TBME或二5悉烷；或芳族溶剂如苯、氯苯、甲苯、苯乙烷、二甲苯。 优选溶剂为甲苯。所选择的反应时间和温度应当能使该反应在不产生不需 要的副产物的情况下在最短时间内完成。该反应典型地在0。C至回流，优选20-200。C，更优选60-130。C，如80-110°C下进行6小时至48小时， 优选10小时至36小时，最优选12小时至24小时，如20-24小时。
在一个实施方案中，当式(II)的酮与式(I)的胺反应，其中116和117独立 地为NR4R5，和其中W和RS为d—6烷基，优选二者都为曱基或乙基时， 优选该反应在碱的存在下进行。最优选式(I)的胺为三(二甲氨基)曱烷。用 于该实施方案的优选的碱为三乙胺，优选10-50 mol %，更优选10 mol %。
在另一个实施方案中，当式(ii)的酮与式(i)的胺反应，其中W和rS独 立地为Cw烷基，优选二者都为甲基或乙基；116和117二者都为O-Cw烷 基时，该反应也在碱的存在下进行。最优选式(I)的胺为二甲基甲酰胺二甲 基缩醛。用于该实施方案的优选的碱为LDA，优选2当量。
在另一个实施方案中，当式(II)的酮与式(I)的胺反应，其中116为O-Cw 烷基且W为NR4R5,并且其中R"和R5为d—6烷基，优选二者都为甲基或 乙基时，该反应优选在没有碱的存在下进行。最优选式(I)的胺为Bredereck 试剂{叔丁氧基双(二曱氨基)甲烷}。
产物(III)可以直接用于进一步转化或可以通过常规方法将其纯化。优 选直接使用化合物(III)。
用于转化的式(II)的胺可以选自落在上述定义中的任何适的合胺，其中 R4和R5的优选实施方案如以上对化合物(III)所述。
在优选实施方案中，W为NR41^，其中114和115的优选定义独立地与 以上对化合物(III)所述的相同。在另 一个优选实施方案中，R6或者为O-Cw 烷基如O-甲基、O-乙基、O-异丙基、O-正丙基、O-叔丁基或O-正丁基， 更优选O-甲基或O-叔丁基。
在优选实施方案中，R"为NR"R5,其中R"和R5的优选定义独立地与 以上对化合物(III)所述的相同。在另一个优选实施方案中，R7或者为 烷基如O-甲基、O-乙基、O-异丙基、O-正丙基、O-叔丁基或O-正丁基， 更优选O-甲基或O-叔丁基。
W和R"可以相同或可以不同。当它们不同时，优选一个为NR4R5， 而另一个为0-d—6烷基。
式(II)的胺的优选实例包括Bredereck试剂{叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷}、甲氧基双(二甲氨基)甲烷、三(二甲氨基)甲烷和二甲基甲酰胺二甲基
缩醛。在一个实施方案中，式(II)的胺最优选为Bredereck试剂 在另一个 实施方案中，式(II)的胺最优选为三(二甲氨基)曱烷。仍在另一个实施方案 中，式(II)的胺最优选为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)。式(II) 的胺的用量可以为1.0-10当量，优选为1.5-5当量，如3当量。可以添加 额外量的试剂如1、2或3当量，从而增加转化。胺可以从供应商如Aldrich、 Fluka或Acros方便地购买，或者可以按照例如在J. Org. Chem.， 1985， 50, 3573-3580中概括的程序获得。
或者，可以在不经分离的情况下从式(I)和(II)的化合物制备式(V)化合 物。因此，在第四个实施方案中，本发明涉及一种制备式(V)化合物或其盐 的方法
W为氢、卤素、羟基、Ch6卤代烷基、d—6烷氧基-d-6烷基氧基或C^
烷氧基-C^烷基，优选d.4烷氧基-d.4烷基氧基；
R"为氢、卤素、羟基、C^烷基或CL4烷氧基，优选Cw烷氧基； W为d-7烷基或C3-8环烷基，优选支化<:3_6烷基；和
R，为Cw烷基、Cw链烯基、C3-s环烷基、d-7烷氧基、苯基或萘基-d.4 烷基，其各自为未取代或者被d-4烷基、0-d-4烷基、OH、 CL4烷基M、 二C"烷基氨基、卤素和/或被三氟曱基所单-、二-或三取代，优选Cf6烷
基或苯基；所述方法包括
a)使其中R1、 W和W如对式(V)化合物所定义的式(I)的芳基酮或其
盐
<formula>formula see original document page 24</formula>
(I)与其中114和115独立地为Cw烷基，优选二者都为甲基或乙基；W和R7 独立地为NR4R5或0-d_6烷基的式(II)的胺或其盐反应
<formula>formula see original document page 25</formula>b)接着与其中R，如对式(V)化合物所定义的式(IV)或(IV，)的酰氨基甘 氨酸衍生物或(IV，)的互变异构体反应
<formula>formula see original document page 25</formula>式(I)化合物可以从市场上获得，例如异戊酰苯可以从Fluka购买。或 者，式(I)化合物可以通过本领域熟知的方法，特别是通过使用适当的市售 芳基醛按照以下方案1概述的程序制备
<formula>formula see original document page 25</formula>方案l:制备式(I)化合物的示例方法 示例方法包括描述于Helv. Chim. Act.， 2003， 86， 8， 2003中的方法: 终氧化步骤描述于例如J. Org. Chem., 1995， 60， 2267-2270中。 本发明包括的完整合成详述于方案2中。方案2:式(VI)化合物的完整转化
由箭头表示的每次转化可以作为单步进行。或者，从化合物(I)开始的 完整转化可以完全或部分以不进一步纯化产物的一罐式合成形式进行。优 选以一罐式合成形式将化合物(I)转化到产物(V)。优选在进行转化以获得化 合物(VI)之前将化合物(V)分离并优选将其进一步纯化。
在制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法中，可以单独^使用上述方法步骤 的每一步。优选以一步或多步组合，最优选以所有步骤组合的形式使用步 骤，从而制备肾素抑制剂如阿利吉仑。
这些合成步骤表明，能够使用比先前报道少的合成步骤以有效且经济 的方式制备式(VI)化合物，所述式(VI)化合物已被发现是许多可能的合成途 径，尤其是合成肾素抑制剂如阿利吉仑的合成途径的核心中间体，经由重要中间体(ni)和(v)进行。因此，这些式(ni)和(v)的化合物或其盐以及它们 的合成也形成本发明十分优选的实施方案。
在PCT申请EP2005/009347 (WO 2006 / 024501)中，公开了 一种从式 (VI)化合物制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法，其中这些中间体被描述为 式(VII)化合物。
下面所列的是用于描述本发明中间体和合成步骤的各种术语的定义。 这些定义(通过替代一个、多个或全部4^>开物中所用的一般表述或符号并 因此产生本发明的优选实施方案)优选地适用于本说明书通篇所用的所述 术语，除非在特定的情况中单独或者作为较大基团的一部分对其进行了限制。
术语"低级"或"CrC7"定义了具有最多7个并且包括7个，尤其是最多 4个并且包括4个碳原子的结构部分，所述部分是支化(一次或多次)或直链 的并且经由末端或非末端碳进行连接。例如，低级或d-Cz烷基例如为正 戊基、正己基或正庚基或优选d-C4烷基，尤其为甲基、乙基、正丙基、 仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
面代或面素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；在提及面代 时，其指的是存在一个或多个(例如最多三个)囟素原子，例如在囟代d-C7 烷基的情况中，如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
烷基优选具有最多20个碳原子并且更优选为C广C7烷基。烷基是直链 或支化(一次，或者如果需要和可能的话，多次)的。十分优选甲基。
卤代烷基可以是直链或支化的并优选包含1-4个C原子，尤其是包含 1或2个C原子。其实例为氟曱基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯 甲基、三氯曱基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
支化烷基优选包含3-6个C原子。其实例为异丙基、异和叔丁基，以 及戊基和己基的支化异构体。
环烷基优选包含3-8个环碳原子，尤其优选包含3或5个环碳原子。 一些实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。所述环烷基可以 任选被一个或多个取代基取代，如烷基、囟代、氧代、羟基、烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基M、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。链烯基可以是包含双键并优选地包含2-12个C原子，尤其优选2-8个
C原子的直链或支化烷基。特别优选直链C2，4烯基。烷基的一些实例为各
自包含双键的乙基，以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基 的异构体，尤其优选烯丙基。
烷基氨基和二烷基氨基可以是直链或支化的。 一些实例为甲基氨基、 二甲基^J^、乙基^J^和二乙基氨基。
烷lL^-烷基氧基可以是直链或支化的。烷M优选包含1-4个并尤其 是1或2个C原子，并且烷基氧基优选包含1-4个C原子。其实例为甲氧 基甲基氧基、2-甲氧基乙基 、 3-曱氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、 5-甲氧基戊基氧基、6-曱氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧 基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙ftJ^ 己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁 氧基乙基氧基。
烷氧基烷基可以是直链或支化的。烷氧基优选包含1-4个并尤其是1 或2个C原子，并且烷基优选包含1-4个C原子。其实例为曱氧基甲基、 2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-曱氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-曱氧基己 基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基 戊基、6-乙氧基己基、丙氧基曱基、丁氧基曱基、2-丙氧基乙基和2-丁氧 基乙基。
烷氧基可以是直链或支化的并优选包含1-4个C原子。其实例为甲氧 基、乙氧基、正和异丙氧基、正、异和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
未取代或取代的芳基优选为具有6-22个碳原子的单或多环，尤其是单 环、二环或三环芳基结构部分，尤其是苯基(十分优选的)、萘基(十分优选 的)、茚基、芴基、苊基、phenylenyl或菲基，并且它们是未取代的或被一 个或多个，尤其是一个至三个优选独立地选自如下的结构部分所取代
C广C7烷基、C广C 链烯基、C广C7炔基、卤代C广C7烷基如三氟甲基、卤
素尤其是氟、氯、溴或碘、羟基、CrC7烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-CVC7烷氧基、d-C7烷酰氧基、苯基-或萘基-d-C7烷酰氧基、氨基、单或二(d-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C广C7烷基、萘基-d-C7垸基、 d-C7烷酰基和/或苯基-或萘基-d-C7烷酰基)-氨基、羧基、d-C7烷氧羰基、 苯氧基M、萘氧基M、苯基-C广C7烷氧羰基、萘基画C广C7烷氧皿、
絲甲酰基、N國单-或N，N-二-(d國C7烷基、苯基、萘基、苯基-C广C7烷基 和/或萘基画d-C7烷基)-氨基羰基、氰基、磺基、氨磺酰、N-单-或N,N-二
-(C广C7烷基、苯基、萘基、苯基-C广C7烷基和/或萘基-C广C7烷基)-氨基磺
酰基和硝基。
盐尤其为式VI化合物的可药用盐或一般为本文所述的任何中间体的 盐，本领域技术人员易于理解由于化学上的原因而不排除盐的情况。在存 在成盐基团如碱性或酸基团的情况中，可以形成盐，所述的盐可以至少部 分地以离解的形式存在，例如在pH为4-10的水溶液中，或者可以被分离 出来，尤其是以固体形式，尤其是晶体形式分离出来。
这样的盐例如以碱加成盐的形式形成，优选使用有机或无机碱，由具 有酸性羧基的式VI化合物或本文提及的任何中间体来形成盐，尤其是可 要用的盐。适合的无^金属离子为例如碱金属或碱土金属，如钠、钾、 镁或钓盐。适合的有杌喊为例如用氨或适合的有机胺形成的铵盐，有机胺 例如为叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱例如N-乙基-哌咬 或N，N'-二甲基旅唤。
在带正电荷的基团如氮基的存在下，还可以用酸来形成盐。此类盐例 如以酸加成盐的形式形成，优选使用有机或无机酸。适合的无机酸为例如 氢闺酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨 基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷 氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或 乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、辆酸、2-糾酸、1，5-萘二磺酸、N-环己基氨 基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-M磺酸，或其它有机质子酸如抗坏 血酸。
对于同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式VI化合物或本文提及 的任何中间体也可以形成内盐。
对于式VI化合物或者一般而言对于本文提及的任何中间体的分离或纯化而言，也可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治
疗用途而言，仅仅使用式VI化合物的可药用盐或游离化合物(在适当的情 况中可包含于药物制剂中)，因此至少在式VI化合物的情况中可药用盐是
优选的。
鉴于化合物和中间体的游离形式及它们的盐形式(包括那些可用作中 间体的盐)之间的密切关系，例如在化合物或其盐纯化和鉴定中的密切关 系，因此，上下文中任何对"化合物"、"原料"和"中间体，，的提及，尤其是
式VI化合物，在适当和方便并且没有明确的另外说明时都应理解为还指
其一种或多种盐或相应游离化合物、中间体或原料以及其一种或多种盐的
混合物，其各自还包括式VI化合物的任何溶剂化物、代谢前体如酯或酰
胺，或者这些化合物中任何一种或多种的盐。可以得到不同的晶体形式， 这些形式也包括在内。
在化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、障碍等使用复数时， 其指一种(优选地)或多种单个化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等，其
中使用单数或不定冠词("a，，， "an，，)的情况中，其并不排除复数，而是仅仅 优选表示"一"。
原料尤其为本文提及的式I、 II和/或IV的化合物，中间体尤其为式III 和/或V的化合物。
本发明还涉及由上述式III和V的中间体的各自上述前体来合成它们 的方法，包括如下方法，包括得到式VI化合物的合成序列中的单一步骤、 所述合成的超过一个或所有步骤，和/或得到药用活性物质(尤其是肾素抑 制剂，最优选阿利吉仑)的合成序列中的单一步骤、所述合成的超过一个或 所有步骤的方法，包括得到式VI化合物的合成序列中的单一步骤、所述 合成的超过一个或所有步骤的方法，和/或它们在合成药用活性化合物，如 肾素抑制剂，尤其是阿利吉仑中应用的方法。 一般工艺条件
根据本领域技术人员对单个反应情况中可能的限制的常识，下述内容 对上下文所提及的所有方法通用，而优选上面或下面特别提及的反应条件 在上下文提及的任何反应中，在适当或需要的情况中，即使没有特别提及，也可以用保护基团以保护不希望参与给定反应的官能团，所述保护 基团可以在适当或需要的阶段引入和/或除去。因此，在本说明书中描述反 应而没有特别提及保护和/或去保护的任何情况下，使用保护基团的反应尽 可能包括在内。
在本公开的范围内，除非上下文另有所指，否则仅将不是特定所需的
式VI终产物的构成部分的易于除去基团当成"保护基团"。用所述保护基
团对官能团进行保护、所述保护基团本身、以及适于引入和除去保护基团
的反应描述于标准参考著作中，如J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,伦敦和纽约1973; T. W. Greene和 P. G. M. Wuts， "Protective Groups in Organic Synthesis",第3版，Wiley, 纽约1999; "The Peptides",第3巻(编辑E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press,伦敦和纽约1981; "Methoden der organischen Chemie" (有机化学方法)，Houben國Weyl,第4版，第15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974; H.誦D. Jakubke和H. Jeschkeit, "Aminos3uren， Peptide, Proteine" (#^酸，肽类，蛋白质)，Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach,和Basel 1982;以及Jochen Lehmann， "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(碳7jC化合物化学单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974;在这里将上述文献全部引入作为参考。保 护基团的特性在于其可以容易地(即不发生不希望的副反应)被除去，例如 通过溶剂解、还原、光解被除去或者在生理学条件下(例如通过酶裂解)被 除去。可以选择不同的保护基团以使其可以在不同的步骤被选择性地除去 而其它保护基团保持完整。本领域技术人员可以由上面提到的标准参考著
护基团。
所有上述工艺步骤都可以在本身已知的反应条件，优选那些特别提及 的反应条件下，在不存在或者通常存在溶剂或稀释剂(优选对所用的试剂为 惰性并且可以溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)，在不存在或存在催化剂、缩 合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂(例如H+形式)的情况下 进行，取决于反应/或反应物的性质，这些工艺步骤可以在降低、正常或升高的温度，例如大约-100。C至大约1卯。C，优选大约-80。C至大约150°C， 例如-80至60。C、室温、-20至40°(:或回流温度下，在大气压或在密闭容 器中进行，在适当的情况中，可以在加压下进行，和/或在惰性气氛，例如 在氩气或氮气气氛下进行。
除非在工艺描述中特别说明，否则可以从中选出适用于任何特定反应 的溶剂的那些溶剂包括具体提及的那些溶剂，或者例如包括水、酯类，如 低级烷基-低级链烷酸酯类，例如乙酸乙酯、醚类，如脂族醚类，例如乙醚 或环状醚类，例如四氢呋喃或二 恶烷、液态芳族烃类，如苯或曱苯、醇类， 如曱醇、乙醇或l-或2-丙醇、腈类，如乙腈、卣化烃类，例如二氯甲烷或 氯仿、酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱类，如杂环氮碱，例 如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐、环 状、直链或支化烃类，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物， 例如水溶液。在例如通过色谦法或分配进行的后处理中也可以使用该类溶 剂混合物。在需要或希望的情况下，可以使用无水或纯溶剂。
在需要的情况下，对反应混合物进行的后处理，尤其是为了对所需化 合物或中间体进行分离而进行的后处理是按照常规程序和步骤进行的，例 如所述程序或步骤可非限制性地选自萃取、中和、结晶、色谱法、蒸发、 干燥、过滤、离心等。
本发明还涉及如下形式的方法，其中将在任何工艺阶段以中间体形式 获得的化合物用作原料并进行其余工艺步骤，或者其中在反应条件下形成 原料或者原料以衍生物，例如以被保护形式或盐形式使用，或者在所述工 艺条件下产生可通过本发明方法获得的化合物并在原位对其进一步加工。 在本发明的方法中，优选使用那些可产生作为优选提到的式VI化合物的 原料。特别优选与实施例中提及的反应条件相同或类似的反应条件。本发 明还涉及本文所述的新型起始化合物和中间体，尤其是可产生本文中作为 优选提及的化合物的那些。
本发明尤其涉及上下文所述的产生阿利吉仑或其可药用盐的方法中的 任何一种。
用下面的实施例对本发明进行非限制性说明，这些实施例另 一方面代表了所述反应步骤、冲间体和/或阿利吉仑或其盐的制备方法的优选实施方
实施例
合成外消旋(R,RWS,S)-2-苯甲酰絲-4-苄基-5-甲基己酸(VIa)
合成中间体N-(5-异丙基-2-氧代-6-苯基-2H-吡喃-3-基)苯曱酰胺(Va)
在惰性气氛(N2)下，在室温下将叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(IIa)(18.5 mL， 15.6 g， 90 mmol)加入搅拌的异戊酰苯(Ia)(7.5 mL, 7.25 g， 45 mmol)在 无水甲苯(75 mL)的混合物中。将得到的混合物在回流下搅拌20小时。在 减压下除去挥发物从而得到粗的橙色油，其表征为所需烯胺中间体(IIIa) 和起始异戊酰苯(Ia)的混合物。
异戊酰苯(Ia): !H NMR (CDC13) 1.00 (d， 6 H， / = 6.6 Hz， CH(C/T3)2)， 2.30 (七，1 H， /= 6.6 Hz， C^T(CH3)2)， 2.84 (d， 2 H， /= 7.1 Hz， C//2)， 7.43-7.45 (m， 2 H， PhCH), 7.54-7.57 (m, 1 H， PhCH), 7.94-7.96 (m， 2 H, PhCfiO。 2-二曱^J^亚甲基-3-甲基-l-苯基丁-l-酮(IIIa): &匪R (CDC13) 1.37 (d， 6 H， /= 6.8 Hz， CH(CH3)2)， 2.98 (s， 6 H, N(CH3)2)， 3.12 (七，1 H， /= 6.8 Hz, C^(CH3)2)， 6.65 (s， 1 H, CHN(CH3)2)， 7.33-7.48 (m， 5 H， PhCH)。
在室温下向粗的残余物中添加马尿酸(IVa) (8.8 g， 49 mmol)和乙酸酐 (75 mL)并将得到的混合物在回流下搅拌40分钟。在减压下除去挥发物并 将得到的粗产物在冷(0-4。C)异丙醇(40mL)中研制。通过过滤收集沉淀，用 小份冷(0-4。C)异丙醇(3x4 mL)洗涤并通过在室温下于空气中抽吸干燥，从 而得到结晶的米色固体形式的所需吡喃酮(Va)。 N-(5-异丙基-2-氣代-6-苯基-2H-吡喃-3-基)苯曱酰胺(Va): ，H NMR (CDC13) 1.24 (d， 6 H， /= 6.8 Hz， CH(C^3)2)， 3.08 (七，1 H， /= 6.8 Hz， Ci7(CH3)2)， 7.45-7.59 (m， 8 H， PhCH)， 7.92-7.94 (m， 2 H， PhCH)， 8.63(s， 1 H，吡喃酮Cff)， 8.78 (s， 1 H， N/0。
13C匪R (CDCb) 22,62 (CH(CH3)2)， 27.71 (CH(CH3)2)， 123.95， 127.06， 128.39， 128.84， 128.87， 129.54和132.40(PhCH和吡喃酮CH)， 123.13， 124.61， 132.03， 133.58和150.12 (PhC和吡喃酮Q， 159.67和166.10 (CO)。 合成外消旋(R，R)-(S，S)-2-苯甲酰#^-4-千基-5-甲基己酸(VIa)
将N-(5-异丙基-2-氧代-6-苯基-2H-吡喃-3-基)苯甲酰胺(Va)(0.5 g, 1.5 mmol)、在炭上的氢氧化钯-20%， 60%湿度(66 mg， 0.13 wt)和异丙醇(20 mL) 加入到压力容器中。将压力容器密封，通过vac-N2循环和随后的vac-H2 循环脱气，最后设定在所需的Hb压力(8巴)。然后将混合物在60°C下搅拌 20小时。将混合物经过C盐过滤，将垫料用异丙醇漂洗，将滤液合并，并 在真空下浓缩。粗产物在0-4。C下从EtOAc-庚烷(l :4)的混合物中重结晶， 从而得到白色结晶固体形式的所需产物(VIa)。 外消旋(R,R)-(S,S〗-2-苯曱酰#^-4-苄基-5-甲基己酸(VIa):
匪R (CD3OD) 0.87 (dd， 6 H， / = 6.9 Hz和12.5 Hz， CH(C//3)2)， 1.67 1.94 (m， 4 H， C/T(CH3)2， C^CH(CH3)2和NHCHC/T2)， 2.53和2.77 (m， 2 H， Ph-C/r2)， 4.80 (m， 1 H， NHC司，7.09-7.22 (m， 5 H, PhCfl)， 7.44-7.55 (m， 3 H， PhC用，7.84-7.86 (m， 2 H， PhC^0。
13C NMR (CD3OD) 17.51和20.45 (CH(CH3)2)， 29.15 (CH(CH3)2)， 33.12
(NHCHCH2)， 37.85 (Ph-CH2)， 43.77 (CHCH(CH3)2)， 52.31 (NHCH)， 126.84， 128.53， 129.28， 129.30， 129.59, 130.14和132.83 (PhCH)， 135.52和142.54 (PhC), 170.52和176.05 (CO)。
合成外消旋(^,10-(8,8)-2-乙酰氨基-4-〖4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄 基l-5-曱基己酸(VIb)
合成中间体]\-{5-异丙基-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-氧代-211-吡喃-3-基〉乙酰胺(Vb)
在惰性气氛(N。下，在室温下将叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(IIa)(50.0 mL， 42.2 g， 242 mmol)添加到l画[4國曱氧基-3陽(3誦甲緣陽丙氧基)-苯基誦3國甲 基丁-l-酮(Ib)(25.4 g， 91 mmol)在无水甲苯(100mL)的搅拌混合物中。将得 到的混合物在回流下搅拌20小时。在减压下除去挥发物从而得到粗的橙色 油，其表征为所需烯胺中间体(IIIb)和起始l-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苯基-3-甲基丁-l-酮(Ib)的混合物。
144-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基卜3-甲基丁-l-酮(Ib): &匪R (CDC13) 0.99 (d， 6 H， / = 6.6 Hz， CH(C〃3)2)， 2.13 (五，2 H， 《/ = 6.4 Hz， Ci/2CH20)， 2.29 (七，1 H， /= 6.6 Hz， C/f(CH3)2)， 2.78 (d， 2 H， /= 6.8 Hz， COC刷，3.37 (s， 3 H， OC乐)，3.58 (t， 2 H， /= 6.4 Hz， C乐0)， 3.93 (s, 3 H， OC乐)，4.19 (t， 2 H， /= 6.6 Hz, C/T20)， 6.89 (d， 1 H, /= 8.0 Hz， ArC司，7.57 7.59 (m, 2 H， ArC用。
2-二甲氨基亚甲基-1-『4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-3-曱基丁 -1-酮 (IIIb): & NMR (CDC13) 1.28 (d， 6 H， /= 7.1 Hz， CH(C/T3)2)， 2.09 (五，2 H， / = 6.4 Hz， C//2CH20), 2.91 (s， 6 H, N(C恥)，3.05 (七，1 H， / = 6.8 Hz， C好(CH3)2)， 3.28 (s， 3 H， OC乐)，3.50 (t， 2 H， /= 6.4 Hz， Ci/20)， 3.82 (s， 3 H, OCi/3)， 4.09 (t， 2 H， /= 6.6 Hz， C恥)，6.62 (s， 1 H， CHTV(CH3)2)， 6.72 (d， 1 H， /= 8.3 Hz， ArCH)， 6.97 (m， 1 H， ArCH)， 7.08 (m， 1 H， ArC司。
在室温下向粗的残余物中添加N-乙酰甘氨酸(IVb) (10.4 g, 89 mmol)和 乙酸酐(100mL)，并将得到的混合物在回流下搅拌40分钟。在减压下除去 挥发物。将得到的粗产物溶在乙酸乙酯(250 mL)和水(200 mL)中。萃:^ 机相并用水(200 mL)、盐水(IOO mL)洗涤，经过MgSO4(20 g)干燥，过滤 并在真空下浓缩。将粗的固体残余物在庚烷(500ml)中浆化，过滤并在异丙 醇/庚烷(1:4)(185 mL)混合物中浆化。通过过滤将悬浮液分离并使用小份异 丙醇/庚烷(l:4)的混合物(3x18.5 mL)洗涤，然后通过在室温下于空气中抽吸 干燥，从而得到米色固体形式的所需吡喃酮(Vb)。
N-(5-异丙基-6-『4-曱氧基-3<3-曱氧基丙氧基)苯基l-2-氧代-2H-吡喃-3-基l 乙酰胺(Vb):匪R (CDC13) 1.12 (d， 6 H, /= 6.9 Hz， CH(C鞋)，2.05 (五，2 H， /= 6.4 Hz， Ci/2CH20)， 2.15 (s, 3 H， NCOC刷，2.99 (七，1 H， / = 6.9 Hz， CfiT(CH3)2)， 3.28 (s， 3 H， OC刷，3.50 (t， 2 H， /= 6.1 Hz， C乐O)， 3.84 (s， 3 H， OC乐)，4.07 (t， 2 H， / = 6.6 Hz， CH20)， 6.84 (d， 1 H， / = 8.6 Hz， Ar-CW)， 6.95-6.97 (m， 2 H， Ar-Ci/)， 7.93 (s， 1 H， N用，8.34 (s， 1 H，吡喃酮C//)。 13C醒R (CDC13) 22.66 (CH(CH3)2)， 24.70 (CH(CH3)2), 27.81 (NHCOCH3)， 29.51 (OCH2CH2)， 56.01和58.70 (OCH3)， 66.20和69.16 (OCH2)， 110.98, 113.58， 121.95和124.16 (Ar-CH和吡喃酮CH)， 122.60， 124.08, 124.63， 148.28， 150.13和150.54 (Ar-C和吡喃酮C)， 159.60和169.35 (CO)。 合成外消旋(11，11)-(8,8)-2-乙酰氨基-4-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苄 基-5-曱基己酸(VIb)
将N-(5-异丙基-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-2-氧代-2H-吡 喃-3-基〉乙酰胺(Vb)(8.7g， 22mmo1)、在炭上的钯-5%, 50%湿度(5.2 g， 0.6 wt)和正丁醇(200 mL)加入到压力容器中。将压力容器密封，通过vac-N2 循环和随后vac-H2循环脱气，最后设定在所需的H2压力(8巴)。然后将混 合物在80。C下搅拌20小时。将混合物经过C盐过滤，将垫料用异丙醇漂 洗，将滤液合并，并在真空下浓缩，从而得到无色油形式的所需产物(VIb)。 外消旋(R,RV(S,S)-2-乙酰氨基-4-4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苄基卜5-曱 基己酸(VIb):
NMR (CDC13) 0.86 (dd, 6 H， /= 6.8 Hz和14.0 Hz， CH(Ciy3)2), 1.59-1.66 和1.76-1.81 (m, 4 H， CfiT(CH3)2， Ci7CH(CH3)2和NHCHCi/2)， 1.98 (s， 3 H， NCOC^3)， 2.10 (五，2 H， 《/= 6.4 Hz， C〃2CH20)， 2.50 (m, 2 H， ArC^2)， 3.36 (s, 3 H， OCfr3)， 3.61 (m， 2 H， CH^O), 3.81 (s， 3 H， OCi/3)， 4.11 (m， 2 H， Cfl^O), 4.58 (m， 1 H， NHC司，6.14 (d， 1 H， /= 8.4 Hz， N司，6.67 (m， 1 H， Ar-CH)， 6.73-6.78 (m， 2 H， Ar-CH)， 8.91 (b， 1 H， COO司。 13C NMR (CDC13) 17.90和19.26 (CH(CH3)2)， 22.84 (NHCOCH3)， 28.16 (CH(CH3)2), 29.12 (OCH2CH2)， 33.05 (NHCHCH2)， 36.08 (ArCH2)， 41.87 (CHCH(CH3)2)， 50.77 (ArCH2)， 55.94和58.44 (OCH3), 65.85和69.42 (OCH2)， 111.56, 114.22和121.59 (Ar-CH)， 133.47， 147.60和147.99 (Ar-Q，170.70和175.11 (CO)。
使用三(二甲氨基)甲烷(IIb)合成中间体2-二曱氨基亚甲基-1-4-曱氧基 -3-(3-甲緣丙氧基)苯基l-3画曱基丁画l-酮(IIIb)
将l-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基-3-甲基丁-l-酮(Ib)(100 g， 0.358 mol)(Ib)、三乙胺(3.6 g, 0.0356 mol)和三(二曱^J0甲烷(IIb)(62 g， 0.4269 mol)在甲苯(800 mL)中的混合物加热至回流，直到观测到>90%的转 化率。
NMR (D6-苯)1.4和1.8 (d， 6 H， J = 6.85Hz， (Ci/3)2CH)， 2.05 (m， 2 H， CH3OCH2C/T2CH20)， 2.3和2.35 (s， 6 H， (C7/3)2N)， 3.0和3.2 (七，1 H， J =
6.85Hz， (CH3)2Cfl)， 3.1 (s， 3 H, Ci/3OCH2CH2CH20)， 3.5 (m， 5 H， CH30a^2CH2CH20和C/r3OAr)， 6.2和6.8 (s， 1 H， CiW(CH3)2)， 6.6 (dd， 1 H， J = 8.3， J = 3.42， C^Ar)， 7.4和7.8 (dd， 1 H， J = 8.3， J = 1.95， C/fAr)， 7.6 和7.85 (d， 1 H， J = 1.95， C￡TAr)。
13C NMR (D6-苯)22.5和24.2 ((CH3)2CH)， 27.3和32.9 ((CH3)2CH)， 30.0 (CH3OCH2CH2CH20)， 43.0和43.1 ((CH3)2N)， 55.3和55.5 (CH3OAr)， 58.3
(CH3OCH2CH2CH20)， 65.9 (CH3OCH2CH2CH20), 69.3
(CH3OCH2CH2CH20)， 114.6和117.5 (CCHN(CH3)2)， 142.8和152.4
(CCHN(CH3)2)， 110.6， 110.8， 112.5， 114.6， 122.4， 123.4， 134.9， 136.4， 148.9， 149.3， 151.6和153.1 (芳基-C)。
使用三(二曱M)甲烷aib)和N-乙酰甘氨酸(IVb)从144-甲氧基-3-(3-甲氧 基丙氧基〗-苯基1-3-曱基丁-l-酮(Ib)合成N45-异丙基-6-4-甲氧基-3-(3-曱氧 基丙氣基〗苯基1 -2-氧代-211-吡喃-3-基}乙酰胺(Vb)
将l-[4-曱fl^-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基卜3-曱基丁-l-酮(Ib)(2.2 g， 7.9 mmol)、甲苯(18 mL)、三乙胺(0.079 g， 0.8 mmol)和三(二甲氨基)甲烷 (IIb)(1.36 g， 9.4 mmol)加入到容器中并加热至113。C以实现回流。将反应 保持在所述温度下直到观测到>卯％的转化率。将反应溶液冷却到40。C并通过真空蒸馏除去溶剂。向残余物中添加N-乙酰甘氨酸(IVb)(0.91 g， 7.8 mmol)、甲苯(8.8 mL)和乙酸酐(4.4 mL)并将得到的混合物加热至110oC。 在1小时以后观测到烯胺完全消耗。将反应冷却至30-40。C并通过真空蒸 馏除去溶剂。向残余物中添加乙酸乙酯(18 mL)和水(18 mL)并对各相进行 强烈混合。分离各相并随后使用EtOAc (18 mL)反萃取7jC相。将合并的有 机相用水(9 mL)洗涤并经过Na2S04干燥。将干燥的有机溶液在30-40°C下 减压浓缩，从而得到粗的橙色固体形式的N-(5-异丙基-6-[4-甲氧基-3-(3-甲 氧基丙氧基)苯基-2-氧代-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(Vb)。将粗产物在10% v/v IPA/庚烷(8 vol)中浆化2小时，然后通过过滤分离。将滤饼用10% v/v IPA/ 庚烷(4.4 mL)洗涤并在过滤器上干燥1小时。将产物(Vb)分离，其为近于 白色的固体。
合成2-甲基-4H-喁唑-5-酮aV，a或IV"a)
在氮气下将N-乙酰甘氨酸(IVb)(54 g， 0.4611 mol)、甲苯(270 mL)和乙 酸酐(142 g)加入到适当大小的容器中并调节温度为20。C。经30分钟加入 三乙胺(47g， 0.4644 mol),同时保持温度为20-26。C。在30分钟以后的IPC 分析表明N-乙酰甘氨酸完全消耗。反应产物不经纯化以粗溶液使用。
^匪R (D6-DMSO) 2.3 (s， 3 H， C刷，4.2 (s， 1 H， C用。 合成N-〖5-异丙基-6-『4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯基卜2-氧代-2H-吡喃 -3-基l乙酰胺(Vb)
方法1:使用2-二甲氨基亚甲基-l-f4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基l-3-甲基丁-l-酮(IIIb)和2-甲基-4H- 恶唑-5-酮
将l-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基-3-曱基丁-l-酮(Ib)(100 g， 0.358 mol)、甲苯(800mL)、三乙胺(3.6g， 0.0356 mol)和三(二甲^J^)甲烷(1Ib)(62g， 0.4268 mol)加入到容器中并加热至113。C以实现回流。将反应 保持在所述温度下直到观察到>90%的转化率。在保持回流的同时，经1 小时加入以上制备的2-曱基-4H-嗜、唑-5-酮的溶液。在1小时以后观测到烯 胺完全消耗。将反应冷却至30-40。C并通过真空蒸馏除去溶剂。加入甲苯 (1 L)并通过真空蒸馏除去溶剂。将乙酸乙酯(600 mL)和水(300 mL)加入残 余物中，并对各相剧烈混合。分离各相，并使用乙酸乙酯(250 mL)反萃取 7K相。将合并的有才M目用水(250mL)洗涤并经过Na2SO4干燥。将干燥的有 机溶液在30-40。C下减压浓缩，从而得到橙色固体形式的粗N-(5-异丙基 一6一[4_甲氧基-; -(3—甲氧基丙氧基)苯基]-2-氧代-211-吡喃-3-基}乙酰胺(Vb)。 将粗产物在10% v/v IPA /庚烷(8 vol)中浆化2小时，然后通过过滤分离。 将滤饼用10% v/vIPA/庚烷(3xl00mL)洗涤并在过滤器上干燥3小时。分 离产物(Vb)，为近于白色的固体。
方法2:使用1-4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-3-曱基丁-l-酮(Ib)和二 甲基曱酰胺二曱基缩醛(IIc)，接着与N-乙酰甘氨酸(IVb)反应
将在THF中的二异丙基^J^锂(2.0 M， 35.7 mL， 71.3 mmol)在0-4oC 下緩慢添加到1-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-曱基丁-l-酮(Ib)(lO g， 35.7 mmol)在四氢吹喃(80 mL)的溶液中。在添加二甲基甲酰胺二甲基 缩醛(IIc)(8.5 g， 71.3 mmol)之前持续搅拌1小时。将混合物升温至15-25。C 1小时，然后加热回流过夜。在减压下除去挥发物并向粗残余物中添加乙 醚(50mL)。将得到的悬浮液过滤并将滤液减压浓缩至干。向得到的粗产物 中添加N-乙酰甘氨酸(IVb)(4.2 g ， 35.9 mmol)和甲苯(48 mL)。将溶液冷却 至0-4。C，添加乙酸酐(24mL)并在回流温度下搅拌混合物1小时。在真空 下将反应混合物浓缩至千。加入水(120 mL)和乙酸乙酯(120 mL)。使用乙 酸乙酯(2xl20 mL)进一步萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(120 ml) 洗涤、经过MgS04千燥并在减压下浓缩至干。将得到的固体在庚垸/2-丙 醇(9:1， 120 mL)中浆化并通过过滤收集。将滤饼用庚烷/2-丙醇(9:l， 12 mL) 洗涤并在过滤器上干燥，从而得到米色粉末形式的所需产物(Vb)。 方法3:方法2的变型
将在THF中的二异丙基"iL^裡(2.0 M， 35.7 mL， 71.3 mmo l)在0-4。C下緩慢添加到l-[4-甲狄-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基-3-曱基丁-l-酮(Ib)(10 g, 35.7 mmol)在乙二醇二甲醚(80 mL)的溶液中。在添加二甲基曱酰胺二曱基 缩醛(IIc)(8.5 g， 71.3 mmol)之前持续搅拌l小时。经1小时将混合物升温 至15-25°C，然后加热至回流温度过夜。将反应混合物冷却至0-4°C并通 过过滤除去得到的固体。在冷却至0-4。C之前，向滤液中添加N-乙酰甘氨 酸(Ivb)(4.2 g， 35.9 mmol)。添加乙酸酐(24 mL)并将混合物加热至60oC过 夜。在减压下将反应混合物浓缩至千。加入水(120 mL)和乙酸乙酯(120 mL)。使用乙酸乙酯(2x120 mL)进一步萃取水层。将合并的有机萃取物用 盐水(120ml)洗涤、经过MgS04干燥并在减压下浓缩至干。将得到的固体 在庚烷/2-丙醇(9:1， 120 mL)中浆化并通过过滤收集。将滤饼用庚烷(12 mL) 洗涤并在过滤器上干燥，从而得到米色粉末形式的所需产物(Vb)。 合成3-絲-5-异丙基-6-『4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯基l吡喃-2-酮(V，a)
将N-(5-异丙基-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基-2-氧代-2H-吡喃 -3-基}乙酰胺(Vb)(77 g， 1 wt)、乙酸(400 mL)和6 M盐酸(400 mL)加入到 压力容器中并加热至60°C 2小时。将溶剂通过真空蒸馏除去并^f吏用甲苯 (4x100 mL)共沸干燥残余物。将残余物溶于水(200 mL)并使用1 M KOH 将pH调节至7。将产物用甲苯(2x400 mL)萃取，然后经过MgS04干燥。 通过真空蒸馏除去溶剂，从而得到粘性油形式的所需产物(V，a); 1H-NMR (CDC13) 1.05 (d， 6 H， J = 6.85， CH(C〃3)2)， 2.05 (五，2 H， / = 6.4 Hz， CH2CH20)， 2.95 (七，1 H， /= 6.85 Hz， Ci/(CH3)2)， 3.3 (s， 3 H， OC/T3)， 3.45 (t， 2 H， / = 6.1 Hz， CffiO), 3.84 (s， 3 H， OCH3)， 4.07 (t， 2 H， / = 6.6 Hz， C^O), 6.4 (s, 1 H， p比喃酮CH)， 6.84 (d， 1 H， /= 8.3 Hz， Ar-C/f)， 6.95-7.0 (m， 2 H， Ar醫C^)。
从3-ltJ^5-异丙基-6-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基l吡喃-2-酮(V，b)合成外消旋(R,RWS,S V2-叔丁氧基M氨基-4-4-曱氣基-3-(3-曱氧基丙氧基) 苄基l-5-甲基己酸(VIc)
在氮气下将Pd/C(50/0 wt 50%湿度，Degussa型E101， 12 g)、在2-丁 醇(240 mL)中的3-ltJ^5-异丙基-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基吡 喃-2-酮(V，a)(24 g， 69.1mmol)和Boc-酸酐(16.8 g, 77 mmol)加入到压力容 器中。将混合物用真空/氮气吹洗3次，接着是3次真空/氢气(在3巴下)循 环。将反应混合物放在3巴氢气下并加热至55-65°C 1-2小时，连续调节氢 气压力至3巴。然后将反应加热至95-105°C 1-2小时。 一完成就将反应混 合物冷却至15-25。C并使用真空/氮气吹洗3次。然后将反应混合物加热至 45-55°C，并通过lnm滤膜过滤。将固体用暖2-丁醇(45-55。C， 2x120 mL) 洗涤。将得到的2-丁醇滤液浓缩至大约5体积，从而得到外消旋2-叔丁氧 基羰基#^-4-[4-甲M-3-(3-曱氡基丙氧基)苄基-5-甲基己酸(VIc)在2-丁 醇中的溶液。
，H醒R (CDC13) 0.9 (m, 6 H， CH(CfT3)2)， 1.4 (s， 9 H， Boc)， 1.6 (dd， 2 H， CH2)， 1.7-1.8 (m， 2 H， 2 x CH)， 2.1 (m， 2 H， CH2)， 2.4 (m， 2 H， ArC//2)， 3.4 (s， 3 H， CH30)， 3.6 (m， 2 H, CH20)， 3.8 (s， 3 H， CH30)， 4.1-4.2 (m， 2 H， CH20)， 4.3 (m， 1 H， CgNH)， 4.9 (d, 1 H， NH)， 6.7-6.8 (m， 3 H， Ar)， 从外消旋(R,R)"S,S)-2-乙酰氨基-4-『4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)爷基l-5-曱基己酸(VIc)经由酶拆分合成(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-『4-甲氧基 -3-(3-曱絲丙氧基)爷基l -5-甲基己酸(VIc)将外消旋(议，11)-(8，8)-2-乙酰氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄 基-5-曱基己酸(VIc)(80 mg， 0.2 mmol)悬浮在氢氧化锂水溶液(0.12 M， 2 mL)中，并使用乙酸水溶液(10% w/w)将pH调节至9.0。添加猪肾酰基转 移酶(25 mg)并将悬浮液在38°C下搅拌48小时。在转化率为41%时，使 用盐酸水溶液(1M， 1 mL)将pH调节至1并使用二氯甲烷(3x5 mL)萃取水 层。添加脱色炭(IIO mg)并通过ljim滤膜过滤悬浮液。调节pH为8-9(lM NaOH; 0.9 mL，然后0.1M HC1; 0.4 mL)。加入Boc酸酐(30 mg, 0.14 mmol) 和甲醇(5 mL)并在室温下将反应搅拌过夜。在真空下除去溶剂并添加柠檬 酸(0.5M, 5mL)(pH2)。将水层用二氯曱烷(3x5 mL)萃取并将合并的有机 层经过MgS04干燥。将干燥的溶液过滤并浓缩从而得到(2S，4S)-2-叔丁氧 基羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-5-甲基己酸(VIc)，其通 过手性HPLC确定为98% d.e的单一对映体。
(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-5-甲基 己酸
NMR (CDC13) 0.9 (m， 6 H， CH(CH3)2)， 1.4 (s, 9 H， Boc)， 1.6 (dd， 2 H， CH2)， 1.7-1.8 (m， 2 H， 2 x CH), 2.1 (m， 2 H， CH2)， 2.4 (m， 2 H， ArCi/2)， 3.4 (s, 3 H， CH30)， 3.6 (m, 2 H， CH20)， 3.8 (s, 3 H， CH30)， 4.1-4.2 (m， 2 H, CH20)， 4.3 (m， 1 H， C廷NH)， 4.9 (d， 1 H， NH)， 6.7-6.8 (m， 3 H， Ar)。
权利要求
1、一种制备式(VI)化合物或其盐的方法其中R1为氢、卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2为氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3为C1-7烷基或C3-8环烷基；和R’为C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基、苯基或萘基-C1-4烷基，其各自为未取代或者被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基所单-、二-或三取代；所述方法包括将式(V)的吡喃酮化合物或其盐氢化从而实现开环，其中R1、R2、R3、R4和R’如对式(VI)所定义。
2、 根据权利要求1的方法，其中R1为d-4烷氧基-d-4烷基氧基。
3、 根据权利要求1或2的方法，其中W为C"烷氧基。
4、 根据权利要求1至3中任一项的方法，其中R"为支化C3-6烷基。
5、 根据权利要求1至4中任一项的方法，其中R，为d一6烷基或苯基。
6、 根据权利要求1至5中任一项的方法，其中式(VI)化合物具有如下 立体化学<formula>formula see original document page 3</formula> 一种制备式(VI)化合物或其盐的方法:<formula>formula see original document page 3</formula>(VI) 其中R"为氢、卤素、羟基、d-6卤代烷基、d-6烷氧基-C^烷基氧基或d-6烷氧基-d—6烷基；112为氢、卤素、羟基、Cw烷基或C^4烷氧基； R3为d-7烷基或C3.8环烷基；和R，为Cw烷基、Qj-7链烯基、C3-8环烷基、Q-7烷氧基、苯基或萘基-d-4烷基，其各自为未取代或者被C^烷基、O-C"烷基、OH、 d-4烷基氨基、 二d—4烷基氨基、卣素和/或被三氟甲基所单-、二-或三取代；所述方法包括将式(v，)的吡喃酮化合物或其盐氩化从而实现开环，(V，)其中R1、 R2、 R3、 R4和R，如对式(VI)所定义。
7.<image>image see original document page 3</image>
8、 根据权利要求7的方法，其中W为d-4烷氧基-d—4烷基氧基。
9、 根据权利要求7或8的方法，其中R"为d—4烷氧基。
10、 根据权利要求7至9中任一项的方法，其中113为支化<:3-6烷基。
11、 根据权利要求7至10中任一项的方法，其中R，为C"烷基或苯基。
12、 根据权利要求7至11中任一项的方法，其中式(VI)化合物具有如 下立体化学<formula>formula see original document page 4</formula>
13、 一种式(V)化合物或其盐<formula>formula see original document page 4</formula>其中W为氢、卤素、羟基、C,—6卤代烷基、C"烷氧基-C"烷基氧基或d-6 烷*^-<^6烷基，优选d_4烷氧基-Cw烷基氧基；W为氢、卤素、羟基、CL4烷基或C^烷氧基，优选C"烷氧基；R"为d.7烷基或C3-8环烷基，优选支化C3-6烷基；和R，为Cw烷基、C^链烯基、C3-8环烷基、Cw烷氧基、苯基或萘基-Q-4 烷基，其各自为未取代或者被d-4烷基、0-Cw烷基、OH、 d—4烷基氨基、 二d—4烷基氨基、闺素和/或被三氟甲基所单-、二-或三取代，优选d-6烷 基或苯基。
14、根据权利要求7的化合物，其具有如下结构W为氢、卤素、羟基、Cw卤代烷基、d-6烷ll^-d-6烷基氧基或C烷H^-Ci-6烷基，优选烷氧基-C"烷基氧基；<formula>formula see original document page 4</formula>
15、 一种式(V，)的化合物或其盐:其中W为氢、卤素、羟基、d-4烷基或Ci4烷氧基，优选C"烷氧基; R3为烷基或C3—8环烷基，优选支化C3_6烷基。 16、根据权利要求15的化合物，其具有如下结构W为氢、卤素、羟基、Cw卤代烷基、Q-6烷氧基-C"烷基氧基或d-6烷氧基-d-6烷基，优选d-4烷氧基-d-4烷基氧基；W为氩、卣素、羟基、d—4烷基或d-4烷氧基，优选C^烷氧基；R"为d.7烷基或C3-8环烷基，优选支化<:3-6烷基；和R，为d々烷基、Cw链烯基、C3-8环烷基、Cw烷氧基、苯基或萘基-C^烷基，其各自为未取代或者被C"烷基、O-C"烷基、OH、 C"烷基氨基、二Cw烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基所单-、二-或三取代，优选Q-6烷基或苯基；所述方法包括使其中R1、 R"和RS如对式(V)化合物所定义，W和R5 独立地为d-6烷基，优选为甲基或乙基的式(III)的烯胺化合物或其盐<formula>formula see original document page 5</formula>(III)与其中R，如对式(V)化合物所定义的式(IV)或(IV，)的酰氨基甘氨酸衍生物 或(IV，)的互变异构体或其盐反应
16.<image>image see original document page 5</image>
17、 一种制备式(V)化合物或其盐的方法:<formula>formula see original document page 6</formula>从而实现闭环以形成吡喃酮部分。
18、 根据权利要求17的方法，其中式(IV)的酰M甘氨酸衍生物为马 尿酸或N-乙酰甘氨酸。
19、 根据权利要求17或18的方法，其中转化在酸酐如乙酸酐的存在 下进行。
20、 一种式(III)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 6</formula>其中R"为氢、卤素、羟基、d，6卤代烷基、Ci6烷氧基-C"烷基氧基或C 烷氧基-Q-6烷基，优选C"烷氧基-CL4烷基氧基；W为氢、卤素、羟基、Ci-4烷基或CL4烷氧基，优选d—4烷氧基；W为Cw烷基或C^8环烷基，优选支化<:3.6烷基；和 R4和R5独立地为烷基，优选二者都为曱基或乙基。
21、根据权利要求20的化合物，其具有如下结构<formula>formula see original document page 6</formula>
22、 一种制备式(III)的化合物或其盐的方法R"为氢、卤素、羟基、Cw卤代烷基、C^烷氧基-C"烷基氧基或C 烷氧基-C^烷基，优选d_4烷氧基-Cw烷基氧基；W为氢、卤素、羟基、cl4烷基或Cw烷氧基，优选C"烷氧基；W为d.7烷基或C3—8环烷基，优选支化C3—6烷基；和R4和R5独立地为d_6烷基，优选二者都为甲基或乙基； 所述方法包括使其中R1、议2和RS如对式(III)化合物所定义的式(I)的芳基酮或其盐与其中w和r5如对式(ni)化合物所定义，W和W独立地为nr"rs或O-d-6烷基的式(II)的胺或其盐反应从而形成烯胺部分。
23、 才艮据权利要求22的方法，其中W和R"二者都为NR4R5，或者 R6为NR4R5和R7为0-d_6烷基，或其盐。
24、 权利要求22或23的方法，其中式(II)的胺选自Bredereck试剂(叔 丁氧基双(二甲M)甲烷)、甲氧基双(二甲M)甲烷、三(二甲M)甲烷和 N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)，最优选Bredereck试剂。
25、 一种制备式(V)化合物或其盐的方法W为氢、卤素、羟基、C"卤代烷基、d—6烷氧基-d-6烷基氧基或d-6烷氧基-Cw烷基，优选Cw烷氧基-Cw烷基氧基；W为氢、囟素、羟基、d-4烷基或C"烷氧基，优选C，—4烷氧基； W为Cw烷基或c3—8环烷基，优选支化(:3.6烷基；和R，为d々烷基、Qj-7链烯基、C3-8环烷基、d-7烷氧基、苯基或萘基-C^烷基，其各自为未取代或者被C"烷基、O-C"烷基、OH、 C"烷基氨基、二d—4烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基所单-、二-或三取代，优选Cw烷基或苯基；所述方法包括a)使其中R1、 W和RS如对式(V)化合物所定义的式(I)的芳基酮或其盐与其中！^和r5独立地为Cw烷基，优选二者都为甲基或乙基，W和R独立地为ni^rs或o-Cw烷基的式(n)的胺或其盐反应b)随后与其中R，如对式(V)化合物所定义的式(IV)或(IV，)的酰^J^甘 氨酸衍生物或(IV，)的互变异构体反应
26、 权利要求25的方法，其中116和117二者都为0-Cw烷基。
27、 权利要求25或26的方法，其中式(II)的胺选自Bredereck试剂(叔 丁氧基双(二甲M)甲烷)、曱氧基双(二甲^J0曱烷、三(二甲M)甲烷和 二甲基曱酰胺二曱基乙酸酯，最优选二甲基甲酰胺二曱基乙酸酯。
28、 一种制备式(VI)化合物或其盐的方法W为氢、卣素、羟基、Cw卤代烷基、d-6烷氧基-C^烷基氧基或C 烷^^-d-6烷基；<formula>formula see original document page 8</formula>其中R"为氢、卤素、羟基、d-4烷基或Cw烷氧基； R3为Cw烷基或C3—8环烷基；和R，为Cw烷基、Cw链烯基、C^8环烷基、Cw烷氧基、苯基或萘基-Cw烷基，其各自为未取代或者被C"烷基、0-d—4烷基、OH、 C"烷基M、 二Cw烷基M、卣素和/或被三氟甲基所单-、二-或三取代； 所述方法单独或以任意组合包括下列步骤中的 一种或多种 -根据权利要求22至24中任一项制造式III的化合物或其盐， -根据权利要求17至19中任一项制造式V的化合物或其盐，和 -根据权利要求1至12中任一项制造式VI的化合物或其盐。
29、 一种制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法， 所述方法单独或以任意組合包括下列步骤中的一种或多种-根据权利要求22和24中任一项制造式III的化合物或其盐， -根据权利要求17至19中任一项制造式V的化合物或其盐，和 -根据权利要求1至12中任一项制造式VI的化合物或其盐。
30、 根据权利要求28的方法，包括-根据权利要求22和24中任一项制造式III的化合物或其盐。
31、 根据权利要求28或29的方法，包括-根据权利要求17至19中任一项制造式V的化合物或其盐。
32、 根据权利要求28-30中任一项的方法，包括-根据权利要求1至12中任一项制造式VI的化合物或其盐。
33、 一种制备式(VI)化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 9</formula>其中W为氢、卤素、羟基、C^卤代烷基、d—6烷氧基-d-6烷基氧基或C烷氧基-C"烷基；W为氢、卣素、羟基、d-4烷基或Q-4烷氧基； R3为Cl7烷基或C3_8环烷基；和R，为Cw烷基、C^链烯基、C3-8环烷基、Cw烷氧基、苯基或萘基-C"烷基，其各自为未取代或者被C"烷基、O-C"烷基、OH、 C"烷基M、 二d-4烷基M、卤素和/或被三氟曱基所单-、二-或三取代； 所述方法单独或以任意组合包括下列步骤中的 一种或多种 -根据权利要求25至27中任一项制造式V的化合物或其盐，和 -根据权利要求1至12中任一项制造式VI的化合物或其盐。
34、 一种制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法，所述方法单独或以任意组合包括下列步骤中的 一种或多种-根据权利要求25至27中任一项制造式V的化合物或其盐，和-根据权利要求1至12中任一项制造式VI的化合物或其盐。
35、 根据权利要求28或29的方法，包括-根据权利要求25至27中任一项制造式V的化合物或其盐。
36、 根据权利要求28-30中任一项的方法，包括-才艮据权利要求1至12中任一项制造式VI的化合物或其盐。
全文摘要
本发明涉及一种用于合成药用活性化合物，尤其是肾素抑制剂，如阿利吉仑的新方法，新工艺步骤和新的中间体。本发明特别涉及制造式(VI)的化合物或其盐的方法，其中R¹、R²、R³和R’如说明书所定义，和涉及制造包括中间体的这些化合物的方法。
文档编号C07C233/47GK101304966SQ200680041784
公开日2008年11月12日 申请日期2006年11月6日 优先权日2005年11月8日
发明者C·理查森, J·米基提尤克, L·邦尼特, R·米尔斯, S·戈萨奇, 一原秋 申请人:诺瓦提斯公司