作为抗病毒药的四环吲哚衍生物的制作方法

专利名称：：作为抗病毒药的四环吲哚衍生物的制作方法作为抗病毒药的四环丐I哚衍生物本发明涉及氟化的四环吲哚化合物，含有所述化合物的药物组合物，它们在预防和治疗丙型肝炎感染中的应用，以及制备这些化合物和纟且合物的方法。丙型肝炎病毒(HCV)造成病毒感染。至今还没有合适的治疗HCV感染的方法，但是据信抑制哺乳动物(特别是人)的丙型肝炎病毒的RNA聚合酶将是有利的。/>开的国际专利申请WO93/00334(Fidia-GeorgetownInstitutefortheNeurosciencesV^开了下面的？引"呆书f生物其中A、Z、Ri、R2、R3、R4和n的定义参见该文献，其可用在用于治疗津奮神病和神经病的组合物和方法中。然而，该文献没有7>开四环吲"朵书亍生物在病毒感染的治疗或预防中的应用。公开的国际专利申请WO2005/080399(JapanTobaccoInc.)公开了下面的稠合杂四环化合物其中A、X、Cy、G1、G2、G3、G4、G5、G6、R1、R2、R3、R4、R5、R'和a的定义参见该文献，以及它们作为HCV聚合酶抑制剂的应用。公开的国际专利申请WO2006/020082(Bristol-MyersSquibbCompany)公开了下面的稠合四环化合物其中A、B、R1、R2、113和n的定义参见该文献，以及它们在治疗丙型肝炎中的应用。公开的国际专利申请WO2006/046030和WO2006/046039(都属于IstitutoDiRicercheDiBiologiaMolecolareP.AngelettiSpA)7^开了某些四环吲"朵书f生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R1、R2、A、Ar、W、X、Y和Z的定义参见该文献，其可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染。因此，本发明提供了由式(I)表示的化合物及其可药用盐Ar是含有至少一个芳香环的部分并具有任选含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5、6、9或10个环原子，该环在任何可取代位置任选地一皮基团Q1和(52取代；Qi为卣素、羟基、d—6烷基、Cw烷氧基、芳基、杂芳基、CONReRd、(CH2)o.3NReRd、0(CH2)。.3C3.8环烷基、0(CH2)wNRCRd、0(CH2)。.3CONReRd、0(012)0.3芳基、OCH(CH3)芳基、0(CH2)o.3杂芳基、OCH(CH3)杂芳基或OCHReRf;Re和Rd独立地选自氢、CM烷基和C(O)CM烷基；或者Re、Rd与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卣素、羟基、d—4烷基或d-4烷氧基取代；Re和Rf各自独立地选自氢和d-4烷氧基；或者IT和Rf与选自N、O和S的杂原子连接形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卣素、羟基、Cw烷基或CM烷氧基取代；并且其中所述Cm烷基、d-4烷氧基和芳基任选被卣素或羟基取代；(^2为卣素、羟基、Cw烷基或d—4烷氧基，其中所述d-4烷基和d-4烷氧基任选被卣素或羟基取代；或者Q1和Q2可通过化学键或选自N、0和S的杂原子连接形成4-7个原子的环，其中所述环任选被卣素、羟基、d—4烷基或CM烷氧基取代；D1为N或CRa;02为N或CR1;D3为N或CR2;D4为N或CRb;条件是D"和DS不都是N;Ra和Rb各自独立地选自氢、氟、氯、d-4烷基、C2-4烯基或d-4烷氧基，其中所述Cw烷基、C2-4烯基和d-4烷氧基任选被羟基或氟取代；R1或R2之一为氢、卣素、d-4烷基、d-4烷氧基、CN、C02H、CC)2d-4烷基、芳基、杂芳基或C(0)NR3R4，其中所述d-4烷基、d—4烷氧基、芳基和杂芳基任选被羟基或氟取代；R3为氢或Cw》克基；R4为氢、C!—4烷基、C2-4烯基、(CH2)0-3R5、SO2R6或-L-CO2R20;R5为NRhR1、ORh、芳基、杂芳基或Het;Rh和R'各自独立地选自氬和d—4烷基；Het是含4-7个环原子的杂脂肪环，该环可以含有l、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(0)2、NH或NCw烷基；R6为d-4烷基、C2-4烯基或(CH2)0-3R7;R7为芳基、杂芳基、Cw烷基、C3-s环烷基、C02R8、Het或NR1111111,其中Het的定义如前所述，FT和Rn各自独立地选自氢、d—4烷基和C02(CH2)o-3芳基，并且R8为氢或d-6烷基，并且其中R7任选被卣素、Cm烷基或NR°RP取代，其中R。和RP各自独立地选自氢和Cw烷基，并且其中R4任选被羟基、氟、氯、Cw烷基、K)、C02H或C02d-4烷基取代；或者R3、114与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被囟素、羟基、=0、d-4烷基或d-4烷氧基取代，1^和112中的另一个为氢、氟、氯、Cw烷基、C2-4烯基或d-4烷氧基，其中所述d—4烷基、C2—4烯基和d-4烷氧基任选被羟基或氟取代；R"为氢或CL6烷基；L为其中R"和R"独立地选自氢、卤素、d—4烷基、C2-4烯基或CM烷氧基；或者R21和R22连接形成C3_8环烷基；B为芳基、杂芳基或CONR23R24,任选地被卤素、Cw烷基、C2-4烯基或CM烷氧基取代；R"为氢或Ci—6烷基；或者R"与R"和/或R"连接形成5-10元环，其中所述环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且其中所述环任选被卣素、d—4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或d-4烷氧基取代；R"为芳基或杂芳基；或者R23、R"与它们所连接的氮原子形成5-10元的单环或双环体系，其中所述环可以是々包和的、部分々包和的或不々包和的，并且其中所述环任选被卣素、d-4烷基、C2—4烯基、C2—4炔基或C"4烷氧基取代；D为化学键、Cw亚烷基、C2—6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被卣素、d-4烷基或C2—4烯基取代；R2、1,R22W和Z独立地选自化学4建、c=o、o、s、s(o)、s(o)2、國(CR、"HCR^R")(m-和NR10;X和Y独立地选自化学键、C=0、O、-CR14R15-、-CR"(OR")-和NR14;W、X、Y和Z中都不是化学键，或者它们中的一个或两个是化学键；R10、R1、R12、R13、R"和R"各自独立地选自氬、羟基、CW克基、C2-6烯基、d-6烷氧基、C(0)d-6烷基、(CH2)。-3C3-8环烷基、(CH2)Q-3杂芳基、(CH2)。.3Het、(CH2)。.3C(O)(CH2)0-3Het、(CH2)。.3NR16R17、(CH2)0-3C(O)(CH2)0_3NR6R17和NHC(O)(CH2)0-3NR16R17;R"和R"独立地选自氬、d-6烷基和(CH2)(MNR]8R";或者R16、R17与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，该环可任选地含有l或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(0)2、NH或NCM烷基，并且该环任选被卣素、羟基、d—4烷基或d-4烷氧基取代；R"和R"独立地选自氢和Cw烷基；或者R18、R19与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，该环可任选地含有l或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(0)2、NH或NCM烷基，并且该环任选被卣素、羟基、d-4烷基或Cw烷氧基取代。在本发明的一个实施方案中，提供了由式(Io)表示的化合物及其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Ar是含有至少一个芳香环的部分并具有任选含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5、6、9或10个环原子，该环在任何可取代位置任选地^皮基团(^和(^2取代；(^为卤素、羟基、Cw烷基、d.s烷氧基、芳基、杂芳基、CONReRd、(CH2)。.3NRcRd、0(CH2)。.3C3.8环烷基、0(CH2)wNRCRd、O(CH2)0.3CONReRd、0(CH2V3芳基、O(CH2)0.3杂芳基、OCHReRf;Re和Rd各自独立地选自氬、Cm烷基和C(0)d-4烷基；或者Re、Rd与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卣素、羟基、CM烷基或d-4烷氧基取代；Re和Rf各自独立地选自氢和d-4烷氧基；或者1^和Rf与选自N、O和S的杂原子连接形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卣素、羟基、Cw烷基或d—4烷氧基取代；并且其中所述Cm烷基、Cm烷氧基和芳基任选被卣素或羟基取代；(52为卣素、羟基、CM烷基或d—4烷氧基，其中所述d—4烷基和d—4烷氧基任选被卣素或羟基取代；或者Q1和(52可通过化学键或选自N、0和S的杂原子连接形成4-7个原子的环，其中所述环任选被卣素、羟基、Cm烷基或Cm烷氧基取代；D1为N或CRa;02为N或CR1;D3为N或CR2;D4为N或CRb;条件是D"和DS不都是N;Ra和Rb各自独立地选自氬、氟、氯、Cw烷基、C2-4烯基或CM烷氧基，其中所述CM烷基、C2—4烯基和d—4烷氧基任选被羟基或氟取代；R1或R2之一为氢、卣素、d—4烷基、d—4烷氧基、CN、C02H、C02d.4烷基、芳基、杂芳基或C(0)NR3R4,其中所述d-4烷基、Cw烷氧基、芳基和杂芳基任选被羟基或氟取代；R3为氬或4烷基；R4为氢、d-4烷基、(:2-4烯基、(CH2)o.3R5或S〇2R6;115和116如式(1)中所定义；并且其中R4任选被羟基、氟、氯、Cw烷基、=0、C02H或C02d-4烷基取代；或者R3、R4与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卣素、羟基、=0、d-4烷基或d-4烷氧基取代，1^和112中的另一个为氬、氟、氯、d—4烷基、C24烯基或Cw烷氧基，其中所述d-4烷基、C2-4烯基和d-4烷氧基任选被羟基或氟取代；W、X、Y和Z的定义同式(I)的定义。在本发明的另一个实施方案中，Ar是任选含l、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元芳香环，并且该环任选^皮上文定义的基团(^和(52取代。优选地，Ar是任选含选自N、0和S的杂原子的5元或6元芳香环，如苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，并且该环任选被上文定义的基团(^和QS取代。更优选地，Ar是苯基或2-噻吩基，特别是苯基，任选被上文定义的基团(^和(52取代。优选地，(^为卤素、羟基、Cw烷基或Cw烷氧基、0(CH2V3C3-8环烷基、0(CH2)wNRCRd、O(CH2)0-3芳基、OCH(CH3)芳基、O(CH2)0-3杂芳基或OCH(CH3)杂芳基，其中Re和Rd如上文所定义。更优选地，Q1为卤素、d-4烷基、Cm烷氧基、O(CH2)0-3C3-6环烷基、0(CH2;h-2NRCRd、0(CH2)Q-3苯基、OCH(CH3)苯基、0(CH2)。-2杂芳基或OCH(CH3)杂芳基，其中Re和Rd独立地选自氢和d-4烷基，并且杂芳基是含l、2或3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳香环。最优选地，(^为卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、0(CH2)C3-6环烷基、0(CH2)l2N(Cm烷基)2、0(CH2)(M苯基、OCH(CH3)苯基、0(CH2)(M杂芳基或OCH(CH3)杂芳基，其中杂芳基是含1或2个选自N和S的杂原子的5元或6元杂芳香环。适当的Qi基团的例子包括氟，氯，曱基，曱氧基，乙氧基，正丙基，优选地，(52不存在。在另外的实施方案中，Di为CRa,其中Ra如上文所定义。优选地，Ra为氢、氟、曱基或三氟曱基。更优选地，Ra为氢。在另外的实施方案中，D4为CRb,Rb如上文所定义。优选地，Rb为氢、氟、曱基、曱氧基或三氟甲基。更优选地，Rb为氢。在另外的实施方案中，ds为CR1,其中R^如上文所定义。优选地，r^为C02H、C02d-4烷基、杂芳基或C(0)NR3r4,其中r3和r4如上文所定义。更优选地，W为C02H、杂芳基或C(O)NHR4，其中杂芳基为含l-4个氮原子的5元或6元杂芳香环，并且114如上文所定义。最优选地，Ri为C02H、含l-4个氮原子的5元杂芳香环、C(0)NH(d-4烷基)、C(0)NHS02R6或C(0)NH-L-C02R20,其中R6、L和R20如上文所定义。适当的R1基团的例子包括C02H、四唑基、C(0)NH(CH3)、C(0)NHS02(CH2CH3)、C(0)NHS02N(CH3)2和在另外的实施方案中，ds为CR2,其中112如上文所定义。优选地，r2为氢、氟、氯、d—4烷基、(32-4烯基或d—4烷氧基，其中所述d—4烷基、C24烯基和d-4烷氧基任选被羟基或氟取代。更优选地，W为氲或d—4烷基。最优选地，112为氬。在另外的实施方案中，w为化学键、c=o、-(crWrUhcrUr13)^-或NR1Q,其中R1G、R11、R12和R13如上文所定义。优选地，W为-(CR^RUXCRUR13)^-,如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)2-4-C(CH3)2-C(CH3)2-。更优选地，W为-CH2-或-CH2CH2-。最优选地，W为-CH2-。在另外的实施方案中，z为化学键、c=o、o、-(cr^rUhcrUr13)^-或NR1、其中R1Q、R11、R^和R"如上文所定义。优选地，Z为化学4建、0或-(CR"RU)-(CR121113)。^。更优选地，Z为化学键、O或-CHr。在另外的实施方案中，X为C=0、-0114尺15-或-0114(01115)-，其中R^和R"如上文所定义。优选地，X为C=0、-00115-或-01(01115)-，其中R"如上文所定义。更优选地，X为C=0、-CH2-、-CH[(CH2)o-3NR161117]-或CH(0[(CH2;h-3NR161117])-,其中R"和R"如上文所定义。最优选地，X为C=0、國CHr、-CH[NR16R17]-、CH2CH2[NR"R"]-或國CH(0[(CH2)wN(d陽4烷基)2])-。特另'J地，X为C=0、-CH2-、-CH[N(CH3)2]-、-CH[N(CH3)CH2CH2N(CH3)2]-、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(C2H5)2或-CH(OCH2CH2N(CH3)2)。在另外的实施方案中，Y为-CR"R"-或NR14,其中R"和R"如上文所定义。优选地，Y为-CH2-或NR14,其中R"为氢、Cw烷基、((^12)。.3(:3.8环烷基、(CH2)。.3C(0)(CH2)。.3Het、(CH2)wNR161117、(CH2)0.3杂芳基或(CH2)o-3C(0)(CH2)o-3NR161117,其中R16和R17如上文所定义。更优选地，Y为-CHr或NR14,其中R"为氬、d-4烷基、C3-6环烷基、C(O)Het、(CH2)2NR16R17、(CH2)0-3吡啶基或(CH2)。-!C(0)(CH2)(MNR161117，其中R16和R17独立地选自氬和Cm烷基，或者R"和R"与它们所连接的氮原子一起形成5或6个环原子的杂脂肪环，该环可任选含有一个氧原子和/或NH或N(d—4烷基)基团。适当的R"基团的例子包括氲，曱基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在一个实施方案中，上文描述的式(I)化合物具有以下的相对立体化学构型一组优选的本发明的化合物是式(Ia)及其可药用盐:(Ia)其中Ar、R1、X、Y和Z如关于式(Io)所定义。优选地，上文描述的式(Ia)化合物具有以下的相对立体化学构型:(Iai)可以理解的是，本文所述的各种取代基的优选定义可以单独或组合应用于本发明的化合物的通式，以及式(Io)、(Ii)、(Ia)和(Iai)表示的优选类别的化合物，除非另有说明。当任何变量在式(I)或任何取代基中出现超过一次时，其定义与其在每次其它出现时的定义是独立的。本文使用的术语"烷基"或"烷氧基"作为基团或基团的一部分是指直链或支链的基团。适当的烷基的例子包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。适当的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。本文使用的环烷基可表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。适当的环烷基烷基可以是例如环丙基曱基。本文使用的术语"烯基"作为基团或基团的一部分是指直链或支链的基团。适当的烯基的例子包括乙烯基和烯丙基。当用于本文时，术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘。本文使用的术语"芳基"作为基团或基团的一部分是指碳环芳香环。适当的芳基的例子包括苯基和萘基。本文使用的术语"杂芳基"作为基团或基团的一部分是指含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳香环体系。这些基团的特定例子包括p比咯基、吹喃基、漆p分基、p比咬基、口比峻基、咪唑基、嗯唑基、异口恶唑基、p塞唑基、异漆峻基、p比口秦基、嘧吱基、哒漆基、三唑基、嗯二唑基、噻二唑基、三。秦基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和喹啉基。本文使用的术语"Het"作为基团或基团的一部分是指含4-7个原子的杂脂肪环，该环可含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子或基团S(O)、S(0)2、NH或Nd-4烷基。当化合物或基团被描述为"任选取代"时，则可存在一个或多个取代直接连接或通过例如以下的连接基团连接胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺(sulfonamide)、磺酰胺(sulfamide)、亚砜、脲、硫脲和氨基甲酸酯。视情况而定，任选的取代基本身可被另外的取代基取代，后者直接连接于前者或者通过诸如上述举例说明的那些连接基团连接于前者。本发明范围内的具体化合物包括在以下的实施例和表格中所示的那些化合物及其可药用盐。为了用于药物，式(I)化合物的盐为无毒的可药用盐。然可，在制备本发明的化合物或其无毒的可药用盐时也可使用其它的盐。本发明化合物的适当的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物的溶液与可药用酸的溶液混合制备，所述可药用酸为诸如盐酸、富马酸、对曱苯磺酸、马来酸、丁二酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基团的盐还可包括其中氨基氮原子带有适当的有机基团如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分的季铵盐。另外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其适当的可药用盐可包括金属盐如碱金属盐，如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，如钙盐或镁盐。所述盐可通过常规方法形成，例如，通过在盐不溶的溶剂或介质中、或者在通过真空除去或通过冷冻干燥除去的溶剂中，或通过在适当的离子交换树脂上将现有盐的阴离子交换为另一种阴离子的溶剂中，使游离4^形式的产物与一当量或多当量的适当的酸反应形成。本发明的范围内包括上述式(I)化合物的前药。通常，这种前药是式(I)化合物的官能衍生物，其可在体内容易地转化为所需的式(I)化合物。用于选择和制备适当的前药衍生物的常规方法在例如"DesignofProdrugs",H.Bundgaard编，Elsevier,1985中描述。前药可能是生物活性物质("母体药物"或"母体分子")的非药理学活性衍生物，其需要在体内变形，从而释放活性药物，并且其相对于母体药物分子具有改善的递送性质。这一体内变形可能是例如某些代谢过程如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化学水解或酶促水解的结果，或敏感官能团还原或氧化的结果。本发明的范围内包括式(I)化合物及其盐的溶剂化物，例如水合物。本发明的范围内还包括式(I)化合物的N-氧化物。本发明的范围内还包括式(I)化合物的任何对映体、非对映体、几何异构体和互变异构体。可以理解，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。本发明另外提供式(I)化合物或其可药用盐在治疗中的应用。在另一个方面，本发明提供上述的式(I)化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防人或动物的丙型肝炎病毒感染的药物的应用。本发明的另外的方面提供了药物组合物，该药物组合物包括上述的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体。组合物可以是任何适当的形式，根据所需的给药方法而定。例如，组合物可以是用于口服给药的片剂、胶嚢或液体剂，或者是用于非肠道给药的溶液剂或悬浮剂。药物组合物还任选地包括一种或多种其它的用于治疗病毒感染的药剂，如抗病毒药、或免疫调节剂如Ot-、P-或Y-干"I尤素。在另外的方面，本发明提供了抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，该方法包括对患有所述病况的人或动物(优选哺乳动物)受试者给予治疗或预防有效量的上述的药物组合物或上述的式(I)化合物或其可药用盐。"有效量"是指足够为受试者带来益处或至少引起受试者病况改变的量。化合物的给药剂量率可根据各种因素而定，所述因素包括采用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长短，患者的年龄，体重，总体健康情况，性别，膳食，给药方式和给药时间，排泄速率，药物组合，特定病况的严重程度以及经历治疗的主体。适当的剂量水平可以为，口月l剂型每天约0.02到5g或10g,2-5次或更多次。例如，适宜的可以每千克体重给予1到20mg或50mg的化合物，每天1-3次。通过常规试验可选择适当的值。化合物可单独给药或与其它治疗同时或顺序地组合给药。例如，其可与本领域普通才支术人员已知的有效量的抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗组合给药。其可通过任何适当的途径给予，所述途径包括经口、静脉内、经皮和皮下途径。其可直接给予到适当部位或以特定部位如某种类型的细胞作为靶点的方式给予。适当的耙向给药方法已经是已知的。本发明的另外的方面提供了制备药物组合物的方法，包括将上述的式(I)的至少一种化合物或其可药用盐与一种或多种可药用的助剂、稀释剂或载体和/或一种或多种其它治疗或预防活性剂混合。本发明还提供了制备式(I)化合物的方法。根据一般方法(a),其中Y是NR"的式(I)化合物可通过式(II)化合物的内部关环制备(n)其中R14、D1、D2、D3、D4、Ar、W、X和Z的定义参见式(I)的定义。反应通常在偶联剂如HATU和碱如二异丙基乙胺的存在下在溶剂中方便地进行。适当的溶剂包括二氯甲烷。根据一般方法(b),其中Y是NR"且Z是-CH2-的式(I)化合物可通过式(III)化合物的还原和内部关环制备其中R14、D1、D2、D3、D4、Ar、W和X的定义参见式(I)的定义。还原在弱还原剂如氰基硼氢化钠的存在下在适当的溶剂如曱醇中方便地进行。关环在偶联剂如HATU和石成如二异丙基乙胺的存在下在溶剂中方使_地进行。适当的溶剂包括二氯曱烷。根据一般方法(c),式(I)化合物可通过式(IV)化合物的内部关环制备:其中R1、R2、A、Ar、Y和Z的定义参见式(I)的定义，并且X'是式(I)中定义的X或在成环反应期间或之后转化为X,并且W，是式(I)中定义的W或在成环反应期间或之后转化为W。W'和X'可分别是基团W和X的适当的被活化前体，它们在关环期间或之后使用随后的反应路线和实施例中描述的方法或本领域才支术人员公知的方法-波分别转化为W和X。例如，W'可以是CH2-卣素，或者W'和X'—起可以是环氧化物或氮丙。定基团。当W'为CH2-囟素时，如CH2-Br，则反应在碱如氲氧化钠的存在下在适当的溶剂如DMF中方便地进行。当W'和X'是环氧化物基团时，反应在石咸如氩氧化钠的存在下在适当的溶剂如DMF中方便地进行。式(II)、(III)和(IV)的化合物是本领域已知的，或者可由本领域普通技术人员公知的常规方法制备，例如，使用后面所述的反应路线和实施例中描述的程序，或使用显而易见的替代程序制备。适当程序的更多细节在后面所述的反应路线和实施例中找到。例如，可使用本领域公知的合成方法将式(I)化合物转化为式(I)的其它化合物。因此，例如，可以通过将酯转化为羧酸，将其中02是CCCV烷基的式(I)化合物转化为其中DZ是CC02H的式(I)化合物，例如，通过在适当的溶剂如二氧杂环己烷0壬选地与水混合)、THF和/或曱醇中用KOH或NaOH处理。另外，可以通过4吏羧酸与HNR3R4在偶联剂如HATU和石成如二异丙基乙胺的存在下在溶剂中反应，将其中D"是CC02H的式(I)化合物转化为其中D2是CC(0)NR3R4的式(I)化合物。适当的溶剂包括DMF。另外，可以通过在适当的溶剂如THF中用例如硼烷试剂如BH3*THF还原氧代基团，将其中X或Y是C=0的式(I)化合物转化为其中X或Y是CH2的式(I)化合物。另外，可以通过使羟基分别与卤代-(CH2)0-3杂芳基、卤代-(CH2)o-3芳基或卣代-(CH2V3C3-8环烷基反应，其中卣代是适当的卣原子如溴或氯，将其中(^是OH的式(I)化合物转化为其中(^是0(CH2)o-3杂芳基、0(CH2)。-3芳基或0(CH2)0-3C3-8环烷基的式(I)化合物。反应在碱如氬化钠的存在下在适当的溶剂如DMF中方便地进行。一般合成路线通常，可使用五种合成路线获得式(I)化合物。方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在2-溴吲哚中间体(如实施例1所述制备)的吲哚氮上进行官能化从而引入可转化为系链中的W/X元素之一或二者的前体官能团WVX'。然后进行Pd介导的交叉偶联操作法(例如Suzuki,Stille等方法)引入带有可转化为系链中的Z/Y元素之一或二者的前体官能团Z'/Y'的C2芳香化合物。进行官能团操作，然后关环，得到四环体系。然后进行酯脱保护得到目标化合物吲味甲酸，其中C2芳香化合物与吲哚氮连接。本领域技术人员可容易地理解，可改变反应顺序(即，先进行Pa介导的偶联，然后在吲咮氮上进行官能化)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方法B在开始时通过Pd介导的交叉偶联操作法(Suzuki,Stille等方法)引入C2芳香化合物。然后组装系链，在吲咮氮上环化进行最终关环。然后进行酯的脱保护，得到目标化合物吲咮曱酸，其中C2芳香化合物与吲哚氮连接。方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>得自方法A和B的稠合四环中间体经历系链中的官能团操作，然后进行酯的脱保护，得到目标化合物，即连接有C2的吲咮曱酸。方法D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>得自方法A-C的稠合四环中间体经历Ar残基上的官能团Q1的操作。这一操作可在对系链残基进行最后的官能化之前或之后进行。然后进行酯的脱保护，得到目标化合物，即连接有C2的吲哚曱酸。方法E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>得自方法A-D的带有系链的吲哚曱酸进一步通过羧酸酯官能团的操作衍生得到带有羧酸酯替代基团或羧酰胺的化合物。在上述的任何合成过程中，可能有必要和/或希望将所涉及的任何分子上的敏感基团或活性基团保护起来。保护可借助常规的保护基团完成，声斤述4呆护基团为例嗦口在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,编丰辱J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,3rd版，1999中所述的那些。保护基团可使用本领域已知方法在随后的方便阶段被除去。以下实施例举例说明本发明。在酶抑制作用试验(实施例i)和在细胞基亚基因组复制试验(示例ii)中检验本发明化合物对HCVRNA依赖性RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。这些化合物的IC5o值在酶试-验中低于5jaM,并且在细胞基试-睑中有几个实施例的EC5o值^f氐于2pM。实施例中的化合物名称4吏用得自ACDLabs的软件(6.0版本)生成。i)体外HCVNS5B酶抑制试马全乂>开的国际专利申请WO96/37619描述了/人用编码所述酶的重组杆状病毒感染的昆虫细胞制备重组HCVRdRp。使用RNA作为才莫4反显示经过纯化的酶具有体外RNA聚合酶活性。该文献描述了使用聚腺普酸和寡尿苷酸作为引物或杂聚模板的聚合试验。通过测量酸不溶性的放射性定量氚化的UTP或NTPs的结合。该试验还用于筛选上述的各种化合物作为HCVRdRp的抑制剂。如下测量放射性UMP的结合。标准反应(50pl)在緩冲液中进行，所述緩沖液含有20mMtris/HClpH7.5，5mMMgCl2,lmMDTT,50mMNaCl,0.03。/oN-辛基葡糖普，lnCi[3H]-UTP(40Ci/mmo1,NEN),10UTP和10^g/ml聚腺苷酸或5pMNTPs和5|ag/ml杂聚才莫4反。寡(U)12(lng/ml,Genset)作为引物被加入到在聚腺苷酸^^莫板上进行的试-睑中。最终的NS5B酶浓度为5nM。组装顺序为l)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。在22。C培养1小时后，通过添加50|id的20%TCA中止反应，并将样品加入到DE81过滤器。过滤器用含1M的Na2HP04/NaH2P04的5%TCA,pH7.0充分洗涤，用水漂洗，然后用乙醇漂洗，空气干燥，在闪烁计数器中测量与过滤器结合的放射性。通过在各种浓度下的上述每种化合物的存在下进行这一反应，使用下式可测定IC5o值残余活性％=100/(1+[I]/IC50)S其中[I]是抑制剂浓度，"s"是抑制曲线的斜率。ii)细胞基HCV复制试验通过使用与Lohmann等人(1999)(EMBL-基因库No.AJ242652)所述的1377neo/NS3-3'/wt相同的RNA复制子转染Huh-7细胞获得稳定保持亚基因组HCV复制子的细胞克隆，然后用硫酸新霉素(G418)选择。使用抗NS3单克隆抗体10E5/24(如公开的国际专利申请WO02/59321所述)，通过直接在96孔微孔板内生长的细胞上进行的ELISA试验(细胞-酶联免疫吸附测定法(ELISA))测量NS3蛋白质的表达来监测病毒复制。以每孑L104个细胞的密度将细胞接种在96孔板内，最终体积为O.lml的DMEM/10%FCS。铺板2小时后，添加含有3x浓度抑制剂的50pl的DMEM/10%FCS,将细胞培养96小时，然后用冰冷却的异丙醇固定10秒钟。在各种条件下进行一式两份的试验，使用平均吸光度值用于计算。细胞用PBS洗涤两次，使用5。/o的在PBS+0.1%TritonX100+0.02%SDS(PBSTS)中的脱脂奶粉进行封阻，然后在4。C与10E5/24mab(在乳/PBSTS中稀释的)培养过夜。用PBSTS洗涤5次后，细胞在室温与碱性磷酸酶结合型的Fc特异性抗小鼠IgG(Sigma,在乳/PBSTS中稀释的)培养3小时。如上所述再次进行洗涤后，反应用对硝基苯基磷酸二钠底物(Sigma)显影，每隔一#史时间在405/620nm读取吸光度值。为了用于计算，使用其中在没有抑制剂条件下培养的样品的吸光度值在1到5之间的数据组。通过将数据拟合到Hill方程式中计算使NS3表达减少50%的抑制剂浓度(IC5o):抑制分数=l-(Ai-b)/(Ao-b)=[I]7([I]n+IC50)其中-Ai=补充有所示抑制剂浓度的HBI10细胞的吸光度值。-Ao=在没有抑制剂条件下培养的HBI10细胞的吸光度值。培养的Huh-7细月包的吸光度值。-n-Hill系数。iii)一般过程所有的溶剂得自商业来源(Fluka,puriss.)并且无需另外纯化即可使用。除了常规的脱保护和偶联步骤之外，反应在烘干的(ll(TC)玻璃器亚中、在氮气氛下进行。有机提取物用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上减压浓缩(在滤去干燥剂之后进行)。根据公开的程序(W.C.Still等，J.Org.Chem.1978，43,2923)进4亍珪月交急骤色谱法，或者在市售的采用预装》真4主的急骤色i普法系统上(BiotagecorporationandJonesFlashmasterII)进行急骤色谱法。试剂通常直接得自商业供应商(并且直接使用所供给的试剂)，但是也使用少数得自内部法人团体的化合物。在后一种情况下，使用常规的合成步骤可容易地获得所述试剂，所述合成步骤在科学文献中报导或者是本领域技术人员公知的。^NMR光i普在300和600MHz之间的频率(4艮告值)下才喿作的BrukerAMseries光^^普仪上进行记录。对应于非可交换质子(和其中可见的可交换质子)的信号的化学位移(3)以相对于四曱基硅烷的每百万分之一(ppm)进行记录，并且使用残余溶剂峰作为参考值进行测量。信号以下列顺序列表多重性(s,单峰；d,双重峰；t，三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,宽峰，及其组合)；偶合常数(以赫兹(Hz)表示)；质子数。在以阴极(ES，或阳性(ES+)电离作用方式进行操作的PerkinElmerAPI100或者WatersMicroMassZQ上获得质谱(MS)数据，得到的结果仅以对于母体离子的质量/电荷(m/z)之比报告。在装备有Waters486吸附4全测器的WatersDeltaPrep4000分离才莫型上或在Gilson制备系统上进行制备级HPLC分离。在所有情况下，化合物使用都含有0.1%TFA的水和MeCN进行线性梯度洗脱，流速为15到40mL/min。在实施例、路线和表才各中使用以下缩写Ac:乙酰基；Ar:芳基；cat:催化；二噁烷1,4-二氧杂环己烷；dppf:(l,l，-双二苯基膦基)二茂铁；DAST:[(二乙基氨基)三氧化硫];1,2-DCE:1,2-二氯乙烷；DIPEA:二异丙基乙胺；DMAP:N,N-二曱基吡啶-4-胺；DME:二甲氧基乙烷；DMF:二曱基曱酰胺；DMSO:二甲基亚砜；DMP:戴斯画马丁试剂(Dess-MartinPeriodinane);EDAC.HC1:1-乙基_(3_二甲基氛基丙基)碳二亚胺盐酸盐；eq.:当量；Et3N:三乙胺；EtOAc:乙酸乙酯；Et2〇乙醚；EtOH:乙醇；h:小时；Et3SiH:三乙基硅烷；HOAc:乙酸；HATU:0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲錄；Me:甲基；MeCN:乙腈；MeOH:甲醇；min:分钟；MS:质i普；NBS:N-溴4戈琥珀酰亚胺；PE:PE;Ph:苯基；quant:定量；RP-HPLC:反相高压液相色谱法；RT:室温；sec:秒；SFC:超临界流体色镨法；s.s.:饱和水溶液；TBTU:O-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四曱基四氟硼酸脲《翁；TFA:三氟乙酸；THF:四氢呋喃；THP:四氢吡喃基；TMS:三曱基曱硅烷基。实施例1:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-2-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸步骤1:3-环己-l-烯-l-基-lH-吲咮-6-曱酸曱基酯将3-环己-l-烯-l-基-lH-吲哚-6-曱酸(根据公开的国际专利申请WO2004/087714所述制备)在无水DMF中的溶液(0.1M)冷却到0°C,并用K2CO3(1.05eq)处理。然后在0.5小时内添加Mel(1.05叫)在DMF中的溶液(3M),并将温度升高到20°C。在18小时后，反应用HC1水溶液(1N)淬灭，并用EtOAc稀释。分离有机相，用HC1水溶液(IN)洗涤几次，然后用盐水洗涤。千燥的有机物经浓缩，得到标题化合物(99%),为固体；MSm/z(ES+)256(M+H)+。步骤2:(士)-3-[(反式)-2-羟基环己基]-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯在0。C,在l小时内，用BH3.SMe2(2M,在THF中，l.leq)处理前述物质在无水THF中的溶液(0.2M),混合物在20。C搅拌12小时，然后冷却到0°C，顺序地用NaOH水溶液(3M,5.7eq)和仏02(30%的H20溶液，8.4eq)处理，该混合物在20。C搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，用NH4C1饱和水溶液中和。有机相用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，将残余物用Et20洗涤几次，得到标题化合物(73%),为白色粉末；MSm/z(ES+)274(M+H)+。步骤3:(±)-3-[(反式)-2_氟环己基]-111-吲哚-6-曱酸曱基酯在-50。C，在15分钟内用DAST(1.2eq)处理前述物质在无水EtOAc中的溶液(0.08M)。混合物，搅拌l小时，然后回温到20。C。在3小时后，混合物用NaHC03饱和水溶液淬灭，用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物从热EtOAc结晶，得到标题化合物(61%)。滤液经浓缩，将残余物通过急骤色i普法纯化(10%到30%的EtOAc:PE)，得到第二批标题化合物(17%),为固体；MSm/z(ES+)276(M+H)+。步骤4:(士)-2-溴-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲咮-6-甲酸甲基酯在2小时内用NBS(l.leq)处理前述物质在CH2C12中的溶液(0.16M)。得到的混合物搅拌4小时，然后用Na2S20g水溶液(1N)稀释，并搅拌12小时，分离有才几相，用Na2S203水溶液(1N)和盐水洗涤。经干燥的有机物经浓缩，得到残余物，将其通过急骤色谱法纯化(1:9到2:8的EtOAc:PE),得到标题化合物(56%),为灰白色固体；MSm/z(ES+)354(M+H)+。步骤5:2-溴-3-[(lR,2S)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-曱酸甲基酯和2-溴-3-[(13,2尺)-2-氟环己基]-1!1-吲哚-6-甲酸甲基酯将前述物质溶于甲醇，通过SFC色谱法分离对映体(固定相ChiralcelOJ-H250x10mm;流动相:25%MeOH,含0.2%二乙胺/C。2;流速10mL/min;柱压力100巴；柱温35°C;;险测UV:254nm)。通过手性相分析HPLC测定如此获得的两个级份的异构体过量(化合物回收率95%)(固定相ChiralpakAD250x4.6mm;流动相95:5正己烷:异丙醇，含有0.2%三氟乙酸；流速lmL/min;检测UV300nM;试样浓度lmg/mL;注射体积10pL):异构体A(保留时间37.82min,e.e.99.8%,[a]D20=-8.0(c=0.77,CHC13));异构体B(保留时间43,89min,99%,[a]D20=+8.0(c=0.77,CHC13))。步骤6:2-溴-l-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-曱酸甲基酯将(-)-2-溴-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯(得自上述步骤的异构体A)在无水DMF中的溶液(0.16M)冷却到0°C,并用NaH(1.2叫)处理。在室温搅拌l小时后，添加溴乙酸叔丁基酯(l.leq)。在2.5小时后，通过添加HC1水溶液(1N)淬灭反应并用EtOAc稀释。分离有机相，然后用HC1水溶液(1N)和盐水洗涤。经干燥的有机物经浓缩，得到残余物，其与己烷研磨，得到标题化合物(89%),为白色固体。'HNMR(300MHz,DMSO-</6,300K)gU0-1.59机3H),1.41(s,9H),1.68-2.12(m，5H)，2.92-3.11(m，1H),3.88(s,3H),4.83-5.20(m，3H)，7.68(iJ8.4,1H)'7.87(4/8.4,lH),8.17(s，1H);[ak20--.!(c=1.0,MeOH).步骤7:2-[4-(卡氧基)-2-曱酰基苯基]-l-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-曱酸曱基酯向派热克斯玻璃(pyrex)管中加入前述物质在甲苯中的溶液(0.2M)。溶液经脱气，然后用[4-(节氧基)-2-甲酰基苯基]硼酸(1.5eq)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.06叫)、K3P04(2eq)和Pd2(dba)3(0.02eq)处理。将管密封并在100。C加热4.5小时，然后将混合物冷却，用EtOAc和H20稀释。分离有机相，然后用盐水洗涤并干燥。除去挥发物得到残余物，其通过急骤色谱法纯化(9:1的PE:EtOAc)，得到标题化合物(77%),为固体。通过^NMR观察为异构体的1:1*的混合物；MS(ES+)m/z600(M+H)+。步骤8:2-{4-(苄氧基)-2-[(异丙基氨基)甲基]苯基}-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯向前述物质在THF中的溶液(0.03M)中添加i-PrNH2(10eq)和AcOH(10eq)。混合物搅拌12小时，然后真空除去挥发物，将残余物溶于MeOH中。将该溶液(0.03M)用NaBH3CN(1.05eq)处理，然后搅拌12小时，并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物(95%)，为固体；MS(ES+)m/z643(M+H)+。步骤9:3-(千氧基)-14-[(111,23)或(13,2尺)-2-氟环己基]-6-异丙基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸甲基酯将前述物质用CH2Cl2:TFA的1:1混合物处理，得到的溶液(0.05M)搅拌6小时。真空除去挥发物，得到残余物，其用CH2Ch稀释。该溶液(0.02M)用DIPEA(2.5叫)和HATU(leq)处理，然后搅拌12小时。除去挥发物，将残余物用EtOAc稀释。有机相用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到残余物，其通过急骤色谱法纯化(3:2的PE/EtOAc)，得到标题化合物(76%)，为固体；MS(ES+)m/z569(M+H)+。步骤10:3-(千氧基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸甲基酯将前述物质在THF中的溶液(0.04M)用BH3*THF(1M的THF溶液；5eq)处理并搅拌2小时。将混合物冷却到0°C,通过滴加MeOH稀释到0.02M，然后用甲醇-HC1(1.25M,3eq)处理。将溶液加热到65。C持续2小时，然后冷却到20°C。真空除去挥发物得到残余物，其用EtOAc和NaHC03饱和水溶液稀释。有机层用盐水洗涤并干燥，然后真空浓缩，得到标题化合物(97%),为固体；MS(ES+)m/z555(M+H)+。步骤11:14-[(111,23)或(13,211)-2-氟环己基]-3-羟基-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸甲基酯用10%Pd/C(10重量o/o)处理前述物质在MeOH中的溶液(0.01M),并在氢气氛下搅拌8小时，混合物通过硅藻土过滤，滤液经浓缩得到标题化合物(93%),为固体；MS(ES+)m/z465(M+H)+。步骤12:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸甲基酯将前述物质在DMF中的溶液(0.2M)冷却到0。C并采用NaH(60。/。在矿物油中，2.5eq)和2-(氯曱基)氯化吡啶铕(1.2eq)分份处理。混合物搅拌5小时，然后用EtOAc稀释。有机相用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到标题化合物(98%)，为固体；MS(ES+)m/z556(M+H)+。步骤13:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸用KOH水溶液(5N,2叫)处理前述物质在二氧杂环己》克:H20的1:1混合物中的溶液(0.03M),并在40。C加热48小时。真空除去挥发物，将残余物用HC1水溶液(1N)酸化。将该混合物用RP-HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(61%)，其通过111NMR鉴定为异构体的1:1*混合物。'HNMR(600MHz,DMSO-</6.300K)5，1.24-1.30(m，1H)，1.31(4/6.3，3H)，1.42(4/5.1，3H),1.43-1.67(m,3H)1.72-1.84(m，1.5H)，1.9&2.12(m，2H)，2.21-2.28(m,0.5H)，2.73-2.85(m,1H),3.35-3.70(m，被残留的1120信号部分掩盖，3H)，3.80-3.90(叫2H),4.46和4.54*(4J和《/*13.8，1H),4.85-5.16(m,1H)，4.90(4/'7*13.8，1H),5.26>5.39(m，1H),7.37-7.46(m,3H),7.47和7.57*(d，■/和/*8.5,1H)，7.63(d,/7.7，1H),7.74(d^&5，1H),7.卯(t,J7.7,1H)，7.95和7.93*(4J和"8.5,1H),8.20(s,1H)，8.63(4J4.4,1H)，9.35(brs,1H),12.65(brs,1H);MS(ES"m/z542(M+H)+.实施例2:7-[[2-(二曱基氨基)乙基](甲基)氨基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)國2陽氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸步骤1:3-[(lR,2S)或(lS,2R)國2國氟环己基]-2陽(2画羟基苯基)-lH画吲哚國6國曱酸曱基酯根据实施例9步骤4所述的程序，用2-羟基苯基硼酸(1.8eq)、Na2C03水溶液(2N,4.6叫)和Pd(PPh3)4(0.1eq)处理(-)-2-溴-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸甲基酯(得自实施例1,步骤5的异构体A)的溶液(0.16M),得到残余物，其通过急骤色谱法纯化(8:2的PE:EtOAc),得到标题化合物(90%)，为固体。'HNMR(300固z，DMSO-^,300K)S1.21-1.65(m，3H)，1.68(m，4H)，2.05-2.19(m，1H)，2.75-2.97(m，1H),3.87(s，3H)，5.00(dm,Jhf49.0，1H)，6.93("J7.5,1H),7.01(d77.5，1H)，7.28(t，J7.5,1H),7.291H)，7.59(d^8.4,1H),7.82(4/8.4，1H),8.02(s，1H)，9.74(s,1H),11.34(s，1H).步骤2:3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-2-(2-[(2S)-环氧乙烷-2-基曱氧基]苯基)-lH-吲哚-6-曱酸曱基酯根据实施例10步骤4所述的程序，用CsF(6eq)和(S)画缩水甘油基國3曙硝基苯磺酸酯(1.9eq)处理前述物质的溶液(0.08M)。得到的残余物通过急骤色谱法纯化(8:2的CH2C12:PE,然后是CH2C12),得到标题化合物(68%)，为向色固体。'HNMR(300MHz,DMSCW《300K)S1.12-2.20(m,8H),2.54(dd被残留的DMSO信号部分掩盖，J4.8,2.6,1H),2.66(t,J4.8，1H)，2.67-2.75(m,1H)，3.18-3J22(m,1H),3.87(s，3H)，3.93(dd，/11.4,5.6，1H),4.34讽/11.4,2,7'1H)，4.98(dm,Jhf49.3,1H)，7.12(t，_/7.5,1H),7.22(d,/7.5,1H),7.37(4/7.5,1H),7.46(t，J7.5,1H)，7.61(d/8.4,1H)，7.85(4/8.4，1H),8.02(s，1H).步骤3:(7S)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7-羟基-7,8-二氲-6H國吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸甲基酯才艮据实施例9步骤6所述的程序，用NaHMDS(1.2eq)处理前述物质的溶液(0.02M)得到残余物，其通过急骤色镨法纯化(98:2到96:4的CH2Cl2:EtOAc),得到标题化合物(35%),为固体；MSm/z(ES+)424(M+H)+。步骤4:(7R)-7-叠氮基-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7,8-二氬-611-吲哚并[1,2《][1,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸甲基酯根据实施例9步骤7所述过程处理前述物质，得到残余物，其通过急骤色镨法纯化(1:3的CH2C12:PE,然后用CH2C12),得到标题化合物(91%),为固体；MSm/z(ES+)449(M+H)+。步骤5:(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸曱基酯用10%Pd/C(10重量。/。)处理前述物质在二氧杂环己烷:MeOH的8:3的混合物中的溶液(0.03M),并在氢气氛下搅拌l小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液经浓缩得到残余物，将其溶于曱醇。将该溶液(0.02M)用TEA(2eq)和BoC20(1.5eq)处理，然后搅拌12小时。蒸发挥发物后，将残余物溶于EtOAc,用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物，为固体(93%);MS(ES+)m/z523(M+H)+。步骤6:(7R)-14-[(lR,2S)-2-氟环己基]-7-(甲基氨基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸甲基酯将前述物质在DMF中的溶液(0.16M)冷却到(TC并采用NaH(60%,在矿物油中，1.7eq)分份处理。混合物回温到20。C,然后用石克酸二曱酯(1.5eq)处理。3小时后，混合物用EtOAc和HC1水溶液(1N)稀释，然后分离有机相，用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂得到残余物，将其溶于DCM:TFA的8:2的混合物中。将该溶液(0.07M)搅拌l小时，然后真空除去挥发物，得到残余物，将其溶于EtOAc。有机层用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到标题化合物(72%),为白色固体；MSm/z(ES+)473(M+H)+。步骤7:(7R)-7-[(2-氨基乙基)(曱基)氨基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸曱基酯向前述物质的曱醇溶液(0.02M)中添加AcOH(1.6eq)、(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.5叫)和NaBH3CN(2eq)。混合物搅拌12小时，然后添加另外的醛(0.7叫)和NaBH3CN(0.5叫)。12小时后，真空除去挥发物，将残余物溶于EtOAc。将该溶液用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤并干燥。蒸发挥发物后，残余物通过急骤色谱法纯化(8:2到6:4的PE:EtOAc),得到白色固体，将其溶于DCM:TFA的8:2的混合物中。该溶液(0.05M)搅拌l小时，然后真空除去挥发物，将残余物溶于EtOAc中并用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，将干燥的有机物浓缩得到标题化合物(70%)，为白色固体；MS(ES+)m/z480(M+H)+。步骤8:7-[[2-(二曱基氨基)乙基](甲基)氨基]-14-[(111,28)和(13,211)画2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸向前述物质的甲醇溶液(0.02M)中添加曱醛(3eq)、AcOH(1.6叫)和NaBH3CN(2eq)。混合物搅拌0.5小时，然后真空除去挥发物，得到残余物，将其溶于EtOAc。该溶液用NaHCOj包和水溶液和盐水洗涤，然后干燥。蒸发挥发物后，将残余物溶于二氧杂环己烷:H20的2:1的混合物中，该溶液(0.04M)用KOH水溶液(5N,2eq)处理，并加热到65。C持续12小时。真空除去挥发物，残余物通过添加HC1水溶液(6N)一皮酸化，该混合物通过自动RP-HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(55%)，为白色固体。'HNMR(300MHz,DMSO-^.300K)51.19-1.40(叫2H),1.45-1.621H)，1.70-1.92(叫2H)，1.96-2.18(m，3H),2.38(s,3H)，2.89(s，6H)'2.卯-3,01(m,1H)，3.05-3.23(m，3H)，3.31(m，被残留的H20信号部分掩盖，2H)，3.88(dd，J14.3，10.0,1H),4.07(dd，J11.9，8.4，1H)，4.27(dd,/11.9,3.8,1H)，4.70(d,J14.3，1H)'5.01(dm,J冊48.8,1H)，7.25-7.36(m,3H)'7.55(t,J8.7，1H),7.70(4/8.4，1H)，7.93汰J8.4，1H)，8.20(s,1H);MSm/z(ES"494(M+H)+;[a〗。20=+16.0(c=0,33，MeOH).实施例3:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-2-基氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸在标准的抽空和回填充氮气循环后，将烘干的Schlenk管装载Cu2O(0.05eq)、2-羟基苯甲醛肟(0.2eq)和Cs2C03(3eq)。添加14-[(1R，2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-羟基-6-异丙基-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸甲基酯(如实施例1步骤11所述制备)和2-溴吡啶(1.5eq)的DMF溶液(0.03M),在氮气正压下将管密封。该混合物在110。C搅拌5天，然后冷却并通过硅藻土过滤。滤液经浓缩得到残余物，将其溶于二氧杂环己烷:1120的2:1的混合物中。该溶液(0.05M)用KOH水溶液(5N,2eq)处理，在65。C加热持续12小时。然后添加KOH水溶液(5N,4叫)，并继续搅拌另外24小时。将混合物冷却并通过添加HC1水溶液(6N)中和。该混合物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物(12%)，为固体，其通过^NMR鉴定为异构体的1:1*混合物。'HNMR(300MHz,DMSO-</6,300K)S1.24>1.88(m，11.5H)，2.10-2.20(m，2H),2.20-2.30(m,0.5H),2.72-2.卯(m,1H),3.34-3.74(叫3H)，3.7W.96(叫2H),4.50和4.60*(d>/Rl和J*13.0，1H),4.85-5.30(m,2H),7.15-7.30(m，2H)，7.42-7.66(m,3H)，7.75(d,J8.2,1H)，7.92-8.03(m,2H)，8.21-8.31(m,2H);MS(ES+)w/z528(M+H)+.实施例4:6-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lS,2R)-2-氟环己基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸和6-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)-2-氟环己基]-3-曱氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸步骤1:l-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(lR,2S)或(lS，2R)-2-氟环己基]-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯根据实施例1步骤7所述的程序，用2-曱酰基-4-甲氧基苯基硼酸(1.5eq)、Na2C03水溶液(2N,6叫)和PdCl2(PPh3)2(0.2eq)处理(-)-2-溴-l-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯(如实施例1步骤6所述制备)得到残余物，其通过急骤色谱法纯化(9:1到8:2的PE:EtOAc),得到标题化合物(68%),为固体，该物质通过&NMR鉴定为异构体的1:1*混合物。'HNMR(300MHz,DMSO^.300K)81.15-1.51(m^3H)，1.25(s，9H),1.55-1.964H),2.00-2.15(m,1H)，2.49-2.52(m，'被DMSO的残留信号部分掩盖，1H),3.89(s，3H),3.93(s,3H),4.59和4.63*(417.7,1H)'4.88和4.89*(d/,/*17.7，1H)，4.74-5.09(m，1H)，7.31-7.52(m，3H)，7.73(d^8.4,1H),7.93和7.95*(d^8.4，1H),8.16(s，1H)，9.53和9.61*(s,1H).步骤2:6-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-甲氧基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸曱基酯用N,N-二甲基乙烷-l,2-二胺(10叫)和AcOH(lOeq)处理前述物质在THF中的溶液(0.05M)。该溶液搅拌2小时，然后真空浓缩得到残余物，将其溶于MeOH中。该溶液(0.1M)用NaCNBH3(1.2eq)处理，并搅拌12小时。混合物用EtOAc和H20稀释，分离有机层，然后用盐水洗涤并干燥。除去溶剂后，将残余物根据实施例1步骤9所述用HATU(1.3eq)和DIPEA(5叫)处理，得到标题化合物，为固体，其直接用于随后的步骤；MSm/z(ES+)522(M+H)+。步骤3:6-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]苯并二吖辛因-ll-曱酸如实施例1步骤10和13所述处理前述物质，得到标题化合物的对映体(32%),为白色固体，该物质通过&NMR鉴定为异构体的1:1*混合物。'HNMR(300MHz,DMSO-rf《300K)&U9-1.32(m，1H)，1,35-1.82(m，4.5H),1.90-2.12(m2H),2.17-2.30(m,0.5H)，2.70-2.82(m,1H),2.86(s'6H)，2.卯-3.12(nu4H)，3.20-3.70(m,被残留的H20信号部分掩盖，4H)，3.83((!，>/12.9,1H)，3.88(s,3H),4.54(4/12.9,1H),4.82-5.19(m，1H)，7.12和7.13*和/*8,6，1H)，7.24和7.25*(s'1H),7.33和7.43*(4/和7*8.6,1H),7.70(d>J8.4，1H)，7.91和7.92*(4/和/*8.4,1H)，8.11(s，1H);MSm/z(ES"494(M+H)+.使用得自实施例1步骤5的异构体B的2-溴-l-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-m-吲哚-6-曱酸甲基酯，重复步骤1-3所述的程序，得到标题化合物的另一个对映体；MSm/z(ES+)494(M+H)+。实施例5:6-[2-(二甲基铵)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-ll-(lH-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-6-错二(三氟乙酸盐)步骤1:6-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸根据实施例4步骤1-3所述的程序，用2-甲酰基苯基硼酸处理(+/-)-2-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-曱酸甲基酯(如实施例1步骤7所述制备)，得到标题化合物(25%),为固体；MS(ES+)m/z464(M+H)+。步骤2:11-(氨基羰基)-6-[2-(二曱基铵)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因七-错二(三氟乙酸盐)向前述物质在DMF中的溶液(0.02M)中添加HATU(3.0叫)、NH3水(20eq)和DIPEA(6.0eq)。反应在20。C搅拌1.5小时，然后在氮气流下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(85%),为固体，通过^NMR光谱观察为异构体的1:1*混合物；MS(ES+)m/z(ES+)463(M+H)+。步骤3:2-[14-[反式-2-氟环己基]-ll-(lH-四唑-5-基)-7,8-二吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-6(5H:k&]-N,N-:曱基乙胺将前述物质在无水甲苯中的溶液(0.044M)冷却到0°C,然后用Et3N(20.0eq)和TFA(IO.O叫)处理。将反应回温到20°C,然后进行LCMS。底物完全耗尽后，蒸发溶剂，将残余物用EtOAc稀释，然后用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。经干燥的有机层经浓缩，得到残余物，将其溶于甲苯。该溶液(0.02M)用Bii3SnN3(6.0叫)处理并在110。C搅拌24小时。添加Bu3SnN3(2.7eq)并继续搅拌8天。蒸发溶剂后，残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物(16%),为固体。该物质通过&NMR鉴定为异构体的大约1:1*混合物。'HNMR(600MHz,DMSCW6.300K)S1.01-1.09(m，1H),1.44-1.55(m，4H)，1.66-1.73(m，2H),1》0-2.14(m,2H)，2.55-2,62(m，1H),2.77(a，3H)，2.78(s,3H),2.83-2.94(m，2H)，3.20-3.31(m,4H)，3.54和3.56'(d,/15.5和/*15.5,1H)，3.73,3-74'(4J14.0,14.0'1H),4,41(d^15.5,1H),4.卯和5.00*(dm'Jup49.0和.？hf48.5'1H)，7.41和7.5"(d,/和^7.5，lH),7.42(t,/7.5,lH),7.48(t,/7.5，lH),7.54和.7.56,(4J和/*7.5，1H)，7.69(4J8.5,1H)，7.97和7.98*(4和8.5,1H)，8.14(s,1H);l9FNMR(300MHz,DMSO-^.300K)5-169.2和-171.32;MS(ES,m/z488(M+H)+.实施例6:6-乙基-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸步骤1:3-(节氧基)-6-乙基-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸曱基酯根据实施例1步骤8-9所述程序，用EtNH2处理2-[4-(千氧基)-2-甲酰基苯基]-l-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(lR,2S)或(lS,2R)]-2-氟环己基]-lH-吲咮-6-曱酸曱基酯(如实施例1步骤7所述制备)得到残余物，其通过急骤色镨法纯化(95:5到7:3的PE:EtOAc),得到标题化合物(71%),为固体。该物质通过^NMR鉴定为异构体的1:1*混合物；MS(ES+)m/z555(M+H)+。步骤2:6-乙基-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-羟基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸曱基酯在-78。C用BH^THF(1M的THF溶液，20.0eq)处理前述物质。立即将反应回温到20。C，2小时后，通过小心添加MeOH淬灭反应。将混合物加热到80。C持续2小时，然后冷却，用EtOAc稀释。得到的溶液(0.01M)用10。/。的Pd/C(10重量Q/。)处理并在氩气氛下搅拌14小时。溶液经过滤，滤液经真空浓缩，得到标题化合物(89%),为固体；MS(ES+)m/z451(M+H)+。步骤3:6-乙基-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸用NaH(60。/。的在矿物油中的悬浮液，2.5eq),然后用2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(1.1叫)处理前述物质在DMF中的溶液(0.03M)。3小时后，在氮气流下除去DMF,将残余物用MeOH:二氧杂环己烷:KOH水溶液(5N)的2:2:1的混合物处理。将该溶液(0.02M)加热到80°C,搅拌2小时，然后冷却，并酸化得到pH2。残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(41%)，为固体，通过&NMR鉴定为异构体的1:1*混合物。'HNMR(600MHz,DMSOW6,300K)81.29(brs,3H),1.36-1.46机2H),1.53-1.55(m,3H),1.65-1.72机2H)，1.89-1.99和2.14*(m,2H),2.67-2.74(m,1H),3.28-3.40(m，3H)，3.52和3.60O.72(d^13.0，和.m，3H),4.33(t,J15.0,1H),4.7615.0，1H)，4.854.97(m，1H),5.40(brs，2H),7.31-7.34(叫1H),7.43(d,J8.5,0.5H),7.46-7.50(m，1.5H),7.62-7.70(m,2H)，7.82-7.86(m'2H)，8.14(s，1H),8.20-8.21(m，1H)，8.74(s,1H)，9.56(brs,1H);l9FNMR(300MHz,DMSO-《300K)S-169.0，-170.9;MS(ES"m/z528(M+H)十，实施例7:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-3-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸根据实施例1步骤12-13所述程序，用NaH(3.3叫)、3-(溴曱基)口比啶氢溴酸盐(l.leq)和KOH(5eq)处理14-[(lR,2S)-2-氟环己基]-3-羟基-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸曱基酯(如实施例1步骤11所述制备)，得到残余物，其通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(48%)，为固体。该物质通过]HNMR鉴定为异构体的1:1*混合物。'HNMR(300MHz,DMSO-成300K)81.08-1.17(m^2H)，1,31(d，J6.0，3H),1.42((U/5.0,3H)，1.49-1.65(m，3H),1.71-1.88(叫0.5H)，1.97-2.09(rn^2H)，2.20-2.32(m，0.5H),2.75-2.81(m,1H)，3.30-3.40(m,被残留的&0信号掩盖，2H),3.79-3.90(m,4H),4.47和4.56'(4/和/13.5,1H)，4.91-5.24(m，2H)，5.27-5.37(n^2H),7.39-7.46(m，2H),7.52-7.60(m，2H)，7.75(4J8.5,1H)，7.97(t,/4.0，1H)，8.02(d/8.5，1H),8.22(s,1H),8.65(4J4.0,1H)，8.79(s，1H),12.7(brs,1H);19FNMR(300MHz,DMSCX,300K)S-168.9，-170.7;MS(ES，w/z542(M+H)十；[ot]D20=4.8(c=0.33，MeOH).实施例8:14-[(lR,2S)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(哒。秦-3-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸根据实施例1步骤12-13所述程序，用NaH(3.3eq)和3-(氯甲基)哒溱(Ueq)和KOH(5eq)处理14-[(lR,2S)-2-氟环己基]-3-羟基-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸甲基酯(如实施例1步骤11所述制备)得到残余物，其通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(66%),为固体。该物质通过^NMR鉴定为异构体的1:1*混合物。'HNMR(300M取DMSO喊300K)&1.08-1.17机2H),1.31汰/6.0'3H),1.45(4>/4.0，3H),1.49-1.67(m，2H)，1.71-1.86(m,2H),1.97-2.09(m,2H)，2.74-2.82(m，1H)，3.30-3.40(m，被残留的1120信号掩盖，1H)，3.33-3.68(m，4H),4.48和4.57'(4■/和/13.5，1H),4.86-5.23(m，2H),5.53-5.63(brs,2H),7.41-7.51和7.58*(m和■/8.5'3H)，7.75(山/8.5，1H),7.83和7.86*(d,/和■/5'1H),7.95-7.99(m,2H),8.23(s，1H)，9.30(d,J"4.0,1H);1FNMR(300MH^DMSOrf6,300K)8-168.9，-170.7;MS(ES"m/z543(M+H)+;[a]。20=-3.9(c=0.33,MeOH).实施例9:(7R)-7-(二曱基氨基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸步骤l:4-溴-3-羟基苯基4-甲基苯磺酸酯用K2CO3(3.0eq)和4-曱基苯磺酰氯(l.l叫)处理4-溴苯-l,3-二醇在丙酮中的溶液(0.4M)。混合物加热回流20小时，然后冷却，用盐水稀释。真空除去丙酮，残余物用EtOAc稀释，然后用6NHC1和盐水洗涤。经干燥的有机相真空浓缩，得到残余物，其通过急骤色谱法纯化(EtOAc:PE2:8)，得到标题化合物(70%),为白色固体。'HNMR(300MHz，DMSCWfc300K)&2.44(s，3H),6.39(械8.6，2.6，1H),6.67(d，/2.6，1H)，7.48(<!,/8.6，1H),7.50(d，J8.4，2H),7.56(d>J8.4，2H)，10.77(brs,1H).步骤2:3-(千氧基)-4-溴苯基4-曱基苯磺酸酯将前述化合物在DMF中的溶液(0.5M)冷却到(TC然后用NaH(60%在矿物油中，1.8eq)处理。l小时后，添力口(溴甲基)苯(1.2eq),并将反应搅拌12小时，然后用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)和盐水洗涤。有机层经干燥和浓缩，得到残余物，其与己烷/Et20研磨得到标题化合物(88%)，为白色固体。'HNMR(400MHz,DMSO^,300K)&2.44(s>3H),5.10(s,2H),6.58(dd,J8.6,2.5,1H)，6.92"/2.5,1H),7.34>7.46(m>5H),7.48(d/8.3,2H),7.61(d>化6，1H)，7.74(d^8J,2H).步骤3:(2-(千氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸用B(OiPr)3(1.5eq)处理前述物质在曱苯:THF的3:1混合物中的溶液(0.2M)。将溶液冷却到-78。C,然后在0.5小时内滴加正丁基锂(1.5eq)进4亍处理。2小时后，将溶液回温到2(TC,然后通过添加H20和EtOAc淬灭反应。分离有机相，用H20和盐水洗涤，然后干燥并真空浓缩，得到油状物，其直接用于随后的步骤。步骤4:2-(2-(苄氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯(-)-2-溴-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-曱酸曱基酯(如实施例1步骤5所述制备)在二氧杂环己烷中的溶液(0.06M)用Na2C03水溶液(2N,6.0叫)、(2-(千氧基)-4-{[(4-曱基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸(1.7叫)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.1eq)处理。混合物在80。C搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)和盐水洗涤。经干燥的有机层真空浓缩，得到残余物，其从MeOH结晶得到标题化合物(76%),为浅白色固体。'HNMR^OOMH^DMSO-^JOOIQSl.OS-lJOOti,1H)，1.22-1.39(m，2H),1.39-1.52(m,2H)，1.52-1.69(m,2H),1.72-1.89(m,2H),2.43(s,3H),2.57-2.663(m，1H)，3.85(s,3H),4.78-5.03(m,1H)，5.03(s,2H),6,76(dd,/8.3,2.0，1H),6.93(d，/2.0，1H)，7_22-7.31(m，5H),7.32(4J8.3,1H),7.48(d>78.2,2H)，7.58(d，/8.5，1H)，7.76(d^8.2，2H)，7.80(d，/8.5,1H),7.97(s，1H)，11.48(s,1H).步骤5:3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-2-(4-U(4-曱基苯基)磺酰基]氧基卜2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基)-lH-吲哚-6-曱酸曱基酯前述物质在MeOH:二氧杂环己烷的4:1混合物中的溶液(0.1M)用10%Pd/C(10重量％)处理，然后在Parr反应器中在50psi的氢气下处理12小时。添加另外的10%的Pd/C(10重量％)和6N的HC1(2eq),继续处理另外48小时。混合物经过滤，滤液经浓缩得到残余物，其溶于DMF。该溶液(0.1M)用CsF(3eq)处理，搅拌0.5小时，然后用(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(1.3叫)在DMF中的溶液(0.8M)处理。混合物搅拌12小时，然后用EtOAc稀释。有机层用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。经干燥的有机物真空浓缩，残余物通过急骤色谱法纯化得到标题化合物(71%)，为固体。MS(ES+)m/z594(M+H)+。步骤6:(7S)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7-羟基-3-([(4-甲基苯基)磺酰基]氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_曱酸甲基酯前述物质在DMF中的溶液(0.02M)用NaHMDS(1.2eq)处理1小时。混合物用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。经干燥的有机物浓缩得到残余物，其通过急骤色谱法纯化得到标题化合物(60%),为固体；MS(ES+)m/z594(M+H)+。步骤7:(7R)-7-叠氮基-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-羟基-7,8-二氢-611-吲哚并[1,2《][1,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸甲基酯前述物质在吡啶中的溶液(0.17M)用TsC1(2.5eq)处理，然后搅拌12小时。用EtOAc稀释后，有机物用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。粗^f匕合物^皮溶于THF，得到的溶液(0.03M)用TMSN3(3.5eq)和三苯基二氟硅酸四丁铵(3.5eq)处理，然后回流过夜。在5天内添加另外的TMSN3(10eq),然后真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到标题化合物，为白色粉末(49%);MS(ES+)m/z465(M+H)+。步骤8:(7R)画7画叠氮基匿14画[(lR,2S)或(lS,2R)-2國氟环己基]-3國(吡啶-3國基甲氧基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸甲基酯在0。C用NaH(60重量％2.4eq)处理前述物质在DMF中的溶液(0.04M)。IO分钟后，悬浮液用3-(溴曱基)p比啶氢溴酸盐(1.2eq)处理，然后在20。C将混合物搅拌1小时。反应用H20淬灭，用EtOAc稀释，然后有机相用盐水洗涤。经干燥的有机物浓缩，得到残余物，其通过急骤色谱法纯化，得到标题化合物(83%)，为固体；MS(ES+)m/z556(M+H)+。步骤9:(7R)-7-(二甲基氨基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l，5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸用PPh3(l.l叫)处理前述物质在CH2Cl2中的溶液(0.03M),然后加热回流1小时。除去挥发物，残余物用氨的曱醇溶液(7M)处理。该溶液(0.05M)加热回流5天，然后减压浓缩，得到残余物，其溶于MeCN:MeOH的2:1混合物。该溶液(0.02M)用曱醛(5叫)、NaCNBH3(2.3eq)和AcOH(l.l叫)处理，并搅拌48小时。用EtOAc稀释后，有机物用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。经干燥的有机相浓缩，将残余物溶于二氧杂环己烷:1120的1:1混合物中。添加KOH(3叫)，混合物在60。C搅拌4小时，然后冷却并通过添加HC1水溶液(1N)淬灭。混合物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物(50%),为固体。'HNMR(400MHz,DMSO"rf6,300K)31.04>1.20(m,1H)，1.38-1.70(m>4H),1.72-1.88(m,1H)，1.92-2.10(叫1H)，2.20-2.30(m，1H),2.81-2.92(m，1H)，2.99(s，3H)，3.85-3.92(叫1H)，4.054.22(m,2H),438(賊J6.0，13.6，1H)，5.00(d,/12.8,1H),5.01-525(4/42.4,1H),5.26(s,2H),6.93(s,1H),7.00(d,/8.8,1H〉，7.40(4/8.8,1H),7.60讽/5.0,7.8,1H),7.72(4/8.4，1H),7.94(d,/8.4,1H),8.06(4/7.8，1H),8.34(s,1H),8.66(d，J5.0，1H)，8.78(s，1H);MS(ES,m/z544(M+H)+实施例10:(7R和7S)-7-[[2-(二曱基氨基)乙基](曱基)氨基]-14-[(lS,2R)或(lR,2S)-2-氟环己基]-3-曱氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸步骤1:2-[2-(千氧基)-4-羟基苯基]-3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸甲基酯用NaOMe(5.0eq)处理2-(2-(千氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)-3-[(反式)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯(如实施例9步骤4所述制备)在MeOH中的溶液(0.9M),并加热回流2小时。混合物经冷却，用HC1水溶液(1N)稀释，然后用EtOAc提取。EtOAc层用盐水洗涤并干燥。除去挥发物得到残余物，其与Et20研磨得到标题化合物(99。/。)，为白色固体。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)S1.09-1.26(叫1H),1.32-1.66(m，3H),1.66-1.84(m,2H),1.84"1.97(ra,1H),2.08-2.21(n^1H),2.72-2.貼(m,1H)，3.87(s，3H),4.85-5.07(m,1H),5.09(s,2H)，6.52(d4/8.3，2.0,1H),6.61(4/2.0,1H),7.161H),7.23-7.39(m,5H),7.58(dd,■78.4，1.4,1H)，7.79(cW8.4,1H);7.99(d,几4，1H),9.75(s,1H)，11.30(s,1H).步骤2:2-[2-(千氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯将前述物质在DMF中的溶液(0.1M)冷却到0"C,然后用Cs2CO3(1.05eq)和Mel(1.05叫)处理。混合物搅拌10小时，然后用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)和盐水洗涤。经干燥的有机层真空浓缩，得到残余物，其用Et20洗涤，得到标题化合物(84%),为浅白色固体；MS(ES+)m/z488(M+H)+。步骤3:3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-2-(2-羟基-4-曱氧基苯基)-lH-吲哚-6-甲酸曱基酯前述物质在二氧杂环己烷/MeOH的3:1混合物中的溶液(0.1M)用HC1水溶液(6N,0.3eq)和10°/。Pd/C(8重量％)处理。混合物在Parr反应器中在50psi的氢气下搅拌20小时。混合物经过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物(99%),为白色固体；MS(ES+)m/z398(M+H)+。步骤4:3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-2-(4-曱氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基曱氧基]苯基}-1H,引哚-6-甲酸曱基酯前述物质在DMF中的溶液(0.1M)用CsF(3.0eq)和(2S)-环氧乙烷-2-基曱基3-硝基苯磺酸酯(1.3eq)处理。混合物在20。C搅拌12小时，然后用EtOAc稀释，用H20和盐水洗涤。经干燥的有机层真空浓缩得到残余物，其通过急骤色谱法纯化(CH2Cl2:EtOAc98:2),得到标题化合物(88%),为白色固体；MS(ES+)m/z454(MH-H)+。步骤5:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-曱氧基-7-氧代-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸甲基酯前述物质在DMF中的溶液(0.02M)用NaHMDS(1.2eq)处理。1小时后，混合物用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。经干燥的有机相真空浓缩，得到残余物，其通过急骤色谱法纯化，得到(78)-14-[(111,28)或(13,211)-2-氟环己基]-7-羟基-3-曱氧基-7,8-二氲-6H-吲哚并[1,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸甲基酯(30%);(ES+)m/z454(M+H)+。将该物质在CH2Cl2中的溶液(0.06M)用DMP(1.1叫)处理4小时，然后通过添加Na2S204饱和水溶液淬灭反应。溶液用EtOAc稀释，然后用Na2S204饱和水溶液和NaHC03饱和水溶液的1:1混合物洗涤。经干燥的有机相减压浓缩，得到标题化合物(90%),为固体；MS(ES+)m/z452(M+H)+。步骤6:7R和7S-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-曱氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_甲酸前述物质在1,2-DCE中的溶液(0.05M)用N,N-二曱基乙-l,2-二胺(5eq)、Na(OAc)3BH(1.5eq)和AcOH(2叫)处理。12小时后，混合物用EtOAc稀释，用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。有机相经干燥并减压浓缩，得到残余物，将其溶于CH2C12。该溶液(0.05M)用HCHO(4叫)、NaCNBH3(1.5叫)和AcOH(leq)处理0.5小时，然后用EtOAc稀释并用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。有一几相经干燥和浓缩，得到残余物，将其溶于二氧杂环己烷:H20的1:1混合物(0.15M)中。将该溶液(0.15M)混合物用KOH水溶液(5N,5eq)处理，然后在70。C搅拌1.5小时。将反应冷却并用HC1水溶液(6N)淬灭，然后用DMSO稀释，并通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物的两种非对映异构体。异构体A(白色固体，40%)'HNMR(300MHz,DMSOt/6.300K)$1.15匿1.40(m,2H)，1.41-1.61(m,1H),1.7(M.S8(m,2H)，1.92-2.15(m>3H)，2.41(s,3H),2.80-2.卯(m,1H),2.84(s,6H),3.06O.234H),3.30(在水下，m,1H)，3.85(s,3H),3.93(4/10.4，1H)，4.03(m，2H),4.68(d,/13.5,1H),4.82-5.15(dm^49.3，1H),6.82(d^2.4,1H)，6.86讽/8.4，2.4，1H),7.22(d,J8.4'1H),7.69(4J8.4,1H),7.卯(d,/8.4，1H),8.17(s,1H).[a]。幼=+8,2(c=0.33，MeOH);分析性RP-HPLC(固定相XtermMSC185jim4.6x150mm;流动相等浓度的35%MeCN/H20(+0.1%TFA);流速lmL/min)保留时间=17.5min;异构体B(白色固体，16%)。'HNMR(400MHz,DMSOA300K)$1.04-1.18(rn^1H),1.35-1.71(m,4H)，1.72-1.85(m,1H),1.94-2.10(m，1H),2.38(s，3H)，2.83(s'6H)，2.83-2.95(m,1H),3.05-3.25机4H),3,30(在水下,m,1H),3.80-3.90(m，1H),3.85(s,3H)，4.05-4.151H),4.30(<!，/8.0,1H),4.68(d，J8.0,1H),5.01-5.17(drn^J朋48.8，1H)，6.88(3，1H),6.90(4J8.6,1H)，7.38(d,J8.6，1H),7.69(U8.4，1H)，7.卯(d,J8.4，1H),8.18(s，1H);(ES，ffi/z524(M+H)+.[a〗D20=*41.8(c=0.33，MeOH);分析性RP-HPLC(固定相XterraMSC185pm4.6x150mm;流动相等浓度的35%MeCN/H20(+0.1%TFA);流速lmL/min)保留时间=19.8min。实施例11:(2E)-3-(4-[(U-[((14-[(反式)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-曱氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-&][2,5]苯并二吖辛因-11-基}羰基)氨基]环戊基}羰基)氨基]苯基)丙烯酸步骤1:pE)J-(l([(l-氨基环己基)羰基]氨基〉苯基)丙烯酸乙基酯三氟乙酸盐将1-{[(爷氧基)羰基]氨基}环戊烷甲酸溶于DMF(0.2M)中。添加HATU(leq)和三乙胺(3eq),然后添加(2E)-3-(4-氨基苯基)丙烯酸乙基酯(0.95eq)。得到的混合物在4CTC搅拌48小时。蒸发DMF，得到的油状物溶于EtOAc，该溶液用HC1水溶液(1N)、水、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤。经NaHS04干燥并蒸发，得到橙色固体，其通过硅胶急骤色谱法纯化，使用PE/EtOAc(2.5:l，含1%EtOH)作为洗脱液。在0。C将得到的固体溶于TFA:CH2Clj々1:1混合物中，该溶液(0.1M)在室温搅拌2小时。蒸发得到残余物，其与曱苯研磨得到固体，其无需另外纯化可用于随后步骤中。'HNMR(400MHz,DMSOW6，300K)8,1.34(t,J6.9，3H)，1.卯-2.12(m，4H)，2.50^2.65(叫4H),4.15(q，/6.9,2H)，6,62(d^16.0,1H)，7.69(d,/16.0,1H)，7.80(brs,2H),8.35(brs,2H)10.22(s,1H);MS(ES"m/z303(M+H)+.步骤2:(2E)-3-(4-[((l-[((14-[(反式)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-司[2,5]苯并二吖辛因-11-基}羰基)氨基]环戊基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸前述物质和14-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-3-曱氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸(1.0叫，表l中的化合物160,如实施例1步骤8-10和13所述从l-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-2-(2-曱酰基-4-曱氧基苯基)-lH-吲哚-6-甲酸甲基酯(实施例4,步骤l)制备)在CH2C12中的溶液(0.03M)用HATU(1.2eq)和DIPEA(3.0叫)处理并在室温搅拌过夜。得到的残佘物溶于THF:H2〇的1:1混合物中，该溶液(0.03M)用LiOH.H20(2叫)处理，然后在50°C搅拌12小时。冷却的溶液经浓缩，并酸化并通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物(9%),为固体。'HNMR(3,H7,DMSO-d《，300K)S1.00-1.50(m，9H)，1.51-1.89(m,9H)，1.94>2.20(m，4H)，2.20-2.46(m，2H)'2.70-2.88(m,1H)3.75-3.92(m，3H)3.93(s,3H)，4.42>4.62(w1H)，4.8(M.96(叫1H),5.12(dm47.8，1H)，6.43(4/15.9，1H),7.25-7.36(m，2H)，7.54(4/15.9,1H),7.60(4".5，2H),7.66(4/7.5，2H),7.71(4/7.6，1H),7.97(d^7.6，1H)，8.18(s,1H),8.40(s1H),9.32-9.60(brs,1H),9.65-9.80(brs，1H),11.40-13.00(brs,1H);MS(ES,m/z721(M+H)+.实施例12:7R和7S-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lS,2R)或(lR,2S)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸步骤1:4-溴-3-(曱氧基曱氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯将4-溴-3-羟基苯基4-甲基苯磺酸酯(如实施例9步骤1所述制备)在DMF中的溶液(0.85M)冷却到0°C,然后用NaH处理(60%在矿物油中，1.2叫)。15分钟后，添加氯甲基甲基醚(l.leq),将反应搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩，残余物通过急骤色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(95%);MS(ES+)m/z409，411(M+Na)+。步骤2:(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸将前述物质在曱苯:THF的4:1混合物中的溶液(0.1M)用B(OiPr)3(1.5eq)处理。将溶液冷却到-78。C，然后在1小时内滴加正丁基锂(1.5eq)进行处理。溶液在-78匸搅拌2小时，然后回温到室温过夜。通过添加HC1(1N)淬灭反应，然后用EtOAc稀释。分离有机相，用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体，其直接用于随后的步骤中；MS(ES+)m/z351(M-H)—。步骤3:3画[(111,23)或(13,211)-2-氟环己基]-2-(2-(曱氧基甲氧基)_4-{[(4-曱基苯基)磺酰基]氧基}苯基)-1H-吲哚-6-曱酸甲基酯将(-)-2-溴-3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-lH-吲哚-6-曱酸甲基酯(如实施例1步骤5所述制备)在二氧杂环己烷中的溶液(0.2M)用Na2C03水溶液(2N,6.0eq)、(2-(曱氧基曱氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸(2eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(n)(0.2叫)处理。混合物在9CTC搅拌2小时，然后冷却并用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)和盐水洗涤。经干燥的有机层真空浓缩，得到残余物，其通过急骤色镨法纯化(EtOAc:PE20:80),得到标题化合物(99%),为浅黄色固体；MS(ES+)m/z582(M+H)十。步骤4:3-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-2-(2-羟基-4-([(4-曱基苯基)磺酰基]氧基}苯基)-m-吲哚-6-曱酸曱基酯将前述物质在MeOH中的溶液(0.05M)用HC1(3N,2.0eq)处理。混合物在80。C搅拌1小时，然后冷却并用EtOAc稀释，用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。经干燥的有机层真空浓缩，得到残余物，其通过急骤色谱法纯化(EtOAc:PE25:75),得到标题化合物(89%)，为黄色固体；MS(ES+)m/z538(M+H)+。步骤5:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7-亚曱基-3-([(4-甲基苯基)磺酰基]氧基卜7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸曱基酯前述物质在DMF中的溶液(0.06M)用KOtBu(2.2叫)处理。15分钟后，添加3-氯-2-(氯曱基)丙-l-烯(l.leq),反应搅拌18小时后，用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩。将残余物通过急骤色谱法纯化(EtOAc:PE15:85)，得到标题化合物，为浅黄色胶状物(60%);MS(ES+)m/z590(M+H)+。步骤6:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7R和7S画(羟基曱基)-3-U(4-甲基苯基)磺酰基]氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸曱基酯将前述物质在THF中的溶液(0.07M)冷却到(TC,然后通过滴加BH"DMS(2M,在THF中，3eq)进行处理。回温到室温后，将溶液搅拌2小时。将溶液冷却到0。C,然后通过滴加NaOH(lN)和HOOH(30vo1.)进行处理并搅拌18小时。用EtOAc稀释后，有机物用NH4C1饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩，得到标题化合物，为粘性油状物(定量的)；MS(ES+)m/z608(M+H)+。步骤7:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-U(4-甲基苯基)磺酰基])-7R和7S-(U(4-曱基苯基)磺酰基]氧基)甲基)-7,8-二氩-6H-吲哚并[1，2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸甲基酯前述物质在吡啶/CH2Cl2(l:l)中的溶液(0.07M)用TsC1(3叫)处理，然后搅拌72小时。用EtOAc稀释后，有机物用HC1水溶液(1N)、NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化(EtOAc:PE20:80),得到标题化合物，为黄色油状物(55%);MS(ES十)m/z784(M+Na)十。步骤8:7R和7S-(氰基甲基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-([(4-曱基苯基)磺酰基]氧基卜7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸曱基酯前述物质在DMF中的溶液(0.04M)用NaCN(1.2eq)处理，然后搅拌18小时。用EtOAc稀释后，有才几物用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化A(EtOAc:PE25:75),得到标题化合物，为无色油状物(55%);MS(ES+)m/z617(M+H)+。步骤9:7R和73-(氰基曱基)-14-[(111,28)或(18,211)-2-氟环己基]國3-羟基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸曱基酯将前述物质在MeOH中的溶液(0.03M)用NaOMe(5eq)处理，在80。C搅拌1.5小时，然后冷却。添加乙酸进行中和，将溶液真空浓缩，得到标题化合物，为粘性油状物(定量的)；MS(ES+)m/z485(M+Na)+。步骤10:7R和7S-(2-氨基乙基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-羟基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸曱基酯将前述物质在EtOH中的溶液(0.04M)通过添加AcOH进4亍酸化，用10%Pd/C(10重量％)处理并在氢气氛下搅拌12小时。将氢气替换为氮气，混合物经过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物(99%),为粘性油状物；MS(ES+)m/z467(M+H)+。步骤11:7R和7S-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-羟基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸曱基酯将前述物质在CH2C12中的溶液(0.02M)用HCHO(37%水溶液，6eq)处理并搅拌15分钟，然后添加NaCNBH3(4eq)。溶液搅拌90分钟，然后用EtOAc稀释，用NaHC03饱和水溶液和盐水洗涤。有机物经干燥和真空浓缩，得到油状物，其直接使用无需另外纯化；MS(ES+)m/z495(M+H)+。步骤12:7R和7S-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸甲基酯将前述物质在DMF中的溶液(0.07M)用NaH(60。/。在矿物油中，3叫)处理。15分钟后，添加3-(氯曱基)吡啶盐酸盐(2eq),反应搅拌18小时，然后用EtOAc稀释，用NH4C1饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩。残余物通过SCX阳离子柱纯化，用含氨的曱醇洗脱，得到标题化合物，为褐色油状物(48%);MS(ES+)m/z586(M+H)+。步骤13:7R和7S-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸将前述物质在MeOH中的溶液(0.007M)用NaOH水溶液(1N,140eq)处理，并在70。C加热3小时，然后冷却。将溶液用HC1(3N)酸化，真空除去挥发物。该混合物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(20%)，其通过^NMR表征为异构体的1:1*混合物；'HNMR(400MHz，DMSO^ftf+TFA，300K)8U1-2.12(m，11H)'2.65-2.67(m，1H)，2.84(s,6H),3.24-3.37(m，2H)，3.60-3.66(m,1H),3.79401(a2H),4.55A64(m,1H),4.87-5.10(m，1H)，5,38(s，2H)，6.82-6.95(m,2H),7.19和7.39*(d,J和■/*8.6,1H)，7.69-7.70(m,1H)，7.86-7.89(m,1H),7.99-8.00(m，1H)'8.14-8.16(m，1H)，8.51-8.53(叫1H)，8.85-8.86(m，1H)，8.98(s,1H);MS(ES十)m/z572(M+Hf.实施例13:7R和7S-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-曱氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸步骤1:7R和7S-(氰基曱基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-甲氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l，2-e][l,5][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸甲基酯7-(氰基曱基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-羟基-7,8-二氬-611-吲哚并[1,2《][1,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸甲基酯(如实施例12步骤9所述制备)在DMF中的溶液(0.1M)用Cs2C03(1.5eq)和Mel(1.5eq)处理。反应搅拌72小时，然后用EtOAc稀释，用HC1水溶液(1N)和盐水洗涤。有机相经干燥和真空浓缩，得到油状物，其直接使用无需另外纯化；MS(ES+)m/z477(M+H)+。步骤2:7R和7S-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-曱氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸曱基酯前述物质以实施例12步骤10和11中所述的类似方式进行处理，得到标题化合物(28°/。)，为粘性油状物；MS(ES+)m/z509(M+H)+。步骤3:7R和7S-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-甲氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸前述物质以实施例12步骤13中所述的类似方式进行处理，得到标题化合物的三氟乙酸盐(10%);)HNMR(400MHz，DMSCW《+TFA,300K)SU5-2.08(m,IIH)，2.65-2.67(m，1H)，2.83(s,6H)，3.61-3.64(m，1H),3.83(s,3H),3.804.06(m，3H)，4.554.67(nu1H)，4.80-5.23(m，2H),6.67(4/2.6,1H)，6.78(抓/8.6,2.6，1H)，7.15(4/8.6,1H),7.68(d，/8.3，1H),7.90(4/8.3,1H),8.16(s,1H);MS(ES1)m/z495(M+H)+,实施例14:7R和7S-[(二甲基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l，5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸步骤1:7R和7S-[(二曱基氨基)曱基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基卜3-([(4-曱基苯基)磺酰基]氧基卜7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸曱基酯14-[(1R,2S)或(1S，2R)-2-氟环己基]-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基卜7R和7S-(U(4-曱基苯基)磺酰基]氧基)曱基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸甲基酉旨(如实施例12步骤7所述制备)在THF中的溶液(0.06M)用二曱胺(35eq)处理，在密封管中在80。C加热反应36小时，然后冷却。将混合物真空浓缩，得到油状物，其直接使用无需另外纯化；MS(ES+)m/z635(M+H)+。步骤2:7R和7S-[(二甲基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]_3-羟基-7,8-二氩-611-吲哚并[1,2《][1,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸甲基酯将前述物质在MeOH中的溶液(0.04M)用NaOMe(5eq)处理，在80。C搅拌1.5小时，然后冷却。真空除去甲醇，将残余物溶于EtOAc,用NH4C1饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色胶状物(88%);MS(ES+)m/z479(M-H)+。步骤3:7R和7S-[(二曱基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(哒嗪-3-基甲氧基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l，2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸甲基酯将前述物质在DMF中的溶液(0.1M)用NaH(60。/。在矿物油中，2.2叫)处理。20分钟后，添加3-(氯甲基)哒。秦(1.2eq,如国际专利申请WO98/50385所述从3-曱基哒。秦制备)，反应搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，用NH4C1饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩，得到标题化合物，为褐色油状物(96%);MS(ES+)m/z573(M+H)+。步骤4:7R和7S-[(二甲基氨基)曱基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(哒嗪-3-基曱氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯氧二氮杂环辛间四烯-ll-曱酸根据实施例12步骤13中所述的类似方式处理前述物质，得到标题化合物的三氟乙酸盐(20%),其通过111NMR表征为异构体的1:1*混合物；'HNMR;'HNMR(400MHz，DMSO《十TFA,300K)8U0-2.24(m，10H),2.78-2.84(m,1H),2.88(s,6H),3.22-3.32(m,1H),3.640.95(m,3H)，4.74^5.07(m^2H)，5.49(s,2H)，6.80-6.86(m,1H)，6.88-6.95(叫1H)，7.16和7.37*(d>/和8.6,1H),7.70(d,■/8.3,1H)，7.90(m,2H)，7.98(4/8.3,1H>,8.27(s，1H)，9.31(d4/4.8，1.5，1H);MS(ES"m/z559(M十H)+,下表包含其它的实施例表1<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>1346-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸522A13514-[反式-2-氟环己基]-3-丙氧基-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸548A13614-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-3-丙氧基-5,6，7,8-四氩吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸564A13714-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸514A/D1386-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸599A/D13914-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基曱氧基)-6-(2-吡咯烷-l-基乙基)-5,6/7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸597A/D14014-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-3-(吡啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸514A/D14114-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-3-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸597A/D14214-[反式-2-氟环己基]-6-曱基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因_11_甲酸514A/D1436_[2-(二甲基氨基)乙基]-M-[反式J-氟环己基]-3-(吡啶-4-基曱氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸571A/D<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>3363-(苄氧基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7,8國二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸599D3377画[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-3-(1-苯基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸613D权利要求1.由下式(I)表示的化合物及其可药用盐id="icf0001"file="S2006800417723C00011.gif"wi="55"he="39"top="51"left="81"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Ar是含有至少一个芳香环的部分并具有任选含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5、6、9或10个环原子，该环在任何可取代位置任选地被基团Q1和Q2取代；Q1为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、CONRcRd、(CH2)0-3NRcRd、O(CH2)0-3C3-8环烷基、O(CH2)1-3NRcRd、O(CH2)0-3CONRcRd、O(CH2)0-3芳基、OCH(CH3)芳基、O(CH2)0-3杂芳基、OCH(CH3)杂芳基或OCHReRf；Rc和Rd独立地选自氢、C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或者Rc、Rd与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；Re和Rf各自独立地选自氢和C1-4烷氧基；或者Re和Rf与选自N、O和S的杂原子连接形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基任选被卤素或羟基取代；Q2为卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被卤素或羟基取代；或者Q1和Q2可通过化学键或选自N、O和S的杂原子连接形成4-7个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；D1为N或CRa；D2为N或CR1；D3为N或CR2；D4为N或CRb；条件是D2和D3不都是N；Ra和Rb各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C2-4烯基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基任选被羟基或氟取代；R1或R2之一为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、CO2H、CO2C1-4烷基、芳基、杂芳基或C(O)NR3R4，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基和杂芳基任选被羟基或氟取代；R3为氢或C1-4烷基；R4为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、(CH2)0-3R5、SO2R6或-L-CO2R20；R5为NRhRi、ORh、芳基、杂芳基或Het；Rh和Ri各自独立地选自氢和C1-4烷基；Het是4-7个环原子的杂脂肪环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；R6为C1-4烷基、C2-4烯基或(CH2)0-3R7；R7为芳基、杂芳基、C1-4烷基、C3-8环烷基、CO2R8、Het或NRmRn，其中Het的定义如前所述，Rm和Rn各自独立地选自氢、C1-4烷基和CO2(CH2)0-3芳基，并且R8为氢或C1-6烷基，并且其中R7任选被卤素、C1-4烷基或NRoRp取代，其中Ro和Rp各自独立地选自氢和C1-4烷基，并且其中R4任选被羟基、氟、氯、C1-4烷基、＝O、CO2H或CO2C1-4烷基取代；或者R3、R4与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卤素、羟基、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，R1和R2中的另一个为氢、氟、氯、C1-4烷基、C2-4烯基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基任选被羟基或氟取代；R20为氢或C1-6烷基；L为id="icf0002"file="S2006800417723C00021.gif"wi="43"he="15"top="252"left="88"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R21和R22独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或C1-4烷氧基；或者R21和R22连接形成C3-8环烷基；B为芳基、杂芳基或CONR23R24，任选地被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或C1-4烷氧基取代；R23为氢或C1-6烷基；或者R23与R21和/或R22连接形成5-10元环，其中所述环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且其中所述环任选被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基取代；R24为芳基或杂芳基；或者R23、R24与它们所连接的氮原子形成5-10元的单环或双环体系，其中所述环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且其中所述环任选被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基取代；D为化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素、C1-4烷基或C2-4烯基取代；W和Z独立地选自化学键、C＝O、O、S、S(O)、S(O)2、-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-和NR10；X和Y独立地选自化学键、C＝O、O、-CR14R15-、-CR14(OR15)-和NR14；W、X、Y和Z中都不是化学键，或者它们中的一个或两个是化学键；R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3Het、(CH2)0-3NR16R17、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3NR16R17和NHC(O)(CH2)0-3NR16R17；R16和R17独立地选自氢、C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；或者R16、R17与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，该环可任选地含有1或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，并且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；或者R18、R19与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，该环可任选地含有1或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，并且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。2.式(Io)所示的权利要求1的化合物及其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ar是含有至少一个芳香环的部分并具有任选含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5、6、9或10个环原子，该环在任何可取4戈位置任选地被基团Q]和(52取代；Qi为卤素、羟基、Cw烷基、Cw烷氧基、芳基、杂芳基、CONReRd、(CH2)。.3NRcRd、0(CH2)。-3C3—8环烷基、0(CH2)wNRCRd、0(CH2)。.3CONReRd、0(CH2)o.3芳基、0(CH2)。.3杂芳基、OCHReRf;Re和Rd各自独立地选自氢、Cm烷基和C(O)Cm烷基；或者Re、Rd与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卣素、羟基、Cw烷基或d-4烷氧基取代；Re和Rf各自独立地选自氢和Cm烷氧基；或者IT和R/与选自N、O和S的杂原子连接形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被囟素、羟基、d—4烷基或d—4烷氧基取代；并且其中所述d-4烷基、d.4烷氧基和芳基任选被卣素或羟基取代；02为卣素、羟基、CM烷基或d-4烷氧基，其中所述CM烷基和d-4烷氧基任选被卣素或羟基取代；或者Q1和(52可通过化学键或选自N、0和S的杂原子连接形成4-7个原子的环，其中所述环任选被卣素、羟基、d-4烷基或d-4烷氧基取代；D1为N或CRa;02为N或CR1;D3为N或CR2;D4为N或CRb;条件是dZ和dS不都是N;Ra和Rb各自独立地选自氬、氟、氯、d-4烷基、C2-4烯基或Cw烷氧基，其中所述Cm烷基、C2-4烯基和d-4烷氧基任选被羟基或氟取代；W或R2之一为氢、卣素、d-4烷基、Cw烷氧基、CN、C02H、CCbCw烷基、芳基、杂芳基或C(0)NR3R4,其中所述d-4烷基、Cw烷氧基、芳基和杂芳基任选被羟基或氟取代；R3为氢或d—4烷基；R4为氲、CM烷基、C2-4烯基、(CH2)。-3R5或S02R6;115和116如权利要求1中所定义；并且其中R4任选被羟基、氟、氯、d-4烷基、=0、C02H或C02Cm烷基取代；或者R3、R4与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的杂脂肪环，其中所述环任选被卣素、羟基、=0、d—4烷基或d—4烷氧基取代，r/和R2中的另一个为氢、氟、氯、d-4烷基、C2—4烯基或CM烷氧基，其中所述d-4烷基、C24烯基和d-4烷氧基任选被羟基或氟取代；W、X、Y和Z如4又利要求1中所定义。3.权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是任选含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元芳香环，并且该环任选祐j又利要求1中定义的基团(^和(52取代。4.权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中02为CRa,其中Ra如权利要求1中所定义。5.权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中D"为CRb,其中Rb如权利要求1中所定义。6.权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中02为CR1，其中R^如权利要求1中所定义。7.权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中03为CR2,其中112如权利要求1中所定义。8.权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中W为化学键、CKX-(011()1111)-(01121113)0.1-或服1(),其中R10、R11、R"和R"如权利要求1中所定义。9.权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中Z为化学键、CO、O、-(CRWRUHCRUR13)^^^NR10,其中R10、R11、R"和R"如权利要求1中所定义。10.权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中X为C=0、-01141115-或-0114(01115)-,其中R"和R"如权利要求1中所定义。11.权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中Y为-CR"R15-或NR14,其中R"和R"如权利要求1中所定义。12.权利要求1到11中任一项所述的化合物，其具有以下所示的相对立体化学构型其中Ar、R1、X、Y和Z如4又利要求1中所定义。13.式(Ia)所示的权利要求1的化合物及其可药用盐;14.式(Ia)所示的权利要求1的化合物，其具有以下所示的相对立体化学构型15.权利要求l所述的化合物，选自,1:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2:7-[[2-(二曱基氨基)乙基](曱基)氨基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-2-基氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸4:6-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lS,2R)-2-氟环己基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氩吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸和6-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)-2-氟环己基]-3國曱氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸5:6-[2-(二曱基铵)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-ll-(lH-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-6-错二(三氟乙酸盐)6:6-乙基-14-[(1R,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸7:14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸8:14-[(111,28)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(哒嗪-3-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸9:(7R)-7-(二甲基氨基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-7,8-二氢-611-吲哚并[1,2《][1,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-曱酸10:(7R和7S)-7-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-14-[(lS,2R)或(lR,2S)-2-氟环己基]-3-甲氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_甲酸11:(2E)-3-(4-[((l-[((14-[(反式)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-甲氧基-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-基}羰基)氨基]环戊基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸12:7R和7S-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lS,2R)或(lR,2S)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸13:7R和7S-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-曱氧基-7,8-二氲-61"1-吲哚并[1,2《][1,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-11-甲酸.14:7R和7S-[(二甲基氨基)曱基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(哒嗪-3-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸.1016-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸.10214-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢吲咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸.1036-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-曱氧基-7-氧代-5，6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸.10414-[反式-2-氟环己基]-3-甲氧基-6-曱基-5,6,7,8-四氢吲咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸.1055-[反式-2-(二曱基氨基)乙基]-13-[(-2-氟环己基]-6,7-二氬-5H-吲哚并[l,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-甲酸.1065-[2-(二曱基氨基)-2-氧代乙基]-13-[反式-2-氟环己基]-6-氧代-6,7-二氢-511-吲哚并[1,2-3][1,4]苯并二氮杂革-10-曱酸.1076-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-曱基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸.1083-(卡氧基)-14-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸.1093-(节氧基)-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7，8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸.1106-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-N,3-二甲基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-&][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酰胺.1116-(N,N-二甲基甘氨酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-3-曱氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2，1^][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸.1126-(N,N-二甲基甘氨酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸.1133-氯-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸.1146-(N,N-二曱基甘氨酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸.115(7S)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-14-[反式-2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸116(7R)-7-[2-(二曱基氨基)乙氧基]-14-[反式-2-氟环己基]-7,8-二氩-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸1173-(千氧基)-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(乙基磺酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酰胺1183-(千氧基)-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-N-(乙基磺酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1力][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酰胺1196-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1203-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-14-[反式-2-氟环己基]-6-曱基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸1216-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式2-氟环己基]-3-[(l-甲基-111-1,2，4-三唑-3-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1226-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-[(l-曱基-识-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1233-氟-13-[反式-2-氟环己基]6-氧代-6,7-二氬-5H-吲咮并[1,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-曱酸1243-氟-13-[反式-2-氟环己基]-6-氧代-6J-二氢-5H-吲哚并[1,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-甲酸1253-氟-13-[反式-2-氟环己基]-6-氧代-6,7-二氢-5H-吲哚并[1,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-曱酸1263-氟-13-[反式-2-氟环己基]-6,7-二氬-5H-吲哚并[l,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-曱酸1276-(N,N-二甲基甘氨酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1286-(N,N-二甲基甘氨酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1296-(N，N-二曱基甘氨酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-4-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2，l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1306-(N,N-二曱基甘氨酰基)-3-乙氧基-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸1313-乙氧基-14-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢吲咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1326-[2-(二甲基氨基)乙基]J-乙氧基-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸13314-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢吲咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1346-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-丙氧基-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸13514-[反式-2-氟环己基]-3-丙氧基-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸13614-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸13714-[反式-2-氟环己基]-6-曱基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1386-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸13914-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸14014-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-3-(吡啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸14114-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸14214-[反式-2-氟环己基]-6-曱基-3-(吡啶-4-基曱氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1436-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-4-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸14414-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(吡啶-4-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1453-乙氧基-14-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1463-乙氧基-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1473-乙氧基-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸14814-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氩卩引咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1493-(环丙基甲氧基)-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-5,6，7,8-四氩吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1503-(环丙基甲氧基)-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-l-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1513-(环丙基甲氧基)-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸15214-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(吡咬-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1536-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-5，6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]苯并二吖辛因-ll-甲酸15414-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1556-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-4-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸15614-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-4-基甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]苯并二吖辛因-ll-曱酸15714-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸15814-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氬。引咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸15914-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氳口引咮并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸16014-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-3-曱氧基-5,6,7,8-四氬卩引哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1.1616_|>(二乙基氨基)乙基]-14_[反式-2-氟环己基]-3-曱氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸16214-[反式-2-氟环己基]-3-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸16314-[反式-2-氟环己基]-3-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1643-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-甲基-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1653-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸1666-[2-(二曱基氨基)乙基]-3-氟-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1676-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-氟-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1683-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-l-基乙基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2，l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1693-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氲吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1703-氯-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1713-氯-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-l-基乙基)-5,6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1723-氯-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1732-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸1746-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氟-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1756-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-氟-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1762-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-l-基乙基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1.1.1772-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸1783-(千氧基)-14-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-5,6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸1793-(爷氧基)-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1803-(节氧基)-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-l-基乙基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2016-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氟-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸2026-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氟-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8國四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸2034-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吡咯烷-l-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸2044-氟-14-[反式-2-氟环己基]-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2056-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-7-氧代-3-(吡啶-2誦基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸2063-氯-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸2076-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氟-14-[反式-2-氟环己基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸20814-[反式-2-氟环己基]-3-甲氧基-6-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸20914-[反式-2-氟环己基]-3-曱氧基-6-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2106-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S或lS,2R))-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸2113-氯-6-(N,N-二曱基甘氨酰基)-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1.1.2126-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6，7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2136-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-乙氧基-14-[反式-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2145-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-[反式-2-氟环己基]-3-甲氧基-6,7-二氢-5H-吲哚并[l,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-曱酸21513-[反式-2-氟环己基]-3-曱氧基-5-甲基-6,7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1,4]苯并二氮杂革-10-曱酸21614-[反式-2-氟环己基]-3-曱氧基-6-(1-甲基丄-脯氨酰基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2176-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[反式-2-氟环己基]-3-(嘧啶-2-基氧基)-5,6,7,8-四氩吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸2185-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-13-[反式-2-氟环己基]-3-甲氧基-6-氧代-6,7-二氪-5H-吲哚并[l,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-甲酸219(7R)-7-(二曱基氨基)-14-[(lR,2R)-2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸22014-[反式-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-2-基氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2216-乙基-14-[(lR,2S或lS,2R)-2-氟环己基]-3-(哒溱-3-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2226-环丙基-14-[(lR,2S或1S,2R)-2-氟环己基]-3-(哒溱-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸22314-[(1R,2S或1S,2R)-2-氟环己基]-6-丙基-3-(哒溱-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸22414-[(反式-2-氟环己基]-6-异丙基-3-[(l-氧代吡啶-2-基)氧基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2253-(千氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-[反式-2-氟环己基]-6,7-二氢-5H-吲哚并[l,2-d][l,4]苯并二氮杂革-10-甲酸2266-乙基-14-[(lR,2S或lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-5,6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-曱酸1.1.2276-乙基-14-[(lR,2S或lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡咬-4-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2286-乙基-14-[(lR，2S或lS,2R)-2-氟环己基]-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸22914-[(lR,2S)或(lS，2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡啶-4-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸23014-[(1R,2S或1S,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(吡。秦-2-基氧基)-5,6,7,8-四氬吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸2316-乙基-14-[(lR，2S或1S,2R)-2-氟环己基]-3-(吡。秦-2-基曱氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸23214-[(1R，2S或lS，2R)-2-氟环己基]-6-丙基-3-(l,3-噻唑-2-基氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸233(7R)-7-(二曱基氨基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸234吲哚并[2，l-a][2,5]苯并二吖辛因-11-甲酸，14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-5,6,7,8-四氬-3-[(6-曱氧基-3-哒嗪基)曱氧基]-6-(1-曱基乙基)-23514-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-6-异丙基-3-(嘧啶-4-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二吖辛因-ll-甲酸23614-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(嘧啶-4-基甲氧基)-6-(四氲呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氩吲哚并[2,1^][2,5]苯并二吖辛因-11-曱酸23714-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-6-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸3017-U[2-(二曱基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基曱氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四埽-ll-甲酸3027-{[[2-(二甲基氨基)乙基](曱基)氨基]甲基)-14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基曱氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸1..3037-([[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]曱基)-14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-!3-(哒。秦-3-基曱氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸.3047-([[2-(二曱基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基卜14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-吡啶-3-基乙氧基)-7,8-二氳-6H-。引哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸.3057-{[[2-(二曱基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-吡啶-2-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲咮并[l,2-e][l，5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸.3067-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基)-14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-3-(1-哒溱-3-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲咮并[l，2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸.3077-{[[2-(二曱基氨基)乙基](曱基)氨基]甲基)-14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基氧基)-7,8-二氢-6H-卩引咮并[1,2-e][l，5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸.3087-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]曱基)-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-甲氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][1,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸.3097-[(二曱基氨基)曱基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_甲酸.3107-[(二甲基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_甲酸.3117-[(二甲基氨基)曱基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-p比啶-3-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l，5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_甲酸.3127-[(二甲基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-吡啶-2-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_甲酸3137-[(二曱基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS，2R)-2-氟环己基]-3-(l-哒嗪-3-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3147-[(二曱基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_曱酸3157-[(二曱基氨基)甲基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3画甲氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3167-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3177-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(哒嗪-3-基甲氧基)-7,8-二氳-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3187-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-吡啶-3-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3197-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]—3-(l-吡啶-2-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3207-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-哒嗪-3-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3217-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3227-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸.3237-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3247-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(哒嗪-3-基甲氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四ll-曱酸3257-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-吡啶-3-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3267國[2陽(二乙基氨基)乙基]國14國[(1R,2S)或(1S,2R)陽2國氟环己基]-3-(l-吡啶-2-基乙氧基)-7,8-二氪-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3277-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(1S，2R>2-氟环己基]-3-(l-哒嗪-3-基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3287-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(吡啶-2-基氧基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯_11_曱酸3297-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基〗画3画曱氧基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-3303-(苄氧基)-7-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-卩引咮并[1,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3317-([[2-(二曱基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基)-14-[(lR,2S)或(1S,2R)-2-氟环己基]-3-(1-苯基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3323-(苄氧基)-7-[(二曱基氨基)甲基]-14-[(lR，2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7，8-二氳-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸.3337-[(二曱基氨基)甲基]-14-[(111,28)或(13,211)-2-氟环己基]-3-(1-苯基乙氧基)-7,8-二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3343-(苄氧基)-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2画氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-曱酸3357-[2-(二曱基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-3-(l-苯基乙氧基)-7,8-二氲-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3363-(千氧基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS,2R)-2-氟环己基]-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸3377-[2-(二乙基氨基)乙基]-14-[(lR,2S)或(lS，2R)-2-氟环己基]-3-(l-苯基乙氧基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[l,2-e][l,5]苯并氧氮杂环辛间四烯-ll-甲酸及其可药用盐。16.权利要求l到15中任一项所述的化合物或其可药用盐用于治疗应用。17.权利要求l到15中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物的应用。18.药物组合物，其包括权利要求1到15中任一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。19.权利要求18所述的药物组合物，另外包括一种或多种其它的用于治疗病毒感染的药物，如抗病毒药、或免疫调节剂如a-、P-或y-干扰素。20.抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，该方法包括对患有所述病况的人或动物受试者给予治疗或预防有效量的权利要求18或19所述的药物组合物或权利要求1到15中任一项所述的化合物或其可药用盐。21.制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1到15中任一项所述的至少一种化合物或其可药用盐与一种或多种可药用的助剂、稀释剂或载体和/或一种或多种其它的治疗或预防活性剂混合。22.制备权利要求1所述的化合物的方法(a)其中Y为NR14，通过式(II)化合物的内部关环制备:其中R14、D1、D2、D3、D4、Ar、W、X和Z如权利要求1中所定义；(b)其中Y为NR"并且Z为-CH2-,通过式(III)化合物的还原和内部关环制备其中R14、D1、D2、D3、D4、Ar、W和X如权利要求1中所定义;(c)通过式(IV)化合物的内部关环制备其中R1、R2、A、Ar、Y和Z如斥又利要求1中所定义，并且X'为4又利要求1定义的X或者在成环反应期间或之后被转化为X,并且W'为权利全文摘要本发明涉及式(I)所示的四环吲哚衍生物，其中Ar、D¹、D²、D³、D⁴、W、X、Y和Z的定义参见本文，及其可药用盐，包含它们的药物组合物，及其它们用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的应用。文档编号C07D498/04GK101305008SQ200680041772公开日2008年11月12日申请日期2006年11月9日优先权日2005年11月10日发明者A·佩特罗奇,B·帕奇尼,F·纳耶斯,I·斯坦斯菲尔德,M·劳利,M·迪菲利波,S·哈珀申请人:P.安杰莱蒂分子生物学研究所