专利名称：含有酸的奥沙利铂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有奥沙利钼的制剂。
背景技术：
奥沙利钼是一种抗癌药。奥沙利钼(CAS 61825-94-3)也已知为L-0HP，是第三代 钼络合物。本文使用的术语“奥沙利钼”包括顺式-草酸根(反式-1-1，2-环己二胺)合 钼(II)、它的旋光对映体顺式-草酸根(反式-d-1，2-环己二胺)合钼(II)、以及它们的 任何混合物。目前奥沙利钼是被批准并销售的结肠直肠癌二线治疗药物。市售的奥沙利钼是冷 冻干燥形式O0mg，50mg或IOOmg的小瓶)。在即将给药之前，将所述冷冻干燥粉末用注射 用水或5%葡萄糖注射液复溶(reconstitution)得到含有5mg/ml奥沙利钼的溶液。然后 通常将复溶的溶液在250-500mL 5%葡萄糖注射液中稀释。然后将经稀释的奥沙利钼溶液 通过外周静脉导管或中央静脉导管在2-6小时内输注。冷冻干燥的奥沙利钼作为一种药物形式存在一些缺点。冷冻干燥剂型的制备过程 繁琐而昂贵。例如，在冻干形式的制备过程中无菌操作失败的风险通常高于液体溶液制备 过程中无菌操作失败的风险。此外，由于涉及若干风险，特别是粉末溶解不充分、在处理高 毒性物质的粉末或团块的过程中造成的污染、以及在复溶并转移至输注袋过程中保持药瓶 和输液的无菌性，因此冻干制剂的复溶不仅要求一定的技巧还要求小心谨慎。因此，给药冷 冻干燥药物需要多步操作——首先将冷冻干燥的奥沙利钼复溶，然后用5%葡萄糖溶液稀 释，再通过静脉输注给药。此外，复溶后，奥沙利钼容易变得不稳定，特别是在含有某些亲核物质的溶液中。 例如，医院中常用的一些复溶溶液含有氯离子，如0.9%氯化钠溶液。在冷冻干燥的奥沙利 钼的情况下，若错误地使用这种复溶溶液则将导致奥沙利钼金属络合物快速降解并与氯化 钠形成沉淀(二氯-二环己胺-合钼衍生物)的严重后果。鉴于以上所述的缺陷，已经提出几种即时可用的(ready-to-use，RTU)经稳定的 奥沙利钼含水液体制剂1. US 5，716，988和AU 731981公开一种由l_5mg/mL奥沙利钼在水中的溶液组成 的药物制剂，其PH范围为4. 5-6。但是，后来WO 99/43355和US 6，476，068报告根据该说 明书中教导的方法制备的奥沙利钼简单水溶液不够稳定。2. WO 99/43355和US 6，306，902公开一种含有l_7mg/ml奥沙利钼、缓冲剂和药物 学可接受的载体的奥沙利钼溶液制剂。优选的缓冲剂(以及唯一的实例)是草酸或其碱金^Tt. ο3. WO 01/15691公开一种含有如下溶剂的奥沙利钼浓度至少为7mg/ml的溶液，所述溶剂含有足量的至少一种选自1，2_丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖以及肌醇的羟化衍生 物。该说明书声称，在考虑几种选择之后这些是唯一适于应用的物质。此外，若使用缓冲剂， 该说明书教导该缓冲剂应该具有草酸碱。4. US 6，476，068公开一种含有0. l-10mg/ml奥沙利钼、有效稳定化量的单羧酸、 乳酸以及药物学可接受的载体的奥沙利钼溶液制剂。优选的奥沙利钼浓度范围为2-5mg/ ml ο5.美国专利申请20030109515公开一种含有稳定化量丙二酸的奥沙利钼溶液制 剂。该申请中的实施例涉及奥沙利钼浓度为ang/ml的制剂。与该申请的教导相反，且如以 下讨论的那样，本发明发现丙二酸在溶液中使奥沙利钼不稳定。缓冲剂用于液体药物制剂中以调节制剂的pH，从而将制剂的pH维持在期望的pH 范围内。如上所述，建议将二羧酸——草酸及其盐用作奥沙利钼的缓冲剂和稳定剂。在奥沙 利钼水溶液中经水解作用形成草酸根离子，因此可以想象可以通过有目的地向奥沙利钼溶 液中加入草酸根离子而使反应变慢(根据Le Chatelier原理)。但是，作为药用缓冲剂草 酸具有一些缺点，尤其是它的毒性。草酸具有潜在的肾毒性，并需要特殊的处理注意事项， 这增加了其在药物产品中应用的复杂性并限制了其应用。因此需要能够与奥沙利钼溶液一起使用的物质作为现有技术中缓冲剂(草酸、乳 酸和丙二酸)的替代方案，并且其不具有与使用草酸有关的缺点。理想状况下，所述的替代物质不能使溶液中的奥沙利钼不稳定。特别地，若所述替 代物质改善含水制剂中奥沙利钼的稳定性，使奥沙利钼的大量降解降至最低水平并限制不 期望的杂质如二水DACH合钼以及二水DACH合钼二聚物的形成，则这种替代物质是有用的。此外，优选限制含水制剂中未知降解产物的量。任何未知降解产物若其量超出 ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)指南中所设定的阈值则必须对其进行 鉴别。由于要求鉴别痕量的未知降解产物，这对制剂的生产商提出了严格的要求。此外，未 知降解产物的存在也提示可能由于这些产物的存在而存在具有毒性以及未知的副作用的 额外风险。因此对制剂生产商而言避免产生未知的降解产物具有重要意义。理想状况下，另外的药物学可接受的缓冲剂应该是无毒的并且其存在的量尽可能 低。此外，在制备过程中它们应该以最安全以及尽可能方便的方式被引入。
发明内容
本发明的第一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制剂 包含(i)奥沙利钼；(ii)7jC;以及(iii)酸其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。本发明的第二个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含⑴奥沙利钼；
(ii)水；以及(iii)含有至少4个碳原子的酸。本发明的第三个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含(i)奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、 药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0. OlmM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。本发明的第四个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含(i)奥沙利钼；(ii)7jC;以及(iii)选自以下组中的添加剂药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、 药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0. OlmM且其中所述羧酸如下式所示HO2C [C (Rl) (R2) ] nC02H其中η = 2-6 ；且Rl和R2彼此独立地选自以下组中H、0H、C02H、卤素以及甲基。本发明的第五个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含(i)奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂酒石酸、酒石酸盐、酒石酸的药物学可接受的衍生 物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0. OlmM。本发明的第六方面提供如第一至第三方面所述的药物制剂在制备用于治疗癌症 的药物中的应用。本发明的第七方面提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药如第 一至第三方面所述的药物制剂。本发明的第八方面提供制备如第一至第三方面所述的药物制剂的方法，该方法包 括以下步骤(i)将奥沙利钼溶于水中形成溶液；(ii)将添加剂溶于所述溶液中；(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH。本发明的第九方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制剂 包含⑴约5mg/ml奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)由酒石酸和酒石酸钠盐组成的添加剂；
其中所述添加剂的浓度为约0. 2mM且其中所述溶液的pH为约4. 7_约5. 5。本发明的第十方面提供如第九方面所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物 中的应用。本发明的第十一方面提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药如 第七方面所述的药物制剂。本发明的第十二方面提供一种制备药物制剂的方法，其包括以下步骤(i)将奥沙利钼溶于水中形成溶液；(ii)将酒石酸溶于所述溶液中；(iii)用氢氧化钠调节所述溶液的pH至4. 7-5. 5的范围内；其中奥沙利钼的浓度为约5mg/ml，酒石酸浓度为约0. 2mM。
图1 (a)是显示奥沙利钼水溶液在40°C下储存12周的稳定性的色谱图。图1 (b)是显示奥沙利钼和酒石酸的水溶液在40°C下储存12周的稳定性的色谱 图。图1 (c)是显示奥沙利钼、酒石酸和酒石酸钠的水溶液在40°C下储存12周的稳定 性的色谱图。图1 (d)是显示奥沙利钼和琥珀酸二钠盐的水溶液在40°C下储存12周的稳定性的 色谱图。图1 (e)是显示奥沙利钼、马来酸和氢氧化钠的水溶液在40°C下储存12周的稳定 性的色谱图。图2(a)是显示奥沙利钼水溶液在40°C下储存8周的稳定性的色谱图。图2 (b)是显示奥沙利钼和酒石酸的水溶液在40°C下储存8周的稳定性的色谱 图。图2 (c)是显示奥沙利钼、酒石酸和酒石酸钠的水溶液在40°C下储存8周的稳定性 的色谱图。图2(d)是显示奥沙利钼、酒石酸和酒石酸钠的水溶液在40°C下储存8周的稳定性 的色谱图，其中酒石酸盐与酒石酸的比例大于图2(c)溶液中的比例。
具体实施例方式本发明的第一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制剂 包含(i)奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)酸其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。所述酸优选是羧酸，优选是二羧酸。在一个优选实施方案中，所述酸选自以下组中柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀 酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。优选所述酸是苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物，最优选为酒石酸。本发明的第二个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含(i)奥沙利钼；(ii)7jC;以及(iii)含有至少4个碳原子的酸。优选所述酸是二羧酸且优选含有4-10个碳原子，更优选4-6个碳原子。在另一个实施方案中，所述酸含有1或2个羟基。在一个优选实施方案中，所述酸选自以下组中柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀 酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。优选所述酸是苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混 合物，最优选为酒石酸。在本发明第一和第二方面的另一个优选实施方案中，所述酸的浓度至少为 0. OlmM。本发明的第三个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含(i)奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、 药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0. OlmM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。优选地，所述酸是二羧酸。优选地，所述酸选自以下组中柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸 以及它们的混合物。本发明的第四个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含(i)奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、 药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0. OlmM且其中所述羧酸如下式所示HO2C [C (Rl) (R2) ] nC02H其中η = 2-6 ；且Rl和R2彼此独立地选自以下组中H、0H、CO2H、卤素以及甲基。药物学可接受的酸包括戊二酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合 物。优选地，所述药物学可接受的羧酸选自以下组中苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混 合物。更优选地，所述药物学可接受的羧酸是酒石酸。优选η = 2-4 ；更优选 η = 2。酒石酸(HOOCCH(OH)CH(OH)⑶OH)用于食品和药物制剂中作为酸化剂、螯合剂或 抗氧化增效剂。在药物制剂中，作为泡腾颗粒、粉末和片剂的酸组分它广泛地与碳酸氢盐组 合使用。它不具有与使用草酸作为稳定剂有关的任何毒性如肾毒性。
琥珀酸(HOOCCH2CH2COOH)用作食品添加剂，还用于洗涤剂和化妆品中。它在动物 组织以及植物或水果中天然存在。苹果酸(HOOCCH(OH)CH2COOH)在食品中用作调味剂、增味剂和酸化剂。它在苹果和许多其它水果中天然存在。柠檬酸(2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸)广泛地分布于植物以及动物组织和体液 (fluid)中。马来酸的化学式为HOOCCH = CHC00H。葡糖二酸的化学式为H00C[CH0H]4C00H，且得自于淀粉。本发明的第五个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制 剂包含⑴奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂酒石酸、酒石酸盐、酒石酸的药物学可接受的衍生 物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0. OlmM。本发明的许多羧酸都以异构体形式存在。例如酒石酸具有多种异构形式。本发明 涵盖用作添加剂的羧酸的所有异构体的应用。例如，若所述羧酸是酒石酸，则该酒石酸可 以选自包括以下组中的酒石酸的任意异构体(+)_酒石酸、㈠酒石酸、内消旋酒石酸以及 它们的混合物。优选地，所述酒石酸是(+)_酒石酸。若所述添加剂是药物学可接受的羧酸与该药物学可接受的羧酸的盐的混合物，则 该添加剂的浓度是所述羧酸和所述盐的浓度的总和。若所述添加剂是药物学可接受的羧酸 与药物学可接受的羧酸的盐，则优选该盐是所述羧酸的共轭碱以形成缓冲溶液。若所述添加剂包括药物学可接受的羧酸的盐，则该盐可以通过将药物学可接受的 碱加至酸溶液中原位形成。或者可以将所述盐直接加至制剂中。优选地，本发明第一至第三方面的制剂中添加剂的浓度为约0. OlmM至约2. OmM, 更优选为约0. ImM至约1. OmM，更优选为约0. ImM至约0. 6mM，更优选为约0. 2mM至约0. 6mM。优选地，若所述添加剂含有药物学可接受酸的盐则该盐是钠盐。羧酸的药物学可接受的衍生物包括但不限于诸如所述酸的酯、酰胺、碳酸酯和氨 基甲酸酯等的衍生物。本发明药物制剂中存在的奥沙利钼的量优选不高于约15mg/ml，优选约不高于约 7mg/mL·优选地，奥沙利钼的量在l_5mg/ml之间，最优选为约5mg/ml。应该理解，所述添加剂的使用浓度不应使奥沙利钼不稳定且优选为有助于奥沙利 钼的稳定。期望的奥沙利钼的稳定性将取决于所述药物制剂的预期贮存期和给药前的操 作。具体而言，稳定的奥沙利钼含水制剂是在特定的储存条件下奥沙利钼的效能不会发生 显著改变的制剂。ICHanternational Conference on Harmoni sat ion)指南中定义的“显 著改变”的标准为新药物质和产品的稳定性测试QlA(M)。因此，在可注射RTU奥沙利钼 溶液的情况下，奥沙利钼的效能应该至少是起始含量的95%，并且在药物学可接受的时间 段内溶液应保持澄清、无色、无沉淀。优选地，所述添加剂的浓度足够将制剂缓冲于pH约3-约8、更优选约4-约7、更优选约5的范围内。本领域技术人员已知缓冲系统是酸与其共轭碱在溶液中的混合物，所述混合物被 配制为使PH维持在期望的水平。本发明定义的“缓冲剂”是指能够形成缓冲系统组分的酸 或碱，无论该酸或碱是否分别与其共轭碱或酸联合。优选本发明的药物制剂在无菌、密封的容器中提供。例如，I型中性玻璃与塞子 (stopper)。塞子的实例包括使用基于卤代丁基的高弹体制造的塞子，还可能涂敷有氟化聚 合物膜。本发明的第六方面提供如第一至第三方面之一所述的制剂在制备用于治疗癌症 的药物中的应用。本发明的第七方面提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药如第 一至第三方面之一所述的药物制剂。所述癌症可以是任何奥沙利钼单独使用或与其它化疗药物组合使用能够治疗的 癌症，包括结肠直肠癌。本文使用的术语“治疗(动名词)”若非另有说明则是指逆转、缓解、抑制该术语 适用的疾病或病症或这种疾病或病症之一种或多种症状的进展，或者预防该术语适用的疾 病或病症或这种疾病或病症之一种或多种症状。本文使用的术语“治疗(名词)”是指治 疗——如以上刚刚定义的“治疗(动名词)”——的行为，。在上述方法中，向患者给药的奥沙利钼的有效剂量范围在约10mg/m2至约250mg/ m2之间，更优选为约30mg/m2至约180mg/m2之间，最优选为约85mg/m2。但是应该理解所给 药的治疗剂量将由医生根据相关情况决定，相关情况包括所要治疗的病症的严重程度和所 选择的给药途径。因此，上述剂量范围绝无意于限制本发明的范围。奥沙利钼的给药通常 将根据给药时本发明技术人员已知的最佳实践进行。本发明还提供制备本发明制剂的方法。相应地，本发明另一方面提供制备药物制 剂的方法，该方法包括以下步骤(i)将奥沙利钼溶于水中形成溶液；(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中药物学可接受的羧酸、药物学可 接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH ；其中所述酸不是丙二酸、乳酸或草酸。本发明的另一方面提供制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤(i)将奥沙利钼溶于水中形成溶液；(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中药物学可接受的羧酸、药物学可 接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH ；其中所述羧酸如下式所示HO2C [C (Rl) (R2) ] nC02H其中η = 2-6 ；且Rl和R2彼此独立地选自以下组中H、0H、C02H、卤素以及甲基。优选η = 2-4。更优选 η = 2。本发明的另一方面提供制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤
(i)将奥沙利钼溶于水中形成溶液；(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中酒石酸、酒石酸盐、药物学可接 受的酒石酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH。pH调节可以用任何药物学可接受的碱进行。优选的药物学可接受的碱是氢氧化钠 (NaOH)溶液。本发明的另一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制剂 包含⑴约5mg/ml奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)由酒石酸和酒石酸的钠盐组成的添加剂；其中所述添加剂的浓度为约0. 2mM且其中所述溶液的pH为约4. 7_约5. 5。本发明还提供本发明的制剂在制备用于治疗癌症的药物中以及在治疗患者的癌 症中的应用。本发明的另一个方面提供制备药物制剂的方法，其包括以下步骤(i)将奥沙利钼溶于水中形成溶液；(ii)将酒石酸溶于该溶液中；(iii)用氢氧化钠调节所述溶液的pH至4. 7-5. 3的范围内；其中奥沙利钼的浓度为约5mg/ml，酒石酸浓度为约0. 2mM。为使本发明的本质得到更清晰的理解，现在将参照以下的非限制性实施例描述本 发明的优选形式。实验部分奥沙利钼制剂稳定性的测量奥沙利钼制剂在一段时间内的稳定性可以通过许多互补的方法(complementary methods)进行测量。制剂的视觉外观和pH的稳定性是重要指标，它们可以通过本领域技术 人员熟知的技术测量。还可以通过高压液相色谱(HPLC)技术测量稳定性。HPLC是本领域广泛应用并熟 知的技术。若效能定义为奥沙利钼起始浓度的百分比，则HPLC可用于测量奥沙利钼的效 能。HPLC还可以用于测量奥沙利钼溶液中已知和未知降解产物的相对比例。已知的奥沙利钼降解产物包括·(反式-1-1，2-环己二胺)反式-二羟(草酸根)合钼(IV)。它是奥沙利钼的 氧化降解产物。这一降解产物在实施例中被称作杂质C。· (SP-4-2)-二水-[(1R，2R)_ 环己烷-1，2-二胺-kN，kN']合钼，或二水 DACH 合钼。它是奥沙利钼的水解降解产物。这一降解产物在实施例中被称作杂质B。· (SP-4-2)-二-μ-氧代二 [(1R，2R)_ 环己烷-1，2-二胺-kN，kN']合钼，或 二水DACH合钼二聚物。该降解产物源于杂质B的进一步反应。这一降解产物在实施例中 被称作“二聚物”。R，S-奥沙利钼是奥沙利钼的异构形式，其为低水平存在于奥沙利钼(即顺式-草 酸根(反式-1-1，2-环己二胺)合钼(II))中的杂质。
实施例概述实施例1详细描述了在pH范围3-7之间使用多种物质对奥沙利钼制剂进行的初 始试验，其中将酒石酸、马来酸、琥珀酸和苹果酸稳定化奥沙利钼的能力与对照品相比较。 在受试的酸中，发现由酒石酸得到的奥沙利钼溶液最稳定，随后如实施例2所报告在广泛 PH范围内对其进行了测试。这项实验证实了酒石酸的优势，同时也表明对于提高稳定性存 在一个优选的浓度范围。实施例3中报告的进一步实验研究了固定浓度(0.3mM)的多种其 它酸在奥沙利钼溶液中作为缓冲剂的情况。该实验表明含有苹果酸和琥珀酸的制剂中杂质 水平与酒石酸制剂中的杂质水平相当。与现有技术中的教导相反，丙二酸制剂中所含的杂 质水平之高与酒石酸制剂中的杂质水平相比出人意料且令人无法接受。含有柠檬酸、马来 酸和葡糖二酸的溶液中也存在合理的低水平的杂质。现有技术中的稳定剂草酸和乳酸中的 杂质水平也是较合理的低水平，就草酸而言因为Le Chatelier原理的作用，因此这一结果 并不令人意外。实施例4详细描述了奥沙利钼和酒石酸的水溶液的优选制剂。实施例1评价了一系列的奥沙利钼浓度为5mg/ml的奥沙利钼在注射用水(WFI)中的制剂 的稳定性。受试的可能的奥沙利钼缓冲剂为酒石酸、苹果酸、琥珀酸和马来酸。制剂的PH 覆盖了一定范围的值。比较例1(a)对照溶液的制备将WFI (注射用水)加至适当的玻璃容器中至体积达到所期望的终体积量的80%， 并加热至45-50°C。搅拌并充入氮气的同时加入期望量的奥沙利钼(按在所期望的终体积 中浓度为5mg/mL计算)并使之溶解。然后将溶液用WFI补充至所期望的终体积。实施例1(b)二羧酸溶液的制备为制备下述制剂，将WFI加至适当的玻璃容器中至体积达到所期望的终体积的 80%，并加热至45-50°C。搅拌并充入氮气的同时加入期望量的奥沙利钼并使之溶解。然后 将所提议的稳定剂二羧酸或其碱金属盐加至奥沙利钼溶液中直至完全溶解。需要之处加入 稀氢氧化钠溶液调节PH。用WFI将这样形成的溶液补充至终体积。表1含有基于马来酸和苹果酸的物质的奥沙利钼制剂
权利要求
1.一种用于非胃肠途径给药的奥沙利钼液体药物制剂，所述制剂包含(i)奥沙利钼；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂酒石酸、酒石酸盐、酒石酸的药物学可接受的衍生物以 及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0. OlmM。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述添加剂浓度为约0.OlmM至约2. OmM。
3.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述添加剂浓度为约0.ImM至约1. OmM。
4.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述添加剂浓度为约0.ImM至约0. 6mM。
5.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述添加剂浓度为约0.2mM至约0. 6mM。
6.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述添加剂包含药物学可接受的酸的盐且其中 所述盐是钠盐。
全文摘要
本发明提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含(i)奥沙利铂；(ii)水；以及(iii)酸，其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。本发明还公开了制备该制剂的方法。本发明还提供该制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用以及治疗癌症的方法，该方法包括给药治疗量的药物制剂。
文档编号A61K47/12GK102048723SQ20101054371
公开日2011年5月11日 申请日期2004年8月27日 优先权日2003年8月28日
发明者艾昆·朱莉·刘, 达里尔·万斯通·惠特克 申请人:梅恩医药有限公司