制备螺二氢吲哚类化合物的方法

专利名称：制备螺二氢吲哚类化合物的方法
背景技术：
由垂体分泌的生长激素可刺激能生长发育的个体内所有组织的生长。此外，在身体内部的代谢过程中，生长激素具有以下基本影响(1)增加身体内所有细胞中的蛋白质合成速率；(2)减少体内细胞的碳水化合物的利用速率；(3)增加游离脂肪酸的代谢和利用，以提供能量。缺乏生长激素的分泌会产生各种医学上的病症，如侏儒症。
已知可通过各种途径释放生长激素。例如，精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰增血糖素、后叶加压素这些化学物质，以及由胰岛素诱发的血糖过低症和诸如睡眠和运动等活动，都可间接引起垂体释放生长激素。它们是以某种方式作用于丘脑下部。这方式可能是通过减少抑生长素的分泌，或者是增加已知的促分泌生长激素释放因子(GRF)，或未知的内源性生长激素释放激素，或者通过所有这些激素的分泌而起作用。
在希望增加生长激素应有水平的情况下，一般可通过提供外源性生长激素或服用GRF和可刺激生长激素的产生和/或释放的肽类化合物来解决问题。在任一情况下，化合物的肽基的性质都必需能保证以注射的方式服用。最初，生长激素的来源是通过提取尸体的垂体。这样，产品限贵，同时，由于与垂体来源有关的疾病，可能会被传染到接受生长激素的受血者，因而会有得病的危险。重组生长激素虽然不再带来任何疾病传染的危险，而且可以购得，但它作为注射或鼻喷雾用时，价格仍十分昂贵。一些刺激内源性生长激素释放的化合物已被开发。
具体讲，某些螺环化合物，作为非肽类生长激素促分泌剂，出现在PCT专利公开WO94/13696中。这些化合物能刺激天然或内源性生长激素的释放，这样可以用于治疗需要刺激生长激素产生或释放的病症，例如，用于缺少天然生长激素的人，或者用于提供食物和绒毛的动物通过刺激生长激素时，可得到肉多和毛丰满的动物。
在上述文献中已公开的化合物中，优选的是螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯甲氧)-乙基]-2-氨基-2-甲基-丙酰胺甲磺酸盐。其具有下列结构
PCT专利公开WO94/13696中公开了制备这些螺环化合物的多种方法。其中有些方法是用于合成中间体螺二氢吲哚磺酰胺的，其有下列结构
其中，L是氢或氨基保护基。
制备此化合物(其中L是氢)的已知途径可概括如下
有关上述途径可参阅以下文献(a)Reeves，P.C.；Cammack，T.J.Heterocyclic Chem.，1986，23，73-75；(b)Ong，H.H.；Agnew，N.W.Heterocyclic Chem.，1981，18，815-820(c)Ong，H.H.；Proffit，J.A.，Fortunato，J；Glamkowski，E.J.；Ellis，D.B.；Geyer，H.M.；Wilker，J.C.；Burghard，H.J.Med.Chem.，1983，26，981-986；and(d)Bercz，C.V.；Rodney，D.I.；J.Pharm.Sci.，1972，61，1316-1317。
但是，有关合成这个螺二氢吲哚磺酰胺中间体的先有途径有各种不便，具体讲包括，下列式子的氟代芳香腈原料不易大量获得。
在上述途径中的第一步中，使用以下结构的双氯乙基甲胺盐酸盐是高毒性和致癌性的
并且，在高温下使用NaH/DMSO是危险的。在氢化物还原反应中，由于要从高活性易起火的氢化铝锂中形成需要的还原剂、需要一个放热反应，并且要在长时间的高温下完成还原反应，因而是危险的。此外，下列式子中哌啶的脱甲基
需要用有毒的溴化氰，然后用活泼的氢化铝锂还原，或者用供应有限和昂贵的氯甲酸氯乙酯。此外，上述途径需要数次层析纯化。因而，在工艺上需要有制备这些螺二氢吲哚的改进方法。
四氢喹啉-甲醛17与苯肼的Fisher吲哚缩合反应是已知的(Wang，T.S.Tetrahedron Letter，1975，1637)，但中间体19易发生Wagner-Meerwein重排给出咔唑20。
螺假吲哚的扩环反应的另一例子是化合物21经螺假吲哚22，直接转化成化合物23(Ganesan，A；Heathcock，C.H.Tetrahedron Lett.1993，34，439-440)，路线如下
采用Fisher吲哚合成法的其它参考资料包括(a)Robinson，B.The Fischer Indole Synthesis；WileyNew York，1982，e.g.632-672；(b)Ungematch，F.；Cook，J.M.Heterocycles，1978，9，1089-1119；(c)Wang，T.S.T.Ttrahedron Lett..，1975，19，1637-1638；(d)Heacock，R.A.；Kasparek，S.The Indole Grignard Reagents.in vol 10 ofAdvances in Heterocyclic Chemistry；Katritsky，A.R.；Boulton，A.J.Eds.；Academic Press；New York，1969，43-50；(e)Jackson，A.H.；Naidoo，B.；Tetrahedron，1969，25，4843-4852；(f)Jackson，A.H.；Smith，A.E.；Tetrahedron，1968，24，2227-2239；(g)Jackson，A.H.；Smith，P.；Tetrahedron，1968，24，403-413；(h)Jacdson，A.H.；Smith，A.E.；Tetrahedron，1965，21，989-1000；和(i)Zinnes，H；U.S.Patent No.3,892,766(July1，1975)。
发明概述本发明涉及制备下式螺二氢吲哚磺酰胺化合物的方法
其中L是氢或氨基保护基。
这些螺二氢吲哚磺酰胺可用于制备某些螺环化合物，而后者能刺激天然或内源性生长激素的释放。这些螺环化合物可用于治疗需要刺激生长激素的产生或分泌的病症，例如用于治疗缺乏天然生长激素的人体或用于提供食物和绒毛的动物，当刺激生长激素时，可得到肉多、绒毛丰满的动物。发明描述本发明涉及制备下式螺二氢吲哚磺酰胺的新方法
其中L是氢或氨基保护基。
本方法是从易得、价廉和环境允许的原料试剂和溶剂出发，合成所需的螺二氢吲哚磺酰胺。本方法不采用任何层析纯化，也不需分离任何中间体，即可产生螺二氢吲哚磺酰胺。
本方法的关键一步中，Fischer吲哚缩合实际上以定量的收率得到了下式的螺假吲哚
(其中L为氢或氨基保护基)，其中没有任何可检测到的plancher重排(Wagner-Meerwein重排)成咔唑的产物。螺假吲哚经Wagner-Meerwein重排成咔唑的反应是2-位没有取代的3，3-二取代螺假吲哚常见的反应(如见Jackson，A.H.；Smith，A.E.；Tetrahedron，1968，24，2227-2239)。
在溶液中，螺假吲哚可与以下结构的环状三聚体处于平衡中
平衡的位置取决于溶剂和pH值。
在本发明中出乎意料的发现是没有能检测到有螺假吲哚或它的三聚体其后发生明显的Wagner-Meerwein重排，生成扩环的2，3-二取代吲哚(如下所列反应式)的倾向。
而这种倾向是在2-位无取代基的3，3-二取代螺假吲哚类化合物常见的(如见Jackson，A.H.；Smith，A.E.；Tetrahedron，1968，24，2227-2239)。
下一步中，螺假吲哚然后就地还原成以下结构的螺二氢吲哚
(其中L是氢或氨基保护基)，还原剂是硼氢化钠或硼氢化锂，并在如甲醇、乙醇或异丙醇等醇存在下进行，以避免螺假吲哚任何进一步的反应。然后，此螺二氢吲哚经简单的甲磺酰化反应，转成了所需的螺二氢吲哚磺酰胺。
整个方法概括如下
在此一般方法中，关键的步骤涉及式I化合物的制备
其中，L是氢或氨基保护基，它是由下式化合物在催化剂存在下，经Fischer吲哚反应获得
对本发明中Fischer吲哚反应合适的催化剂通常是强酸。对此方法合适的催化剂包括三氟乙酸、氟化氢、氯化氢、溴化氢、碘化氢、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、硫酸、磷酸、芳基磺酸，如苯磺酸、对-甲苯磺酸、对-氯苯磺酸。优选的催化剂包括三氟乙酸、甲磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸。最优选的催化剂是三氟乙酸。
适合此方法的溶剂包括乙腈、丙腈、氯代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、苯、甲苯、二甲苯等，以及它们的混合物。优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯-乙腈混合物(4∶1到100∶1v/v)，氯苯-乙腈混合物(4∶1-100∶1v/v)、邻二氯苯-乙腈混合物(4∶1-100∶1v/v)。最优选的溶剂包括二氯甲烷、甲苯-乙腈混合物(9∶1-100∶1v/v)、氯苯-乙腈混合物(9∶1-100∶1v/v)和邻二氯苯-乙腈混合物(4∶1-100∶1v/v)。
优选的反应温度为-40-150℃，最优选35-55℃。
如果哌啶原料未被保护(L是氢)，它以酸加成盐形式存在较佳，例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸等无机和有机酸形成的盐。
此一般方法中的另一步骤涉及式II化合物的制备
其中，L是氢或氨基的保护基。此步骤包括将还原剂，任选地在醇存在下，与下述式I化合物反应生成式II化合物
在此方法中，还原反应可用还原剂如氢化物还原剂或通过催化还原来完成。合适的氢化物还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、二并丁基氢化铝、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝，三乙酰氧硼氢化物、甲硼烷或其羧化物，以及其它在本领域中已知的还原亚胺的还原剂。此还原反应优选的还原剂是硼氢化钠或硼氢化锂。若采用硼氢化钠或硼氢化锂作为还原剂，还原反应在醇如甲醇、乙醇或异丙醇存在下进行较佳。
为提高效率，此还原反应优选在按上所述方法制备式I化合物之后不进行分离而就地进行。
此一般方法中的另一步骤涉及到式III化合物的制备
其中，L是氢或氨基保护基。此步骤包括用磺酰化试剂与式II化合物的反应得到式III化合物。
其中，L是氢或氨基保护基。
在此步骤中，磺酰基的引入可用磺酰化试剂进行。磺酰化试剂有甲磺酰氯、甲磺酸酐、在合适的脱水剂存在下的甲磺酸或在此领域中已知的各种磺酰化试剂，其中，甲磺酰氯和甲磺酸酐较佳，而甲磺酰氯更优选。此反应通常在胺类碱存在下进行。胺类可有二异丙基乙胺、三乙胺、二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一碳-7-烯或其它在本领域已知的胺类碱，其中优选的是二异丙基乙胺。
在本发明优选实施方案中，整个过程可如下所示
在此优选的实施方案中，Fischer吲哚缩合反应所用的原料是(1)哌啶-4-甲醛{如哌啶-4-甲醛或其某一种酸加成盐、以下结构的N-保护的哌啶-4-甲醛
其中，L是CBZ保护基、N-乙酰基-哌啶-4-甲醛，或其它合适的N-保护的哌啶-4-甲醛}；(2)苯肼(如苯肼、2，3或4-溴苯肼、2，3或4-氯-苯肼、或其盐)。N-保护的哌啶甲醛化合物容易从相应的羧酸经形成酰氯和Rosenmund还原获得。
在以上结构式和贯穿本说明书中，以下术语具有下面所指定的含义术语“氨基保护基”是表明存在有合适的氨基保护基，如以下专著中所讨论的氨基保护基。Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protective Groupsin Organic Syuthesis，2nd ed.，John Wiley and Sons.Ins.，New York，1991。合适的保护基将能承受中间过程的反应条件，并能在需要时被除去。氨基的合适保护基包括在本领域中熟知的一些基团，如苄基、苄氧甲基、苄氧羰基、苄磺酰基、2-溴乙氧羰基、叔-丁氧羰基、2-氯-苄氧羰基、2-氯-乙氧羰基、二-叔戊氧羰基、9-芴基甲氧羰基、异丙氧羰基、4-甲氧-苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基-苯磺酰基、邻苯二甲醛基、2，2，2-三氯-叔-丁氧羰基、三氟乙酰基、三苯甲烷及乙烯氧羰基等，其中，优选的包括苄氧羰基、2-氯-苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基和4-硝基-苄氧羰基。而最优选的是苄氧羰基。
如果L是氨基保护基，其可用熟知的操作除去(Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley andSons，Inc.，New York，1991)。可用本领域已知的多种方法除去苄氧羰基。例如，在贵重金属或它的氧化物存在下，在质子性溶剂如乙醇中用氢气进行催化氢化，其中的催化剂如钯/活性碳。由于其它强的活性官能基存在而使催化氢化的应用受到限制时，苄氧羰基同样也可用HBr/HAc溶液或TFA/(CH3)2S的混合物除去。除去叔-丁氧羰基保护基的方法可用强酰如三氟乙酸或盐酸或氯化氢气体，在溶剂如二氯甲烷或甲醇或乙酸乙酯中进行。
以上提到的烃基将包括具有直链或支链构型的指定链长的烃基，如果超过2个或更多的碳原子，它们可以包含双键或叁键。这样的烃基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、烯丙基、炔丙基等。
以上提到的烃氧基是包括直链或支链构型的指定链长的烃氧基，如果链长包括两个或多于两个碳原子，它们可以包括双键或叁键。这样的烃氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、炔丙氧基等。
术语“卤素”将包括卤原子氟、氯、溴和碘。
本发明中的术语“芳基”，除非另外标出，将包括芳香环，如选自如下的碳环和杂环芳香环苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被下述基团取代1至3个含1-6个碳原子的烷基，1至3个卤素，1至2个-OR2、亚甲二氧基、-S(O)mR2，1至2个-CF3、-OCF3、-NO2、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基、-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2-苯基或-N(R2)SO2R2，其中，R2是选自氢、1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基，同时，当两个1-6个碳原子的烷基可连在同一原子上时，它们可任意连接形成含3-8个碳原子的环，可任选包含氧、硫或NR3a，此处的R3a是氢或被羟基任选取代的C1-C6-烷基。
贯穿本申请中的以下所用的缩写具有下述含义Bu 丁基Bn 苄基BOC，Boc叔-丁氧羰基BOP 氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三/二甲氨基鏻Calc. 计算CBZ，Cbz苄氧羰基DCC 二环己基碳二亚胺DIEA 二异丙基乙胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMAP 4-二甲氨基吡啶EDC 1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EI-MS 电子电离质谱Et乙基eq. 当量FAB-MS. 快原子轰击质谱h，hr， 小时HOBT，HOBt羟苯并三唑HPLC 高压液相色谱KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨化钾LAH 氢化铝锂LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨化锂Me甲基MF分子式MHz 兆赫兹MPLC 中压液相色谱NMM N-甲基吗啉NMR 核磁共振ph苯基Pr丙基prep. 制备TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱TMS 四甲基硅烷本发明方法中作为原料采用的胺类化合物可以以其酸加成盐形式存在。如从无机和有机酸得到的盐。这些酸的例子是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸等。同样，用本专利方法得到的化合物也可以以它们药物学上能接受的酸加成盐的形式分离出来。此外，某些含有酸性官能团(如羧基的化合物能以它们无机盐的形式分离出。这些无机盐中的抗衡离子选自钠、钾、锂、钙、镁等，有机碱也可以。
本发明方法中化合物的制备采用顺序或汇聚(convergent)合成途径进行。应注意的是，在某些情况下，为了有利反应或避免不希望的反应产物，前面反应流程中的反应次序可以变化。一般，本发明的方法是以如此处表示的顺序的方式进行的。
本文所用的术语“标准肽偶联反应条件”是指羧酸与胺，在酸活化剂，如EDC、DCC和BOP存在下，在惰性溶媒如二氯甲烷和有催化剂如HOBT的条件下进行的偶联。有文献记载，使用胺和羧基的保护基有利于希望的反应和减少副反应。有关除去保护基所需的条件在下列专著中有说明Greene，T.和Wuts，P.G.M，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY 1991。在本方法中常用到CBZ和BOC保护基，除去它们的条件在本领域技术人员所熟知的。例如，除去CBZ基团的方法有许多，例如可通过在质子性溶剂如乙醇中，在贵金属或其氧化物如钯-活性碳存在下的用氢气催化氢化进行。当存在其它更容易反应的官能团，而在催化氢化不便使用的情况下，也可用HBr/HAc溶液、TFA/(CH3)2S的混合物处理除去CBZ基团。BOC保护基的除去可采用在溶剂如二氯甲烷或甲醇或乙酸乙酯中，用强酸如三氟乙酸或盐酸或氯化氢气体等处理的方法。
原料中的许多是工业上能买到或在文献中已知的，而其它原料可以根据文献中所述的类似物的制备方法制得。进行反应和纯化反应产物的技术在本领域中是已知的。纯化的操作包括重结晶、正相或逆相色谱法。
以下提供的实例仅仅为了进一步说明本发明，但本发明的内容不限于这些。
实例I
N-苄氧羰基-4-哌啶羧酸(3)原料4-哌啶羧酸(2)T.C.I. 4.02kg(31.1mol)氯甲酸苄酯(Schweitzerhall)6.91kg(40.5mol)K2CO310.1kg(72.9mol)H2O 40.2L在装有机械搅拌的100立升的四颈瓶中，放入4-哌啶羧酸(2)和K2CO3在40.2L水中的溶液，在通N2的情况下，溶液被冷却至10℃。加入氯甲酸苄酯，维持9-14℃的温度。当加毕后，混合物升温至22℃，并维持58小时。加完氯甲酸苄酯的时间是4小时，此时的pH为9.0，维持58小时后，pH值无变化。
反应混合物转移至200升的提取器中，用3×13kg(15升)的IPAC和1×12升的EtOAc洗。水层用8升甲苯提取。经HPLC分析知，洗涤之后，苄醇的含量从3.8％减至1.4％。HPLC分析条件Dupont Zorbax25cm RXC8柱，1.5mL/min的流速。在254nm波长下检测；用35％乙腈和65％磷酸水溶液(0.1％浓度)恒溶剂组成混合物洗脱；保留时间3＝6.9min；苄醇＝3.3min；甲苯＝17.3min。
水相用37％的盐酸水溶液酸化至pH为1.8。在加盐酸时会放出CO2，但气体的释放容易控制。加HCl需小于1小时，浓HCl量为10升。水相用3×66升的甲苯提取。甲苯提取液用2kg硫酸钠干燥，用Solka-floc板过滤，合并的滤液重17.8kg，氨基甲酸酯3的粗收率为7.89kg(97％)(通过蒸发已秤重的滤液至干得到)。滤液可通过10μ在管线中的滤器转移至100升的瓶中，在低于25℃温度下于10mbar的压力下，提取液被浓缩至18升体积。氨基甲酸酯3的最终浓度是440g/L。浓缩甲苯滤液，以便共沸除去最后痕迹量的水(最终KF＝170mg/L)。产物纯度为99.1面积％，苄醇作为唯一的杂质，含量为0.9面积％。
实例2
N-苄氧羰基-4-哌啶碳酰氯(4)原料N-苄氧羰基-4-哌啶羧酸(3)7.89kg(30.0mol)溶在甲苯(MW＝263.30)中 在17.9L中草酰氯(MW＝126.93) 3.94kg(31.0mol)DMF(MW＝73.10) 10mL甲苯12L将5mL DMF和10L甲苯加至前一步得到的氨基甲酸苄酯3的甲苯溶液中。经20分钟时间，加入草酰氯。反应混合物在缓慢的氮气流下，于18℃维持16小时。经HPLC分析反应混合物表明，1.3％的羧酸3仍未反应。反应混合物升温至26℃，5ml的DMF被加入，混合物继续维持2.5小时。
取1.0mL反应混合液液样，加5.0mL叔丁胺，终止反应。溶液经蒸发后用HPLC分析25cm Dupont Zorbax RXC8柱，50℃、1mL/min流速，200nm检测；用42％乙腈、58％(0.1％H3PO4水溶液)恒溶剂组成混合物洗脱。此方法表明＜0.05％的酸3未反应(通过下列A产物判断)。同时有＞3面积％的B存在(表明存在＞1mol％的(CoCl)2)。
混合物在10mbar压力和20-25℃下浓缩至5L的溶媒被除去。
如上所述经tBuNH2终止反应后的浓甲苯溶液的典型的HPLC结果如下保留时间面积％ 成分(min)2.1＜0.5％羧酸37.8＜0.5％苄醇11.0 ＞99％ Cbz-t-丁基甲酰胺A12.1NA 甲苯12.7＜0.5％二叔丁基草酰胺B实例3
1-苄氧羰基-哌啶-4-甲醛(5)原料N-苄氧羰基-4-哌啶碳酰氯(4)3.38kg(12.0mol)溶在甲苯(MW＝281.74) 在5.54kg中DIEA(KF＝18mg/L) 1.55kg(15.0mol)10％Pd/C(KF＜20mg/g) 101g茴香硫醚(MW＝124.21，d＝1.058)0.56g将DIEA和茴香硫醚加至来自前一步的化合物(4)的甲苯溶液中，催化剂悬浮在以上混合物中。混合物被立即放入5gal的高压釜中，在20℃和40psi氢气下进行氢化。18小时后，反应进行到消耗70％的理论量的H2。HPLC分析经t-BuNH2终止反应的液样，结果表明14.2面积％的酰氯(4)未反应。HPLC的条件同前。保留时间3＝8.1min。
催化剂(101g)和茴香硫醚(0.54g)第二批进料，作为在1375mL甲苯中的浆状物被加至氢化罐中。23小时后，HPLC分析经t-BuNH2终止反应的液样的，表明有1.8面积％的酰氯(4)未反应。混合物用N2冲洗，催化剂和沉淀的DIEA·HCl经Solka-floc过滤除去。滤饼用10L甲苯洗涤。滤液经10μ在管线内的滤器转移至50L提取器中，用2×7.2L1M HCl水溶液和2×7.2LH2O洗。混合物在10mbar压力和25-30℃下浓缩至剩下5L残留液。
保留时间(min)面积％成分2＜2 羧酸3
6.6 ＜1 二聚物218.1 ＞95醛5经HPLC分析测得，醛5的收率是94％。
实例4
CBZ-螺二氢吲哚(9)原料1-苄氧羰基-哌啶4-甲醛(5)1.71kg(6.89mol)在甲苯中的溶液 在21.4kg中苯肼900mL，981g(9.15mol)三氟乙酸(TFA) 2.20L，3.26kg(28.6mol)NaBH4300g(7.93mol)甲苯34.4kg乙腈7.0L甲醇7.0L将前一步的粗产品醛5溶液经10μ在管线内的滤器转移至100L反应罐中，此反应罐内装有经Teflon涂层的铜质盘管，供冷却或加热用。同时装有机械搅拌器。加入甲苯(34.4g)和乙腈(7L)。此溶液经冷却至0℃，苯肼被分批加入，温度维持在-1-3℃，期间氮气需连续通入至反应混合物中。
苯肼不断加入，直至TLC和HPLC分析表明醛5已全部消耗，出现稍过量(＜5％)苯肼。TLC条件硅胶，E，Merck Kieselgel G60 F2540.25mm；乙醚/戊烷(4/1)，显色剂0.5％硫酸铈，14％钼酸铵在10％硫酸水溶液中的溶液，然后加热。Rf醛5＝0.52，苯腙7＝0.61，苯肼6＝0.21。HPLC条件25cm Dupont Zorbax RXC8柱，30℃，1.0mL/min流速，254nm检测。梯度洗脱程序时间(min) 乙腈∶水0 57∶4310 65∶3515 75∶2518 75∶25保留时间苯肼6＝4.5min，甲苯＝7.2min，苯腙7＝11.4min。
反应混合物在0-2℃维持30分钟。加入TFA，温度维持在2-7℃。反应混合物经30分钟逐渐升温至50℃，并维持17小时。将通入反应混合物中的N2气流由大量剧烈改为缓慢的维持。在50℃的第1小时期间，颜色逐渐发暗成深绿色，少量白色结晶沉淀(三氟乙酸铵)形成。17小时后的HPLC分析(条件同上)表明，反应混合物含91.6面积％的假吲哚和1.5％未反应的苯腙。混合物经更长反应时间后假吲哚8的测定收率不增加。
反应混合物被冷却至12℃，加入7.0L的甲醇。在维持温度低于15℃的情况下，分批(＜20g)加入NaBH4，需时30分钟。在加NaBH4过程中，适度的氢气释放出，但容易控制，实际上不冒泡。将近加完后，颜色迅速从绿色转成棕色，然后成鲜亮的橙色。少量比重较大的相(＜200mL)被分离出(可能是含水的盐)。HPLC分析(条件同前)表明，所有的假吲哚8均已消耗(90.4面积％CBZ-二氢吲哚9)。保留时间假吲哚8＝7.5min，二氰吲哚9＝8.2min。TLC乙醚为溶媒，硫酸铈-钼酸铵着色剂或1％茴香醛着色剂。保留因子假吲哚8＝0.18，CBZ-二氢吲哚9＝0.33。
颜色从绿色到橙色的改变与反应到达终点密切相关。当反应完成时，完全反应所需的NaBH4的量主要决定于反应和加料速率，但产物的收率和质量几乎不受影响。经30分钟时间，反应混合物被冷却到5℃。然后，8L的3％氨水被加入使水相的pH值到7.4。搅拌混合物，然后静置沉降。温度升到15℃，分出混浊黄色下面的水层，有机相依次用4L3％氨水、2×4L水和2×4L食盐水洗，洗涤后有机相的重量为53.5kg，检测的收率为94％。
洗涤后的甲苯溶液与两个其它类似操作反应的洗涤后的有机层合并。在这三个反应中，醛的总量是5.06kg(20.5mol)。在合并的有机相中检测到的CBZ-二氢吲哚9的总量为5.91kg(18.3mol，90面积％收率)。合并的有机层用5kg硫酸钠干燥，用250g Darco G60碳处理30分钟，然后通过Solka-floc过滤。滤液在10mbar压力和＜25℃温度下减压浓缩至残渣接近干。通过缓慢注入30L IPAC完成溶剂转换，并在200mbar压力和50-60℃时重新浓缩至14升，混合物加热至回流，以便得到清澄均匀的深橙色溶液。1HNMR分析表明，在经以上溶剂转换的处理后，溶液中含有约6mol％的残存甲苯。
溶液冷却至68℃，用4g结晶的CBZ-二氢吲哚9引种。溶液逐渐冷却到26℃，历时6小时，并在20-26℃间维持9小时。浆状物冷却到2℃，历时1小时，在2℃维持1小时。过滤分出产物，滤饼用2×2L5℃的IPAC和2×2L5℃的MTBE洗。产物在30℃、N2气流下真空干燥后得到4.37kg(74％)微褐色结晶粉末状的标题化合物9。产物的HPLC分析表明有99.5面积％的纯度。母液(11L)和洗液中含有11.5kg(19％)另一批量的产物9和约3％Cbz-4-哌啶羧酸和苯酰肼(保留时间＝4.8min)。
实例5
CBZ-螺二氢吲哚甲磺酰胺(1)原料CBZ-螺二氢吲哚(9)1.69kg(5.23mol)甲磺酰氯 599g(5.23mol)三乙胺(KF＝151) 635g(6.27mol)THF(KF＝41) 12L在22L的罐中加入固体的CBZ-螺二氢吲哚9。然后，将11.5L的THF和Et3N经10μ在管线中的滤器转移到上述罐中，所得的均匀溶液被冷却至0℃。1L的滴液漏斗中装入甲磺酰氯和500mL THF，在0-4℃条件下，加入甲磺酰氯的THF溶液，历时5小时，反应放热。在加料过程中，有可能是三乙胺盐酸盐的白色沉淀形成。HPLC分析表明，在加完的上溶液时，反应已完全(未检出化合物9)。
HPLC条件25cm Dupont Zorbax RXC8柱，1.5mL/min流速，254nm检测。梯度洗涤程序时间(min)0.1％H3PO4水溶液∶乙腈0 70∶303 70∶301220∶802520∶80保留时间9＝7.6min，1＝13.6min加毕后，反应混合物加热到18℃，并在此温度下维持16小时。在加毕和16小时后，反应混合物20外观和HPLC的分布没有改变。将反应混合物缓慢地转移到剧烈搅拌的盛有30L水和200mL 37％HCl水溶液的50 L罐中，历时1小时，50L罐中的温度从22℃上升到28℃。分离浅棕色粘性固体产物，后转成颗粒状固体。水悬浮液被冷却至22℃，维持1小时。悬浮液被过滤，滤饼用2×4L MeOH/H2O(50/50)洗。HPLC分析表明在母液中有＜0.1％的CBZ-螺二氢吲哚-甲磺酰胺1。
滤饼用加有50mL28％氨水的4L-MeOH/H2O(50/50)混合液洗。滤饼又用2×4L MeOH/H2O(50/50)洗。固体在50℃、N2气流下真空干燥，得到2.03kg(97％)标题产物1，其为一种灰白色粉末。HPLC分析固体表明含93.7面积％的1。
实例6
分离中间体CBZ-螺假吲哚(8)的任选操作原料
1-苄氧羰基-哌啶4-甲醛(5)12.37g(0.050mol)苯肼5.41g(0.050mol)三氟乙酸(TFA) 11.56mL，17.10g(0.150mol)二氯甲烷 500mL在装有Teflon涂层的磁力搅棒的1L反应瓶中，加入溶于CH2Cl2中的CBZ-醛5。得到的溶液被冷却到0℃。经有刻度的注射器加入苯肼，历时5分钟，温度维持在-1℃到3℃，同时N2气流继续通入反应混合物中。
TLC和HPLC分析表明CBZ-醛5完全消耗，并有稍过量(＜2％)的苯肼存在。TLC的条件硅胶，E.Merck Kieselgel G60 F2540.25mm；乙醚/戊烷(4/1)；显色剂0.5％硫酸铈、14％钼酸铵在10％硫酸水溶液中的溶液，然后加热；Rf醛5＝0.52、苯腙7＝0.61、苯肼6＝0.21。HPLC条件25cm Dupont Zorbax RXC8柱30℃1.0mL/min流速，254nm检测；梯度洗脱程序时间(min)乙腈∶水0 57∶431065∶351575∶251875∶25保留时间苯肼6＝4.5min、甲苯＝7.2min、苯腙7＝11.4min。
反应混合物在0-2℃维持10分钟，用注射器加入TFA，温度维持在2-7℃。反应混合物升温至35℃，历时30分钟，并在此温度下维持17小时。停止通入反应混合物的剧烈N2气流，改为缓慢的气流。在35℃的第1个小时期间，颜色逐渐变成红润的桃红色，然后成深绿色。同时较少量的白色结晶沉淀(三氟乙酸铵)形成。17小时后，HPLC分析(条件同前)表明反应混合物含93面积％的假吲哚8和＜0.5％的未反应的苯腙。混合物不因延长时间而增加假吲哚8的检测到的收率。反应混合物被冷却到10℃，在良好的搅拌下，加入60mL28-30％NH4OH、90mL H2O和150g碎冰的混合物。混合物转成赭色。分出有机层，依次用400mL H2O、100mL饱和NaCl水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥并经装有5g硅胶的柱子过滤。滤液经蒸发得到15.84g(99％)淡橙色油状的假吲哚8。
实施例7
不分离中间体CBZ-螺二氢吲哚(9)，直接制备CBZ-螺二氢吲哚甲磺酰胺(1)的方法步骤1CBZ-螺二氢吲哚(9)原料1-苄氧羰基-哌啶4-甲醛(5) 49.5g(0.20mol)苯肼(购自Aldrich) 23.7g(0.22mol)三氟乙酸(TFA) 75.4g(0.66mol)甲苯(KF＜250mg/L) 654mL乙腈(KF＜250mg/L) 13.3mL硼氢化钠 11.3g(0.30mL)甲苯 20mL甲醇 50mL用654mL甲苯和13.3mL乙腈混合成2％(体积比)乙腈在甲苯中的溶液。在装有机械搅拌的2L的三颈瓶中放入以上溶液617mL，并经细的N2气流通入溶液5分钟，进行脱气。在同时通N2气的情况下，加入苯肼和TFA。
CBZ-醛5溶解在以上剩下的制备好的溶液中，并放在另一滴液漏斗中通N2气赶氧气。瓶中的溶液被加热至35℃，醛溶液缓慢滴加至苯肼-TFA中，历时2小时。混合物在35℃维持16小时。
HPLC条件25cm Dupont Zorbax RXC8柱，50℃流速1mL/min，220nm检测；恒溶剂组成混合物55％乙腈，45％的0.1％H3PO4水溶液。维持16小时后，典型的HPLC分布如下
保留时间(min)面积％成分1.6 0.1-0.5苯肼64.1 ＜0.1聚体214.7 ＜0.1醛55.0 NA 螺二氢吲哚96.3 NA 甲苯6.9 97 螺假吲哚810.3 ＜0.2苯腙7总计2-3含量分别＜0.2％的其它不纯物混合物被冷却至-10℃，并加入甲醇。将在20mL甲苯中的硼氢化钠悬浮液分批(1mL)加入，注意温度不超过-2℃。历时30min。
面积％ 成分0.1-1苯肼685-90CBZ-螺二氢吲哚9＜0.1CBZ-螺假吲哚8总计10-15其它不纯物(含量分别＜3％)使温度升至10℃，历时1小时，6％氨水(200mL)被加入。混合物在此温度下搅拌10分钟，再放置10分钟便沉降。底部水层被弃之。乙腈(20mL)和甲醇(20mL)加至有机相中，并用150mL15％盐水洗涤。有机相含有92％收率的CBZ-螺二氢吲哚9。
步骤2 CBZ-螺二氢吲哚甲磺酰胺(1)原料CBZ-螺二氢吲哚(9) (0.184mol)(MW＝322.51)甲磺酰氯 21.1g(0.184mol)DIEA(KF＝150mg/L) 29.7g，40.1mL(0.230mol)THF(KF＝41mg/L) 150mL来自以上步骤1的粗品CBZ-螺二氢吲哚9的溶液被置于1L的三颈瓶中浓缩至剩下250g残液(60-70℃，150-200Torr压力)。加入THF和Et3N，将得到的均相溶液冷却至0℃。在125mL的滴液漏斗中放入甲磺酰氯和50mL THF。MsCl的THF溶液被滴加至反应混合物中，历时2小时，温度维持在0-4℃。反应物在5-8℃维持2小时。此为微放热反应。在加料过程中有可能是DIEA盐酸盐的白色沉淀形成。HPLC的条件同前。HPLC分析表明，在加毕后的1小时，反应已完全(未检测到化合物9)。从化合物9计，测得的收率是94％。保留时间1＝7.8min。在放置2小时后，反应混合物的典型的HPLC分布为面积％ 成分＜0.1 CBZ-螺二氢吲哚990-92 CBZ-磺酰胺1总计8-10其它杂质(含量分别＜2％)混合物被升温至20℃，并加入200mL1M的盐酸水溶液。混合物被升温至50℃分出水相。有机相依次用100mL水、100mL5％碳酸氢钠水溶液和100mL水洗。有机相转移至1升的三颈瓶中，此瓶上装有机械搅拌和蒸馏装置。混合物(约400mL)在常压下蒸馏至收集到150mL蒸馏液为止，塔头温度达到107℃。罐的温度是110℃。通过连续加正丙醇的方式继续蒸馏。正丙醇的加入速率应使罐中的液体维持在恒定的体积(约350mL)。当已加入总量为525mL正丙醇且收集到800mL馏出液后，可停止蒸馏。在溶媒转换过程中，塔头和罐的温度部从94℃升至98℃。甲苯和正丙醇形成了在97.2℃沸腾的共沸物，其组成为47.5％甲苯和52.5％正丙醇。混合物被逐渐冷却到20℃，历时3小时。然后在此温度维持12小时。母液中含有2％甲苯和4mg/mL磺酰胺。经HPLC分析，磺酰胺在各种比例的甲苯和正丙醇中的溶解度如下正丙醇中甲苯的％含量化合物1的溶解度(mg/mL)0 2.365 3.02104.23207.512510.3晶体浆状物被过滤，并用3×100mL正丙醇洗。于50℃、N2气流中，真空干燥产物16小时，得到65.5g(以醛5计收率为82％)的6，其为棕褐色，纯度为93.5％。
固体的典型的HPLC分布面积％成分＜0.1 CBZ-螺二氢吲哚9
＞99 CBZ-磺酰胺1＜1(总计)其它杂质(各＜0.2％)为进一步纯化，40.0g经正丙醇结晶后的磺酰胺在60℃溶于134mL乙酸乙酯中，并用8.0g Darco G-60活性碳处理1小时，温度为60℃。在加2.0g Solkac-floc后，浆状物通过4.0g Solka-floc垫板过滤，用90mL EtOAc在60℃洗垫板。在加碳之前，溶液是棕色的。过滤进行得很顺利，没有堵塞、最后得到灰黄色的滤液。在500mL瓶中常压蒸馏滤液(瓶中温度80-85℃)至100g(100mL)残液留下。此溶液被冷至35℃，历时3小时。116mL环己烷在35℃和良好搅拌下被加入，历时1小时。混合物经1小时冷至20℃，并在20℃维持12小时。在35℃时，有大量磺酰胺已结晶出来，因而混合物是稠的。在20℃加环已烷使搅拌困难。在放置后，每克悬浮液含2.5mg1。过滤结晶浆液，滤饼依次用77mL2∶1环己烷-乙酸乙酯和2×77mL环己烷洗。产品在50℃、N2气流下，真空干燥16小时，给出34.2g的1(MW＝400.3)，其为白色结晶固体(以粗品1计的回收率为85％，以5计，收率为70％，纯度＞99.9wt％)。
实例8
螺二氢吲哚甲磺酰胺盐酸盐(1a)原料CBZ-螺二氢吲哚甲磺酰胺 941g(2.35mol)Pearlman催化剂20％Pd(OH)2/C 188gTHF8LMeOH 7L催化剂被悬浮于7L甲醇中，并被转移至5加仑的高压釜中，然后加化合物8在8LTHF中的溶液。混合物在25℃和80psi氢气下进行氢化。2.5小时后，温度上升到35℃，历时30分钟。
HPLC分析表明，Cbz-螺二氢吲哚甲磺酰胺完全消耗。HPLC条件25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流速1.5mL/min，254nm检测，梯度洗脱程序时间(min)0.1％H3PO4水溶液∶乙腈0 70∶303 70∶3012 20∶8025 20∶80保留时间螺二氢吲哚＝7.6mm，Cbz-螺二氢吲哚甲磺酰胺＝13.6min。
混合物用N2气清洗，趁热用Solka-floc过滤除去催化剂。用4L THF和2L MeOH洗催化剂。在10mbar压力和＜25℃温度下，将淡黄色滤液浓缩成粘稠油状。通过慢慢注入15L EtOAc完成溶剂转换，并经再浓缩到干。残渣固化成灰白色硬块。加入1.5L MeOH。混合物加热到70℃后成均匀的溶液。当溶液达到70℃时，加入10.5L 20℃的EtOAc，温度降至40℃，混合物仍为均相。随后的多次实验证实，可以很方便地将MeOH-THF滤液的溶剂转成甲醇，浓缩至需要的体积，然后加EtOAc。这样避免了在浓缩EtOAc溶液时，残渣被固化。
用约等体积的N2稀释的氯化氢气体被通入溶液中。在15min期间，温度升至60℃，有盐酸盐白色沉淀形成。用N2稀释HCl气仅仅是为了避免反应混合物反吸，因此不一定是必须的。
混合物在冰浴中冷却，继续通HCl1小时。温度逐渐降到20℃。维持悬浮液2小时，期间温度降至10℃。滤出结晶产物，滤饼用3L EtOAc洗。在35℃、真空干燥，得到标题产物1a 1.18kg(86％)，其为灰白色结晶固体，HPLC分析纯度为＞99.5面积％。HPLC条件25cmDupont Zorbax RXC8柱，流速1.5mL/min，230nm检测；恒溶剂组成混合物35％MeCN，65％0.1％乙酸铵水溶液。保留时间1a＝5.4min。
实例9
螺二氢吲哚甲磺酰胺(游离碱形式)(1b)将由Cbz氢解得到的含有4.67g1(游离碱)250mL滤液浓缩至10mL。残液溶于20mL EtOAc中，然后浓缩至约10mL。再重复以上操作，并且10mL EtOAc被加至残液中，结晶形的沉淀开始形成。将20mLMTBE一次加入。又一批结晶固体沉出，但上清液中仍含有相当量的溶解产物、放置后仍不沉淀。在剧烈搅拌下，70mL己烷滴加至混合物中、历时2小时。缓慢加己烷是必要的，可避免胺以油状物析出。
搅拌的混合物再继续搅1小时，并过滤。滤饼用20mL1∶1MTBE-己烷和20mL己烷依次洗。产物在N2气流中干燥，得到3.86g(82％)游离胺1b。其为灰白色结晶固体，纯度＞99.5面积％。HPLC条件25cmDupont Zorbax RXC8柱，流速1.5mL，230nm检测；恒溶剂组成混合物35％MeCN，65％0.1％乙酸铵水溶液。保留时间1b＝5.4min。
虽然本发明已借助其一些具体实施例进行了说明和描述，但本领域技术人员应当懂得，在不违背本发明的精神和范围下，本发明的步骤和技术方案仍可作出各种修改，改动，改进，替换，删除或添加。例如，作为上述制备本发明化合方法中的溶剂或方法条件的变量，可以使用其它不同于本文前面提到的特定条件下的反应条件。同样，根据和依据所存在的特定基团或制备条件，可以改变原料的特定反应能力，并且根据本发明的目的和实施例，这些期望的变化或区别对于结果而言也是可预料的。因此，本发明的范围应由随后的权利要求的范围限定，并且这些权利要求在合理的情况下应尽可能从宽的方面解释。
权利要求
1.制备式I化合物的方法
其中L是氢或氨基保护基，此方法包括在催化剂存在下，反应下式化合物
得到式I化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述催化剂选自三氟乙酸、氟化氢、氯化氢、溴化氢、碘化氢、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和对氯苯磺酸。
3.权利要求1的方法，其中所述催化剂选自三氟乙酸、甲磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和对氯苯磺酸。
4.权利要求1的方法，其中所述催化剂是三氟乙酸。
5.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自乙腈；丙腈；选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯的氯代烃；苯；甲苯；二甲苯及以上溶剂的混合物。
6.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯-乙腈(4∶1至100∶1v/v)混合物、氯苯-乙腈(4∶1至100∶1v/v)混合物及邻二氯苯∶乙腈(4∶1至100∶1v/v)混合物。
7.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯-乙腈(9∶1至100∶1v/v)混合物、氯苯-乙腈(9∶1至100∶1v/v)混合物和邻二氯苯-乙腈(4∶1至100∶1v/v)混合物。
8.权利要求1的方法，其中反应温度在-40℃到150℃之间。
9.权利要求1的方法，其中反应温度在35-55℃之间。
10.权利要求1的方法，其中在所述的式I化合物中，L选自苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基。
11.权利要求1的方法，其中在所述的式I化合物中，L是苄氧羰基。
12.制备式II化合物的方法
其中，L是氢或氨基保护基，此方法包括在催化剂存在下，反应下式化合物
得到以下式I化合物
然后，将式I化合物与还原剂反应，得到式II化合物。
13.权利要求12的方法，其中式I化合物就地与还原剂反应，产生式II化合物。
14.权利要求12的方法，其中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝、三乙酰氧基氢硼化物和硼烷或其羧化物。
15.权利要求12的方法，其中还原剂选自硼氢化钠和硼氢化锂。
16.权利要求15的方法，其中式I化合物的反应是在醇存在下进行的。
17.权利要求16的方法，其中的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。
18.权利要求16的方法，其中的醇为甲醇。
19.制备式III化合物的方法
其中，L是氢或氨基保护基，此方法包括在催化剂存在下，反应下式化合物
其中L是氢或氨基保护基，得到式I化合物
其中，L是氢或氨基保护基，随后将式I化合物与还原剂反应，得到式II化合物
其中，L是氢或氨基保护基，接着将式II化合物与磺酰化试剂反应，得到式III化合物。
20.权利要求19的方法，其中的磺酰化试剂选自甲磺酰氯、甲磺酸酐、和在合适的脱水剂存在下的甲磺酸。
21.权利要求19的方法，其中的磺酰化试剂选自甲磺酰氯和甲磺酸酐。
22.权利要求19的方法，其中的磺酰化试剂为甲磺酰氯。
23.权利要求19的方法，其中式II化合物的反应是在胺类碱存在下进行的。
24.权利要求23的方法，其中胺类碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、二甲氨基吡啶和1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一碳-7-烯。
25.权利要求23的方法，其中胺类碱是二异丙基乙基胺。
全文摘要
本发明提供了制备式Ⅰ螺二氢吲哚磺酰胺的新方法。式Ⅰ中的L是氢或氨基保护基。这些化合物可用于制备某些具有刺激天然或内源性生长激素释放活性的螺环化合物。这些螺环化合物可用于治疗需要刺激生长激素产生或分泌的病症,例如用于缺乏天然生长激素的人或用于提供食物和绒毛的动物,通过刺激生长激素,可得到肉多、毛丰满的动物。
文档编号C07D401/04GK1187819SQ96194769
公开日1998年7月15日 申请日期1996年4月15日 优先权日1996年4月15日
发明者D·阿什肯, P·E·马利赫雷斯, P·J·雷达尔, K·罗斯恩, J·塞杰, V·鸟帕德亚雅, R·P·沃尔安特, K·M·韦尔斯 申请人:麦克公司