局部用色甘酸制剂的制作方法

专利名称：局部用色甘酸制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有色甘酸或其类似物例如色甘酸钠的局部制剂。
背景技术：
皮肤病症如特应性皮炎是患病率越来越高的普遍的医学问题。已经报道局部施用的色甘酸钠——色甘酸的二钠盐，可被包括在用于治疗这类皮肤病症的有效方案之内。参阅如Kimata等人“局部用色甘酸钠溶液在特应性皮炎中的作用色甘酸钠溶液与口服抗变应性药物奥沙米特的组合治疗”Eur.J.Pediatr.15366-71(1994)。
仍需要可提供更高的色甘酸表皮层浓度，从而在治疗皮肤病症中可增加其治疗益处的组合物。
发明概述本发明涉及局部用的组合物，其包含(a)至少一种传送剂化合物和(b)选自色甘酸、其可药用盐、其可药用类似物和前述的任何物质的任何组合的色甘酸组分。色甘酸的适宜的盐包括但不限于色甘酸二钠(色甘酸钠)。在本发明的一个实施方案中，组合物包含有效量的色甘酸组分和传送剂化合物以治疗或预防皮肤病症的发作。
传送剂化合物改善了色甘酸组分在表皮的滞留。例如，包含传送剂化合物的局部用组合物，可在单次使用后的8小时和48小时内产生比无传送剂化合物的类似局部用组合物更高的色甘酸组分的表皮层浓度。
在本发明的一个实施方案中，传送剂化合物具有下列的结构，或其可药用盐 式A其中Ar为苯基或萘基；Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；R7为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；R8为氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、C1至C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；R7任选地被C1至C4烷基、C2至C4链烯基、C1至C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任何组合所取代；R9为氢、C1至C4烷基或C2至C4链烯基；且R7任选地被氧、氮、硫或其任何组合所中断。
在一个实施方案中，传送剂化合物在酸基的α位没有被氨基取代。
适宜的传送剂化合物包括但不限于N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸和其盐，例如N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的钠盐，例如单或二钠盐，N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸和其可药用盐，包括它的单钠盐，4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸(也称为4-[(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸)和其可药用盐，包括它的钠盐(例如单钠盐)，N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸(也称为8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸)和其可药用盐，包括它的单钠盐，以及8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸和其可药用盐，包括它的单钠盐。
根据一个实施方案，在式A中的R7选自C8-C20烷基、C8-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)和萘基(C1-C10链烯基)。
根据另一个实施方案，在式A中的R7选自C8-C20烷基和C8-C20链烯基。
在本发明的另一个实施方案中，传送剂化合物具有下列结构，或其可药用盐 式B其中R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；R5为H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；R5任选地被O、N、S或-C(O)-中断；R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基；R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代；R6任选地被O或N中断；R7为单键或亚芳基；R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；
R8各自独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基；R13是卤离子、氢氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、-COOH取代的C2-C12链烯基或-C(O)R17；R17为-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基；且R18为H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。
在一个特定的实施方案中，当R1、R2、R3、R4和R5是H并且R7是单键时，R6不是C1-C6、C9或C10烷基。
在另一个实施方案中，当R1、R2、R3和R4是H，R5是-OH并且R7是单键时，R6不是C1-C3烷基。
在另一个实施方案中，当R1、R2、R3和R4中至少有一个不是H，R5为-OH并且R7为单键时，R6不是C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，当R1、R2和R3为H，R4为-OCH3，R5为-C(O)CH3并且R6为单键时，R7不是C3烷基。
在另一个实施方案中，当R1、R2、R4和R5是H，R3是-OH，R7是单键时，R6不是甲基。
在另一个实施方案中，式B中的R6是C8-C12亚烷基、C8-C12亚链烯基或亚芳基。
在本发明的另一个实施方案中，传送剂化合物具有下列的结构，或其可药用盐 式C其中R1、R2、R3、R4和R5独立地是H、-CN、-OH、-OCH3或卤素，R1、R2、R3、R4和R5至少其中之一为-CN；且R6为C1-C12直链或支链亚烷基、C1-C12直链或支链亚链烯基、C1-C12直链或支链亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
根据一个实施方案，当R1为-CN，R4为H或-CN并且R2、R3和R5为H时，R6不是亚甲基((CH2)1)。
在另一个实施方案中，式C中的R6为C8-C12直链或支链的亚烷基、C8-C12直链或支链亚链烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
在另一个实施方案中，式C中的R6为C8-C12直链或支链亚烷基、C8-C12直链或支链亚链烯基。
其他适宜的传送剂化合物公开于美国专利No.6,627,228中，此处引用其作为参考。
在本发明的实施方案中，与色甘酸组分一起用于局部组合物中的传送剂化合物包括但不局限于聚合物型传送剂，该传送剂包含通过选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键的连接基结合到修饰的氨基酸或其衍生物上的聚合物。在一个实施方案中，聚合物型传送剂不是多肽或多氨基酸。在另一个实施方案中，修饰的氨基酸具有式A、B或C的结构。在一个实施方案中，聚合物型传送剂包含具有下列结构的修饰的氨基酸 式D其通过-COO基团结合于具有衍生于聚乙二醇的单体的聚合物。
在一个实施方案中，聚合物型传送剂是具有式D结构的修饰的氨基酸，其通过-COO基团结合于具有下列结构的聚合物
-CH2CH2O(CH2CH2O)xCH2CH2O-Y，其中x为从1至14；且Y为H或CH3。
根据一个实施方案，聚合物型传送剂是具有式D结构的化合物，其通过-COO基团结合于具有下列结构的聚合物-CH2CH2O(CH2CH2O)xCH2CH2O-Y，其中x为1-5；且Y为CH3或H。例如，聚合物型传送剂可以是8-(2-羟基苯甲酰基氨基)-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯。
本发明的传送剂包括如下所示的化合物和其可药用盐 式E其中R1为-(CH2)m-R8，其中m＝0或1；R2-R6独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基；和R7选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基和C2-C10炔基；R8选自环戊基、环己基和苯基，其中当R8为苯基时，m＝1；且R8任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或羟基或其组合所取代。
本发明的其他传送剂化合物包括下式的那些化合物和其可药用盐
式F其中R1为C1-C6烷基或C2-C6链烯基，R2-R6独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基，且R7选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基和C2-C10炔基。
本发明的其他传送剂化合物包括下式的那些化合物和其可药用盐 式G其中n＝1至9，且R1至R5独立地是氢、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、C2至C4链烯基、卤素、羟基、-NH-C(O)-CH3或-O-C6H5。
本发明的其他传送剂化合物包括下式的那些化合物和其可药用盐 式H其中R1至R4独立地是氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、卤素、C1至C4烷氧基或羟基。
本发明的其他传送剂化合物包括下式的那些化合物和其可药用盐 式I其中R1至R5其中之一具有下列的一般结构-(CH2)n-COOH其中n＝0-6R1至R5的剩余四个基团独立地是氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、卤素、C1至C4烷氧基或羟基；且R6-R10独立地是氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、卤素、C1至C4烷氧基或羟基。
本发明的其他传送剂化合物包括下式的那些化合物和其可药用盐 式J其中n＝1至9；且R1至R9独立地是氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、卤素、C1至C4烷氧基或羟基。
本发明的其他传送剂化合物包括下式的那些化合物和其可药用盐
式K其中R1-R5独立地是氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、卤素、C1至C4烷氧基、羟基或-O-(CH2)n-COOH(其中n为1至12)；至少R1-R5的其中之一具有下式的一般结构-O-(CH2)n-COOH其中n＝1-12；且R6-R10独立地是氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、卤素、C1至C4烷氧基或羟基。此处引用如下文件的全部作为参考2005年5月16日递交的国际申请Nos.＿＿＿＿＿＿和＿＿＿＿＿＿(代理人案卷号01946/2201284-WO0和01946/2201285-WO0)以及它们的优先权文件、2004年6月1日递交的美国临时申请Nos.60/576,088、2004年6月1日递交的美国临时申请No.60/576,397、2004年6月1日递交的美国临时申请No.60/576,105、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,090、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,092、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,195、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,194、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,093、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,055、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,151、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,315、2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,144、以及2004年5月14日递交的美国临时申请No.60/571,089。
也提供了包含本发明组合物的局部用的单位剂型。局部用的单位剂型一般包含生理可接受溶媒。例如，本发明的局部用的组合物或单位剂型可以是水性、半水性和油基溶液或混悬液。适宜的溶媒包括但不限于水、十四酸异丙酯(IPM)、聚乙二醇(PEG)和水溶液。局部用的组合物或单位剂型可以是例如乳膏、凝胶、洗剂、软膏、混悬液或乳剂(例如水包油乳剂)的形式。
另一个实施方案是通过给动物局部施用本发明的组合物或剂量单位形式给需要其的动物(例如患者)施用色甘酸组分(例如色甘酸钠)、其类似物或其混合物的方法。
另一个实施方案是在需要其的动物(例如患者)中通过给动物施用有效量的本发明组合物或剂量单位形式治疗皮肤病症的方法，所述皮肤病症包括但不限于特应性皮炎和其他湿疹性疾病、肥大细胞病、春季角结膜炎、春季结膜炎、春季角膜炎、皮肤外伤、皮肤感染、单纯疱疹、带状疱疹、痘苗病毒或柯萨奇病毒、皮肤烧伤、褥疮溃疡、开放疮(open sores)、切口、由皮肤的辐射引起的创伤性损伤、瘢痕疙瘩和其他瘢痕组织的预防、外阴前庭炎、间质性膀胱炎、外阴阴道炎或阴道炎疼痛(dynea)、牛皮癣、尿毒症性搔痒、血管瘤、变应性鼻炎(枯草热)和窦性头痛。
另一个实施方案是通过将至少一种传送剂化合物和至少一种色甘酸组分混合而制备本发明组合物的方法。


图1是局部应用伴有或不伴有传送剂SNAC(制剂A)和8-(2-羟基苯甲酰基氨基)-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯(制剂B)的色甘酸钠后3H-色甘酸盐通过人尸体皮肤的经皮吸收对时间的图(参见实施例1-3的描述)。
图2和图3是描述于实施例4的制剂A-C和D-F的3H-色甘酸盐通过人尸体皮肤的经皮吸收对时间的图。
图4和图5是描述于实施例5的制剂A-C和D-F的3H-色甘酸盐通过人尸体皮肤的经皮吸收对时间的图。
图6和图7是描述于实施例6的制剂A-C和D2-F2的3H-色甘酸盐通过人尸体皮肤的经皮吸收对时间的图。
图8是描述于实施例4-6的制剂A-C的3H-色甘酸盐通过人尸体皮肤的平均经皮吸收对时间的图。
图9是描述于实施例8的制剂A-C的3H-色甘酸盐通过人尸体皮肤的经皮吸收对时间的图。
图10是描述于实施例8的制剂A-C的3H-色甘酸盐通过人尸体皮肤的由液体闪烁计数技术测定的经皮吸收对时间的图。
发明详述定义本文所用的术语“水合物”包括但不限于(i)含有以分子形式结合的水的物质，和(ii)含有一个或多个分子的结晶水的晶体物质或含有游离水的晶体材料。
本文所用的术语“溶剂合物”包括但不限于溶剂的分子或离子与传送剂化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的分子或离子复合物。
术语“传送剂”指的是本文公开的任何传送剂化合物。
术语“SNAC”指的是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的单钠盐。
术语“SNAD”指的是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的单钠盐。术语“SNAD的二钠盐”指的是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的二钠盐。
“色甘酸组分的有效量”是活的有机体在一段时间施用的可有效治疗或预防病症的色甘酸组分的量，例如可提供治疗作用的量。施用色甘酸组分的适应症对于本领域熟练技术人员来说是已知的，其中的一些在本文公开，并也包括以后发现的可用色甘酸组分治疗或预防的那些病症。
“传送剂的有效量”是与施用没有传送剂的色甘酸组分后色甘酸组分在表皮的浓度相比，可使得和/或促进升高在皮肤表皮层的色甘酸组分浓度的传送剂的量。
当进行药动学值(例如平均峰值)的处理时，除非另有说明，术语“平均”代表药动学值的算术平均值。
除非在上下文中另外清楚地表明，否则本文中以及所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”、“该”等均包括复数的所指物。所以，例如，“一个分子”包括一个或多个这类分子，“一种试剂”包括一种或多种这类不同的试剂，“一种抗体”包括一种或多种这类不同的抗体，“该方法”包括本领域普通技术人员已知的等效步骤和方法，这些步骤和方法可以进行修饰或用用于替换本文所述的方法。
术语“约”一般表示在所给值或范围的10％之内，优选在5％之内，更优选在1％之内。
本文所用的术语“烷基”和“链烯基”分别包括直链和支链的烷基和链烯基取代基。
本文所用的术语“患者”指哺乳动物，优选人类。
短语“可药用的”指的是当施用于患者的皮肤或鼻粘膜时生理上可耐受并且一般不产生变应性或类似不适当反应如疹、风疹块、肿胀、敏感性增加等的添加剂或组合物。
色甘酸组分本文所用的术语色甘酸组分包括色甘酸的盐(即色甘酸盐)和色甘酸的游离碱形式，以及它们的类似物。色甘酸(Cromoglycic acid)通常指色甘酸(cromolyn)。优选的盐是色甘酸二钠，通常称之为色甘酸钠。色甘酸的类似物包括但不限于公开于美国专利No.3,419,578中的那些，此处引用其作为参考。色甘酸类似物包括具有抗PAR-2(蛋白水解酶活化的受体-2)特性的那些。
在美国专利Nos.3,419,578中描述了制备色甘酸和它的类似物的方法，此处引用其作为参考。
传送剂化合物传送剂化合物可以是在下列专利中所描述的那些化合物中的任何一种美国专利Nos.6,846,844、6,699,467、6,693,208、6,693,208、6,693,073、6,663,898、6,663,887、6,646,162、6,642,411、6,627,228、6,623,731、6,610,329、6,558,706、6,525,020、6,461,643、6,461,545、6,440,929、6,428,780、6,413,550、6,399,798、6,395,774、6,391,303、6,384,278、6,375,983、6,358,504、6,346,242、6,344,213、6,331,318、6,313,088、6,245,359、6,242,495、6,221,367、6,180,140、5,541,155、5,693,338、5,976,569、5,643,957、5,955,503、6,100,298、5,650,386、5,866,536、5,965,121、5,989,539、6,001,347、6,071,510和5,820,881；美国已公开申请Nos.20050009748、20040110839、20040106825、20040068013、20040062773、20040022856、20030235612、20030232085、20030225300、20030198658、20030133953、20030078302、20030072740、20030045579、20030012817、20030008900、20020155993、20020127202、20020120009、20020119910、20020102286、20020065255、20020052422、20020040061、20020028250、20020013497、20020001591、20010039258、20010003001；国际公布Nos.WO 2005/020925、WO 2004/104018、WO 2004/080401、WO 2004/062587、WO 2003/057650、WO 2003/057170、WO 2003/045331、WO 2003/045306、WO 2003/026582、WO 2002/100338、WO 2002/070438、WO 2002/069937、WO 02/20466、WO 02/19969、WO 02/16309、WO02/15959、WO 02/02509、WO 01/92206、WO 01/70219、WO 01/51454、WO 01/44199、WO 01/34114、WO 01/32596、WO 01/32130、WO 00/07979、WO 00/59863、WO 00/50386、WO 00/47188、WO 00/40203和WO96/30036，此处引用它们的全部作为参考。
传送剂化合物的非限制实例包括N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、4-[(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸盐、8-(2，6-二羟基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-溴苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-氯苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-碘苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(3-羟基苯氧基)辛酸、8-(4-羟基苯氧基)辛酸、6-(2-氰基苯氧基)己酸、8-(2-羟基苯氧基)辛基-二乙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛酸盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸盐、8-(2-羟基-4-甲氧苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)-辛酸和其盐。优选的盐包括但不限于单钠盐和二钠盐。
传送剂化合物可以羧酸或其可药用盐例如钠盐、其水合物和溶剂合物的形式存在。该盐可以是单或多价盐，如单钠盐和二钠盐。例如由于它们对改变载体的溶解特性的作用，传送剂化合物可含有所选的不同相反离子。
通过本领域已知的方法，如前述出版物讨论的那些(例如国际公布Nos.WO 98/34632、WO 00/07979、WO 01/44199、WO 01/32596、WO 02/20466和WO 03/045306)，可制备传送剂化合物。通过本领域任何已知的方法，例如描述于美国专利Nos.5,650,386和5,866,536的那些，可以制备SNAC、SNAD和游离酸和其其他的盐。
通过本领域已知的方法，可制备本发明传送剂的盐。例如，通过将传送剂化合物溶解于乙醇并加入氢氧化钠水溶液可制得钠盐。
可通过重结晶或通过在一种或多种单独或串联的固体色谱载体上的分离而纯化传送剂化合物。适宜的重结晶溶剂系统包括但不限于乙腈、甲醇和四氢呋喃。可用下列方法进行分离在适宜的色谱载体例如氧化铝上，使用甲醇/正丙醇混合物作为流动相；使用三氟醋酸/乙腈混合物作为流动相的反相色谱法；使用水或适当的缓冲液作为流动相的离子交换色谱法。当进行阴离子交换色谱时，优选采用0-500mM的氯化钠梯度。
在一个实施方案中，传送剂与色甘酸组分的重量比的范围从约0.1∶1到约2000∶1。根据所传送的色甘酸组分和施用所针对的特定适应症可以变动该重量比。
传送系统本发明的组合物包含一种或多种本发明的传送剂化合物和/或一种或多种色甘酸组分。通常在施用前将传送剂化合物和色甘酸组分混合以形成施用组合物(其可包含单位剂型)。
施用组合物可包含一种或多种细胞刺激化合物，例如描述于美国专利No.6,573,249中的那些，此处引用其作为参考。细胞刺激化合物包括人生长激素、胰岛素(含有运铁蛋白或不含运铁蛋白)和/或三碘甲状腺氨酸或甲状腺素。
施用组合物也可含有如此处引用作为参考的国际公布No.99/60997所讨论的那些其他的活性成分、抗变应性药物(例如奥沙米特)、糖皮质激素或皮质类固醇(例如戊酸倍他米松、曲安奈德、丁氯倍他松、氢化可的松和曲安西龙)。
施用组合物也可含有对皮肤提供治疗作用的其他已知成分。这些成分包括但不限于芦荟、抗氧化剂、润湿剂或保湿剂、维生素、表面活性剂、羟基酸、蛋白水解酶、皮肤增白剂(例如黑色素抑制剂、黑色素漂白剂)、防晒剂、色料、香料、防腐剂、色素、抗菌剂和调色剂。列于由化妆品与香料协会(The Cosmetic Toiletry Fragrance Association)编纂的国际化妆品成分词典和手册(International Cosmetic Ingredient Dictionary andHandbook)第9版，2002(ISBN 1882621298)的任何成分均可用于本发明的施用组合物，该文献引入本文作为参考。
施用组合物一般局部涂布于皮肤的目标区域。可每天涂布施用组合物，一般至少几天。但是，也可以更频繁地涂布。例如，在治疗受伤的组织，例如疹、或变态反应诱导的皮肤问题时，可能需要在治愈过程中使施用组合物持续存在于所影响的区域，一天从两次到四次或更多次地涂布施用组合物。也可在延长的时段进行使用，包括数年。
本发明的实施方案包括乳膏或软膏基质。尤其是当组合物被用于干燥或正在剥落的皮肤和要不然可能需要润湿剂时。适宜的基质包括羊毛脂、特别用于治疗烧伤的SILVADENETM(磺胺嘧啶银)(Hoechst MarionRoussel，堪萨斯城，MO)、AQUAPHORTM(Duke Laboratories，SouthNorwalk，Conn.)和相似的基质。
可将粘度构造剂加入到水基或油基的溶液中以形成乳膏或凝胶。粘度构造剂的实例包括如明胶、脱乙酰壳多糖和它的衍生物、亲水纤维素(优选羟烷基纤维素，更优选羟甲基纤维素、羟乙基纤维素等或其混合物)、聚丙烯酸酯-聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆等等)。
如果需要，可将水基或水-油基组合物掺入到绷带或其他的创伤敷料中，以使受影响区域与局部组合物持续接触。也可使用气雾剂涂布器。
在施用组合物中色甘酸组分的量是色甘酸组分的有效量，其可由本领域熟练技术人员根据施用所针对的病症而确定。单位剂型可包含例如从约0.01％至10％，或约0.01％至约7％、或约0.5％至约4.0％的色甘酸组分(例如色甘酸钠)。在可选择的实施方案中，加入色甘酸组分直至施用组合物被色甘酸化合物所饱和。在水性溶媒中，这相当于色甘酸化合物的浓度约为5％。在半水性溶媒例如十四酸异丙酯中，这相当于色甘酸组分的浓度约为0.01％。在其他溶媒如PEG/水溶媒中，当施用组合物饱和时，色甘酸组分的浓度约为3％。
除了如上所述的组合物外，本发明还提供了改善皮肤病症的方法。该方法包括将局部用的组合物涂于受影响的区域。通过给动物施用有效量的本发明组合物或剂量单位形式，可以治疗或预防特应性皮炎和其他湿疹性疾病、皮肤外伤、皮肤感染、单纯疱疹、带状疱疹、痘苗病毒或柯萨奇病毒、皮肤烧伤、褥疮溃疡、开放疮、切口、由皮肤的辐射引起的创伤性损伤、瘢痕疙瘩和其他的瘢痕组织的预防、外阴前庭炎、间质性膀胱炎、外阴阴道炎或阴道炎疼、牛皮癣、尿毒症性搔痒、血管瘤、变应性鼻炎(枯草热)和窦性头痛。
实施例下列实施例非限制性地说明本发明。除非另有说明，所有的份数都以重量份给出。
实施例1-人尸体皮肤模型和给药已经证明体外人尸体皮肤模型是用于局部涂布的赋形剂和/或药物的药动学的确定和经皮吸收研究的有价值的工具。该模型使用安置在特别设计的扩散池里的人尸体皮肤，该扩散池可使皮肤保持与典型的体内状态相匹配的温度和湿度(参阅Franz，经皮吸收体外数据的相关性，J InvestDerm.，64190-195(1975))。通常将限定剂量的制剂涂布于皮肤的外表面，通过测定在浸浴皮肤内表面的接受溶液中感兴趣化合物的出现速率来测定吸收。在该模型中可精确地测定定义总吸收、吸收速率以及皮肤含量的数据。该方法拥有用于精确预测在体内的经皮吸收动力学的历史先例(参阅Framz T.J.，皮肤药物涂布和环境危害的评价，Current Problems inDermatology，758-68(1978))。
在这些实施例中，使用死亡24小时之内的人尸体，或没有明显皮肤病体征的从外科手术中切除的躯干皮肤。通过手术刀清除皮肤的皮下组织和约50％的真皮。收到后，在湿冰上运输的皮肤用不透水的塑料袋封口。如果收到当日不使用，应将皮肤储藏在低于-70℃直至实验日。在使用之前，将袋放置在～37℃的水中融解，然后在自来水中漂洗以从表面除去任何粘着的血或其他物质。
将来自于单一供体的皮肤切成多个较小的块，小块的大小足以适合0.8cm2的Franz扩散池(Crown Glass Co.，Somerville，NJ)。测量并记录皮肤的厚度。受体池用pH7.4±0.1的磷酸盐缓冲的等渗盐水(PBS)的受体溶液充满，供体池对周围的实验室环境敞开。然后将池放置于扩散装置中，在扩散装置中以～600RPM磁力搅拌受体溶液，并使皮肤表面温度达到33.0±1.0℃。测量和记录来自代表性池的皮肤表面温度。
为了保证每一皮肤小块的完整性，在涂布受试物之前测定氚化水的渗透性(参阅Franz T.J.，在体外经皮吸收研究中使用水的渗透性作为皮肤完整性的验证方法，Abst.J Invest Dermatol.94525(1990))。在短的平衡期后(0.5-1小时)，通过滴管将3H2O(NEN，Boston，MA，sp.Act.～0.5μCi/mL)铺满皮肤的上部使得整个所暴露的表面得到覆盖(约100-150μL)。在5分钟后，除去3H2O水层。在30分钟时收集受体溶液并通过液体闪烁计数分析放射活性的量。皮肤标本中3H2O的吸收低于1.25μL-equ被认为是可以接受的。
在局部的受试制剂施用于皮肤小块之前，在给药之前将受体溶液用新配制的PBS溶液进行替换。使用设为移取5μL(5μL/0.8cm2)的正向移液管将所有制剂涂布于皮肤小块。用移液管的特氟隆端将剂量分布于整个表面。在涂布后五至十分钟替换Franz池的竖井部分。
实施例2-受试制剂和分析方法表征为[3H]-色甘酸二钠的放射标记的色甘酸盐来自AmershamBiosciences(GE Healthcare的一部分，Piscataway，NJ)。以下的每一个制剂均搀入20-25μL/mL的放射标记的[3H]-色甘酸二钠以在样品中获得可定量的计数。通过液体闪烁计数和生产商声明的比活度用实验方法确定每一个制剂的最终比活度和同位素浓度。
将来自于受体溶液样本、表面冲洗液、溶解的皮肤的每一样本的一部分与5mL的闪烁液(ScintiVerse，Fisher Scientific)混合。然后使用PackardLSC1900闪烁扫描计数器通过液体闪烁计数分析所有样本的同位素含量。使用外标准猝灭校正曲线通过仪器将每分钟计数(CPM)自动转换成每分钟衰变数(DPM)。以实验测定的比活度值为基础进行通量、皮肤含量、表面冲洗回收和质量平衡的计算。
将来自实施例4、5和6的所有样本计数10分钟，每个样本一式两份。在最后的计算中使用所有非给药池样本的平均本底。平均本底计数为52.9±12.5DPM。为了计算的目的，低于平均本底的任何样本当作52.9DPM(以防止负的透过值)。
将来自实施例3的样本计数5分钟，每个样本一式两份。所用的平均本底等于水的本底，设为22.04DPM。
制备并检测下列的受试制剂。
表1所评价制剂的组成

载体A是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的单钠盐(SNAC)。
载体B是8-(2-羟基苯甲酰基氨基)-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯。
在给药后的预先选定的时间，除去全部受体溶液，用新鲜的受体溶液替换，储存1mL的一份溶液用于后续的分析。将各份溶液与闪烁液混合并计数。
在收集最后的预定受体溶液后，用乙醇洗涤皮肤以从皮肤表面收集任何未被吸收的制剂。将皮肤小块分成表皮和真皮。将每一块分开的表皮和真皮与0.5mL的Soluene-350(Packard Chemical Co.)混合并在室温溶解约48小时。一经溶解，将这些样本与闪烁液混合并计数。
在给定的时间段后，确定在表面(表面冲洗液)、表皮层、真皮层和接受池(穿过表皮层的量)的3H-色甘酸盐与涂布的总量相比的百分数。
实施例3-制剂A和B的分析将制剂A和B涂布于1供体48小时。计算每一种制剂的比活度，发现每种制剂均没有充分地搀入3H-色甘酸盐。所以，在每一种制剂中搀入额外的放射标记的同位素并重新计算比活度。在初始给药后四小时，用于每一种制剂的皮肤小块用新搀入的制剂再次给药。
获得下列的结果表2平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐研究#1总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(均值±SD，n＝1供体)。

*时间为取样之间的中点。
该数据显示于图1。
表33H-色甘酸盐质量平衡总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(n＝1供体)。均值±SD为涂布剂量的百分数和总的质量(μg)。

由于实施例3只包括制剂A和B，并由于皮肤小块的重新给药，没有将这些结果用于在实施例9中显示的总的计算。
实施例4-制剂A、B、C、D、E和F的第一次分析实施例4使用制剂A、B、C、D、E和F进行。受体溶液取样时间为给药后4、7、19、24、27和43小时。
表4平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐研究单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(均值±SD，n＝1供体)。

*时间为取样之间的中点。
这些结果显示于图2。
表5平均通量(ng/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐研究总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤的体外48小时经皮吸收(均值±SD，n＝1供体)。

*时间为取样之间的中点。
这些结果显示于图3。
表63H-色甘酸盐质量平衡总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(n＝1供体)。均值±SD为涂布剂量的百分数和总的质量(ng)。

表73H-色甘酸盐研究#2质量平衡总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(n＝1供体)。均值±SD为涂布剂量的百分数和总的质量(μg)。

实施例5-制剂A、B、C、D、E和F的第二次分析实施例5使用制剂A、B、C、D、E和F进行。取样时间为给药后6、12、24、27和43小时。
表8平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(均值±SD，n＝1供体)。

*时间为取样之间的中点。
这些结果显示于图4。
表93H-色甘酸盐质量平衡总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(n＝1供体)。均值±SD为涂布剂量的百分数和总的质量(μg)。

表10平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(均值±SD，n＝1供体)。

*时间为取样之间的中点。
这些结果显示于图5。
表113H-色甘酸盐质量平衡总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(n＝1供体)。均值±SD为涂布剂量的百分数和总的质量(ng)。

实施例6-制剂A、B、C和D2、E2和F2的分析实施例6用制剂A、B、C、D、E和F进行。两个供体用于制剂A和B的评价，三个供体用于制剂C、D2、E2和F2的评价。制剂A、B和C的受体溶液取样时间为给药后0.5、2、4、6和8小时。在8小时时，表面冲洗这些池并收集皮肤小块。制剂D2、E2和F2的取样时间为给药后0.5、2、4、6、8、12、24、32和48小时。在48小时时，表面冲洗这些池并收集皮肤小块。
表12平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外8小时的经皮吸收(均值±SE，n＝2或3个供体)。

*时间为取样之间的中点。
这些结果显示于图6。
表133H-色甘酸盐质量平衡总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐体外8小时的经皮吸收。
均值±SE为涂布剂量的百分数和总的质量(μg)。

表14平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收(均值±SE，n＝3个供体)。

*时间为取样之间的中点。
这些结果显示于图7。
表153H-色甘酸盐质量平衡总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐体外48小时的经皮吸收。均值±SE为涂布剂量的百分数和总的质量(μg)。

实施例7——关于制剂A、B和C的实施例4-6的总结在图8以及表16和17中，总结了实施例4-6中来自于制剂A、B和C的3H-色甘酸盐的经皮吸收的总的平均值的结果。当出现不同的取样时间和研究持续时间时，内插数据以便确定经历相似持续时间的均值。
表16平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐总的总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外8小时的经皮吸收(均值±SE，n＝5个供体)。

*时间为取样之间的中点。
这些数据显示于图8。
表173H-色甘酸盐质量平衡总的总结单剂量涂布后，3H-色甘酸盐体外48小时的经皮吸收。均值±SE为涂布剂量的百分数和总的质量(μg)。

实施例8-制剂A、B、C的分析仅仅使用制剂A、B和C，在单个供体上进行研究。皮肤小块的表面积从0.8增加到2.0cm2，涂布剂量从5μL增加至50μL。本研究的目的是观察如果增加剂量和表面积，穿透是否增加。除此之外，通过HPLC法测定所选的接受溶液样本中色甘酸盐的含量。
由于低的质量平衡回收(＜90％)，在制剂A中进行了最后的有限的探索性研究，以进一步解释所涂布剂量的去向。在该补充的分析中，对样品池和研究系统中的其它组件进行了同位素含量的评价。
使用2.0cm2的池和50μL的剂量，用于测定来自制剂A、B和C的3H-色甘酸盐的经皮吸收，在图9和10、表18和19中总结了结果(放射标记和非放射标记的色甘酸都作了测定)。
表18平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐研究#5总结；通过HPLC进行分析单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外24小时的经皮吸收(n＝1个供体，每个制剂有一个平行测定)。

*时间为取样之间的中点。
这些数据显示于图9。
表19平均通量(μg/cm2/hr)结果3H-色甘酸盐总结；通过液体闪烁计数进行分析单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外24小时的经皮吸收(n＝1个供体，每个制剂有一个平行测定)。

*时间为取样之间的中点。
这些数据显示于图10。
实施例9-概括的结果将来自实施例4-6的质量平衡结果进行平均，并显示于下表。
表20结果的总结制剂A、B和C单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外8小时的经皮吸收。均值±SE为涂布剂量的百分数

表21结果的总结制剂D、E和F单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收。均值±SE为涂布剂量的百分数

表22结果的总结制剂D2、E2和F2单剂量涂布后，3H-色甘酸盐通过人皮肤体外48小时的经皮吸收。均值±SE为涂布剂量的百分数

以上提到的专利、专利申请、实验方法和出版物均全文引入本文作为参考。
根据以上的详细描述，本发明的许多变化形式对于本领域熟练技术人员而言是显而易见的。所有这类明显的变化均在所附权利要求的范围之内。
权利要求
1.局部用的药物组合物，包含(a)选自色甘酸、其可药用盐、其类似物和前述的任何组合的色甘酸组分，和(b)下式的传送剂 式A或其盐，其中Ar为苯基或萘基；Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；R7为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；R8为氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、C1至C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；R7任选地被C1至C4烷基、C2至C4链烯基、C1至C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任何组合所取代；R9为氢、C1至C4烷基或C2至C4链烯基；且R7任选地被氧、氮、硫或其任何组合所中断。
2.权利要求1的药物组合物，其中传送剂为N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或其盐。
3.权利要求2的药物组合物，其中传送剂为SNAC。
4.权利要求1的药物组合物，其中传送剂为SNAD。
5.权利要求1的药物组合物，其中R7为C8-C20烷基、C8-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)。
6.权利要求5的药物组合物，其中R7为C8-C20烷基或C8-C20链烯基。
7.局部用的药物组合物，包含(a)选自色甘酸、其可药用盐、其类似物和前述的任何组合的色甘酸组分，和(b)下式的传送剂 式B或其盐，其中R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；R5为H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；R5任选地被O、N、S或-C(O)-中断；R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基；R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代；R6任选地被O或N中断；R7为单键或亚芳基；R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；R8各自独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基；R13是卤离子、氢氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、-COOH取代的C2-C12链烯基或-C(O)R17；R17为-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基；且R18为H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。
8.局部用的药物组合物，包含(a)选自色甘酸、其可药用盐、其类似物和前述的任何组合的色甘酸组分，和(b)下式的传送剂 式C或其盐，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地是H、-CN、-OH、-OCH3或卤素，R1、R2、R3、R4和R5至少其中之一为-CN；且R6为C1-C12直链或支链亚烷基、C1-C12直链或支链亚链烯基、C1-C12直链或支链亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
9.局部用的药物组合物，包含(a)选自色甘酸、其可药用盐、其类似物和前述的任何组合的色甘酸组分，和(b)包含通过选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键的连接基结合到修饰的氨基酸或其衍生物上的聚合物的聚合物型传送剂。
10.权利要求4的药物组合物，其中聚合物型传送剂包含具有下列结构的修饰的氨基酸 式D其通过-COO基团结合于具有衍生于聚乙二醇的单体的聚合物。
11.权利要求10的药物组合物，其中的聚合物具有下式的结构-CH2CH2O(CH2CH2O)xCH2CH2O-Y，其中x为从1至14；且Y为H或CH3。
12.权利要求11的药物组合物，其中x为从1至5。
13.权利要求12的药物组合物，其中的传送剂为8-(2-羟基苯甲酰基氨基)-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯。
14.上述权利要求中的任何一项的组合物，其中的色甘酸组分为色甘酸钠。
15.局部施用组合物，包含(A)前述权利要求中的任何一项的药物组合物；和(B)(a)赋形剂，(b)乳膏，(c)软膏基质，(d)粘度构造剂，(e)润湿剂，(f)防腐剂，(g)给药溶媒，或(h)其任何组合。
16.权利要求15的施用组合物，其以乳膏、软膏、凝胶、混悬液或溶液的形式存在。
17.权利要求15的施用组合物，还包含抗变应性药物、糖皮质激素或皮质类固醇。
18.给需要其的患者施用有效量的色甘酸组分的方法，包括局部施用上述权利要求中的任何一项的组合物的步骤。
19.在需要其的患者中治疗皮肤病症的方法，包括给患者局部施用有效量的上述权利要求中的任何一项的组合物的步骤。
20.权利要求14的方法，其中的皮肤病症是特应性皮炎。
全文摘要
本发明提供了局部用的组合物，包含(a)至少一种传送剂化合物，和(b)色甘酸组分。也提供了治疗的方法和制备局部用的组合物的方法。
文档编号C07C235/46GK1968704SQ200580019370
公开日2007年5月23日 申请日期2005年5月19日 优先权日2004年5月19日
发明者刘浦春, S·丁, E·阿比特, M·M·戈尔德贝格 申请人:爱密斯菲尔科技公司