三唑抗真菌剂的制作方法

专利名称：三唑抗真菌剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于由化学式(1)表示的、对人和动物因真菌而引起的病症特别有效的1，2，4-三唑化合物。
背景技术：
在特开昭61-85369中记载了化学式(1)中相当于-A-(CO)p-(R2C＝CR3)c-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2的部分是烷基、环烷基烷基或环烷基的与本发明化合物类似的化合物具有抗真菌活性。
为了找到更好的抗真菌剂，本发明人进行了潜心研究，结果发现，本发明的化合物是非常好的抗真菌剂，从而完成了本发明。
发明概述本发明是具有化学式(1)的化合物或其药理学上允许的盐。
式中，Ar1表示苯基或具有1-3个取代基的苯基(该取代基是卤原子或三氟甲基)。
Ar2表示苯基、5-6员芳香族杂环基(该芳香族杂环基至少含有1个氮、氧、硫原子)、或者具有1-3个取代基的苯基或5-6员芳香族杂环基(该取代基是低级烷基、低级烷氧基、卤原子、卤原子取代的低级烷基、卤原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6是可以用卤原子取代的低级烷基；m表示0、1或2)或者-NHCOR7基(R7表示低级烷基)，该芳香族杂环基至少含有1个氮、氧、硫原子。
R0表示氢原子或低级烷基。R1表示低级烷基。
R2、R3、R4和R5是相同或不同的，表示氢原子，低级烷基或被卤原子取代的低级烷基。在q和s表示2的场合，R2、R3、R4和R5分别独立地表示相同或不同的基团。n表示0、1或2。p表示0或1。q、r和s表示0、1或2。A表示由4-7个碳原子构成的4-7员脂肪族碳环基或者至少含有1个氮、氧、硫原子的4-7员脂肪族杂环基。
上述的卤原子例如是氟、氯或溴原子，优选的是氟或氯原子。
上述的低级烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选的是甲基、乙基、丙基或异丙基。
上述的低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
上述Ar2的5-6员芳香族杂环基例如是呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，优选的是呋喃基、噻嗯基、吡咯基或吡啶基。
上述A的由4-7个碳原子构成的4-7员脂肪族碳环基例如是环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷环，优选的是环丁烷、环戊烷或环己烷环。
上述A的至少含有1个氮、氧、硫原子的4-7员脂肪族杂环基例如是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、环戊硫醚、1，4，5，6-四氢嘧啶、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噻嗪或四氢噻嗪环，优选的是氮杂环丁烷、吡咯烷、1，3-二噁烷、1，4，5，6-四氢嘧啶、四氢噁嗪或1，3-二噻烷环。
下面是具有化学式(1)的适宜的化合物Ar1是二氯苯基、二氟苯基、氯苯基、氟苯基、(三氟甲基)苯基或氟(三氟甲基)苯基，优选的是2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基，最好是2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基或4-(三氟甲基)苯基的化合物；Ar2是氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、氟-(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、氟-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、硝基苯基、氟-硝基苯基、氰基苯基、氯-氰基苯基、(甲硫基)苯基、(甲基亚硫酰基)苯基、(甲基磺酰基)苯基、(三氟甲硫基)苯基、(三氟甲基亚硫酰基)苯基、(三氟甲磺酰基)苯基、氯吡啶基、(三氟甲基)吡啶基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基、(三氟甲基)呋喃基、氯噻嗯基或(三氟甲基)噻吩基，优选的是4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氯甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(.1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、2-氟-4-(2，2，3，3-四氯丙氧基)苯基、4-硝苯基、2-氟-4-硝苯基、4-氰苯基、2-氯-4-氰苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(甲基亚硫酰基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基亚硫酰基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、6-氯-3-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-呋喃基、5-氯-2-噻嗯基或5-(三氟甲基)-2-噻嗯基，优选的是4-氯苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基或4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基的化合物；R0是氢原子、甲基、乙基或丙基，优选的是氢原子、甲基或乙基，特别是氢原子或甲基的化合物；R1是甲基、乙基或丙基，优选的是甲基或乙基，特别是甲基的化合物；R2、R3、R4和R5相同或不同，是氢原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，优选的是氢原子、甲基或三氟甲基，特别是氢原子或三氟甲基的化合物；n是0、1或2、特别是n是0的化合物；p是0或1、特别是p是0的化合物；q是0、1或2、特别是q是1的化合物；
r是0、1或2、特别是r是0或1的化合物；s是0、1或2、特别是s是1的化合物；A是环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、四氢噁嗪或四氢噻嗪环，优选的是环丁烷、环己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、四氢噁嗪或四氢噻嗪环，特别是环己烷、哌啶、1，3-二噁烷或1，3-二噻烷环的化合物。
适宜的化合物(1)的例子可以举出Ar1是4-氯苯基、4-二氟苯基、2，4-二氯苯基或4-(三氟甲基)苯基，R0是氢原子或甲基，R1是甲基，-S(O)n-A-(CO)p-(R2C＝CR3)q-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2是表1中所示基团的化合物。
表1例-S(O)n-A-(CO)p-(R2C＝CR3)q-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2
表1中的优选的化合物可以举出具有4、6、7、13、16、18、22、25、32、36、40、43、44、47、52、53、61、63、71、76、96、107、123、127、142、174、176、177、178、181、182、183和186的取代基的化合物，特别优选的化合物可以举出如下2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(实施例2的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例11的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例15的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(实施例16的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-1-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(实施例18的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-[(4-(三氟甲氧基)肉桂酰基]哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(实施例21的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(4-硝基肉桂酰基)哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(实施例23的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-[5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酰基]哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇(实施例24的化合物)；3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例31的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-(三氟甲硫基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例32的化合物)；3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇(实施例33的化合物)；1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例34的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基亚硫酰基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例35的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]环己基]硫代]-2-丁醇(实施例36的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例37的化合物)；2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例38的化合物)；以及2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇(实施例39的化合物)。
本发明的三唑化合物(1)至少含有2个不对称的碳原子，存在有旋光异构体和非对映体。旋光异构体，采用一般的光学离析方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。另外，非对映体可以通过分步再结晶或采用色谱等通常的分离法加以分离。本发明的化合物(1)包括这些异构体中的任一种或者它们的混合物。
本发明的三唑化合物(1)，可以直接用来作为抗真菌剂，或者以其药理学上允许的盐的形式用来作为抗真菌剂。化合物(1)的药理学上允许的盐例如可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸的盐，醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸等羧酸的盐，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸的盐，或谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐，优选的是羧酸的盐。
另外，本发明的水合物还包括化合物(1)的水合物以及化合物(1)的盐的水合物。
本发明的化合物(1)及其药理学上允许的盐显示出优异的抗真菌活性，将化合物(1)及其药理学上允许的盐用作抗真菌剂时，可以将这些化合物或盐本身或者将它们与药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂经口给药、或者制成注射剂等非经口给药。
这些制剂，可以使用下列添加剂按照公知的方法制造赋形剂，例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、缩甲基淀粉等淀粉衍生物，结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、缩甲基纤维素、缩甲基纤维素钙、内部交联缩甲基纤维素钠等纤维素衍生物，阿拉伯树胶，葡聚糖，多色霉素，轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物，磷酸钙等磷酸盐衍生物，碳酸钙等碳酸盐衍生物，硫酸钙等硫酸盐衍生物；粘合剂，例如上述赋形剂，山芝亭碱，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等；崩解剂，例如上述赋形剂，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮等化学修饰淀粉、纤维素衍生物等；润滑剂，例如滑石，硬脂酸，硬质酸钙、硬质酸镁等硬质酸金属盐，交体二氧化硅，蜂树胶，鲸蜡等石蜡类，硼酸，乙二醇，富马酸、己二酸等羧酸类，苯甲酸钠等羧酸钠盐，硫酸钠等硫酸盐类，亮氨酸，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐，硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类，上述赋形剂中的淀粉衍生物等；稳定剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类，烷基二甲基苄基氯化铵，苯酚、甲酚等酚类，乙基汞硫代水杨酸钠，醋酸酐，山梨酸等；矫味矫臭剂，例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等；悬浮剂，例如聚山梨酸酯80、羧甲基纤维素钠等；稀释剂；制剂用溶剂，例如水、乙醇、丙三醇等。上述制剂的用量根据病人的症状和年龄而有所不同，对于成人而言，经口给药时，每日一次，下限是1mg(优选的是5mg)、上限是2000mg(优选的是1000mg)，静脉内给药时，根据症状每日1-6次，每次下限为0.1mg(优选的是0.5mg)，上限为600mg(优选的是500mg)。
本发明的具有化学式(1)的化合物中，R0是氢原子、n＝0的化合物可以按下面所述的方法制造。
式中，Ar1和R1的含义同上，R8表示上述的-A-(CO)p-(R2C＝CR3)q-(C≡C)r-(R4C＝CR5)s-Ar2即，在碱条件下使硫醇(3)或其乙酸酯衍生物(4)与特开平2-191262(平成2年7月27日)中记载的环氧化物(2)反应，制成目的化合物(1)。反应中使用的溶剂采用甲醇、乙醇、丙醇等醇类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃等非质子传递溶剂，在使用乙酰基衍生物(4)在上述非质子传递溶剂中进行反应时，必须同时存在醇类或水。反应中使用的碱是氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，相对于化合物(2)来说，其用量是0.1-2摩尔当量。硫醇(3)或其乙酸酯衍生物(4)使用1-3摩尔当量。反应温度是室温至100℃，反应时间是2-10小时。用常规方法处理反应液(有机溶剂萃取、馏去溶剂，用柱色谱或再结晶提纯所得到的油状物)，即可得到化合物(1)。
上述反应中使用的R8SH(3)或R8SAc(4)可以按下面所述的方法制得。即，R8中的A是1，3-二噁烷环、p＝0的化合物(3a)或(4a)，可以使用公知的化合物(5)(文献O.E.van Lohuizen，P.E.Verkade，Rec.trav.chim.，78，460(1959))作为原料按下述工艺流程制造。
上述式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、r、s的含义同上，各工序的反应条件和离析方法参见参考例3、4、5、6和7。上面使用的不饱和醛(6)中，r＝0的化合物(6a)一般可以按下述方法经由不饱和酯(7a)制得，各工序的反应条件和离析方法参见参考例8、9、10、20、21、22、23、33、和49。
式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、s的含义同上，DIBAL-H表示二异丁基氢化铝。
不饱和醛(6)中r＝1和2的化合物(6b)一般可按下述方法经由不饱和酯(7b)制得，各工序的反应条件和离析方法参见参考例44、45、46、47和48。
式中，R2、R3、R4、R5、q、r、s的含义同上，DIBAL-H表示二异丁基氢化铝。
R8SH(3)或R8SAc(4)的R8中的A是4-7员含氮杂环(氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶)、p＝1的化合物(3b)或(4b)，可以按下面所述的方法制得，各工序的反应条件和离析方法参见参考例16和17。
式中，R2、R3、R4、R5、q、r、s的含义同上，t表示3、4、5或6，Boc表示叔丁氧基羰基。
上面使用的酰基氯(10)，通过将前面所述的不饱和酯(7a)、(7b)碱分解，用亚硫酰二氯处理所得到的羧酸即可制得。
本发明的具有化学式(1)的化合物中，R0是氢原子、n＝0的化合物还可以按下面所述的方法制造。
式中，Ar1、R1和R8的含义同上。x表示氯、溴或碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。即，在碱性条件下使烷基化试剂(12)与特开平3-240778(平成3年10月28日)记载的三唑基巯基醇衍生物(11)反应，即可制得目的化合物(1)。反应中使用的溶剂可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、丙酮、苯、甲苯、二甲苯等。反应中使用的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，相对于化合物(11)来说，其用量是1-3摩尔当量。烷基化试剂(12)使用1-3摩尔当量。反应温度是-50至100℃，反应时间是2-10小时。用常规方法处理反应液(有机溶剂萃取、馏去溶剂，用柱色谱或再结晶提纯所得到的油状物)，即可得到化合物(1)。
上述反应中使用的烷基化试剂R8-x(12)可以按下述方法制得。R8中的A是1，3-二噁烷环、p＝0的化合物(12a)例如可以按下述方法制得，即在甲醇中将上述化合物(5)酸处理，在酸性条件下使所得到的二醇化合物(13)与上述不饱和醛(6)反应即可制得(参考例56、57)。
式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、r、s的含义同上，另外，R8中的A是4-7员含氮杂环(氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶)、p＝1的化合物(12b)，例如可以按下述方法制得，即用HCl处理上述环状胺衍生物(8)，在有三乙胺等碱存在下使所得化合物(14)与上述酰基氯(10)反应。
式中，R2、R3、R4、R5、Ar2、q、r、s、t的含义同上。
本发明的具有化学式(1)的化合物中，R0是氢原子、n＝0、p＝0、A是1，3-二噁烷环的化合物，可以按下面所述的方法制造。
式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、p、q和r的含义同上。即，在与(2)和(4)的反应相同的条件下，使上述环氧化物(2)与通过上述公知的化合物(5)和硫代乙酸钠反应得到的硫代乙酸衍生物(15)进行反应，得到化合物(16)，用酸处理等常规方法将(16)脱保护，得到(17)，使(17)与上述的醛化合物(6)反应，即可制得目的化合物(1)。(17)和(6)的反应通常在酸性条件下进行，所用的酸例如可以是氯化氢、硫酸、硝酸、三氟化硼、甲磺酸、苯磺、对甲苯磺酸，相对于(17)酸的用量是1-2摩尔当量。醛(6)使用1-2摩尔当量。溶剂使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃等非质子传递溶剂。反应在0℃至溶剂的沸点温度的范围内进行，反应时间是2-10小时。反应生成的水可以通过共沸去除，也可以使用分子筛作脱水剂。用碳酸氢钠水溶液等中和反应液后，按常规方法处理(有机溶剂萃取，馏去溶剂，用柱色谱或结晶化提纯所得到的油状物)，即可得到化合物(1)。
本发明的化合物中，R0是氢原子、n＝0、p＝1、A是4-7员含氮杂环(氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶)的化合物，还可以按下述方法制造。
式中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、q、r、s和t的含义同上，Boc表示叔丁氧基羰基，即，在与(2)和(3)的反应相同的条件下，使上述环氧化物(2)与将上述硫代乙酸衍生物(9)碱处理得到的硫醇化合物(18)反应，得到化合物(19)，按常规方法用酸处理(19)，进行脱保护，得到化合物(20)，使(20)与上述酰基氯(10)反应，即可制得目的化合物(1)。(20)与(10)的反应可以按常规方法在有适当的碱存在下，在苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃等隋性溶剂中进行(参考例13、14、18、19)。
本发明的化合物(1)中，n＝1或n＝2的化合物可以按下述方法制造。即，在溶剂中、将1当量的氧化剂将按上述方法制得的n＝0的本发明化合物(1)氧化，即可制得n＝1的化合物(1)，另外，使用2当量以上的氧化剂进行氧化，可以制得n＝2的化合物(1)。所用的溶剂只要不妨碍反应并对起始物质有一定程度的溶解性即可，没有特别的限制，优先选择使用二氯甲烷、氯仿等卤化烃。使用的氧化剂例如可以举出过乙酸、3-氯过苯甲酸。反应温度在0-50℃，最好是室温，反应时间一般是30分钟至2小时。用常规方法处理反应液(用碳酸氢钠水溶液洗净后馏去溶剂，用柱色谱或再结晶提纯所得到的粗产物)，即可得到化合物(1)(n＝1或2)。
本发明的具有化学式(1)的化合物中，R0是低级烷基、n＝0的化合物可以按下述方法制造。
式中，Ar1、R0、R1和R8的含义同上。即，在碱条件下，使按特开平7-2802(平成7年1月6日)中记载的方法制得的溴酮(21)与上述硫醇(3)或其乙酸酯衍生物(4)反应，得到硫醚衍生物(22)，然后在碱存在下使(22)与三甲基碘化锍和1，2，4-三唑反应，即可制得目的化合物(1)。(21)与(3)或(4)的反应中使用的溶剂可以采用甲醇、乙醇、丙醇等醇类，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等。使硫醚衍生物(22)反应生成(1)时使用的溶剂优选采用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇等醇类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃等非质子性溶剂。反应中使用的碱是氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，相对于化合物(22)来说，其用量为2-5摩尔当量。相对于化合物(22)来说，三甲基碘化锍和1，2，4-三唑分别使用1-2摩尔当量。反应温度是室温至100℃，反应时间是2-10小时。按常规方法处理反应液(用有机溶剂萃取，然后馏去溶剂，用柱色谱或再结晶提纯粗产物，即可得到化合物(1)(n＝0)。在用上述方法得到的化合物(1)中R8是
的化合物(23)，按下述方法经由三醇(24)可以制得化合物(1)中n＝0、p＝0、A是1，3-二噁烷环的化合物。
式中，R0表示低级烷基，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、q、r和s的含义同上。上述各工序的反应条件与前面的(16)→(17)→(1)的反应中所述的相同。
下面举出实施例、参考例、试验例和制剂例更详细地说明本发明，但本发明的范围不受这些例子的限制。
实施例中使用的醛化合物，在( )内注明文献的场合，是按该文献和/或该文献引用的文献中记载的方法合成的。未注明文献的醛化合物是市售品或实施例中用( )表示的化合物，或者是按该文献引用的文献中叙述的醛合成法或本说明书的参考例中记载的醛合成法制得的。
发明的优选实施方案实施例1(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
将参考例7中所述的反式-4-(乙酰基硫代)-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷166mg(0.48mmol)和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷110mg(0.44mmol)溶解在2ml二甲基甲酰胺中，在氮气氛下添加1.6M甲醇钠-甲醇溶液0.15ml(0.24mmol)，然后在55℃下搅拌6小时。冷却后添加乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗净。馏去溶剂，将所得到的油状物加到使用15g硅胶的柱色谱上，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合溶剂溶出，得到油状的目的化合物180mg，收率74％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7Hz)，1.90(3H，d，J＝1.5Hz)，3.34(1H，q，J＝7Hz)，3.0-3.9(3H，m)，4.1-4.6(2H，m)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，4.94(1H，s)，5.02(1H，d，J＝1Hz)，5.05(1H，d，J＝14Hz)，6.4-7.0(3H，m)，7.1-7.6(1H，m)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，s)，实施例2(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例1同样，使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与反式-5-(乙酰基硫代)-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷反应并进行处理，得到熔点73-75℃的目的化合物，收率70％。
比旋光度[α]D25-73.8°(C＝1.00，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.43(H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，3.67(1H，t，J＝11.2Hz)，4.33(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.46(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.82(1H，d，J＝13.8Hz)，5.03(1H，d，J＝13.8Hz)，5.04(1H，brs)，5.14(1H，d，J＝4.6Hz)，6.25(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.7-7.8(2H，m)，6.83(1H，d，J＝15.8Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，s)。
实施例3(2R，3R)-3-[[反式-4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]环己基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例1同样，使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与反式-1-(乙酰基硫代)-4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]环己烷反应并进行处理，得到熔点64-66℃的目的化合物，收率31％。
比旋光度[α]D25-84.1°(C＝2.69，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.16(3H，d，J＝7.3Hz)，1.2-1.6(4H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.25(3H，m)，2.70(1H，tt，J＝11.2，4.0Hz)，3.36(1H，q，J＝7.3Hz)，4.60(1H，s)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz).5.10(1H，d，J＝13.9Hz)，6.11(1H，dd，J＝15.8，7.3Hz)，6.32(1H，d，J＝15.8Hz)，6.74(2H，t-like，J＝9Hz)，7.26(4H，s)，7.37(1H，td，J＝8.6，6.5Hz)，7.76(1H，s)，7.83(1H，s)。
实施例4(2R，3R)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将参考例2中所述的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇294mg(0.82mmol)与反式-4-氯肉桂醛191mg(1.15mmol)(Bull.Chem.Soc.Japan 52 555(1979))溶解在14ml二氯甲烷中，添加对甲苯磺酸一水合物233mg(1.23mmol)和分子筛4A1.5g，搅拌1小时15分钟。向反应液中添加碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟后过滤去除分子筛，收集有机层并干燥，减压馏去溶剂。将所得油状物加到使用15g硅胶的柱色谱上，用己烷-乙酸乙酯(3∶2)混合溶剂溶出，得到油状标题化合物的反式异构体(A)280mg(收率67％)。再用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂溶出，得到油状的顺式异构体(B)35mg(收率8％)。
比旋光度(A)，[α]D25-68°(C＝1.22，CHCl3)(B)，[α]D25-80°(C＝1.30，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm(A)，1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.41(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，3.66 (1H，t，J＝11.2Hz)，4.32(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.44(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.01(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.11(1H，d，J＝4.6Hz)，6.15(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25-7.4 5(5H，m)，7.78(2H，s)；(B)，1.21(3H，d，J＝7.3Hz)，3.11(1H，s-like)，3.50(1H，q，J＝7.3Hz)，4.2-4.4(4H，m)，4.88(1H，J＝14.5Hz)，4.93(1H，s)，5.16(1H，d，J＝14.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.6Hz)，6.21(1H，dd，J＝16.5，4.6Hz)，6.65-6.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝16.5Hz)，7.25-7.45(5H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)。
将54mg(A)溶解在乙酸乙酯中，添加19mg草酸，然后添加己烷，滤取析出的结晶，得到熔点89-92℃的草酸盐65mg。与上述同样操作，得到(B)的草酸盐，熔点94-98℃。
实施例5(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇120mg(0.33mmol)和反式-β-(3-吡啶基)丙烯醛60mg(0.45mmol)(J.Med.Chem.18 839(1975))溶解在5ml二氯甲烷中，添加对甲苯磺酸一水合物190mg(1.00mmol)和分子筛4A1.2g，搅拌1小时15分钟。向反应液中添加碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后过滤去除分子筛，用氯仿萃取。干燥后馏去溶剂，将所得油状物加到使用15g硅胶的柱色谱上，用己烷-乙酸乙酯(1∶4-1∶5)混合溶剂溶出，得到油状标题化合物的反式异构体(A)82mg(收率52％)。再用乙酸乙酯-5％甲醇-乙酸乙酯溶出，得到固体的顺式异构体(B)28mg(收率15％)，熔点118-125℃。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm(A)，1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.43(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，3.68(1H，t，J＝11.2Hz)，4.33(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，5.04(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.14(1H，d，J＝4.0Hz)，6.25(1H，dd，J＝16.5，4.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.81(1H，d，J＝16.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.9，4.6Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.73(1H，dt，J＝7.9，1Hz)，8.51(1H，dd，J＝4.6，1Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)；(B)，1.22(3H，d，J＝7.3Hz)，3.13(1H，br s)，3.50(1H，q，J＝7.3Hz)，4.2-4.4(4H，m)，4.88(1H，d，J＝13.9Hz)，4.94(1H，s)，5.17(1H，d，J＝13.9Hz)，5.26(1H，d，J＝4.6Hz)，6.31(1H，dd，J＝16.5，4.6Hz)，6.65-6.8(2H，m)，6.81(1H，d，J＝16.5Hz)，7.26(.1H，dd，J＝7.9，4.6Hz)，7.74(1H，td，J＝7.2，6.6Hz)，7.74(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，8.50 (1H，br d，J＝4.6Hz)，8.63(1H，brs)。
实施例6(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与参考例22中所述的反式-4-(三氟甲基)肉桂醛反应并进行处理，得到作为主产物(收率62％)的目的化合物。其物理参数和光谱数据与实施例2所述的化合物一致。
实施例7(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与反式-4-氟肉桂醛(Arch.Pharm.316 574(1983))反应并进行处理，作为主产物得到油状的目的化合物，收率66％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7Hz)，3.1-3.9(4H，m)，4.1-4.6(2H，m)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，4.99(1H，d，J＝1.5Hz)，5.06(1H，d，J＝14Hz)，5.09(1H，d，J＝4Hz)，6.07(1H，dd，J＝16.4Hz)，6.79(1H，d，J＝16Hz)，6.5-7.6(7H，m)，7.78(2H，s)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中将该化合物与1当量的草酸混合，得到熔点132-135℃的草酸盐结晶。
实施例8(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与反式-2-氟-4-(三氟甲基)肉桂醛反应并进行处理，作为主产物得到油状目的化合物，收率66％。
比旋光度[α]D25-72°(C＝0.63，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，3.34(1H，q，J＝7.0Hz)，3.43(1H，tt，J＝11.3，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.3Hz)，3.68(1H，t，J＝11.3Hz)，4.34(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.0Hz)，5.04(d，J＝14.0Hz)，5.04(1H，d，J＝1.1Hz)，5.15(1H，d，J＝4.2Hz)，6.36(1H，dd，J＝16.3，4.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.97(1H，d，J＝16.0Hz)，7.3-7.45(3H，m)，7.58(1H，t，J＝7.6Hz)，7.79(2H，s)。
实施例9(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与反式-4-(甲磺酰基)肉桂醛反应并进行处理，作为主产物得到油状标题化合物，收率58％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3+D2O)δppm1.20(3H，d，J＝7Hz)，3.00(3H，s)，3，33(1H，q，J＝7Hz)，3.5-4.0(3H，m)，4.2-4.8(2H，m)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，5.15(1H，d，J＝4Hz)，6.30(1H，dd，J＝17，4Hz)，6.90(1H，d，J＝17Hz)，6.55-7.0(2H，m)，7.2-7.6(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，s)，7.94(2H，d，J＝8Hz)。
实施例10(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-硝苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与反式-4-硝基肉桂醛反应并进行处理，作为主产物得到油状标题化合物，收率40％。
比旋光度[α]D25-64.1°(C＝2.43，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.35(1H，q，J＝7.3Hz)，3.44(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.66(1H，t，J＝11.2Hz)，3.68(1H，t，J＝11.2Hz)，4.34(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.04(1H，s)，5.16(1H，d，J＝4.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝16.5，4.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.87(1H，d，J＝16.5Hz)，7.36(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，s)，8.19(2H，d，J＝8.6Hz)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中将该化合物与1当量的草酸混合，得到熔点103-105℃的草酸盐结晶。
实施例11(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与参考例33中所述的反式-4-(三氟甲氧基)肉桂醛反应并进行处理，作为主产物得到油状标题化合物，收率43％。
比旋光度[α]D25-77°(C＝0.52，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，3.34(1H，q，J＝2.3Hz)，3.42(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，3.67(1H，t，J＝11.2Hz)，4.32(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.45(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.0Hz)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.5Hz)，5.12(1H，d，J＝4.0Hz)，6.15(1H，dd，J＝16.5，4.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.79(1H，d，J＝16.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，s)。
实施例12(2R，3R)-3-[[反式-2-[(E)-2-(4-氰苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与反式-4-氰基肉桂醛(Mol.Cryst.Liq.Cryst.123 257(1985))反应并进行处理，作为主产物得到油状标题化合物，收率62％。
比旋光度[α]D25-78°(C＝0.52，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，3.34(1H，br q，J＝7.0Hz)，3.43(1H，tt，J＝11.3，4.8Hz)，3.65(1H，t，J＝11.3Hz)，3.67(1H，t，J＝11.3Hz)，4.33(1H，m)，4.46(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.2Hz)，5.03(1H，d，J＝1.2Hz)，5.04(1H，d，J＝14.2Hz)，5.14(1H，d，J＝4.1Hz)，6.28(1H，dd，J＝16.1，4.1Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.82(1H，d，J＝16.1Hz)，7.36(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中将该化合物与1当量的草酸混合，得到熔点164-165℃的草酸盐结晶。
实施例13(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(E)-2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与反式-β-甲基-4-(三氟甲基)肉桂醛反应并进行处理，作为主产物得到油状标题化合物，收率73％。
NMRスペクトル(270MHz，CDC13)δppm1.20(3H，d，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，3.36(1H，q，J＝7.1Hz)，3.41(1H，tt，J＝11.3，4.6Hz)，3.66(1H，t，J＝11.3Hz)，3.68(1H，t，J＝11.3Hz)，4.32(1H，m)，4.44(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，5.03(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，5.33(1H，d，J＝6.0Hz)，5.83(1H，br d，J＝6.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.3-7.45(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s).
实施例14(2R，3R)-3-[[反式-2-[(E)-2-(5-氯-2-噻嗯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与反式-β-(5-氯-2-噻嗯基)丙烯醛(Chem.Abst.51 1284h(1941))反应并进行处理，得到油状的标题化合物，收率50％。
比旋光度[α]D25-75.7°(C＝0.56，CHCl3)NMRスペクト ル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.33(1H，q，J＝7.3Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.62(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.36(1H，m)，4.42(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13.8Hz)，5.02(1H，br s)，5.03(1H，d，J＝13.8Hz)，5.06(1H，d，J＝4.6Hz)，5.88(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.7-6.85(3H，m)，6.78(2H，s)，7.36(1H，m)，7.87(2H，s)。
在乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中将该化合物与1当量的草酸混合，得到熔点53-57℃的草酸盐结晶。
实施例15(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与参考例25中所述的(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应并进行处理，作为主产物得到油状标题化合物，收率67％。
比旋光要[α]D25-69.8°(C＝1.00，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.33(1H，q，J＝7.3Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.62(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.30(1H，m)，4.42(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.06(1H，d，J＝4.6Hz)，5.84(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝15.2，10.6Hz)，6.73(1H，d，J＝15.8Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝15.8，10.6Hz)，7.3-7.45(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.78(2H，s)。
实施例16(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与参考例32中所述的(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应并进行处理，作为主产物得到标题化合物，该化合物是熔点75-85℃(从己烷-乙醚混合溶剂中结晶)的粉末，收率60％。
比旋光度[α]D25-69°(C＝0.56，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDC13)δppm1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.3，4.8Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.35(2H，br t，J＝11.8Hz)，4.41(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.1Hz)，4.99(1H，d，J＝1.6Hz)，5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，5.04(1H，d，J＝4.6Hz)，5.75(1H，dd，J＝15.7，4.6Hz)，6.06(1H，tt，J＝53.0，5.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝15.7，10.2Hz)，6.57(1H，d，J＝15.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝15.0，10.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，s)。
实施例17(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(6-氯-3-吡啶基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与参考例38中所述的(2E，4E)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，4-戊二烯醛反应并进行处理，作为主产物得到标题化合物，该化合物是熔点88-90℃的结晶，收率69％。
比旋光度[α]D25-74°(C＝0.59，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.1Hz)，3.33(1H，q，J＝7.1Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.3，4.7Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.42(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.3Hz)，5.00(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.3Hz)，5.05(1H，d，J＝4.2Hz)，5.84(1H，dd，J＝15.1，4.2Hz)，6.56(1H，d，J＝15.5Hz)，6.58(1H，dd，J＝15.1，10.5Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝15.5，10.5Hz)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.79(2H，s)，8.37(1H，d，J＝2.5Hz)实施例18(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3Z)-4-(4-氯苯基)-5，5，5-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与参考例52中所述的(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4-己二烯醛反应并进行处理，作为主产物得到油状的标题化合物，收率31％。
比旋光度[α]D25-59.4°(C＝0.90，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.33(1H，br q，J＝7.3Hz)，3.40(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.61(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.31(1H，m)，4.43(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.02(1H，s)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.96(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.50(1H，d，J＝11.9Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.9-7.1(1H，m)，7.25-7.4(5H，m)，7.79(2H，s)。
实施例19(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与参考例10中所述的(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应并进行处理，作为主产物得到油状的标题化合物，收率70％。
比旋光度[α]D25-68°(C＝0.50，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.27(3H，d，J＝7.1Hz)，1.99(3H，s)，3.34(1H，q，J＝7.1Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.3，4.8Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，3.66(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.41(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，5.01(1H，s)，5.04(1H，d，J＝14.1Hz)，5.32(1H，d，J＝6.2Hz)，5.66(1H，d，J＝6.2Hz)，6.66 (1H，d，J＝16.1Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.86(1H，d，J＝16.1Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，s)。
实施例20(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与(2E，4E)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应并进行处理，作为主产物得到油状的标题化合物，收率69％。
比旋光度[α]D25-63.4°(C＝1.07，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，2.00(3H，s)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.41(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，3.66(1H，t，J＝11.2Hz)，4.31(1H，m)，4.43(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.2Hz)，5.01(1H，s)，5.04(1H，d，J＝14.2Hz)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.81(1H，dd，J＝16.0，4.6Hz)，6.60(1H，s)，6.63(1H，d，J＝16.0Hz)， 6.7-6.8(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(2H，s)。
实施例21(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-[(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰基]哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 在氮气氛中及0℃下，向参考例14中所述的(2R，3R)-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(哌啶-4-基)硫代]-2-丁醇二盐酸盐150mg(0.340mmol)和二氯甲烷3ml的混合物中添加三乙胺142μl(1.02mmol)，5分钟后添加(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰氯128mg(0.510mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，馏去溶剂，向所得残留物中添加乙酸乙酯，用食盐水洗净。馏去溶剂，将其加到硅胶柱色谱上，用乙酸乙酯溶出，得到无色泡状标题化合物160mg，收率81％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.35(1H，q，J＝7.0Hz)，3.2-3.4(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.83(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.0Hz)，5.09(1H，d，J＝14.0Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.87(1H，d，J＝15.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13421，1695，1686，1617，1591。
マススペクトルm/e582，563，522，500，427，359，299，258，215，187，144，101，82。将参考例16中所述的4-(乙酰基硫代)-1-[(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰基]哌啶327mg(0.875mmol)和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷200mg(0.796mmol)溶解在4ml二甲基甲酰胺中，在氮气氛中添加28％甲醇钠-甲醇溶液129μl(0.613mmol)，然后在50℃下搅拌3小时。冷却后添加乙酸乙酯稀释反应液，先用水、然后用饱和食盐水洗净。馏去溶剂，将所得油状物加到硅胶柱色谱上，用乙酸乙酯溶出，得到无色泡状标题化合物275mg，收率59％。将该化合物与用[制法A]制得的化合物用NMR、IR和MS等各种色谱进行鉴定。
实施例22(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-((E)-4-甲基肉桂酰基)哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
该化合物是按照实施例21中的[制法A]、由(E)-4-甲基肉桂酰氯(Can.J.Chem.45 1001(1967))制得无色泡状物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.37(3H，s)，3.0-3.2(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.35(1H，q，J＝7.0Hz)，4.0-4.2(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，4.84(1H，s)，5.09(1H，d，J＝13.9Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.85(1H，d，J＝15.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.77(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13333，1645，1599。
マススペクトルm/e512，510，452，430，425，367，357，289，229，224，188，145，117，82。
实施例23(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-((E)-4-硝基肉桂酰基)哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
该化合物是按照实施例21中的[制法A]、由(E)-4-硝基肉桂酰氯制得微黄色泡状物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.42(1H，q，J＝6.6Hz)，4.0-4.2(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.89(1H，d，J＝13.9Hz)，4.92(1H，s)，5.15(1H，d，J＝13.9Hz)，6.7-6.9(2H，m)，7.10(1H，d，J＝15.5Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，d，J＝15.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，8.29(1H，s)，8.32(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13361，1649，1612，1518，1345。
マススペクトルm/e544，525，513，483，461，388，365，284，260，224，219，176，144，130，82。
实施例24(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三三唑-1-基)-3-[[1-[((2E，4E)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酰基]哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇
该化合物是按照实施例21中的[制法A]、由(2E，4E)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酰氯制得无色泡状物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.0-3.3(3H，m)，3.34(1H，q，J＝6.6Hz)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz)，4.82(1H，s)，5.08(1H，d，J＝13.9Hz)，6.50(1H，d，J＝14.5Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.8-6.9(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.9Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13395，1639，1616，1596。
マススペクトルm/e608，589，548，526，453，433，385，325，241，224，213，144，127，82。
实施例25(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-[((E)-3-(吡啶-4-基)-丙烯酰基]哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇
该化合物是按照实施例21中的[制法B]、由4-(乙酰基硫代)-1-[((E)-3-(吡啶-4-基)-丙烯酰基]哌啶制得无色泡状物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.35(1H，q，J＝6.6Hz)，3.2-3.4(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，4.86(1H，s)，5.09(1H，d，J＝14.5Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.06(1H，d，J＝15.2Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.37(2H，d，J＝5.9Hz)，7.57(1H，d，J＝15.2Hz)，7.78(1H，s)，7.81(1H，s)，8.64(2H，d，J＝5.9Hz)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13420，1651，1615，1598。
マススペクトルm/e499，439，417，410，365，344，307，275，247，216，144，132，104，82。
实施例26(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
该化合物是按照实施例21中的[制法A]、由参考例19中所述的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(氮杂环丁烷-3-基)硫代]-2-丁醇二盐酸盐制得微黄色泡状物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，d，J＝7.1Hz)，3.32(1H，q，J＝7.1Hz)，4.0-4.3(3H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14.2Hz)，5.05(1H，d，J＝14.2Hz)，5.09(1H，s)，6.43(1H，d，J＝15.7Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(1H，d，J＝15.7Hz)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13376，1656。
マススペクトルm/e554，535，472，384，331，271，224，215，187，127，87。
实施例27(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与(2E，4E)-5-(2，4-二氟苯基)-2，4-戊二烯醛反应，作为主产物得到油状的标题化合物，收率61％。
比旋光度[α]D25-79.1°(c＝1.04，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.3，4.6Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，m)，4.41(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.0Hz)，5.00(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.0Hz)，5.05(1H，d，J＝4.6Hz)，5.79(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.58(1H，dd，J＝15.
2，9.5Hz)，6.65-6.9(6H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.79(2H，s)。
实施例28(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇404mg(1.12mmol)和参考例37中所述的(2E，4E)-5-[6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基]-2，4-戊二烯醛501mg(1.73mmol)溶解在11ml二氯甲烷中，添加对甲苯磺酸一水合物320mg(1.68mmol)和分子筛4A4g，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下将反应液倒入20ml的3％碳酸氢钠水溶液中搅拌5分钟后，过滤除去分子筛，合并有机层并进行干燥，减压馏去溶剂。将908mg所得到的油状物加到使用19g硅胶的柱色谱上，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂溶出，得到油状的标题化合物448mg，收率63％。比旋光度[α]D25-58.6°(c＝0.52，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.2，4.8Hz)，3.62(1H，t，J＝11.2Hz)，3.64(1H，t，J＝11.2Hz)，4.30(1H，ddd，J＝11.2，4.7，2.1Hz)，4.42(1H，ddd，J＝11.2，4.7，2.1Hz)，4.74(2H，brt，J＝12.8Hz)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.05(1H，d，J＝4.5Hz)，5.78(1H，d，J＝15.5，4.5Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.1，4.6Hz)，6.51-6.62(2H，m)，6.65-6.78(3H，m)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.79(2H，s)，8.11(1H，d，J＝2.3Hz)。
实施例29(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-1-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与(2E，4E)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应，作为主产物得到油状的标题化合物，收率31％。NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，1.94(3H，s)，3.34(1H，q，J＝7.3Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.36(1H，t，J＝11.2Hz)，3.65(1H，t，J＝11.2Hz)，4.33(1H，m)，4.44(1H，m)，4.83(1H，d，J＝13.9Hz).4.89(1H，s)，5.02(1H，s)，5.04(1H，d，J＝13.9Hz)，6.41(1H，d，J＝11.2Hz)，6.62(1H，d，J＝15.8Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝15.8，11.2Hz)，7.36(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，s)。
实施例30(RS)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[反式-2-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使参考例55中所示的(RS)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与参考例22所述的反式-4-(三氟甲基)肉桂醛反应，得到无色泡状的标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDC13)δppm1.36(3H，s)，1.37(3H，s)，3.5-3.7(3H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，5.02(2H，s)，5.11(1H，d，J＝4.1Hz)，5.44(1H，s)，6.25(1H，dd，J＝16.2，4.1Hz)，6.84(1H，d，J＝16.2Hz)，7.4-7.6(8H，m)，7.70(1H，s)，7.93(1H，s)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-13404，1618，1508，1328。
マススペクトルm/e587，568，331，298，256，201，159，131。
实施例31(RS)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使参考例55中所述的(RS)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与参考例25所述的(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应，得到无色泡状的标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，s)，1.37(3H，s)，3.4-3.7(3H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，5.01(2H，s)，5.02(1H，d，J＝4.3Hz)，5.39(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝15.2，4.3Hz)，6.59(1H，dd，J＝15.2，10.7Hz)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝15.8，10.7Hz)，7.4-7.6(8H.m)，7.73(1H，s)，7.93(1H，s)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-13398，1679，1619，1328，1126。
マススペクトルm/e614，541，494，478，406，348，256，211。
实施例32(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲硫基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与(2E，4E)-5-[4-(三氟甲硫基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应，作为主产物得到无色泡状标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.1Hz)，3.3-3.5(2H，m)，3.62(1H，t，J＝11.4Hz)，3.64(1H，t，J＝11.4Hz)，4.31(1H，ddd，J＝11.4，4.7，2.1Hz)，4.42(1H，ddd，J＝11.4，4.7，2.1Hz)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，5.06(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，dd，J＝15.7，4.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝15.7，10.3Hz)，6.62(1H，d，J＝15.7Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝15.7，10.3Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H.s)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-13389，1621，1680，1621，1501，1117。
マススペクトルm/e599，580，557，530，500，438，388，376，346，284，258，224，183。
实施例33(2R’，3R’)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R’，3R’)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇与参考例32所述的(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应，作为主产物得到油状的标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，3.16(1H，q，J＝6.6Hz)，3.34(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.58(1H，t，J＝11.2Hz)，3.61(1H，t，J＝11.2Hz)，4.27(1H，m)，4.35(2H，br t，J＝11.9Hz)，4.39(1H，m)，4.57(1H，d，J＝13.9Hz)，4.77(1H，s)，5.02(1H，d，J＝4.6Hz)，5.03(1H，d，J＝13.9Hz)，5.72(1H，dd，J＝15.8，4.6Hz)，6.05(1H，tt，J＝52.8，5.3Hz)，6.5-6.75(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，s)，7.83(1H，s)。
实施例34(2R’，3R’)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例1同样，使(2R’，3R’)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与反式-5-(乙酰基硫代)-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷反应，得到油状的标题化合物，收率71％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，3.17(1H，q，J＝7.0Hz)，3.36(1H，tt，J＝11.3，4.7Hz)，3.59(1H，t，J＝11.3Hz)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，4.27(1H，ddd，J＝11.3，4.7，2.2Hz)，4.39(1H，ddd，J＝11.3，4.7，2.2Hz)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，4.80(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.0Hz)，5.05(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，dd，J＝15.3，4.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝15.3，10.7Hz)，6.64(1H，d，J＝15.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝15.3，10.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，s)，7.83(1H，s).
实施例35(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基亚硫酰基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-丁醇与(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基亚硫酰基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应，作为主产物得到无色泡状标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，3.3-3.5(2H，m)，3.62(1H，t，J＝11.3Hz)，3.64(1H，t，J＝11.3Hz)，4.30(1H，ddd，J＝11.3，4.8，2.3Hz)，4.42(1H，ddd，J＝11.3，4.8，2.3Hz)，4.83(1H，d，J＝14.1Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，5.06(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，dd，J＝15.9，4.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝15.9，10.6Hz)，6.62(1H，d，J＝15.9Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝15.9，10.6Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s)。
マススペクトルm/e616，600，547，400，370，342，284，252，224，183。
实施例36(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]环己基]硫代]-2-丁醇
与实施例1同样，使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与参考例43所述的反式-1-(乙酰基硫代)-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]环氧乙烷反应，得到熔点74-76℃的标题化合物，收率59％。
比旋光度[α]D25-83°(c＝0.90，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.6(4H，m)，1.17(3H，d，J＝7Hz)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.69(1H，tt，J＝12，3Hz)，3.35(1H，q，J＝7Hz)，4.64(1H，s，OH)，4.83(1H，d，J＝15Hz)，5.10(1H，d，J＝15Hz)，5.83(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.22(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.48(1H，d，J＝15Hz)，6.74(1H，t，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝15，10Hz)，7.1-7.5(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，s)，7.84(1H，s)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11615，1500，1325，1125，1068。
マススペクトルm/e563，544，340，310，277，224，159，127。
实施例37(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E，5E)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与参考例28所述的(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯醛反应，作为主产物得到油状的标题化合物，收率65％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，3.33(1H，q，J＝6.6Hz)，3.38(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.61(1H，t，J＝11.2Hz)，3.63(1H，t，J＝11.2Hz)，4.29(1H，m)，4.40(1H，m)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，5.00(1H，s)，5.02(1H，d，J＝14.5Hz)，5.03(1H，d，J＝4.6Hz)，5.74(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.35-6.55(3H，m)，6.59(1H，d，J＝15.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.89(1H，dd，J＝15.2，9.9Hz)，7.35(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，7.79(1H，s)。
实施例38(RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使(RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与参考例25所述的(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛反应，作为主产物得到无色泡状标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.36(6H，s)，3.5-3.6(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，4.2-4.4(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.93(1H，d，J＝14.1Hz)，5.03(1H，d，J＝4.3Hz)，5.23(1H，d，J＝14.1Hz)，5.56(1H，s)，5.84(1H，dd，J＝15.4，4.3Hz)，6.5-6.7(3H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.74(1H，s)，8.05(1H，s)。
实施例39(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[反式-2-[(E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇
与实施例4同样，使(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与参考例48所述的(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔醛反应，作为主产物得到油状的标题化合物，收率70％。
比旋光度[α]D25-65.1°(c＝0.97，CHCl3)NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，3.33(1H，q，J＝7.0Hz)，3.39(1H，tt，J＝11.4，4.9Hz)，3.60(1H，t，J＝11.4Hz)，3.62(1H，t，J＝11.4Hz)，4.30(1H，m)，4.42(1H，m)，5.0-5.1(2H，m)，5.04(1H，d，J＝3.2Hz)，6.12(1H，d，J＝16.0Hz)，6.18(1H，dd，J＝16.0，3.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.36(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，s)。
实施例40(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷1.65g(6.57mmol)与参考例1所述的反式-4-(乙酰基硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷2.00g(8.40mmol)溶解在20ml二甲基甲酰胺中，在氮气氛下添加1.6M甲醇钠-甲醇溶液2.5ml(4.00mmol)，然后在65℃下加热搅拌2小时。冷却后向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗净，干燥后减压馏去溶剂。将所得粗产物加到使用60g硅胶的柱色谱上，用苯-乙酸乙酯(5∶1)混合溶剂溶出，得到固体的标题化合物2.53g(收率91％)。从乙酸乙酯-己烷中再结晶，得到熔点58-60℃的纯品。
比旋光度[α]D25-88°(C＝1.07，CHCl3)赤外吸收スペクトルνmax(CHCl3)cm-13400，1615，1500，1139。
NMRスペクトル(270MHz，CHCl3)δppm1.21(3H，d，J＝7.3Hz)，3.36(1H，q，J＝7.3Hz)，3.48(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.75(1H，t，J＝11.2Hz)，3.77(1H，t，J＝11.2Hz)，4.40(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.51(1H，ddd，J＝11.2，4.6，2.6Hz)，4.84(1H，d，J＝13.9Hz)，5.02(1H，s)，5.05(1H，d，J＝13.9Hz)，5.49(1H，s)，7.7-7.8(2H，m)，7.3-7.45(4H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.79(2H，s)。
参考例1反式-4-(乙酰基硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷
将顺式-2-苯基-4-(对甲苯磺酰氧基)-1，3-二噁烷29.0g(86.8mmol)和硫代乙酸钠盐17.0g(149mmol)溶解在200ml二甲基甲酰胺中，在氮气氛中和115-120℃下加热1小时。冷却后向反应液中加入苯，水洗后馏去溶剂。将所得到的褐色残留物加到硅胶柱色谱上，收集用苯-己烷(2∶1)混合溶剂溶出的级分，从苯-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点95-96℃的标题化合物8.99g，收率43％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm2.37(3H，s)，3.79(2H，t，J＝11.2Hz)，4.03(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，4.31(2H，dd，J＝11.2，4.6Hz)，5.47(1H，s)，7.35-7.5(5H，m)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11690，1383，1146，1084。
マススペクトルm/e238(M+)，237，195，162(100％)，149，116，107，73。
参考例2(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将实施例40中所述的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇253mg溶解在3.5ml甲醇中，添加4N-HCl二噁烷溶液0.35ml，在室温下搅拌30分钟。添加250mgNaHCO3粉末，搅拌10分钟后过滤反应液，减压浓缩滤液。将所得油状物加到使用5g硅胶的柱色谱上，用10％甲醇-乙酸乙酯溶出，得到粘稠油状的标题化合物179mg，收率88％。
比旋光度[α]D25-61°(C＝1.05，CHCl3)赤外吸收スペクトルνmax(CHCl3)cm-13400，1618，1500。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3+D3O)δppm1.20(3H，d，J＝6.5Hz)，3.0-4.0(6H，m)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，6.6-7.0(2H，m)，7.43(1H，td，J＝9，8Hz)，7.74(1H，s)，7.86(1H，s)。
参考例3反式-5-[(4-氯苄基)硫代]-2-苯基-1，3-二噁烷
将55％氢化钠240mg(5.50mmol)用己烷洗净后，使之悬浮于15ml二甲基甲酰胺中，在氮气氛下一面搅拌一面添加4-氯苄基硫醇903mg(5.70mmol)。15分钟后，添加顺式-5-(对甲苯磺酰氧基)-2-苯基-1，3-二噁烷1.66g(4.96mmol)，在75℃下搅拌1小时。冷却后添加苯，先用水、再用食盐水洗涤。馏去溶剂后，将所得结晶残留物从苯-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点95-99℃的鳞片状晶体的标题化合物670mg，收率42％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.67(2H，t，J＝11Hz)，3.72(2H，s)，4.21(2H，dd，J＝11，5Hz)，5.39(1H，s)，7.30(5H，s)，7.38(4H，s)。
参考例42-[(4-氯苄基)硫代]-1，3-丙二醇
反式-5-[(4-氯苄基)硫代]-2-苯基-1，3-二噁烷750mg溶解在10mg甲醇中，添加1ml4N氯化氢-二噁烷溶液，在室温下搅拌1小时。添加750mg碳酸氢钠(粉末)，搅拌15分钟后过滤除去固体，馏去溶剂。向残留物中添加乙酸乙酯，过滤除去不溶物，将所得到的结晶从苯-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点70-75℃的标题化合物468mg，收率86％。
参考例5反式-5-[(4-氯苄基)硫代]-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷
将2-[(4-氯苄基)硫代]-1，3-丙二醇341mg(1.46mmol)和(E)-4-(三氟甲基)-α-甲基肉桂醛375mg(1.75mmol)溶解在12ml苯中，添加3mg对甲苯磺酸，在氮气氛下加热回流2小时。冷却后用碳酸氢钠水溶液洗净，馏去溶剂，将所得残留物加到使用15g的硅胶柱色谱上。收集用己烷-乙酸乙酯(9∶1)的混合溶剂溶出的级分，用己烷洗涤所得到的固体，得到熔点93-95℃的标题化合物370mg，收率59％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.87(3H，s)，2.99(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，3.58(2H，dd，J＝11.9，11.2Hz)，3.73(2H，s)，4.15(2H，dd，J＝11.9，4.6Hz)，4.87(1H.s)，6.68(1H，br s)，7.25-7.3(4H，m)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz)，7.57(2H，d，J＝7.9Hz)。
参考例6反式-5-[(4-氯苄基)亚硫酰基]-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷
将反式-5-[(4-氯苄基)硫代]-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷382mg(0.89mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，在0℃下添加间氯过苯甲酸(纯度85％)188mg(0.92mmol)，搅拌15分钟。用碳酸氢钠水溶液洗涤反应液，馏去溶剂，用乙酸乙酯-己烷混合溶剂洗涤所得到的固体，得到熔点192-194℃的标题化合物328mg，收率83％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm1.88(3H，d，J＝1.5Hz)，2.8-3.3(1H.m)，3.8-4.5(4H，m)，4.01(2H，s)，4.95(1H，s)，6.73(1H，br s)，7.15-7.75(8H，m)。
参考例7反式-4-(乙酰基硫代)-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷
将反式-5-[(4-氯苄基)亚硫酰基]-2-[(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷309mg(0.696mmol)溶解在8ml的四氢呋喃-乙腈(1∶1)混合溶剂中，添加2，6-二甲基吡啶500mg(4.67mmol)。在0℃下一面搅拌一面用大约5分钟时间滴加三氟乙酸酐500mg(2.4mmol)。10分钟后添加约5ml碳酸氢钠水溶液，搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂后，将所得油状残留物(约350mg)溶解在5ml二氯甲烷中，在0℃下添加210mg三乙胺，接着添加109mg乙酰氯。5分钟后水洗反应液，馏去溶剂后将残留物加到使用10g硅胶的柱色谱上。用己烷-苯(1∶1-1∶2)混合溶剂溶出，得到标题化合物的结晶体186mg(收率77％)。由苯-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点128-129℃的板状晶体。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.92(3H，s)，2.36(3H，s)，3.70(2H，t，J＝11.2Hz)，3.96(1H，tt，J＝11.2，4.6Hz)，4.25(2H，dd，J＝11.2，4.6Hz)，4.94(1H，8)，6.70(1H，br s)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)。
参考例8(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯
将55％氢化钠45mg(1.03mmol)用己烷洗净，然后悬浮于3ml1，2-二甲氧基乙烷中，在氮气氛中、0℃下一面搅拌一面添加3-甲基-4-膦酰基丁烯酸三乙酯273mg(1.03mmol)。15分钟后，添加4-(三氟甲基)苯甲醛100mg(0.57mmol)，搅拌10分钟。向反应液中添加冰-水，然后用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，将所得粗产物加到使用5g硅胶的柱色谱上，用乙酸乙酯-己烷(4∶96)混合溶剂溶出，得到标题化合物的(2E，4E)异构体和(2Z，4E)异构体的5∶1油状混合物159mg，收率97％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm(2E，4E)-異性体，1.31(3H，t，J＝6.6Hz)，2.41(3H，s)，4.20(2H，q，J＝6.6Hz)，5.95(1H，s)，6.86(1H，d.J＝16.5Hz)，6.95(1H，d，J＝16.5Hz)，7.5-7.65(4H，m)(2E，4E)-異性体(主だシゲナル)，2.14(3H，s)，5.82(1H，s)，6.92(1H，d，J＝16.5Hz)，8.49(1H，d，J＝16.5Hz)。
参考例9(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇
将参考例8所述的(4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯((2E)/(2Z)＝5/1)150mg(0.53mmol)溶解在2ml甲苯中，在0℃下一面搅拌一面添加1.5M二异丁基氢化铝-甲苯溶液0.7ml(1.06mmol)。20分钟后添加冰-水，搅拌10分钟，用氟镁石过滤除去不溶物。用乙酸乙酯萃取，干燥后馏去溶剂得到油状物。将其加到使用5g硅胶的柱色谱上，用30-40％乙酸乙酯-己烷混合溶剂溶出，得到90mg油状的标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.34(1H，br s)，1.93(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6.5Hz)，5.87(1H，t，J＝6.5Hz)，6.58(1H，d.J＝16.1Hz)，6.88(1H，d，J＝16.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)。
参考例10(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛
将(2E，4E)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇460mg(1.90mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，添加5g活性二氧化锰，在室温下搅拌30分钟。过滤除去固体物，浓缩滤液后用硅胶柱色谱提纯(溶出溶剂4％乙酸乙酯-己烷)，得到460mg油状的标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm2.41(3H，s)，6.13(1H，d.J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝16.1Hz)，7.09(1H，d，J＝16.1Hz)，7.55-7.7(4H，m)，10.19(1H，d，J＝8.0Hz).参考例114-(乙酰基硫代)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶
将1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲磺酰氧基)哌啶4.12g(14.7mmol)溶解在40ml二甲基甲酰胺中，添加硫代乙酸钾2.53g(2.21mmol)，在氮气氛及105℃下搅拌4小时。冷却后用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，馏去溶剂，将所得残留物加到硅胶柱色谱上，收集用己烷-乙酸乙酯(5∶1)混合溶剂溶出的级分，得到油状的标题化合物5.19g，收率81％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.5-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.33(3H，s)，3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.8-3.9(2H，m)。
マススペクトルm/e259，244，216，202，186，183，160，144，127，116，97，84，57。
参考例121-(叔丁氧基羰基)-4-巯基哌啶
将4-(乙酰基硫代)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶520mg(2mmol)溶解在无水甲醇中，在冰冷却及氮气氛中添加28％甲醇钠-甲醇溶液420μl(2mmol)，搅拌40分钟。再添加173μl乙酸，室温下馏去溶剂后，用乙酸乙酯稀释残留物，依次用碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，馏去溶剂，得到430mg橙红色油。该产物不需要提纯，直接用于后续的反应中。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.5-1.6(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.8-3.0(3H，m)，3.9-4.1(2H，m)。
マススペクトルm/e217，202，184，161，144，127，117，84，82。
参考例13(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇
将参考例12中所述的1-(叔丁氧基羰基)-4-巯基哌啶(2mmol)溶解在6ml二甲基甲酰胺中，在0℃及氮气氛中添加55％氢化钠86mg(1.97mmol)，然后在该温度下搅拌20分钟。添加(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷503mg(2.00mmol)，然后在60℃下搅拌3小时。冷却后向反应液中加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤。馏去溶剂，将所得油状物加到硅胶柱色谱上，用乙酸乙酯溶出，得到油状目的化合物557mg，收率53％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，1.47(9H，s)，1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.9-3.1(3H，m)，3.34(1H，q，J＝6.6Hz)，3.9-4.1(2H，m)，4.77(1H，s)，4.82(1H，d，J＝14.2Hz)，5.09(1H，d，J＝14.2Hz)，6.7-6.8(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.77(1H，s)，7.82(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13401，1691。
マススペクトルm/e468，408，395，365，321，284，253，224，188，166，144，127。
参考例14(2R，3R)-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(哌啶-4-基)硫代]-2-丁醇二盐酸盐
将(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇557mg(1.05mmol)溶解在20ml乙酸乙酯中，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液2.63ml(10.5mmol)，在40℃下搅拌8小时。冷却后滤取析出的固体，用己烷洗涤，得到无色粉末状目的化合物460mg，收率100％。
NMRスペクトル(270MHz，DMSO-d6+CDCl3)δppm1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.8-2.0(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.1-3.4(3H，m)，3.74(1H，q，J＝6.6Hz)，4.79(1H，d，J＝14.2Hz)，5.05(1H，d，J＝14.2Hz)，5.3-5.6(1H，br s)，6.8-6.9(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.79(1H，s)，8.28(1H，s)。IRスペクトルνmaxKBrcm-13366，3094，2725，2483。マススペクトルm/e368，308，286，284，253，224，213，183，165，144，116，113，84。
参考例154-(乙酰基硫代)哌啶盐酸盐
将参考例11中所述的4-(乙酰基硫代)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶1.25g(4.82mmol)溶解在45ml乙酸乙酯中，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液12.0ml(48.2mmol)，在50℃下搅拌4小时。冷却后滤取析出的固体，用己烷洗涤，得到微黄色粉末状目的化合物885mg，收率94％。
NMRスペクトル(270MHz，CD3OD)δppm1.8-2.0(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.35(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)。
参考例164-(乙酰基硫代)-1-[(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰基]-哌啶
将4-(乙酰基硫代)哌啶盐酸盐1.28g(6.53mmol)悬浮在17ml二氯甲烷中，在冰冷却及搅拌下滴加三乙胺2.27ml(16.3mmol)。然后滴加在6ml二氯甲烷中溶解(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酰氯1.80g(7.18mmol)的溶液，在该温度下搅拌1小时。将反应混合物加到硅胶柱色谱上，用己烷-乙酸乙酯(2∶1-1∶1)混合溶剂溶出，得到微黄色目的化合物的固形物2.32g，收率95％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.5-1.7(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.34(3H，s)，3.1-3.3(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.2-4.4(1H，m)，6.85(1H，d，J＝15.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz)。
マススペクトルm/e373，330，298，256，228，215，187，158，136，116，101。
参考例173-(乙酰基硫代)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷
该化合物是按参考例11所述、由1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷制得的橙色油状物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.44(9H，s)，2.33(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，4.1-4.2(1H，m)，4.37(2H，t，J＝9.0Hz).
参考例18(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]硫代]-2-丁醇
该化合物是按参考例12和13所述、由3-(乙酰基硫代)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷制得的浅黄色泡状物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.13(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，3.27(1H，q，J＝7.1Hz)，3.7-3.9(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.84(1H，d，J＝14.1Hz)，4.98(1H，s)，5.04(1H，d，J＝14.1Hz)，6.7-6.9(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.78(1H，s)，7.80(1H，s)。
IRスペクトルνmaxKBrcm-13405，1701。
マススペクトルm/e441，425，385，367，341，311，284，252，224，199，183，165，141，127，88。
参考例19(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[(氮杂环丁烷-3-基)硫代]-2-丁醇二盐酸盐
该化合物是按参考例14所述、由(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]硫代]-2-丁醇制得的微黄色粉末。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，3.52(1H，q，J＝6.6Hz)，3.9-4.3(3H，m)，4.3-4.6(2H，m)，4.98(1H，d，J＝14.2Hz)，5.43(1H，d，J＝14.2Hz)，6.6-6.9(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，8.40(1H，s)，8.95(1H，s)，9.0-9.6(1H，br)。
参考例20反式-4-(三氟甲基)肉桂酸乙酯
将55％氢化钠903mg(20.7mmol)用己烷洗净后，悬浮于60ml 1，2-二甲氧基乙烷中，在氮气氛中、0℃下一面搅拌、一面滴加膦酰基乙酸三乙酯4.63g(20.7mmol)。15分钟后，在该温度下添加4-(三氟甲基)苯甲醛2.00g(11.5mmol)，搅拌15分钟。向反应液中添加乙酸乙酯并水洗。干燥后馏去溶剂，将所得到的油状残留物加到使用硅胶的柱色谱上，用4％乙酸乙酯-己烷溶出，得到熔点31-32.5℃的标题化合物，收率98％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，4.48(2H，q，J＝7.3Hz)，6.51(1H，d，J＝16.2Hz)，7.66(4H，s)，7.69(1H，d，J＝16.2Hz)。
参考例21反式-4-(三氟甲基)肉桂醇
将反式-4-(三氟甲基)肉桂酸乙酯3.00g(12.3mmol)溶解在15ml甲苯中，在0℃下一面搅拌一面添加1.5M二异丁基氢化铝-甲苯溶液16.4ml(24.6mmol)。20分钟后添加冰-水，搅拌10分钟，用氟镁石过滤去除不溶物。用乙酸乙酯萃取，干燥后馏去溶剂，得到结晶性的残留物。由苯-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点53-55℃的标题化合物2.36g，收率96％。
NMRスペクトル(270Mz，CDCl3)δppm1.55(1H，t，J＝5.9Hz)，4.37(2H，br t)，6.46(1H，dt，J＝16.2，5.3Hz)，6.67(1H，d，J＝16.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)。
参考例22反式-4-(三氟甲基)肉桂醛
将反式-4-(三氟甲基)肉桂醇2.15g溶解在30ml二氯甲烷中，在0℃下添加14g活性二氧化锰，搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。过滤去除固体物，浓缩滤液，得到结晶性残留物。由苯-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点60-61℃的标题化合物，收率90％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.78(1H，dd，J＝16.2，7.3Hz)，7.53(1H，d，J＝16.2Hz)，7.69(4H，s)，9.76(1H，d，J＝7.3Hz)。
IRスペクトルmax(KBr)cm-11680，1630，1321，1173，1123，1066。
マススペクトルm/e200(M+)，199，171，151，145，131(100％)，103，102。
参考例23(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯
将55％氢化钠4.51g(103mmol)用己烷洗净后，悬浮于70ml 1，2-二甲氧基乙烷中，在氮气氛中、0℃下一面搅拌、一面滴加膦酰基丁烯酸三乙酯25.9g(103mmol)。15分钟后，在该温度下添加4-(三氟甲基)苯甲醛10.0g(57.4mmol)，搅拌10分钟。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，将所得到的油状残留物加到使用硅胶的柱色谱上，用6％乙酸乙酯-己烷溶出，得到油状标题化合物11.2g，收率72％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，6.05(1H，d，J＝15.2Hz)，6.85-7.0(2H，m)，7.44(1H，ddd，J＝15.2，7.9，2.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)。参考例24
(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇
与参考例21同样，用二异丁基氢化铝处理(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯，以定量的收率得到标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.28(2H，t，J＝5.9Hz)，6.04(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.45(1H，dd，J＝15.2，10.6Hz)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，6.87(1H，dd，J＝15.8，10.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)。
参考例25(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛
与参考例22同样，用活性二氧化锰处理(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇，得到标题化合物，收率92％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.33(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，7.0-7.35(3H.m)，7.60(2H，d，J＝8，6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，9.65(1H，d，J＝7.3Hz).
参考例26(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯酸乙酯
与参考例20同样，使(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛与膦酰基乙酸三乙酯反应，得到标题化合物，收率95％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，5.96(1H，d，J＝15.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝15.2，11.2Hz)，6.72(1H，dd，J＝15.2.10.6Hz)，6.73(1H，d，J＝15.8Hz)，6.94(1H，dd.J＝15.8，10.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝152，11.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)。
参考例27(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯-1-醇
与参考例21同样，用二异丁基氢化铝处理(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯酸乙酯，得到标题化合物，收率90％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.41(1H，t，J＝5.3Hz)，4.25(2H，t，J＝5.3Hz)，5.95(1H，dt，J＝15.0，5.3Hz)，6.3-6.5(3H，m)，6.57(1H，d，J＝15.2Hz)，6.90(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)。
参考例28(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯醛
与参考例22同样，用活性二氧化锰处理(2E，4E，6E)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4，6-庚三烯-1-醇，得到标题化合物，收率88％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.23(1H，dd，J＝15.2，7.9Hz)，6.62(1H，dd，J＝14.5，11.2Hz)，6.82(1H，d，J＝15.8Hz)，6.84(1H，dd，J＝14.5，9.9Hz)，6.98(1H，dd，J＝15.8，9.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝15.2，11.2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，9.62(1H，d，J＝7.9Hz)。
参考例294-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲醛
将55％氢化钠1.90g(43.5mmol)用己烷洗净后，将其悬浮于25mlN，N-二甲基乙酰胺中，在氮气氛中及0℃下缓慢添加4-羟基苯甲醛5.3g(43mmol)。待氢气的产生平息下来后，添加2，2，3，3-四氟丙基对甲苯磺酸酯11.14g(39mmol)，在120℃下加热搅拌2小时15分钟。反应液冷却后，添加苯-己烷(1∶1)混合溶剂并水洗。干燥后馏去溶剂，得到油状标题化合物8.85g，收率96％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.45(2H，br t，J＝11.9Hz)，6.06(1H，tt，J＝53.3，4.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，9.93(1H，s)。
参考例30(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯
与参考例23同样，使4-(2，2，3，3-四氟丙氧基苯甲醛与膦酰基丁烯酸三乙酯反应，得到熔点65-66℃的标题化合物，收率74％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.37(2H，br t，J＝11.9Hz)，5.95(1H，d，J＝15.2Hz)，δ.06(1H，tt，J＝53.5，4.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝15.2，9.9Hz)，6.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝15.2，9.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)。
参考例31(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇
与参考例21同样，用二异丁基氢化铝处理(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯，得到熔点95-97℃的标题化合物，收率95％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.39(1H，t，J＝～5Hz)，4.25(2H，t，J＝5.9Hz)，4.34(2H，br t，J＝11.9Hz)，5.94(1H，dt，J＝15.1，5.9Hz)，6.06(1H，tt，J＝53.2，4.8Hz)，6.40(1H，dd，J＝15..1，10.3Hz)，6.50(1H，d，J＝15.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝15.5，10.3Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)。
参考例32(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯醛
与参考例22同样，用活性二氧化锰处理乙基(2E，4E)-5-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇，得到熔点53-55℃的标题化合物，收率96％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.38(2H，br t，J＝11.9Hz)，6.06(1H，tt，J＝52.8，4.6Hz)，6.25(1H，dd，J＝15.2，7.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝15.8，9.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝15.2，9.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，9.61(1H，d，J＝7.9Hz)。
参考例33反式-4-(三氟甲氧基)肉桂醛
在7.5ml甲苯中及氮气氛下，将4-(三氟甲氧基)苯甲醛570mg(3.0mmol)和(三苯基亚正膦基)乙醛913mg(3.0mmol)加热回流1小时45分钟。减压馏去甲苯，在使用20g硅胶的柱色谱上提纯所得到的残留物。收集用乙酸-己烷(1∶10)在混合溶剂溶出的级分，得到油状的标题化合物387mg，收率60％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.70(1H，dd，J＝15.8，7.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，9.72(1H，d，J＝7.3Hz)IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11680，1508，1259。マススペクトルm/e216(M+)，215，187，175，162，131(100％)，119，101。
参考例346-(2，2，3，3-四氟丙氧基)烟酸乙酯
将55％氢化钠840mg(19.3mmol)用己烷洗净后，悬浮于40ml二甲基甲酰胺中，在氮气氛中及0℃下缓慢添加2，2，3，3-四氟丙醇3.00g(22.7mmol)。待氢气的产生停止后，在该温度下用约30分钟滴加将6-氯烟酸乙酯3.40g(18.3mmol)溶解在15ml二甲基甲酰胺中得到的溶液。滴加完毕后搅拌30分钟，将反应液倒入冰水中，用苯萃取。干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱[用苯-己烷(1∶1)混合溶剂溶出]提纯制得的油状物。得到油状标题化合物4.42g，收率86％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.81(2H，br t，J＝12.6Hz)，6.00(1H，tt，J＝53.0，4.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.83(1H，d，J＝2.5Hz)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11717，1604，1280，1119。マススペクトルm/e281(M+)，236(100％)，180，152，151，123，122，93。
参考例352-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-5-(羟甲基)吡啶
与参考例21同样，用二异丁基氢化铝还原6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)烟酸乙酯，得到油状的标题化合物，收率100％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.69(1H，t，J＝5.8Hz)，4.66(2H，d，J＝5.8Hz)，4.74(2H，brt，J＝12.8Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.1，4.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.12(1H，d，J＝2.5Hz)。マススペクトルm/e239(M+)，210，188，168，138(100％)，109，108，78参考例366-(2，2，3，3-四氟丙氧基)烟酰醛
与参考例22同样，用活性二氧化锰处理2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-5-(羟甲基)吡啶，得到油状的标题化合物，收率96％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.86(2H，br t，J＝12.8Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.3，4.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)。マススペクトルm/e237(M+)，186，166，136(100％)，107，106，78。
参考例37(2E，4E)-5-[6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基]-2，4-戊二烯醛
按参考例23、24、25中所述，分三道工序由6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)烟酰醛制得熔点88-89℃的标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm4.78(2H，br t，J＝12.6Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.3，4.5Hz)，6.28(1H，dd，J＝15.2，7.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，6.85-7.0(2H，m)，7.25(1H，ddd，J＝15.2，7.8，2.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，9.63(1H，d，J＝7.9Hz).
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11677，1626，1591，1488，1290，1120。
マススペクトルm/e289(M+)，260，188，178，160，145，128，117，81，69(100％)。
参考例38(2E，4E)-5-[6-氯-3-吡啶基)-2，4-戊二烯醛
按参考例23、24、25中所述，分三道工序由6-氯烟酰醛制得油状标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.32(1H，dd，J＝15.2，7.8Hz)，6.96(1H，d，J＝15.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝15.4，9.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝15.2，9.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，8.48(1H，d，J＝2.5Hz)，9.66(1H，d，J＝7.8Hz)参考例39[4-[4-氯苄基)硫代]亚环己基]甲基甲醚
将55％氢化钠146mg(3.34mmol)用己烷洗净，然后悬浮于18ml二甲基亚砜中，在55℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，添加甲氧基甲基氯化三苯鏻1.26g(3.34mmol)。然后添加在5ml二甲基亚砜中溶解4-[(4-氯苄基)硫代]环己酮426mg(1.67mmol)的溶液。向混合物中添加水，用甲苯萃取。干燥后馏去溶剂，将所得到的粗产物加到使用20g硅胶的柱色谱上，用二氯甲烷-己烷(1∶4)混合溶剂溶出，得到油状标题化合物370mg，收率78％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.2-1.5(2H，m)，1.7-2.0(3H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.53(3H，s)，3.71(2H，s)，5.77(1H，s)，7.27(4H，s)IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-12935，1689，1491，1443，1123。
マススペクトルm/e282，157，124，109。
参考例40反式-4-[(4-氯苄基)硫代]环己烷羧醛
将[4-[(4-氯苄基)硫代]亚环己基]甲基甲醚955mg(3.4mmol)溶解在20ml丙酮中，添加5ml水，再添加1ml5N盐酸。在55℃下将该混合物搅拌20分钟。减压浓缩混合物，用乙酸乙酯萃取残留物。干燥后馏去溶剂，将所得粗产物加到使用15g硅胶的柱色谱上，用二氯甲烷-己烷(1∶3)混合溶剂溶出，得到标题化合物的反式异构体和顺式异构体的1∶1油状混合物865mg，收率95％。
将该产物在15ml0.07当量甲醇钠-甲醇溶液中及室温下搅拌2.3小时。添加0.2ml乙酸，用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤。干燥后馏去溶剂，得到标题化合物的反式异构体与顺式异构体的4∶1的固体混合物865mg。由乙醚-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点44-46℃的标题反式异构体220mg。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.2-1.5(4H，m)，1.9-2.15(2H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.35-2.55(1H，m)，3.73(2H，s)，7.27(5H，s)，9.61(1H，s)シス異性体は、δ3.67(2H，s)ぉょひδ9.64(1H，s)にシゲナルを呈した。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-12927，1732，1493，1448，1092。
マススペクトルm/e268，240，127，125，110。
参考例414-氯苄基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯]环己基硫醚
将55％氢化钠50mg(1.14mmol)用己烷洗净，然后悬浮于7ml二甲基亚砜中，在55℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，添加氯化[(E)-4-(三氟甲基)肉桂基]三苯鏻607mg(1.26mmol)。再添加反式-4-[(4-氯苄基)硫代]环己烷羧醛170mg(0.63mmol)，在室温下搅拌15分钟。用甲苯稀释该混合物，用水和食盐水洗涤。干燥后馏去溶剂，将所得粗产物加到使用5g硅胶的柱色谱上，用二氯甲烷-己烷(1∶2)混合溶剂溶出。将溶出物由己烷中再结晶，得到熔点142-144℃的标题化合物86mg，收率31％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.3(2H，m)，1.3-1.5(2H，m)，1.7-2.0(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.64(1H，tt，J＝12，4Hz)，3.74(2H，s)，5.81(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.20(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.81(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.29(4H，s)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-11641，1612，1490，1326，1167，1127，1069。
マススペクトルm/e436，417，403，311，277，235，159，125。
参考例424-氯苄基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯基]环己基亚砜
将4-氯苄基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯基]环己基硫醚211mg(0.48mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，在0℃下添加间-氯过苯甲酸(纯度80％)104mg(0.48mmol)，搅拌5分钟。添加亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤有机层。干燥后馏去溶剂，将所得粗产物由乙酸乙酯-己烷混合溶剂中再结晶，得到熔点212-214℃的标题化合物168mg，收率77％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.3(2H，m)，1.5-1.8(2H，m)，1.9-2.3(5H，m)，2.42(1H，tt，J＝12，4Hz)，3.87(1H，d，J＝13Hz)，3.97(1H，d，J＝13Hz)，5.80(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.22(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，6.80(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，IRスペクトルνmax(KBr)cm-11612，1492，1325，1168，1128，1069。
マススペクトルm/e452，436，327，278，277，159，125。
参考例43反式-1-(乙酰基硫代)-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]环己烷
将4-氯苄基反式-4-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯基]环己基亚砜178mg(0.39mmol)溶解在四氢呋喃-乙腈(8∶3)混合溶剂11ml中，添加2，6-二甲基吡啶168mg(1.57mmol)。在0℃下一面搅拌一面添加三氟乙酸酐165mg(0.79mmol)。3分钟后添加碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂后，将所得油状残留物溶解在10ml二氯甲烷中，在0℃下添加三乙胺119mg(1.17mmol)，接着添加乙酰氯62mg(0.79mmol)。1小时后用乙酸乙酯稀释反应液，用碳酸氢钠和食盐水洗涤。干燥后馏去溶剂，将所得粗产物加到使用5g硅胶的柱色谱上，用二氯甲烷-己烷(1∶1)混合溶剂溶出，再用口-バ-カラム(GroβeB，乙酸乙酯-己烷(1∶19)混合溶剂)提纯，得到熔点113-115℃的标题化合物98mg，收率70％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.2-1.5(4H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.31(3H，s)，3.37(1H，tt，J＝12，4Hz)，5.82(1H，dd，J＝15，7Hz)，6.20(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.81(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)。
IRスペクトルνmax(KBr)cm-11688，1613，1326，1157，1117，1068。
マススペクトルm/e354，335，311，277，235，159。参考例443-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙炔-1-醇
将4-溴-α，α，α-三氟甲苯5.0g(22mmol)和丙炔醇1.25g(22mmol)溶解在50ml二乙胺中，添加氯化双(三苯膦)钯(II)80mg(0.11mmol)和碘化铜(I)40mg(0.22mmol)，然后在50℃下搅拌35分钟。补加氯化双(三苯膦)钯(II)40mg(0.06mmol)，再搅拌35分钟。冷却至室温后用苯稀释混合物并过滤，用水洗涤滤液，干燥后馏去溶剂，将所得粗产物加到使用50g硅胶的柱色谱上用乙酸乙酯-己烷(3∶17)混合溶剂溶出化合物，得到油状标题化合物2.21g，收率50％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.8(1H，br，OH)，4.52(2H，s)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.57(2H，d，J＝9Hz)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-13610，1618，1324，1172，1133，1069 1019.844マススペクトルm/e200，183，171，151，131.
参考例453-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙炔醛
将3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙炔-1-醇2.21g(11.0mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，在冰冷却下用1.7小时添加Dess-Martin试剂7.43g(17.5mmol)。添加苯，过滤除去不溶物，浓缩滤液，得到油状的标题化合物1.83g，收率84％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，9.45(1H，s)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-12197，1664，1324，1175，1138。
マススペクトルm/e198，197，170，151，120.
参考例46(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔酸乙酯
将55％氢化钠181mg(4.54mmol)用己烷洗净，然后悬浮于10ml1，2-二甲氧基乙烷中，在氮气氛中及0℃下一面搅拌一面添加4-膦酰基乙酸三乙酯1.02g(4.54mmol)。20分钟后添加3-[4-三氟甲基苯基)]-2-丙炔醛500mg(2.52mmol)搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释反应液，添加冰，用水洗涤有机层。馏去溶剂，将所得粗产物加到使用15g硅胶的柱色谱上，用苯溶出，得到油状标题化合物488mg，收率72％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.5-7.7(4H，m)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11712，1622，1316，1174，1134。
マススペクトルm/e268，240，223，195，183，175。
参考例47(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔-1-醇
将(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔酸乙酯480mg(1.79mmol)溶解在4ml甲苯中，在0℃下一面搅拌一面添加1.5M二异丁基氢化铝-甲苯溶液2.38ml(3.58mmol)。10分钟后加入冰，用氟镁石过滤除去不溶物。干燥有机层，然后馏去溶剂，将所得粗产物加到使用15g的硅胶的柱色谱上，用乙酸乙酯-己烷(3∶17)混合溶剂溶出，得到油状的标题化合物353mg，收率87％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.60(1H，br，OH)，4.31(2H，br)，5.99(1H，d，J＝16Hz)，6.40(1H，dt，J＝16，5Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.57(2H，d，J＝9Hz)。
参考例48(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔醛
将(E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-戊烯-4-炔-1-醇350mg(1.56mmol)溶解在4ml二氯甲烷中，添加3.5g活性二氧化锰，在室温下搅拌30分钟。过滤去除固体物。浓缩滤液后加到使用10g的硅胶的柱色谱上，用乙酸乙酯-己烷(1∶24)混合溶剂溶出，得到油状的标题化合物245mg，收率70％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.58(1H，dd，J＝16.8Hz)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，7.63(4H，s)，9.65(1H，d，J＝8Hz)。
IRスペクトルνmax(CHCl3)cm-11670，1325，1132，1119，1107，1072，845マススペクトルm/e224，196，195，175，170，146。
参考例49(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂酸甲酯
将双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)膦酸酯150mg(0.47mmol)溶解在10ml四氢呋喃中，在氮气氛中和-78℃下一面搅拌一面滴加0.5M六甲基二硅氮(silazide)钾-甲苯溶液0.94ml(0.47mmol)。随后添加18-冠醚-6 622mg(2.36mmol)，搅拌20分钟后，添加在1ml四氢呋喃中溶解4’-氯-2，2，2-三氟乙酰苯98mg(0.47mmol)的溶液。将反应液缓慢升温到室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，使用硅胶柱色谱(用4％乙酸乙酯-己烷溶出)提纯所得粗产物，得到油状的标题化合物89mg(收率70％、含有约1/10(E)-异构体)。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm3.85(3H，s)，6.34(1H，s)，7.34(2H，d.
J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)。
参考例50(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂醛
按参考例21、22所述，分二道工序由(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂酸甲酯制得油状的标题化合物，收率81％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.36(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，10.21(1H，dq，J＝7.3，2.0Hz)。
参考例51(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4-己二烯酸甲酯
与参考例23同样，使(Z)-4-氯-β-(三氟甲基)肉桂醛与膦酰基丁烯酸三甲酯反应，得到油状的标题化合物，收率约90％(用柱色谱分离提纯)。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm3.81(3H，s)，6.15(1H，d，J＝15.2Hz)，6.59(1H，d，J＝11.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，ddq，J＝15.2，11.9，2.0Hz)。参考例52(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4己二烯醛
按参考例21、22所述，分二道工序由(2E，4Z)-5-(4-氯苯基)-6，6，6-三氟-2，4-己二烯酸甲酯制得油状的标题化合物，收率71％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm6.37(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，6.72(1H，d，J＝11.9Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，ddq，J＝15.2，11.9，2Hz)，9.74(1H，d，J＝7.3Hz)。
参考例532-甲基-2-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-4’-(三氟甲基)苯丙酮
将2-溴-2-甲基-4’-(三氟甲基)苯丙酮619mg(2.10mmol)溶解在3.8ml二甲基甲酰胺中，在氮气氛中及室温下一面搅拌一面添加28％甲醇钠-甲醇溶液0.44ml(2.10mmol)。30分钟后添加水，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，得到固体的标题化合物860mg，收率～100％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.61(6H，s)，4.42(1H，tt，J＝11.6，5.0Hz)，3.64(2H，t，J＝11.6Hz)，4.12(2H，dd，J＝11.6，5.0Hz)，5.38(1H，s)，7.3-7.5(5H，m)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，8.19(2H，d，J＝8.2Hz)。
参考例54(RS)-3-甲基-3-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在5.7ml叔丁醇中及80℃下，将2-甲基-2-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-4’-(三氟甲基)苯丙酮680mg(1.66mmol)、三甲基碘化锍547mg(2.49mmol)、氢氧化钾381mg(6.79mmol)和1，2，4-三唑264mg(3.82mmol)加热搅拌6小时，冷却后分配到氯仿和水中，分离氯仿层，干燥后馏去溶剂。将所得到的油状物加到使用硅胶的柱色谱上，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂溶出，得到泡状的标题化合物605mg，收率74％。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.38(3H，s)，1.39(3H，s)，3.55-3.8(3H，m)，4.33(1H，m)，4.54(1H，m)，5.02(2H，s)，5.37(1H，s)，5.44(1H，s)，7.3-7.6(5H，m)，7.73(1H，s)，7.94(1H，s)。
参考例55(RS)-3-[(1，3-二羟基-2-丙基)硫代]-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
与参考例2同样，在甲醇中用HCl处理(RS)-3-甲基-3-[(反式-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，得到泡状的标题化合物。
NMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm1.30(3H，s)，1.42(3H，s)，3.35(1H，m)，3.55-3.8(3H，m)，3.96(1H，dd，J＝10.9，5.41Hz)，4.83(3H，s)，5.26(1H，d，J＝14.6Hz)，5.34(1H，d，J＝14.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)。
参考例562-(对甲苯磺酰氧基)-1，3-丙二醇
将顺式-2-苯基-4-(对甲苯磺酰氧基)-1，3-二噁烷5.00g溶解在50ml甲醇中，添加4N-HCl二噁烷溶液5ml，在室温下搅拌2小时。添加3.5gNaHCO3粉末，搅拌10分钟后过滤反应液，减压浓缩滤液。将所得到的油状物加到使用硅胶的柱色谱上，用乙酸乙酯溶出，得到油状的标题化合物3.70g，收率100％。
NMRスペクトル(60MHz，CDCl3)δppm2.40(3H，s)，3.30(2H，s)，3.73(4H，d，J＝4.5Hz)，4.55(1H，quintet，J＝4.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz)。
参考例57顺式-4-(对甲苯磺酰氧基)-2-[(1E，3E)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷
将2-(对甲苯磺酰氧基)-1，3-丙二醇200mg(0.81mmol)和(2E，4E)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-戊二烯醛206mg(0.91mmol)溶解在4.5ml二氯甲烷中，添加15mg对甲苯磺酸和0.8g分子筛4A，在0℃下搅拌1小时。向反应液中添加碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后过滤除去分子筛，用二氯甲烷萃取。馏去溶剂，使用硅胶分取用薄层色谱(展开溶剂20％乙酸乙酯-己烷)分离所得油状物，分别得到极性较低的反式异构体油状物107mg(收率29％)和极性较高的顺式异构体油状物153mg(收率42％)。
シス異性体のNMRスペクトル(270MHz，CDCl3)δppm2.45(3H，s)，3.99(2H，brd，J＝13.2Hz)，4.19(2H，br d，J＝13.2Hz)，4.45(1H，br s)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.82(1H，dd，J＝15.2，4.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝15.2，10.5Hz)，6.63(1H，d，J＝15.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝15.2，10.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)试验例1将小鼠(一组10只)接种4-9×106各白色念菌(Candidaalbicans)，接种后1、4、24小时后按20mg/kg的剂量经口给药，调查感染后到21天的存活率。比较本发明的化合物(1)和市售的フルコナゾ-ル，结果示于表2中。试验结果表明，化合物(1)显示出良好的抗真菌活性。
表2化合物 成活率％14日 21日实施例 2 100 10011 100 10015 100 10016 100 10018 100 10021 100 6030 100 10032 100 10035 100 10037 100 100フルコナゾ-ル 7060制剂例1胶囊剂实施例1-39或40的化合物50mg乳糖 128mg玉米淀粉 70mg硬脂酸镁 2mg250mg将上述配方的粉末混合，通过60目的筛，然后将该粉末装入250mg的三号明胶胶囊中制成囊剂。
制剂例2片剂实施例1-39或40的化合物50mg乳糖 126mg玉米淀粉 23mg硬脂酸镁 1mg200mg将上述配方的粉末混合，用玉米淀粉糊湿式造粒，干燥后用压片机压制成每片200mg的片剂。该片剂可根据需要包糖衣。
本发明的具有通式(1)的化合物或其药理学上允许的盐，具有良好的抗真菌活性，可以用来作为抗真菌剂。
权利要求
1.具有下述化学式的化合物或其药理学上允许的盐
式中，Ar1表示苯基或具有1-3个取代基的苯基(该取代基是卤原子或三氟甲基)；Ar2表示苯基、5-6员芳香族杂环基(该芳香族杂环基至少含有1个氮、氧、硫原子)、或者具有1-3个取代基的苯基或5-6员芳香族杂环基(该取代基是低级烷基、低级烷氧基、卤原子、卤原子取代的低级烷基、卤原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6是可以用卤原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)或者-NHCOR7基(R7表示低级烷基)，该芳香族杂环基至少含有1个氮、氧、硫原子)；R0表示氢原子或低级烷基；R1表示低级烷基；R2、R3、R4和R5是相同或不司的，表示氢原子，低级烷基或被卤原子取代的低级烷基。在q和s表示2的场合，R2、R3、R4和R5分别独立地表示相同或不同的基团；n表示0、1或2；p表示0或1；.q、r和s表示0、1或2；A表示由4-7个碳原子构成的4-7员脂肪族碳环基或者至少含有1个氮、氧、硫原子的4-7员脂肪族杂环基。
2.权利要求1所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，Ar1是具有1-3个取代基的苯基(该取代基表示卤原子或三氟甲基)。
3.权利要求1所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，Ar1是具有1-2个取代基的苯基(该取代基表示氟原子、氯原子或三氟甲基)。
4.权利要求1-3中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，Ar2表示苯基、5-6员芳香族杂环基(该芳香族杂环基至少含有1个氮、氧、硫原子)、或者具有1-3个取代基的苯基或5-6员芳香族杂环基(该取代基是低级烷基、卤原子、卤原子取代的低级烷基、卤原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被卤原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)，该芳香族杂环基至少含有1个氮、氧、硫原子)。
5.权利要求1-3中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，Ar2表示苯基、5-6员芳香族杂环基(该芳香族杂环基含有1个氮、氧、硫原子)、或者具有1-3个取代基的苯基或5-6员芳香族杂环基(该取代基是低级烷基、卤原子、卤原子取代的低级烷基、卤原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被卤原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)，该芳香族杂环基含有1个氮、氧、硫原子)。
6.权利要求1-3中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，Ar2表示苯基、5-6员芳香族杂环基(该芳香族杂环基含有1个氮、硫原子)、或者具有1-2个取代基的苯基或5-6员芳香族杂环基(该取代基是低级烷基、卤原子、卤原子取代的低级烷基、卤原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被卤原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)，该芳香族杂环基含有1个氮、硫原子)。
7.权利要求1-3中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，Ar2表示苯基或吡啶基或具有1-2个取代基的苯基、吡啶基或噻吩基(该取代基是低级烷基、卤原子、卤原子取代的低级烷基、卤原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被卤原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)。
8.权利要求1-7中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R0是氢原子、甲基、乙基或丙基。
9.权利要求1-7中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R0是氢原子、甲基或乙基。
10.权利要求1-7中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R0是氢原子或甲基。
11.权利要求1-10中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R1是甲基、乙基或丙基。
12.权利要求1-10中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R1是甲基或乙基。
13.权利要求1-10中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R1是甲基。
14.权利要求1-13中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氢原子、低级烷基或者被氟或氯原子取代的低级烷基。
15.权利要求1-13中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氢原子、甲基、乙基或丙基或者被氟或氯原子取代的甲基、乙基或丙基。
16.权利要求1-13中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氢原子、甲基或乙基或者被氟或氯原子取代的甲基或乙基。
17.权利要求1-13中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，R2、R3、R4和R5相同或不同，是氢原子或甲基或者被氟原子取代的甲基。
18.权利要求2-17中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，n是0、1或2。
19.权利要求1-17中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，n是0。
20.权利要求2-19中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，p是0或1。
21.权利要求2-20中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，q、r和s是0、1或2。
22.权利要求1-21中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，A是由5-6个碳原子构成的5-6员脂肪族碳环基或至少含有1个氮、氧、硫原子的4-6员脂肪族杂环基。
23.权利要求1-21中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，A是由5-6个碳原子构成的5-6员脂肪族碳环基或至少含有1-2个氮、氧、硫原子的4-6员脂肪族杂环基。
24.权利要求1-21中任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐，其中，A是环己烷、哌啶、1，3-二噁烷或1，3-噻唑环。
25.下列化合物或它们的药理学上允许的盐2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-1-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-[(4-(三氟甲氧基)肉桂酰基]哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(4-硝基肉桂酰基)哌啶-4-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[1-[5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酰基]哌啶-4-基]硫代]-2-丁醇；3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-(三氟甲硫基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇；1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基亚硫酰基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]环己基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇；或2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇。
26.以权利要求1-25任一项所述的三唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分的抗真菌剂。
全文摘要
具有下述化学式的化合物,式中,Ar
文档编号C07D249/08GK1187191SQ96194570
公开日1998年7月8日 申请日期1996年4月5日 优先权日1995年4月6日
发明者老田贞夫, 田中辉夫, 田岛和, 鸿巢俊之, 杣田笃史, 宫冈武男, 安田絋 申请人:三共株式会社