专利名称：N－取代的3－羟基吡唑类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及通过氧化式II吡唑烷-3-酮
制备式IN-取代的3-羟基吡唑化合物的方法
其中R1为未取代的或取代的烷基、芳基或杂芳基，和R2，R3为氢，氰基，卤素或未取代的或取代的烷基、芳基或杂芳基。
据文献所知，N-取代的3-羟基吡唑化合物可以通过氧化相应的吡唑烷酮化合物制备[J.Gen.Chem.USSR，Engl.Trans.31，1770(1961)；Chem.Heterocycl.Comp.5，527(1969)；J.Prakt.Chem.313，115(1971)；J.Prakt.Chem.318，253(1976)；J.Med.Chem.34，1560(1991)；J.Prakt.Chem.313，1118(1971)；DE-A-3415385]。
这些文献中所用的氧化剂包括- 元素硫[J.Gen.Chem.USSR，Engl.Trans.31，1770(1961)]，- 元素卤素[Chem.Heterocycl.Comp.5，527(1969)；J.Prakt.Chem.318，253(1976)；J.Prakt.Chem.313，1118(1971)]，- 过氧化物[J.Med.Chem.34，1560(1991)；DE-A 3415385]和- 空气氧[J.Prakt.Chem.313，115(1971)；J.Prakt.Chem.313，1118(1971)]。
对于3-羟基吡唑类化合物的工业制备，采用元素硫的氧化方法的缺点在于有相当量硫的还原产物形成，而这些需要复杂的后处理步骤处理。
由于产率的不尽人意，因此使用元素卤的方法同样也不适合3-羟基吡唑类化合物的工业合成。此外，使用大量元素卤素作为氧化剂，不仅对环境不利，而且就成本而言也是不合算的。
已知的使用过氧化物的氧化方法一方面需要复杂的提纯步骤，另一方面还使用昂贵试剂，同时还仅给出难以令人接受的收率，因此这些方法不适于工业合成。
仅有采用空气氧作为氧化剂提供了一种切合实际可供选择的方法。然而，此类已知方法的不利之处在于反应必须在强酸性介质中进行。在后处理过程中，这会导致消耗大量碱，从而产生相当多盐，从生态学方面来看，这是不希望的。根据文献，采用空气氧的氧化方法可以在两倍摩尔量铁盐或催化量铜盐存在下进行，但在后一种情况下，据说在催化条件下铁盐不如铜盐。
本发明的目的是提供一种既经济实惠又工业安全的3-羟基吡唑类化合物的简单制法。
我们已发现，本发明的上述目的可通过下述氧化式II吡唑烷-3-酮
制备式IN-取代的3-羟基吡唑化合物的方法实现
其中R1为未取代的或取代的烷基、芳基或杂芳基，和R2，R3为氢，氰基，卤素或未取代的或取代的烷基、芳基或杂芳基，其特征在于氧化是在金属盐存在下，采用空气氧作为氧化剂进行的。
对于吡唑烷酮II的氧化，其步骤一般是先将基本中性的II的溶液与催化量金属盐混合，其后向此混合物中通入空气。
合适的金属盐包括，特别是，II或III价氧化态的铁盐(如氯化亚铁(II)，氯化铁(III)，硫酸亚铁(II)和硫酸铁(III))，I或II价氧化态的铜盐(如氯化亚铜(I)，氯化铜(II)，硫酸亚铜(I)和硫酸铜(II))，还包括相应的主族或过渡金属盐。
基于IV，金属盐的用量一般为0.01mol％-20mol％，优选0.5mol％-10mol％，特别是1mol％-5mol％。
该氧化反应通常是在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行，优选反应温度为20℃至100℃。
合适的溶剂包括水和脂族烃如戊烷，己烷，环己烷和石油醚，芳烃如甲苯，邻-、间-和对-二甲苯，卤代烃如二氯甲烷，氯仿和氯苯，醇类如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇和叔丁醇，羧酸酯如乙酸乙酯，以及N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺，特别优选二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
也可以使用上述溶剂的混合物。
反应混合物用常规方式后处理，例如，与水混合，分离各相，并且如果需要的话，将粗产物通过色谱法纯化。有时中间体和最终产物以无色或稍带棕色的粘性油形式得到，这时可以进行通过在适当升高的温度下，减压除去其中的挥发性组分纯化或提纯。如果中间体和最终产物以固体形式得到，纯化也可以通过重结晶或浸提进行。
按照本发明方法得到3-羟基吡唑适于用作制备染料，药物或作物保护剂中的活性化合物的中间体。对比实施例1.采用FeCl3氧化吡唑烷酮[J.Prakt.Ch.313，1118(1991)]室温下，将23g(0.142mol)FeCl3在40ml H2O中的溶液滴加到14g(0.071mol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮和100ml 1N HCl的混合物中。搅拌过夜后，分批加入24g NaOH，将混合物加热至90℃，趁热抽吸过滤。沉淀用沸水洗涤。
在将滤液酸化至pH5-6后，用CHCl3提取。随后由有机相得到少量黑色残留物。在此残留物中未检测到产物。
同样也不可能由水相和过滤得到的固体中分离出具有足以能进行定量和定性表征的纯度的任何产物。2.采用CuCl2氧化吡唑烷酮[J.Prakt.Ch.213，115(1971)]2.1 50℃下，向19.6g(0.1mol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮，200ml 1N HCl和0.05g CuCl2·2H2O(0.293mmol)的混合物中通氧8小时。随后搅拌混合物过夜，抽滤出所形成的棕色固体，得到17.7g吡唑啉酮和吡唑烷酮(4∶1)的混合物。计算收率73％。2.2 进行与上所述类似的实验，只是其中在50℃下通氧24小时，得到17.8g混合物，其光谱及物理参数与2.1中所得的产物相同。反应过程中进行的薄层色谱分析表明副产物的量在反应过程中不断增加。因此没有检测进一步延长反应时间后的情况。
本发明方法的实施例1.合成1-取代的吡唑烷-3-酮类化合物1.1. 1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮在40-45℃下，向15.9g(234mmol)乙醇钠，110ml乙醇，110ml甲苯和25.7g(180mmol)4-氯苯肼的混合物中滴加入90g(0.9mol)丙烯酸乙酯，随后将混合物在40℃搅拌1小时。蒸发反应混合物至100ml，将残留物吸收于水中。所形成的混合物用甲苯洗涤多次，用5％强度NaOH萃取合并的有机相。随后调节合并的水相的pH至6.5，并冷却至10℃。抽滤出所产生的固体，水洗，减压干燥。收率26.4g(理论值的75％)M.p.117-120℃(分解)1.2. 1-(2，4-二氯苯基)吡唑烷-3-酮向含有37.3g(211mmol)2，4-二氯苯肼，18.6g(273mmol)乙醇钠，150ml乙醇和150ml甲苯的混合物中滴加入105.0g(1.05mol)丙烯酸乙酯，其后搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物至100ml，将残留物吸收于水。分出有机相并用5％强度NaOH提取。调节合并的水相的pH至6.5，抽滤出所产生的固体，水洗，减压干燥。收率39.1g(理论值的81％)M.p.197-199℃(分解)1.3. 1-(6-氯-2-吡啶基)吡唑烷-3-酮在15-20℃下，将20.1g(140mmol)6-氯-2-吡啶肼(合成Chem.Ber.103，(1970)1960)溶液滴加到含12.4g(182mmol)乙醇钠，100ml乙醇和100ml甲苯的混合物中。在25℃搅拌2小时后，蒸发反应混合物，将残留物吸收于水中，用MTBE提取。将水相的pH值调节至6.5并冷却至5℃。滤出所形成的沉淀，在40℃下减压干燥。收率21.6g(理论值的78％)M.p.116-118℃(分解)2.使用FeCl3氧化吡唑烷酮化合物2.1. 1-(4-氯苯基)-2H-吡唑啉-3-酮将29.5g(150mmol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于100ml二甲基甲酰胺，与2.4g(15mmol)FeCl3混合。通入空气，将混合物加热至80℃，并在此温度下保持1小时，其后在不加热条件下进一步搅拌混合物12小时。
将反应混合物倾入到1升水中，滤出所产生的沉淀，水洗，减压干燥。收率27.0g(理论值的92％)M.p.181-182℃2.2. 1-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑啉-3-酮将39.0g(169mol)1-(2，4-二氯苯基)吡唑烷-3-酮和1.4g(8.6mmol)FeCl3溶于220ml N-甲基吡咯烷酮，加热至80℃，向反应混合物中通空气18小时。其后将混合物倾倒入冰水中。抽滤出所产生的固体，水洗，并于40℃下减压干燥。收率33.5g(理论值的87％)M.p.236-237℃2.3. 1-(6-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑啉-3-酮将10.1g(51mmol)1-(6-氯-2-吡啶基)吡唑烷-3-酮和0.41g(2.5mmol)FeCl3溶于50ml二甲基甲酰胺中，通入空气，将混合物先在25℃下搅拌1小时，随后在50℃下搅拌3小时。将反应混合物倾入到300ml冰水中，滤出所形成的沉淀，水洗，并于40℃下减压干燥。收率9.6g(理论值的96％)M.p.196-199℃3.使用CuCl氧化吡唑烷酮化合物3.1. 1-(4-氯苯基)-2H-吡唑啉-3-酮25℃下，向9.8g(50mmol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮和0.25g(2.5mmol)CuCl在50ml二甲基甲酰胺的溶液中通空气2小时，将反应混合物倾入到水中，搅拌1小时。滤出所产生的沉淀，水洗，并于50℃减压干燥。根据熔点和1H NMR光谱，确认此化合物与上述2.1.中的产物相同。收率理论值的86％。3.2. 1-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑啉-3-酮将23.1g(100mmol)1-(2，4-二氯苯基)吡唑烷-3-酮和0.5g(5mmol)CuCl溶于230ml二甲基甲酰胺，加热至80℃，向反应混合物中通空气9小时。在不加热和不通空气条件下搅拌15小时后，随后在通空气条件下再将混合物在80℃和100℃各搅拌2小时。蒸发反应混合物，残留物与500ml水一同搅拌3小时。抽滤出固体，用正己烷及水洗涤，并于60℃减压干燥。根据熔点和1H NMR光谱，确认此化合物与上述2.2.中的产物相同。收率理论值的85％。
权利要求
1.一种制备式IN-取代的3-羟基吡唑化合物的方法
其中R1为未取代的或取代的烷基、芳基或杂芳基，和R2，R3为氢，氰基，卤素或未取代的或取代的烷基、芳基或杂芳基，其中氧化式II所示的吡唑烷-3-酮
其特征在于氧化是在金属盐存在下，采用空气氧作为氧化剂进行的。
2.如权利要求1所述的方法，其中II的氧化是在pH基本上为中性的介质中进行。
3.如权利要求3所述的方法，其中所用的金属盐为铁盐。
4.如权利要求3所述的方法，其中所用的金属盐为铜盐。
全文摘要
本发明提供了通过氧化相应的吡唑烷－3－酮化合物制备式IN－取代的3－羟基吡唑化合物的方法:其中:R
文档编号C07D231/22GK1190961SQ96195539
公开日1998年8月19日 申请日期1996年7月2日 优先权日1995年7月14日
发明者H·阔尼格, N·果茨, U·克雷恩, K·艾勒 申请人:巴斯福股份公司