专利名称：由环状脒衍生的氧化氮合成酶抑制剂的制作方法
本申请是1995年5月10日递交的美国申请流水号08/438,321的后续申请，上述美国申请的内容并入本文作为参考。发明领域本发明涉及脒基衍生化合物、含有这些新颖化合物的药用组合物，以及涉及它们在治疗上的应用，特别是它们作为氧化氮合成酶抑制剂的应用。
背景技术：
早在1980年代初就已知道，由乙酰胆碱引发的血管松驰取决于内皮的存在，且此活性归功于被称作内皮衍生松驰因子(EDRF)的易变体液因子。氧化氮(NO)作为血管舒张药的活性已为人所熟知逾百年之久，且NO是亚硝酸戊酯、三硝酸甘油酯和其它硝基血管舒张药的活性组分。EDRF最近验明与NO的同一性与发现可通过NO合成酶从氨基酸L-精氨酸合成NO这一生化途径相符合。
NO是可溶性鸟苷酸环化酶的内源刺激剂，且除了涉及内皮依赖松驰作用外，还涉及许多生物作用，包括噬细胞的细胞毒性和中枢神经系统的细胞对细胞传递(参见Moncada等，《生物药物学〔Biochemical Pharmacology〕38，1709-1715(1989)和Moncada等，《药物学评论》〔Pharmacological Reuiews〕43，109-142(1991))。
现在认为，过量的NO产生会引起许多病症，特别是涉及系统性低血压如中毒性休克和用某些细胞因子治疗的病症。
由L-精氨酸合成NO可以由L-精氨酸类似物即L-N-单甲基精氨酸(L-NMMA)抑制，且曾建议过将L-NMMA用于处理中毒性休克和其它类型的系统性低血压的治疗(WO 91/04024和GB-A-2240041)。在WO 91/04024和EP-A-0446699中也曾建议除L-NMMA外的某些其它NO合成酶抑制剂用于同样目的的治疗应用。
至少有三种如下类型的NO合成酶，这点最近已变得很明显(i)组成型，Ca++/调钙蛋白依赖酶，位于内皮中，它应答受体或物理刺激而释放NO。
(ii)组成型，Ca++/调钙蛋白依赖酶，位于脑内，它应答受体或物理刺激而释放NO。
(iii)Ca++独立酶，它是通过内毒素和细胞因子活化血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞和许多其它细胞后而被诱导的。一旦表达，这种可诱导NO合成酶将在一段长的时期内合成NO。
由组成型酶释放的NO起支持几种生理反应的转导机理的作用。由可诱导酶产生的NO是对肿瘤细胞和入侵微生物的胞毒分子。但看来过量NO产生的副作用，特别是病理血管舒张和组织损伤，主要是由于由可诱导NO合成酶合成的NO的影响造成的。
越来越多的证据表明，NO可能会涉及某些病症如关节炎中发生的软骨变质，且还知道，在类风湿关节炎中NO合成增加。因此，抑制由L-精氨酸产生的NO会带来好处的其它病症包括自身免疫和/或关节感染的炎症(例如关节炎)、肠炎、心瓣局部缺血、糖尿病、人痛觉过敏症(allodynia)、大脑局部缺血(病灶性局部缺血、血栓性中风和球面局部缺血、心脏阻塞继发的缺血)和其它由NO介导的CNS紊乱，包括需长期鸦片止痛药的患者的鸦片耐受性、服用苯并二氮杂的患者的苯并二氮杂耐受性和其它成瘾行为例如尼古丁，以及进食失调等。
抑制由L-精氨酸产生NO会对之有利的其它情况包括由品种繁多的药剂诱导出的败血和/或中毒休克有关的系统性低血压，以细胞因子(如TNF、IL-1、IL-2)的治疗，以及以佐剂用于器官移植短期免疫抑制治疗。抑制由L-精氨酸产生NO会对之有利的其它病症包括自身免疫疾病和/或那些影响关节的炎症如(例如关节炎或艾滋病或肠炎)、或者气喘、心血管局部缺血、充血性血心衰竭、心肌炎、artherosclerosis、偏头痛、消化性食管炎、腹泻、过敏肠道综合症、囊肿纤维化、肺气肿和糖尿病。
一些目前建议用作治疗用途的NO合成酶抑制剂，特别是L-NMMA是非选择性的，其非选择性在于，它们既抑制组成型的又抑制可诱导型的NO合成酶。这种非选择性NO合成酶抑制剂的应用需极小心，以避免过份抑制组成型NO合成酶的可能严重后果，包括高血压和可能的血栓形成以及组织损害。具体地说，在L-NMMA治疗中毒休克的治疗应用中，业已推荐，在整个处理过程中，患者必须进行连续的血压监测。因此，虽然若采取适当的预防措施，非选择性NO合成酶抑制剂具有治疗效用，但选择性NO合成酶抑制剂就其对可诱导NO合成酶的抑制比对NO合成酶的组成型异构重整体抑制要高得多的意义上来说，该选择性NO合成酶抑制剂会有更大治疗优势，且更容易使用。
WO 94/12165、WO 94/14780、WO 93/13055、EP0446699A1和USP 5,132,453公开了抑制氧化氮合成且优先抑制氧化氮合成酶可诱导异构重整体的化合物。这些公开文本如本文所述以其全文并入本文作为参考。
发明概述本发明提供新颖的脒基衍生物。这些新颖的抑制剂化合物和其盐、其药用上可以接受的酯及其前体药物可以由下列化学式来代表
其中R1选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、硫代烷氧基、环烷基、杂环基和芳基，它们可以任选由下列基团取代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、杂环基、芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、硫羟、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基氨基、羧基、羧基烷基、CONR10R11、S(O)R10、S(O)2R10、SO2NR10R11、PO(OR10)(OR11)、脒基、胍基；其中所有所述的取代基可以任选由一至多个下列基团取代卤素、低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基烷基芳氧基、羟基、低级烷氧基、S(O)R10、S(O)2R10、脒基、胍基；X＝NR2、O、S、SO、SO2、(CH2)p、CH＝CH；p＝0至6；A＝NR3、O、S、SO、SO2、(CH2)q、CH＝CH；q＝0至6；B＝NR4、O、S、SO、SO2、(CH2)v、CH＝CH；v＝0至6；R2＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R3＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R4＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R5、R6、R7独立地选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基、羟基、低级烷氧基、硫羟、低级硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基芳基烷氧基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、卤代烷基、SO2NR10R11，其中所有的所述取代基可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基烷基芳氧基、羟基、低级烷氧基；R5、R6可以任选连在一起形成脂环烃、杂环基或芳烃，且所述任选形成的环可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、低级链烯基、低级炔基，它们可以任选由下列基团取代羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；R8＝氢、羟基、O-烷基；R9＝氢、羟基、O-烷基；R10＝氢、低级烷基、烷基芳基、芳基；R11＝氢、低级烷基、烷基芳基、芳基；R10和R11连在一起可以是亚烷基，从而产生含氮的杂环；其前提条件是，当R1是低级烷基、低级链烯基或低级炔基时，R1不能够任选由环烷基、杂环基和芳基取代，除非一个A或B是NR2、O、S、SO、SO2；其前提条件是，当A和B是(CH2)p或CH＝CH，且R1是低级烷基、低级链烯基或低级炔基时，R1不由环烷基、杂环基或芳基取代，且R5和R6不是H；其前提条件是，只有X、A和B之一可以分别选自NR2、NR3、NR4、或选自O、S、SO或SO2；其前提条件进一步是，当X＝(CH2)p；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v；p+q+v＝3时，则最多R1、R5、R6和R7之一可以是5-位上的烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基；另一前提条件是，当X＝(CH2)p；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v；p+q+v＝3，且R1、R5、R6和R7之一是5-位上的烷基、环烷基或芳基，则余下的R1、R5、R6和R7无一可为5-位上的氰基、取代的氨基、烷氧基或硫代烷氧基；另一前提条件是，当X＝CH＝CH；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v且q+v＝2时，则R1、R5、R6和R7无一可为6-位上的羧基；且另一前提条件是，当X＝NH；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v且q+v＝4时，则R1、R5、R6和R7无一可为7-位上的羧基。
在另一更广的方面，本发明涉及在患者中抑制氧化氮合成，所述患者需要这种抑制或者治疗，即以氧化氮合成抑制量的式(I)化合物施用于受治者，该化合物优选抑制氧化氮合成酶的可诱导异构重整体而非氧化氮合成酶组成型异构重整体。
本发明还涉及包含式(I)化合物的药用组合物。
上面定义的化合物和组合物具有氧化氮合成酶抑制剂的功用。这些化合物还优先抑制可诱导形式的该酶。
在由氧化氮介导的紊乱中，能因为抑制由L-精氨酸产生的NO而对之有利的其它情况，包括由品种繁多的药剂诱导的败血症和/或中毒休克相关的系统性低血压，用细胞因子(如TNF、IL-1和IL-2)的治疗，和在移植治疗中短期免疫抑制治疗的辅助剂。抑制由L-精氨酸产生NO会对之有利的其它病症包括自身免疫疾病和/或那些影响关节的炎症(例如关节炎)或肠炎、心血管局部缺血、糖尿病、充血性心力衰竭、心肌炎、artherosclerosis、偏头痛、消化性食管炎、腹泻、过敏性肠道综合症、囊肿纤维化、肺气肿、病觉过敏(allodynia)、大脑局部缺血(病灶性局部缺血、血栓性中风和球面局部缺血、心脏阻塞继发的 缺血)和其它由NO介导的CNS紊乱，包括需要长期鸦片止痛药患者的鸦片耐受性、服用苯并二氮杂的患者的苯并二氮杂耐受性和其它成瘾行为，如尼古丁，以及进食失调。
本发明包括盐形式，特别是酸加成盐形式的式(I)化合物。适合的盐包括与有机或无机酸形成的盐。虽然非药用可接受的盐或许在所讨论的化合物的制备和纯化上有用，但上述酸加成盐通常指药用可接受的盐。因此，优选的盐包括那些与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等(例如参见S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”，《药物科学杂志》〔J.Pharm.Sci.〕，1977，66，1-19)。式(I)化合物的盐可以通过游离碱形式的适宜化合物与适宜的酸反应而制得。
虽然式(I)化合物可以以原料化合物的形式给药，但优选以药用组合物的形式存在。另一方面，本发明提供一种药用制剂，该药用制剂包含式(I)化合物或其药用可以接受的盐，或溶剂化物和一种或多种其药用可接受的载体，以及任选一种或多种其它治疗成分。这些载体必需是“可接受的”意思是载体需与制剂的其它成分相配伍，且不对其受体有害。
制剂包括适合于口服、吸入、非肠道(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮、口、舌下和眼内)给药的制剂，但最适合的途径取决于受体的症状和病症等。制剂常规以单位剂量形式存在，且可以通过药物技术领域所熟知的任一方法制备。所有的方法包括将式(I)化合物或其药用可以接受的盐或溶剂化物(活性成分)与一种或多种构成辅助成分的载体相结合这一步骤。通常，制剂制备如下将使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀且紧密地结合，之后，如果需要，将产物成形而得所需的制剂。
适合于口服的本发明制剂可以以分离的单位存在，如胶囊、扁囊或片，它们各含预定量的活性成分；以粉或颗粒存在；以含水液体或不含水液体的溶液或者悬浮液存在；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分也可以以大丸剂、舐剂或膏剂存在。
片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制而成。压制的片剂可以通过在适合的机器中压制自由流动形式(如粉或颗粒)的活性成分并任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、湿润剂、表面活性剂或分散剂混合而制成。模制片剂可以通过在适合的机器中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物压模而制得。这些片剂任选包衣或作记号，且可以配制加工而使其中活性成分缓慢或有控制地释放。
用于非肠道给药的制剂包括含水和非含水消毒注射溶液，该注射溶液中可以含有抗氧剂、缓冲液、杀菌剂和使制剂与欲受治者的血液等渗的溶质；含水和非含水消毒悬浮液，该悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。这些制剂可以存在于单位剂量或多单位剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和管形瓶，且可以在冻干条件下贮藏，只需在即将使用前加入消毒液体载体例如盐水、用于注射的水。当场配制的注射溶液和悬浮液可以由前面所描述的类型的消毒粉、颗粒和片剂制备。
用于直肠给药的制剂可以以带有通常的载体如可可油或聚乙二醇的栓剂存在。
适合于口中(例如经口、经舌下)给药的制剂包括糖锭和软锭剂。糖锭中活性成份含于香味基质如蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中。软锭剂中活性成份包含于基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中。
用于吸入给药的制剂中，活性成分是以气雾或与惰性载体试剂一同给药而吸入肺中。
优选的单位剂量制剂是那些含有下文所述的有效剂量或其适当分量的活性成分之制剂。
应当理解，除了上文具体提到的成分外，本发明制剂还可以包括本领域认为对所讨论的制剂属常规的其它试剂，例如适合于口服给药的制剂可以包括香味剂。
本发明化合物可以口服或通过注射以每天0.001至2500毫克/公斤的剂量给药。对于成人而言，剂量范围通常是0.005毫克至10克/天。以分离单位提供的片剂或其它存在形式，可按常规含有在此剂量或其多倍剂量下属有效之量的化合物，例如每单位含有5毫克至500毫克，通常在10毫克至200毫克左右。
式(I)化合物优选口服或通过注射(静脉内或皮下)给药。施与患者的化合物准确量应由随侍医生负责。然而，所采用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、意欲处理的确诊病症及其严重度。同样，给药途径会依据症状及其严重度而不同。
如本文所用的，术语“低级烷基”(单独或与别的词组合时)意思是含有1至约10个，优选1至约8个碳原子，且更优选1至约6个碳原子的无环烷基基团。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等等。
术语“低级链烯基”是指含有至少一个双键的不饱和无环烃基。这些烃基含有约2至约10个碳原子，优选含约2至8个碳原子且更优选2至约6个碳原子。适合的链烯基的实例是丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2-2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等等。
术语“低级炔基”是指含有一或多个叁键的不饱和无环烃基，这些烃团含有约2至约10个碳原子，优选具有约2至8个碳原子，且更优选具有2至约6个碳原子。适合的炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等等。
术语“脂环烃”或“环烷基”意思是有3至约10个碳原子之环的脂环基，且优选3至约6个碳原子。适合的脂环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等等。
术语“芳族烃”意思是带有4至约16个碳原子，优选6至约12个碳原子，更优选6至约10个碳原子的芳族基团。适合的芳族烃基的实例包括苯基、萘基等等。
本文用的术语“芳基”意思是5-和6-元单芳族基团，它可以包括零至四个杂原子，代表性的芳基包括苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、(异)噁唑基等等。
术语DCM意思是二氯甲烷。
术语DEAD意思是偶氮二羧酸二乙酯。
术语DIBAL-H意思是二异丁基氢化铝。
术语DMAP意思是二甲基氨基吡啶。
术语DMSO意思是二甲基亚砜。
术语EDC意思是盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。
术语“杂环基团”意思是饱和或不饱和环烃基团，所述的环烃基团包括带有4至约10个碳原子，优选约5至6个碳原子的芳族环系的，其中1至约4个碳原子由氮、氧、硫或羰基所替代。所述“杂环基团”可以与芳族烃基团稠合。适合的实例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑啉基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、1，3，5-三噻烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等等。
术语HOBT意思是N-羟基苯并三唑。
术语“低级烷氧基”(单独或与别的词组合)意思是烷基醚基团，其中术语烷基如上所定义，且最优选含有1至约4个碳原子。适合的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
术语“低级硫代烷氧基”(单独或与别的词组合)意思是烷基硫醚基团，其中术语烷基如上所定义，且最优选含有1至约4个碳原子。适合的烷基硫醚的实例包括硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代异丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代叔丁氧基等等。
本文中所用的术语烷氧基羰基意思是具有与之相连的羰基(C＝O)的如上定义之烷氧基基团。
术语“卤素”意思是氟、氯、溴或碘。
术语MCPBA意思是间氯过苯甲酸。
术语NMM意思是N-甲基吗啉。
术语NMMO意思是4-甲基吗啉N氧化物。
术语“前体药物”是指在体内会变得活性更大的化合物。
术语亚磺酰基意思是SO。
术语磺酰基意思是SO2。
术语TEA意思是三乙胺。
术语TMSN3意思是叠氮基三甲基硅烷。
如本文中所采用的，患者的“处理”倾向于也包括预防。
本申请中所引述的参考文献，无论是专利或申请，美国的或其它国家的，均并入本文作参考，如同之写入本文一样。
本发明化合物可以以几何或立体异构体形式存在。本发明考虑所有的这些化合物，包括顺式-和反式-几何异构体，E-和Z-型几何异构体、R-和S-对映异构体，非对映异构体、d-异构体、L-异构体、其消旋混合物和其它混合物，它们均落入本发明的范围。
下文中公开了制备本发明化合物中有用的十一种通常的合成方法。
反应式1
a)Mg，THF；b)CuI，-30℃；c)-30℃至0℃或r.t.；d)DMSO，草酰氯，CH2Cl2，-70℃；e)Et3N，-70℃至0℃；f)NH2OH，NaOAc，EtOH；g)PhSO2Cl，NaOH，H2O，丙酮；h)Me3O+BF4-；i)NH4Cl；j)K2CO3或NaH，DMF；k)NaCN，DMSO，H2O，heat l)DMF，L-R1(其中L′-R1是CH2＝CHCO-R1)；m)1N LiOH，MeOH。反应式2
(Y＝CN，COO烷基，NO2，SO2烷基，SO2NH2，SO2NR10R11，杂芳基)Rm＝H，烷基，环烷基，芳基、杂环Rn＝H，烷基，芳基、杂环Rm和Rn可以连在一起形成环a)溶剂(苯)；b)NH2OH，NaOAc，EtOH；c)PhSO2Cl，NaOH，H2O，丙酮；d)Me3O+BF4-，CH2Cl2；e)NH4Cl，MeOH。反应式3
a)碱，R1CH2NO2；b)H2/RaNi，55℃c)Me3O+BF4-，CH2Cl2；d)NH4Cl，MeOH。反应式4
a)R5COR6碱；b)碱，R7CH2CO2Me；c)H2/RaNi，55℃；d)Me3O+BF4-，CH2Cl2；e)NH4Cl，MeOH。反应式5
a)DBU，Z-α-膦酰甘氨酸三甲基酯；b)H2/[Rh[(COD)(R，R-DIPAMP)]+BF4-(可以使用对映体催化剂)；c)Me3O+BF4-，CH2Cl2；d)NH4Cl，MeOH；e)H2，Pd/C。反应式6
a)(叔丁基OCO)2O，DMAP，THF；b)LiHMDS，HMPA，THF，(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶或(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶；c)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，咪唑，DMF；d)Mg(ClO4)2(20％)，CH3CN；e)Me3O+BF4-，CH2Cl2；f)NH4Cl，MeOH；g)(丁基)4N+F-，MeOH。反应式7
a)NaH/THF；b)BrCH2CN/THF；c)乙二醇/对甲苯磺酸/甲苯；d)LiAlH4/Et2O；e)羰苄氧基氯/叔丁醇/水/NaOH；f)对甲苯磺酰氯/CH2Cl2/吡啶；g)KCN/乙腈；h)KOH/乙二醇；i)MeI/DMF/NaHCO3；j)H2/Pd/MeOH；k)B2H6/THF；m)HCl/AcOH/H2O；n)NH2OH；p)苯磺酰氯/H2O/丙酮NaOH；q)四氟硼酸三甲基氧鎓盐；r)NH4Cl/MeOH。反应式8
a)(叔丁基OCO)2O，DMAP，THF；b)LiHMDS，HMPA，THF；(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶或(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶；c)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，咪唑，DMF；d)Mg(ClO4)2(20％)，CH3CN；e)Me3O+BF4-，CH2Cl2；f)NH4Cl，MeOH；g)(丁基)4N+F-，MeOH；h)H2，Pd/C。反应式9
反应式9(续)
a)NaH/THF；b)BrCH2CN/THF；c)乙二醇/对甲苯磺酸/甲苯；d)LiAlH4/Et2O；e)羰苄氧基氯/叔丁醇/水/NaOH；f)对甲苯磺酰氯/CH2Cl2/吡啶；g)KCN/乙腈；h)KOH/乙二醇；i)MeI/DMF/NaHCO3；j)H2/Pd/MeOH；k)B2H6/THF；m)HCl/AcOH/H2O；n)NH2OH；p)苯磺酰氯/H2O/NaOH；q)四氟硼酸三甲基氧鎓；r)NH4Cl/MeOH；s)H2/Pd/C。反应式10
a)(叔丁基OCO)2O，DMAP，THF；b)LiHMDS，HMPA，THF；(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶或(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶；c)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，咪唑，DMF；d)Mg(ClO4)2(20％)，CH3CN；e)Me3O+BF4-，CH2Cl2；f)NH4Cl，MeOH；g)(丁基)4N+F-，MeOH；h)H2，Pd/C。反应式11
a)催化氢化；b)RCHO；c)还原；d)CH2＝C(NHZ)CO2Me；e)还原；f)水解无需作进一步详述，可以确信本领域技术人员采用前面的描述，可利用本发明至最大程度。因此下面优选具体实施方案仅只用作说明，而非以任何方式对本文公开的余下部分作任何限制。
所有实验均是在无水氮气或氩气下进行的。采用的所有溶剂和试剂均无需进一步纯化，除非另有指明。反应的常规处理涉及将反应混合物加入到中性、或酸性、或碱性水溶液和有机溶剂中。含水层用指明的有机溶剂萃取n次(x)。合并的有机萃取液用指明的水溶液洗涤n次(x)，经无水Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩，并如所指明的加以纯化。柱色谱分离用Still描述的条件获得(Still，W.C.；Kahn.M.；Mitra，A.Rapid.Chromatographic Technique for Preparative SeparationWith Moderate Resolution《有机化学杂志》〔J.Org.Chem.〕1978，43，2923-2925)。由1N HCl、HCl的乙醇(EtOH)溶液、2N的MeOH溶液、或6N HCl的二噁烷溶液制得其盐酸盐。薄层色谱在硅胶60F 254的0.25毫米EM预涂板上进行。高效液相色谱(HPLC)由C-8或C-18反相柱获得。而C-8或C-18反相柱从几家厂商购得。分析样品在56℃或78℃下于Abderhalden装置中干燥。1HNMR谱由General Electric QE-300或Varian VXR 400MHz分光仪，用四甲基硅烷作内标而获得。13C NMR由Varian分光仪在125.8MHz下，用四甲基硅烷作内标而获得。
实施例12，2，6-三甲基环己酮肟
将2，2，6-三甲基环己酮样品(Aldrich，4.9克，39.0毫摩尔)与在乙醇(EtOH，35毫升)和水(25毫升)混合物中的羟胺盐酸盐(NH2OH·HCl，3.6克，52.4毫摩尔)和乙酸钠(NaOAc，5.2g，62.9mmol)合并。将此混合物在氮气氛下回流5小时。在此反应冷却至室温并搅拌5天后，减压去除所有的溶剂。残留物在乙酸乙酯(EtOAc)和水间分配，有机相用1×75毫升饱和NaCl(盐水)洗涤，经Na2SO4干燥，减压汽提所有溶剂。由此提供5.0克(91％)标题化合物，为白色固体。此物质在Shimadzu GC-14A气相色谱(GC)上的保留时间为9.6分钟(通过峰区积分计算，纯度为100％)。气相色谱操作条件为0.25mm×25M甲基，5％苯基硅氧烷柱，载气为氦气，程序升温起始于55℃，每分钟提高10°，直至达到200℃。NMR和IR谱也与设定的结构相吻合。元素分析C9H17NO·0.1H2O(MW＝157.04)
CHN计算值 68.8311.04 8.92测得值 69.0011.00 8.85实施例2异构体A六氢-3，3，7-三甲基-2H-氮杂-2-酮异构体B六氢-3，7，7-三甲基-2H-氮杂-2-酮
将4.9克(34.3毫摩尔)实施例1标题物质样品加入到含有6毫升80％H2SO4的滴加漏斗中。用搅拌棒获得混浊溶液后，将此混合物滴加入(10分钟)到磁搅拌着的5毫升80％H2SO4中，并用外部油浴保持在120℃。加入开始5分钟内出现放热，反应温度升至160℃，之后将之再冷却至120℃。10分钟后将烧瓶从浴中移开，并使之冷却至室温。产物混合物用水(20毫升)稀释，并用浓NH4OH调至pH6。此溶液用75毫升水再稀释，并用3×75毫升CH2Cl2萃取。合并的有机相用1×50毫升盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压汽提所有溶剂。通过在硅胶上的HPLC将油状残留物(2.9克，56％)分离，给出标题产物。
实施例33，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2，6，6-三甲基-2H-氮杂
在氩气(Ar)下，向磁搅拌着的四氟硼酸三甲基氧鎓盐(Lancaster，0.30克，2.0毫摩尔)和3分子筛(2克)于CH2Cl2(15ml)中的淤浆中加入实施例2的异构体A产物(0.31克，1.5毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌3天后，将之用10毫升CH2Cl2稀释，并在40毫升饱和KHCO3和50毫升EtOAc间分配。将有机相分离出来，经Na2SO4干燥，过滤，并减压汽提所有溶剂。给出标题产物粗品，为淡黄色油状物。将此物质在短程Merck闪式硅胶柱上用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脱进行色谱处理。淡黄色液体标题产物(308毫克，93％)在实施例1的条件下进行GC保留时间为15.5分钟(100％)，且NMR和IR谱与指定的产物相吻合。
实施例43，4，5，6-四氢-7-甲氧基-2，2，6-三甲基-2H-氮杂
用实施例3的方法，将实施例2的异构体-B产物与四氟硼酸三甲基氧鎓盐反应，生产出标题物质。
实施例5六氢-3，3，7-三甲基-2H-氮杂-2-亚胺单盐酸盐
在氮气氛下，将实施例3的标题化合物(0.30克，1.4毫摩尔)和0.06克(1.1毫摩尔)氯化铵(NH4Cl)在13毫升甲醇(MeOH)中回流19小时。冷却至室温后，将之过滤，减压汽提所有溶剂，并在15毫升水和7亳升CH2Cl2间分配。将有机相和水相分离，水相用一份25毫升EtOAc洗涤之后，将之冻干，给出0.24克(92％)标题物质，为白色固体。
实施例6六氢-3，7，7-三甲基-2H-氮杂-亚胺单盐酸盐
将MeOH中的实施例4产物用实施例5的方法与氯化铵反应，产生标题物质。
实施例73，3，5，5-四甲基环己酮肟
通过实施例1的方法，使用在60毫升EtOH和60毫升水的混合物中的5.6克(80.0毫摩尔)羟胺盐酸盐和6.7克(82.0毫摩尔)NaOAc，将3，3，5，5-四甲基环己酮(Aldrich，6.2克，40.0毫摩尔)转化成标题化合物。此方法产生7.5克(100％)的标题化合物，为白色固体。
实施例8六氢-4，4，6，6-四甲基-2H-氮杂-2-酮
通过实施例2的方法，使用11毫升80％H2SO4，将实施例7的产物样品(7.5克，44.4毫摩尔)转化成标题化合物。此方法产生5.6克(75％)标题物质，为淡黄色粘性固体。
实施例93，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3，3，5，5-四甲基-2H-氮杂
通过实施例3的方法，将实施例8的标题产物(845毫克，5.0毫摩尔)与四氟硼酸三甲基氧鎓盐(962毫克，5.0毫摩尔)反应，产生815毫克(100％)标题物质。
实施例10六氢-4，4，6，6-四甲基-2H-氮杂-2-亚胺单盐酸盐
通过实施例5的方法，将3.5毫升MeOH中的实施例9的产物(110毫克，0.6毫摩尔)与氯化铵(32毫克，0.6毫摩尔)反应，产生90毫克(67％)标题物质。C10H20N2的HRMS(EI)计算值m/e 168.163，测得值m/e 168.162。1H NMR(CD3OD)δ3.21(s，2H)，2.62(s，2H)，1.54(s，2H)，1.1(s，6H)，1.01(s，6H)。元素分析C10H20N2·HCl·0.3H2O·0.25NH4Cl(MW＝223.52)C H N Cl计算值 53.74 10.19 14.10 19.83测得值 53.719.66 13.99 19.59实施例11四氢-4H-吡喃-4-酮肟
将四氢-4H-吡喃-4-酮(5.0克，0.05摩尔)、羟胺盐酸盐(5.2克，0.075摩尔)和乙酸钠(13.6克，0.1摩尔)在乙醇(30毫升)/H2O(20毫升)中回流过夜。让混合物冷却，并真空浓缩以去除乙醇。所剩水溶液用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，留下标题化合物，为白色固体(5.4克)。1H NMR(CDCl3)δ9.15(br，1H)；3.85-3.70(m，4H)； 2.72-2.60(m，2H)；2.40-2.35(m，2H).
实施例12四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-酮
在0℃下，向丙酮(30毫升)中的实施例11标题物质(5.4克，0.047摩尔)中加入1N氢氧化钠。伴随磁搅拌滴加入丙酮(10毫升)中的苯磺酰氯(6毫升，0.047摩尔)。将混合物搅拌72小时，并真空浓缩去除丙酮。水溶液用CH2Cl2(2×150毫升)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，留下琥珀色油状/固体(2.2克)。残留物由己烷重结晶，给出标题物质，为白色固体(1.37克)。1H NMR(CDCl3)δ6.90(br，1H)；3.82-3.70(m，4H)；3.38-3.30(m，2H)；2.75-2.65(m，2H).
实施例13四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺三氟乙酸盐
将实施例12的标题物质(960毫克，0.008摩尔)和四氟硼酸三甲基氧鎓盐(1.5克，0.01摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中混合并搅拌72小时。将混合物真空浓缩，并将残留物溶于甲醇(50毫升)。将无水氨气鼓泡通入15分钟。将混合物瓶盖好塞子搅拌过夜。真空浓缩后，将残留物在CH2Cl2和水间分配。水相用100％H2O(0.05％TFA)洗脱的C-18反相色谱纯化，给出标题物质，为白色固体(730毫克)。1H NNR(D2O)δ3.78-3.72(m，2H)；3.68-3.63(m，2H)；3.49-3.44(m，2H)；2.85-2.80(m，2H).
实施例141-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷
用Dean Stark捕集器收集水，将四氢-4H-吡喃-4-酮(5.0克，0.05摩尔)和吡咯烷(4.6毫升，0.055摩尔)于苯(50ml)中回流2小时。将此混合物真空浓缩，留下粘稠的琥珀色油(7.6克)，将之在40℃(0.1mm)下于kugelrohr装置上蒸馏，给出标题物质。为清澈的无色油(5.9克)。1H NMR(CDCl3)δ4.28-4.20(m，2H)；4.20-4.13(m，1H)；3.88-3.78(m，2H)；3.07-2.95(m，4H)；2.35-2.22(m，2H)；1.90-1.80(m，4H).
实施例153-(2-丁烯基)四氢-4H-吡喃-4-酮
将实施例14的标题物质(23克，0.15摩尔)和巴豆基溴(15.4毫升，0.15摩尔)在苯(200毫升)中混合并搅拌72小时。加入水(50毫升)并搅拌2小时。移出苯层，水相用EtOAc(150毫升)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩，留下油状物(20.8克)。该油状物在5％EtOAc/己烷洗脱的硅胶上色谱处理，给出标题物质，为无色油状物(12.3克)。1H NMR(CDCl3)δ5.52-5.25(m，2H)；4.20-4.07(m，2H)；3.82-3.70(m，1H)；3.50-3.40(m，1H)；2.68-2.40(m，4H)；2.03-1.90(m，1H)；1.65(d.J＝6Hz.3H).
实施例163-(2-丁烯基)四氢-4H-吡喃-4-酮肟
向甲醇(100毫升)中的实施例15标题物质(13.0克，0.084摩尔)和羟胺盐酸盐(6.5克，0.093摩尔)中滴加入甲醇(50毫升)中的无水吡啶(8.1毫升，0.1摩尔)。将混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物，并将残留物在CH2Cl2和水间分配。将CH2Cl2层干燥(MgSO4)并真空浓缩，留下标题物质，为油状物(19.5克)。
1H NMR(CDCl3)顺式和反式肟的混合物δ〔9.0，8.85(br，1H)]；[5.80-5.25，5.20-4.85(m，2H)]；4.20-2.90(m，5H)；2.80-2.00(m，4H)；[1.63(d，J＝6Hz)，1.20-0.90(m)(3H)].
实施例173-(2-丁烯基)四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-酮
在0℃下，向丙酮(30毫升)中的实施例16标题物质(5.0g，0.03摩尔)中加入1N氢氧化钠(30毫升)。滴加入丙酮(10毫升)中的苯磺酰氯(3.8毫升，0.03摩尔)，当反应回到室温后，将之搅拌过夜。将混合物真空浓缩以去除丙酮，所剩的水溶液用CH2Cl2(2×150毫升)萃取。将CH2Cl2萃取液合并，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，留下油状物。此油状物中加入己烷，将所得白色固体物过滤，并用EtOAc/己烷重结晶，给出标题物质，为白色固体(812毫克)。从母液中再分离出另外一些标题物质加上其它区域异构体——6-(2-丁烯基)四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-酮，通过色谱分离出来。1H NMR(CDCl3)δ5.75(br，1H)；5.70-5.50(m，1H)；5.40-5.23(m，1H)；4.00-3.80(m，2H)；3.72-3.52(m，2H)；3.40-3.30(m，1H)；2.95-2.80(m，1H)；2.60-2.55(m，1H)；2.30-2.15(m，1H)；2.10-1.95(m，1H)；1.70(d，J＝6Hz，3H).
实施例183-(2-丁烯基)四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺三氟乙酸盐
向CH2Cl2(25毫升)中的实施例17标题物质(612毫克，3.6毫摩尔)中加入四氟硼酸三甲基氧鎓盐(540毫克，3.6毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜。真空浓缩后，将残留物溶于甲醇(25毫升)中，并鼓泡通入无水氨气于此溶液。将混合物瓶塞好并搅拌72小时。真空浓缩混合物，残留物通过CH3CN/H2O梯度液(0.05％TFA)洗脱用C-18反相色谱纯化，给出标题物质，为白色固体(404毫克)。C9H16N2O的质谱分析M+H＝169。1H NMR(CDCl3)δ9.7(br，2H)；8.9(br，1H)； 5.70-5.54(m，1H)；5.40-5.25(m，1H)；4.03-3.92(m，1H)；3.90-3.80(m，1H)；3.76-3.58(m，2H)；3.46-3.32(m，1H)；3.04-2.76(m，2H)；2.42-2.18(m，2H)；1.67(d，J＝6Hz，3H).
实施例191-甲基-4-哌啶-4-酮肟单盐酸盐
向1-甲基-4-吡啶酮(10毫升，0.08摩尔)和羟胺盐酸盐(6.1克，0.088摩尔)的甲醇(100毫升)淤浆中滴加入在甲醇(50毫升)中的无水吡啶(7.8毫升，0.097摩尔)。将混合物搅拌过夜，滤出标题物质，为白色固体(9.2克)。另一部分标题物质从甲醇滤液中回收(7.7克)。1H NMR(D2O)δ3.70-2.90(m，5H)；2.80(s，3H)；2.60-2.45(m，2H)；2.40-2.10(m，1H).
实施例20六氢-1-甲基-5H-1，4-二氮杂-5-酮
在0℃下，向丙酮(50毫升)中的实施例19标题物质(9.2克，0.056摩尔)滴加入1N氢氧化钠，搅拌5分钟后，滴加入于丙酮(5毫升)中的苯磺酰氯(7.1毫升)。将混合物搅拌72小时。回到室温，并真空浓缩以去除丙酮，用1N氢氧化钠使水溶液呈碱性，并冻干，留下固体物。将此固体物用CH2Cl2研磨并过滤，真空浓缩CH2Cl2，留下标题物质，为固体物(4.9克)。1H NMR(CDCl3)δ6.85(br，1H)；3.30-3.20(m，2H)；2.65-2.40(m，6H)；2.35(s，3H).
实施例21六氢-1-甲基-5H-1，4-二氮杂-5-亚胺三氟乙酸盐
将实施例20的产物5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-二氮杂用于处理CH2Cl2中的Me3O+BF4-，并搅拌过夜。真空浓缩后，将残留物溶于甲醇中，并鼓泡通入无水氨气于溶液中。将混合物搅拌过夜并真空浓缩。残留物用C-18反相色谱纯化，给出标题产物。C6H13N3质谱分析M+H＝128。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80-9.40(s，1H)；9.40(s，1H)；9.10(s，1H)；8.60(s，1H)；3.70-2.85(m，8H)； 2.80(s，3H).
实施例22四氢-3-(2-甲氧基乙基)-4H-吡喃-4-酮
用实施例15的方法，将实施例14的标题化合物与溴乙基甲基醚反应，产生标题化合物。
实施例23四氢-3-(2-甲氧基乙基)-4H-吡喃-4-酮肟
用实施例16的方法，将实施例22的标题化合物与羟胺反应，产生标题化合物。
实施例24异构体-A四氢-3-(2-甲氧基乙基)-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-酮异构体-B四氢-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-酮
用实施例17的方法，将实施例23的标题化合物与苯磺酰氯反应，产生标题化合物。异构体通过柱色谱分离。
实施例252，3，6，7-四氢-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲氧基-1，4-氧杂氮杂
用实施例3的方法，将实施例24的异构体A与于二氯甲烷中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐反应，产生标题化合物。
实施例262，3，6，7-四氢-6-(2-甲氧基乙基)-5-甲氧基-1，4-氧杂氮杂
用实施例3的方法，将实施例24的异构体B与二氯甲烷中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐反应，产生标题化合物。
实施例27四氢-3-(2-甲氧基乙基)-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺单盐酸盐
用实施例4的方法，将实施例25的产物与甲醇中的氯化铵反应，产物标题化合物。
实施例28四氢-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺单盐酸盐
用实施例4的方法，将实施例26的产物与甲醇中的氯化铵反应，产物标题化合物。
实施例294，4-二甲基-5-戊基吡咯烷-2-亚胺单盐酸盐
实施例29A)将3，3-二甲基丙烯酸乙酯(4.9克，38毫摩尔)与硝基己烷(5.0克，38毫摩尔)、1M四丁基氟化铵(于THF中，38毫升)混合，并在40℃加热24小时。将反应混合物用乙醚稀释，用盐水，接着用水洗涤。在硅胶上色谱纯化，产生产物3，3-二甲基-4-硝基壬酸甲酯(6.6克，67％)。
实施例29B)在55℃和60psi下，将于无水MeOH中的实施例29A的产物(5.6克，24毫摩尔)经RaNi氢化24小时。将反应产物用柱色谱纯化，产生4，4-二甲基-5-戊基吡咯烷-2-酮(2.63克，60％)。
实施例29C)通过实施例3的方法，将实施例29B的产物(2.63克，14.3毫摩尔)用DCM(20毫升)中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐(2.56克，17.4毫摩尔)处理，产生3，4-二氢-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-戊基-2H-吡咯(2.0克，71％)。
实施例29)通过实施例5的方法，将实施例29C标题产物(2.0克，10毫摩尔)的MeOH(30毫升)溶液与氯化铵(529毫克，9.9毫摩尔)反应，接着在反相HPLC上进行色谱。
实施例305-苯基-4，4-双(三氟甲基)吡咯烷-2-亚胺单盐酸盐
实施例30A)将4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸乙酯(9.0克，38毫摩尔)与硝基己烷(5.0克，38毫摩尔)、碳酸钾(5.3克，38毫摩尔)和Aliquat 336(20滴)混合。将混合物在室温下声处理。反应用G.C监测，当反应完毕时，混合物用HCl(1N)酸化，水相用乙醚萃取。通过在硅胶上色谱提纯，产生产物4-硝基-3，3-双(三氟甲基)壬酸甲酯(3克，21％)。
实施例30B)在55℃和60psi下，将无水MeOH中的实施例30A的产物经RaNi氢化24小时。反应产物通过柱色谱纯化，产生5-戊基-4，4-双(三氟甲基)吡咯烷-2-酮。
实施例30C)通过实施例3的方法，将实施例30B的产物用于DCM(20毫升)中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐处理，产生3，4-二氢-5-甲氧基-2-戊基-3，3-双(三氟甲基)-2H-吡咯。
实施例30)通过实施例5的方法，将实施例30C的标题产物的MeOH(30毫升)溶液与氯化铵反应，接着在反相HPLC上色谱处理，产生标题物质。
实施例312-亚氨基-4-甲基-5-戊基吡咯烷-3-羧酸乙酯单盐酸盐
实施例31A)将亚乙基丙二酸二乙酯(6.4克，33毫摩尔)与硝基己烷(5克，38毫摩尔)、碳酸钾(2克)和Aliquat 336(10滴)混合。将混合物在室温下用声处理。反应用G.C监测，当反应完毕时，将混合物用HCl(1N)酸化，水相用乙醚萃取。在硅胶上色谱纯化，产生产物2-(1-甲基-2-硝基庚基)丙-1，3-二酸二乙酯。
实施例31B)在55℃和60psi下，将于无水EtOH中的实施例31A的产物经RaNi氢化24小时。反应产物通过柱色谱纯化，产生4-甲基-2-氧代-5-戊基吡咯烷-3-羧酸乙酯。
实施例31C)通过实施例3的方法，将31B物质用四氟硼酸三甲基氧鎓盐处理，产生3，4-二氢-5-甲氧基-2-戊基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯。
实施例31)通过实施例5的方法，将实施例31C的标题物质的MeOH溶液用氯化铵处理，接着在反相HPLC上色谱处理，产生标题物质。
实施例322-亚氨基-4-甲基-5-戊基吡咯烷-3-羧酸单盐酸盐
实施例32A)将实施例31B标题产物的MeOH/2N NaOH溶液搅拌6小时，接着冰干。将所得固体溶于水中，并加入含有苄基溴的EtOAc。将混合物于分离漏斗中摇动。将有机相分离，干燥并蒸发。残留物用柱色谱纯化，产生4-甲基-2-氧代-5-戊基吡咯烷-3-羧酸苯甲酯。
实施例32B)通过实施例3的方法，将实施例32A的产物用于DCM中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐处理，产生3，4-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-戊基-2H-吡咯-4-羧酸苯甲酯。
实施例32C)通过实施例5的方法，将实施例32B标题产物的MeOH溶液与氯化铵反应，接着在反相HPLC上色谱处理，产生2-亚氨基-4-甲基-5-戊基-3-羧酸苯甲酯。
实施例32)将实施例32C产物的无水MeOH溶液经Pd/C氢化。反应产物通过在反相HPLC上色谱提纯，产生标题物质。
实施例33α-氨基-4-羟基-5-亚氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-丁酸单盐酸盐
实施例33A)通过实施例14的方法，将4，4，4-三氟甲基巴豆酸乙酯(10毫摩尔)和2-(2-硝基乙基)-1，3-二氧戊环(12毫摩尔)与碳酸钾(5毫摩尔)和Aliquat 336(3滴)反应。在硅胶上色谱纯化，给出γ-硝基-β-(三氟甲基)-1，3-二氧戊环-2-戊酸乙酯。
实施例33B)在55℃和60psi下，将于MeOH中的实施例33A产物经RaNi氢化6小时。反应产物通过柱色谱纯化，产生5-〔(1，3-二氧戊环-2-基)甲基〕-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮，为非对映异构体混合物。
实施例33C)将实施例33B的产物用THF中的二叔丁基二碳酸酯和DMAP处理，并回流2小时。去除溶剂，产物通过柱色谱纯化，产生2-〔(1，3-二氧戊烷-2-基)甲基〕-5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例33D)在-70℃下，将于THF中的带有HMPA(1当量)的实施例33C产物用六甲基乙硅叠氮化锂(1.2当量，1M的THF溶液)处理。让溶液升温至-40℃，之后冷却至-70℃，并加入于THF中的樟脑磺酰氧杂氮丙啶。将溶液在-40℃搅拌2小时后，加入到饱和NH4Cl中骤止反应。之后用EtOAc萃取溶液。将有机物合并。去除溶剂，产物通过柱色谱纯化，产生2-〔(1，3-二氧戊环-2-基)甲基〕-4-羟基-5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例33E)将实施例33D的产物用于THF中的NaH和苄基溴处理。产物通过柱色谱纯化，产生2-〔(1，3-二氧戊环-2-基)甲基〕-5-氧代-4-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例33F)将MeOH中的实施例33E的产物用HCl(1N)处理，产生5-氧代-4-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙醛，它直接用于下一步骤反应。
实施例33G)向实施例33F和Z-α-膦酰基甘氨酸三甲酯的CH2Cl2溶液中加入DBU。将溶液搅拌2小时。去除溶剂，产物通过柱色谱纯化，产生4-〔5-氧代-4-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基〕-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-丁酸甲酯。
实施例33H)将实施例33G的产物用[Rh(COD)(R，R-DIPAMP)]+BF4-氢化。去除溶剂，产物通过柱色谱纯化，产生5-氧代-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-丁酸甲酯。
实施例33I)通过实施例3的方法，将实施例33H的产物用DCM中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐处理，产生3，4-二氢-5-甲氧基-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-丁酸甲酯。
实施例33J)通过实施例5的方法，将实施例33I标题产物的MeOH溶液与氯化铵反应，接着在反相HPLC上色谱处理，产生5-亚氨基-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-(苯基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-丁酸甲酯单盐酸盐。
实施例33)将无水MeOH中的实施例33J产物经Pd/C氢化24小时。反应产物在反相HPLC上色谱纯化，产生33。
实施例34六氢-2-亚氨基-4-甲基-7-(2-丙烯基)-1H-氮杂-3-醇
实施例34A)将六氢-4-甲基-7-(2-丙烯基)-2H-氮杂-2-酮的THF溶液用二叔丁基碳酸酯和二甲基氨基吡啶(DMAP，1当量)处理，产生Boc保护的内酰胺-六氢-4-甲基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-氮杂-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例34B)向溶于THF且冷却至低温的实施例34A产物加入六甲基磷酰胺(HMPA，1当量)，接着加入六甲基乙硅烷基叠氮化锂(LHMDS，1.1当量)。向其中加入1.2当量的(1S)-(+)-(樟脑磺酰基)-氧杂氮丙啶或(1R)-(-)-(樟脑磺酰基)-氧杂氮丙啶，产生可色谱分离的下述两种非对映体混合物；异构体-A六氢-3R-羟基-4-甲基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-氮杂-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯或异构体B六氢-3S-羟基-4-甲基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-氮杂-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例34C)将溶于DMF的来自上述实施例34B的产物或产物混合物用咪唑(2当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理，产生3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕六氢-4-甲基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-氮杂-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例34D)向溶于乙腈并升温至约50℃来自上述实施例34C的产物或产物混合物中加入高氯酸镁〔Mg(ClO4)2，0.2当量〕，产生3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕六氢-4-甲基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-2H-氮杂-酮。
实施例34E)将来自上述实施例34D的产物或产物混合物，通过实施例3的方法，用在CH2Cl2中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐处理，产生6-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕-3，4，5，6-四氢-7-甲氧基-5-甲基-2H-氮杂。
实施例34F)通过实施例5的方法，将实施例34E标题产物或产物混合物的MeOH溶液与氯化铵反应，产生3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕六氢-4-甲基-7-(2-丙烯基)-2H-氮杂-2-亚胺单盐酸盐。将此物质用氟离子源处理，并将粗产物在反相HPLC上色谱处理，产生标题物质。
实施例356-丁基-3-羟基-4-甲基哌啶-2-亚胺单盐酸盐
实施例35A)将6-丁基-4-甲基哌啶-2-酮的THF溶液用二叔丁基碳酸酯和二甲基氨基吡啶(DMAP，1当量)处理，产生Boc保护的内酰胺即2-丁基-4-甲基-6-氧代哌啶-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例35B)向溶于THF并冷却至低温的上述实施例35A产物中加入六甲基磷酰胺(HMPA，1当量)，接着加入六甲基乙硅烷基叠氮化锂(LHMDS，1.1当量)。向其中加入1.2当量(1S)-(+)-(樟脑磺酰基)-氧杂氮丙啶或(1R)-(-)-(樟脑磺酰基)-氧杂氮丙啶，产生可色谱分离的下述两种非对映体混合物；异构体-A6-丁基-3R-羟基-4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯或异构体B6-丁基-3S-羟基-4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例35C)将溶于DMF的来自上述实施例35B的产物或产物混合物用咪唑(2当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理，产生6-丁基-3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕-4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯。
实施例35D)向溶于乙腈并升温至约50℃的来自上述实施例35C的产物或产物混合物中加入高氯酸镁〔Mg(ClO4)2，0.2当量〕，产生6-丁基-3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕-4-甲基哌啶-2-酮。
实施例35E)将来自上述实施例35D的产物或产物混合物通过实施例3的方法用在CH2Cl2中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐处理，产生2-丁基-5-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕-6-乙氧基-2，3，4，5-四氢-4-甲基吡啶。
实施例35F)将实施例35E标题产物或产物混合物的甲醇溶液通过实施例5的方法与氯化铵反应，产生6-丁基-3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕-4-甲基哌啶-2-亚胺。此物质用氟离子源处理并将粗产物在反相HPLC上色谱处理，产生标题物质。
实施例366-亚氨基-2，4-二甲基哌啶-3-甲胺二盐酸盐
将乙醇(30毫升)和浓盐酸(1毫升)中的6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-腈(1.5克)和氧化铂(500毫升)于Parr氢化装置中在55psi氢压力和55℃下振动48小时。将混合物过滤，并真空浓缩滤液，剩下蜡样固体。用乙醇研磨，给出标题物质，为白色固体(191毫克)。C8H17N3的质谱分析M+H＝156。1H NMR(D2O)3.63-3.40(m，2H)；3.20-3.07(m，1H)；2.72-2.60(m，1H)；2.40-2.25(m，1H)；2.05-1.90(m，2H)；1.25(d，J＝6Hz，3H)；1.00(d，J＝6Hz，3H).
实施例374，6，6-三甲基哌啶-2-亚胺三氟乙酸盐
实施例37A)在氮气氛下，将2，2，4-三甲基环戊酮(5.5克，44毫摩尔)的35毫升EtOAc/25毫升水溶液与羟胺盐酸盐(4.6克，66毫摩尔)和乙酸钠三水合物(10.8克，79毫摩尔)一起回流4小时。蒸发去除溶剂后，将残留物再溶解于100毫升EtOAc中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并汽提所有溶剂，给出5.6克白色粉末，2，2，4-三甲基环戊酮肟。FAB/MS(MH+)＝142。
实施例37B)在0℃下将实施例37A的产物溶于50毫升丙酮和50毫升1N氢氧化钠中。用5分钟的时间加入苯磺酰氯(7.8克，44毫摩尔)。让反应混合物升温，并搅拌18小时，直至用HPLC保留时间位移确定(Vydac C-18，5％至75％乙腈/0.05％TFA水液/0.05％TFA线性梯度液，耗时20分钟)反应已完毕。蒸发去除溶液，并将残留物再溶解于100毫升EtOAc，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并通过蒸发汽提出所有的溶剂。在Waters Deltapak C-18上，采用10％至15％乙腈(0.05％TFA)的水(0.05％TFA)溶液线性梯度液，用时20分钟将半固体物质粗品纯化。冻干的产物，4，6，6-三甲基哌啶-2-酮，为棕黄色半固体，0.47克。FAB/MS(MH+)＝142。
实施例37C)向10毫升CH2Cl2中的实施例37B产物(3.3毫摩尔)加入四氟硼酸三甲基氧鎓盐(0.6克，4.0毫摩尔)。搅拌18小时后，反应混合物用另一份10毫升CH2Cl2稀释，用饱和碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并汽提所有溶剂，产生2，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2，2，4-三甲基吡啶。
实施例35)将实施例37C的产物溶于25毫升甲醇中，并与氯化铵一起回流3小时。蒸发去除所有溶剂，并将残留油状物溶于25毫升EtOAc中，用水洗涤，并减压汽提出所有溶剂，产生粗产物。在WatersDeltapak C-18上，使用5％至70％乙腈(0.05％TFA)的水(0.05％TFA)溶液线性梯度液，用时30分钟，纯化上述粗产物，并冻干，给出0.075克白色粉末状标题物质。FAB/MS(MH+)＝141。1H NMR(CDCl3)δ10.4(bs，1H)；9.7(bs，1H)；7.5(bs，1H)；2.6(q，1H)；2.0(q，2H)；1.8(d，2H)；1.4(s，3H)；1.3(s，3H)；1.1(d，3H).
实施例384，4，6-三甲基哌啶-2-亚胺三氟乙酸盐
实施例38A)在氮气氛下，将2，4，4-三甲基环戊酮(5.5克，44毫摩尔)的35毫升乙酸乙酯/25毫升水溶液与羟胺盐酸盐(4.6克，66毫摩尔)和乙酸钠三水合物(10.8克，79毫摩尔)一起回流4小时。蒸发去除溶剂，并再溶于100毫升乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，之后去除溶剂，给出6.2克2，4，4-三甲基环戊酮肟，为白色粉末。FAB/MS(MH+)＝142。
实施例38B)在0℃下，将实施例38A的产物溶于50毫升丙酮和50毫升1N氢氧化钠中。用5分钟的时间加入苯磺酰氯(7.8克，44毫摩尔)。让反应混合物升温，并搅拌18小时直至反应完毕，反应完毕与否由HPLC保留时间的偏移确定(Vydac C-18，5％至75％乙腈/0.05％TFA的水/0.05％TFA溶液梯度液，用时20分钟)。蒸发去除溶剂，并将残留物再溶于100毫升EtOAc中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发汽提掉所有溶剂。在Waters Deltapak C-18上，使用10％至15％乙腈(0.05％TFA)的水(0.05％TFA)溶液梯度液，用时20分钟纯化半固体产物。冻干的产物，6，4，4-三甲基哌啶-2-酮，是棕黄色半固体，0.75克。FAB/MS(MH+)＝142。
实施例38C)向15毫升CH2Cl2中的实施例38B产物(5.3毫摩尔)中加入四氟硼酸三甲基氧鎓盐(0.9克，6.0毫摩尔)。搅拌18小时后，将反应混合物用另一份15毫升CH2Cl2稀释，用饱和碳酸钾溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并汽提掉所有溶剂，给出0.69克2，3，4，5-四氢-6-甲氧基-2，4，4-三甲基哌啶，为油状物。
实施例38)将溶解于25毫升甲醇中的实施例38C产物与氯化铵(0.25克，4.6毫摩尔)一起回流3小时。蒸发去除溶剂，并将残留油状物溶于25毫升EtOAc，用水洗涤，并汽提掉所有溶剂。在WatersDeltapak C-18上，使用5％至70％乙腈(0.05％TFA)的水(0.05％TFA)溶液梯度液，用时30分钟纯化上述残留物，并冻干，给出0.66克标题物质，为白色粉末。FAB/MS(MH+)＝141。1H NMR(CDCl3)δ10.4(bs，1H)；9.5(bs，1H)；8.1(bs，1H)；3.8(m，1H)；2.3(q，2H)；1.75(d，2H)；1.3(d，3H)；1.1(s，3H)；1.0(s，3H).
实施例393-(2-丁烯基)六氢-5-亚胺-1，4-氧杂氮杂-6-醇三氟乙酸盐
异构体-A实施例39A)将实施例17产物3-(2-丁烯-1-基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂(6.6克，39毫摩尔)、二叔丁基碳酸酯(17.5克，80毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(200毫克)在无水THF(80毫升)中回流过夜。让此混合物冷却，用EtOAc稀释，并用5％NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩，剩下油状物(12.9克)。将此油状物在硅胶上用10％EtOAc/己烷洗脱色谱提纯，给出4-N-Boc-3-(2-丁烯-1-基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂，为无色油状物(3.7克)。
实施例39B)向-78℃下，无水THF(60毫升)中的实施例39A产物4-N-Boc-3-(2-丁烯-1-基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂(3.1克，12毫摩尔)中滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M THF液，12毫升)，并保持温度低于-70℃。让此混合物升温至-40℃，之后降至-78℃。滴加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(3.0克，13毫摩尔)的THF(30毫升)溶液。将混合物升温至-25℃，并搅拌3小时，之后倒入饱和NH4Cl中，并用EtOAc萃取。EtOAc层经MgSO4干燥，并真空浓缩。给出4-N-Boc-3-(2-丁烯-1-基)-6-羟基-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂，为蜡样固体。
实施例39C)将实施例39B的产物4-N-Boc-3-(2-丁烯-1-基)-6-羟基-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂(600毫克)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.0克)、咪唑(1.6克)和无水THF(50毫升)一起搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水间分配。EtOAc层经MgSO4干燥，并真空浓缩，给出油状物。将此油状物在硅胶上用25％EtOAc/己烷洗脱，进行色谱处理，给出4-N-Boc-3-(2-丁烯-1-基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂，为油状物(400毫克)。
实施例39D)在50℃下，将实施例39C的产物4-N-Boc-3-(2-丁烯-1-基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂，(400毫克，1毫摩尔)和高氯酸镁(45毫克)于CH3CN(25毫升)中加热3小时。让混合物冷却并于EtOAc和水间分配。EtOAc层经MgSO4干燥，并真空浓缩，余下3-(2-丁烯-1-基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂，为油状物(300毫克)。
实施例39)将实施例39D的产物3-(2-丁烯-1-基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂(300毫克，1毫摩尔)和Me3O+BF4-(150毫克，1毫摩尔)于CH2Cl2中搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残留物溶于甲醇中，并向此溶液鼓泡通入无水氨气。将反应塞好并搅拌过夜。真空浓缩混合物，剩下一黄色油状物(366毫克)。此油状物用CH3CN/H2O洗脱的C-18反相色谱纯化，给出实施例39的标题产物(异构体A，16毫克)和实施例40的标题产物(异构体B，11毫克)，为油状物。C9H16N2O2质谱分析M+H＝185。1H NMR(D2O)δ5.60-5.42(m，1H)；5.35-5.20(m，1H)；4.75-4.60(m，1H)；3.95-3.50(m，5H)；2.35-2.20(m，2H)；1.60-1.45(m，3H)实施例403-(2-丁烯基)六氢-5-亚胺-1，4-氧杂氮杂-6-醇三氟乙酸盐
异构体-B
将实施例39的粗产物油用CH3CN/H2O洗脱的C-18反相色谱纯化，给出实施例39的标题产物和实施例40的标题产物(异构体B，11毫克)。C9H16N2O2的质谱分析M+H＝185。1H NMR(D2O)δ5.65-5.45(m，1H)；5.35-5.20(m，1H)；4.90-4.75(m，1H)；3.90-3.45(m，4H)；3.35-3.20(m，1H)；2.25-2.05(m，2H)；1.60-1.45(m，3H).
实施例416-(2-丁烯基)六氢-1，4-氧杂氮杂-5-亚胺三氟乙酸盐
根据实施例18的方法，使用实施例17中分离的6-(2-丁烯基)四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-酮制备出标题物质。C9H16N2O的质谱分析M+H＝169。1H NMR(D2O)δ5.65-5.50(m，1H)；5.40-5.20(m，1H)；3.95-3.25(m，6H)；2.80-2.60(m，1H)；2.50-2.30(m，2H)；1.60-1.50(m，3H).
实施例423-丁基六氢-1，4-氧杂氮杂-5-亚胺三氟乙酸盐
将实施例18的产物(1.3克，4.6毫摩尔)、5％铑/碳(400毫克)、乙醇(30毫升)和冰乙酸(30毫升)在Parr氢化器中在55psi氢压下振动过夜。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，余下油状物(1.1克)。该油状物通过用CH3CN/H2O洗脱的C-18反相色谱纯化，给出标题产物，为油状物(701毫克，收率54％)。C9H16N2O的质谱分析M+H＝171。1H NMR(CDCl3)δ9.90(s，1H)；9.50(s，1H)；8.90(s，1H)；4.00-3.40(m，6H)；3.00-2.70(m，2H)；1.80-1.20(m，6H)；1.00-0.80(m，3H).
实施例43六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-乙胺双(三氟乙酸)盐
实施例43A)向在CH2Cl2(50毫升)中的2-硝基乙醇(Aldrich，50毫升，0.7摩尔)滴加入CH2Cl2(50毫升)中的乙酰氯(53.2亳升，0.75摩尔)。将混合物搅拌过夜，用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，给出1-乙酰基-2-硝基乙醇，为淡黄色油状物(86克)。
实施例43B)用Dean Stark捕集器收集水，将四氢呋喃-4-酮(Aldrich，30克，0.3摩尔)和吗啉(Aldrich，30.5毫升，0.35摩尔)的样品于苯中回流3小时。让混合物冷却，并真空浓缩之。残留物溶于乙腈(250亳升)中，并在-20℃下滴加入实施例48A产物1-乙酰基-2-硝基乙醇(46.6克，0.35摩尔)的乙腈(250毫升)溶液中。将反应混合物搅拌过夜升至室温，并真空浓缩。残留物于Et2O和水间分配。乙醚层经硫酸镁干燥并真空浓缩。余下油状物。将此油状物于Kugelrohr装置中于100℃(0.1mm)下蒸馏，给出2-硝基乙基四氢呋喃-4-酮，为部分固化的油状物(20.9克)。
实施例43C)将实施例43B的产物2-硝基乙基四氢呋喃-4-酮、羟胺-O-磺酸和甲酸(98％)一起回流0.5小时。让混合物冷却，并真空浓缩。残留物于CH2Cl2和水间分配。CH2Cl2层经MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物用C-18反相色谱，给出3-(2-硝基乙基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂。
实施例43D)向于CH2Cl2(25毫升)中的实施例43C的产物3-(2-硝基乙基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂中加入Me3O+BF4-，并将混合物搅拌过夜。真空浓缩后，将残留物溶于甲醇(25毫升)中，并冒泡通入无水氨气经过溶液。将混合物塞好并搅拌72小时。真空浓缩混合物，并将残留物通过用CH3CN/H2O梯度液(0.05％TFA)洗脱的C-18反相色谱纯化，给出3-(2-硝基乙基)-5-亚氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂。
实施例43)在Parr氢化器中于55psi氢压力下，将实施例43C的产物3-(2-硝基乙基)-5-亚氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂和钯黑于乙醇中摇动过夜。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。残留物通过C-18反相色谱纯化，给出标题化合物。
实施例44(±)3α-甲氧基-4α-甲基-5α-戊基吡咯烷-2-亚胺单盐酸盐
实施例44由实施例45e，碘甲烷和氢化钠制备。实施例44的合成以实施例45中描述的方式来完成。
实施例45(±)2-亚氨基-4α-甲基-5α-戊基-3α-吡咯烷醇单盐酸盐
实施例45A)向搅拌着的巴豆酸甲酯(3.28克，32.8毫摩尔)和硝基甲烷(1.08克，16.0毫摩尔)的20毫升CH3CN溶液中加入DBU(2.39毫升，16.0毫摩尔)。72小时后，将反应物减压浓缩。残留物用EtOAc消化。EtOAc溶液用0.5N HCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用柱色谱纯化，给出3.05克产物。
实施例45B.C)实施例45A(34克，0.15摩尔)于甲醇中用阮内Ni在催化氢化条件下还原。在将反应混合物于55℃下加热16小时后，真空去除溶剂。内酰胺粗品通过柱色谱分离出顺(45B)和反(45C)内酰胺。
实施例45D)将搅拌着的实施例45B(20克，0.12摩尔)、(BocO)2O(38.7克，0.18摩尔)、DMAP(14.4克，0.12摩尔)的500毫升THF溶液回流加热3小时。真空浓缩反应后，残留物用EtOAc消化，并用KHSO4和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并汽提。粗产物通过柱色谱纯化，产生31克产物。
实施例45E)向冷却至-70℃的搅拌着的实施例45D(2.7克，9.9毫摩尔)和HMPA(1.8克，10.0毫摩尔)的15毫升THF溶液加入六甲基乙硅烷基叠氮化锂(1.7克，10.0毫摩尔)。20分钟后，将反应升温至-40℃，并再冷却至-70℃。向搅拌着的反应物中加入(R)-(-)-(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(2.4克，10.4毫摩尔)的7毫升THF溶液。在-70℃搅拌30分钟后，将反应升温至-30℃，并搅拌另外2.5小时。向反应中加入饱和NH4Cl溶液，接着加入EtOAc。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并汽提。粗产物通过柱色谱纯化，给出1.3克3-羟基内酰胺。
实施例45F)向实施例45E(1.3克)的CH2Cl2溶液中加入TFA(6毫升)。2小时后，将反应真空浓缩，给出0.85克产物。
实施例45G)向搅拌着的实施例45F(0.85克，4.6毫摩尔)和咪唑(0.35克，4.6毫摩尔)的15毫升溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.70克，4.6毫摩尔)。18小时后，将反应混合物在高真空下浓缩。向残留物加入EtOAc。有机层用KHCO3溶液、H2O和盐水洗涤、经无水Na2SO干燥，过滤并汽提，产生1.1克产物。
实施例45H)在室温下将实施例45G(1.1克，3.7毫摩尔)和四氟硼酸三甲基氧鎓盐(0.6克，4.7毫摩尔)的30毫升溶液搅拌72小时。真空去除溶剂后，将残留物溶于EtOAc中。有机层用KHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并汽提，产生1克产物。
实施例45I)在12千巴压力下，将于MeOH中的实施例45H产物(1克)用NH4Cl(0.3g)处理。将反应物在真空下浓缩。残留物用CH2Cl2消化，过滤并汽提，给出0.8克产物。
实施例45)向实施例45I(0.8克)的40毫升MeOH溶液中加入10毫升1N HCl。1.5小时后，将反应混合物在真空下浓缩。残留物于0.05N HCl和CH2Cl2间分配。汽提水层。残留物在反相C-18柱上色谱纯化，给出两种醇。先洗脱出的是实施例46，第二洗脱出的是实施例45。元素分析C10H20N2O·1HCl·0.2H2O(MW＝224.35)C HN Cl计算值 53.809.6112.4915.80测得值 53.809.4712.1415.46实施例46(±)2-亚氨基-4α-甲基-5α-戊基-3β-吡咯烷醇单盐酸盐
实施例46的合成和分离描述于实施例45中。元素分析C10H20N2O·1HCl·0.2H2O(MW＝224.35)C HN Cl计算值 53.809.6112.4915.80测得值 53.789.3712.1415.78实施例47(±)2-亚氨基-5α-戊基-4β-(三氟甲基)-3α-吡咯烷醇单盐酸盐
实施例47A)将4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(10.0克，59毫摩尔)、1-硝基己烷(7.86克，60毫摩尔)、K2CO3(4.1克)和Aliquot 336(6滴)的悬浮液声处理5小时。向此反应中加入Et2O(200毫升)。将反应混合物过滤，用盐水萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，给出黄色液体，此产物通过柱色谱纯化，得到13.8克(77％)。
实施例47B，C)将实施例47A(13.0克)的甲醇溶液用阮内镍在催化氢化条件(60psi，55℃)下还原。在硝基还原后，将反应物加热8小时以实施环化。减压浓缩反应混合物后，残留物用柱色谱纯化，给出9.0克淡黄色液体。第二次过柱，将顺(47B)和反内酰胺(47C)分离开。
实施例47D)实施例47C用实施例45D所描述的方式处理，接着制备出实施例47。元素分析C10H17N2F3O·1HCl(MW＝274.71)C HN Cl计算值 43.726.6010.2012.91测得值 43.626.4410.1512.73实施例48六氢-5-亚氨基-β-苯基-1，4-氧杂氮杂-3-甲胺双(三氟乙酸)盐
根据实施例43的方法，使用β-硝基苯乙烯代替1-乙酰基-2-硝基乙醇，制备出标题化合物。
实施例49N-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-乙胺双(三氟乙酸)盐
使实施例43与2-甲氧基吡咯啉反应，给出标题化合物。
实施例503-[[2-(六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-基)乙基]氟基]丙氨酸三(三氟乙酸)盐
实施例50A)使实施例43与N-CBZ-脱氢丙氨酸甲酯反应，给出经保护的标题产物。
实施例50)通过氢化去除来自实施例50A的CBZ保护基团，接着酸水解，给出标题产物。
实施例513-[[2-(六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-基)-2-苯基乙基]氨基]丙氨酸三(三氟乙酸)盐
实施例51A)使实施例48与N-CBZ-脱氢丙氨酸甲酯反应，给出经保护的标题化合物。
实施例51)通过氢化去除来自实施例51A的CBZ保护基，接着酸水解，给出标题化合物。
实施例522-(六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-基)环己胺双(三氟乙酸)盐
使用2-硝基环己醇代替2-硝基乙醇，通过实施例43的方法制备出标题化合物。
实施例53β-环丙基六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-乙胺双(三氯乙酸)盐
实施例53A)经Henry反应，由环丙基甲醛制备出2-硝基-2-环丙基乙醇。
实施例53)用实施例53A的产物2-硝基-2-环丙基乙醇代替2-硝基乙醇，采用实施例43的方法制备出标题产物。
实施例54α-乙基六氢-5-亚氨基-β-甲基-1，4-氧杂氮杂-3-乙胺双(三氟乙酸)盐
使用3-硝基-4-羟基戊基代替2-硝基乙醇，通过实施例43的方法制备出标题产物。
实施例552-(六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-基)环己胺双(三氟乙酸)盐
实施例55A)在碱性条件下，使四氢呋喃-4-酮与邻硝基苄基溴反应，给出2-(邻硝基苄基)四氢吡喃-4-酮。
实施例55B)将实施例55A的产物2-(邻硝基苄基)四氢吡喃-4-酮进行与实施例43c-d的一样步骤，给出3-(邻硝基苄基)-5-亚氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂。
实施例55)在氢气氛下，利用氧化铂催化剂还原实施例55A产物3-(邻硝基苄基)-5-亚氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂，给出标题产物。
实施例56六氢-5-亚氨基-β-(2-噻吩基)-1，4-氧杂氮杂-3-乙胺双(三氟乙酸)盐
根据实施例48的方法，使用1-硝基-2-(2-噻吩基)乙烯，制备出标题物质。
实施例57α-氨基六氢-5-亚氨基-β-(2-噻吩基)-1，4-氧杂氮杂-3-丙酸二(三氟乙酸)盐
实施例58α-(氨基甲基)六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-3-甲醇双(三氟乙酸)盐
实施例598-亚氨基-3，7-二氮螺[5.6]十二烷-9-醇二盐酸盐
将7-(螺-4-哌啶基-N-Z)己内酰胺，用实施例34所述方法处理，给出标题化合物。
实施例603-(2-氨基乙基)六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-6-醇双(三氟乙酸)盐
实施例60A)将实施例43C的产物按实施例39中的方法处理，给出3-(2-硝基乙基)六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-6-醇。
实施例60)将3-(2-硝基乙基)六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-6-醇按实施例43中的方法还原，给出标题化合物。
实施例61六氢-5-亚氨基-3-〔2-〔(2-吡咯烷基亚基)氨基〕乙基〕-1，4-氧杂氮杂-6-醇双(三氟乙酸)盐
将实施例60的方法按实施例49中的方法反应，给出标题化合物。
实施例623-(2-氨基-1-苯基乙基)六氢-5-亚氨基-1，4-氧杂氮杂-6-醇双(三氟乙酸)盐
实施例62A)按实施例43中的方法，使用β-硝基苯乙烯代替1-乙酰基-2-硝基乙醇，制备出3-(2-硝基-1-苯基乙基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂。
实施例62B)按实施例39中的方法，将3-(2-硝基-1-苯基乙基)-5-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂反应，给出3-(2-硝基-1-苯基乙基)-6-羟基-5-亚氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂。
实施例62)按实施例43中的方法，将3-(2-硝基-1-苯基乙基)-6-羟基-5-亚氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-氧杂氮杂还原，给出标题化合物。
实施例63(±)2-亚氨基-4α-(三氟甲基)-5β-戊基吡咯烷-3α-醇
实施例63由实施例47合成并分离出来。
实施例64(±)2-亚氨基-4β-(三氟甲基)-5β-戊基吡咯烷-3α-醇
以实施例47中描述的方式，由实施例47B制备出实施例64化合物。
实施例65(±)2-亚氨基-4α-(三氟甲基)-5α-戊基吡咯烷-3α-醇
以实施例47中描述的方式，由实施例47B制备出实施例65化合物。
实施例66(±)2-亚氨基-4β-甲基-5α-戊基吡咯烷-3α-醇
以实施例45中描述的方式由实施例45C制备出实施例66。
实施例67(±)2-亚氨基-4α-甲基-5β-戊基吡咯烷-3α-醇
以实施例45中描述的方式由实施例45C制备出实施例67。
实施例68(±)5α-(3-氨基丙基)-2-亚氨基-4α-甲基吡咯烷-3α-醇二盐酸盐
实施例69(±)5α-(3-氨基丁基)-2-亚氨基-4α-甲基吡咯烷-3α-醇二盐酸盐
实施例70(±)α-氨基-4α-羟基-5-亚氨基-3α-甲基吡咯烷-2α-丁醇二盐酸盐
实施例71(±)α-氨基-4α-羟基-5-亚氨基-3α-甲基吡咯烷-2α-丁酸甲酯二盐酸盐
实施例72(±)2-亚氨基-4α-甲基-5α-戊基吡咯烷-3α-胺二盐酸盐
采用Mitsunobu反应条件，由实施例45E和Boc2NH制备实施例72化合物。实施例72的合成以实施例45中描述的方式完成。
实施例73(±)5-亚氨基-4α-甲基-2α-戊基吡咯烷-3α-醇单盐酸盐
实施例74(±)5-亚氨基-3α，4α-二甲基吡咯烷-2α-丙胺二盐酸盐
实施例75(±)2-亚氨基-4α-甲基-5α-戊基吡咯烷-3α-羧酸单盐酸盐
实施例76(±)2-亚氨基-4α-甲基-5α-戊基吡咯烷-3α-甲醇单盐酸盐
实施例77(±)5α-〔3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙基〕-2-亚氨基-4α-甲基吡咯烷-3α-醇二盐酸盐
实施例78(±)5α-〔3-(1H-咪唑-2-基)丙基〕-2-亚氨基-4α-甲基吡咯烷-3α-醇二盐酸盐
实施例79(±)5α-〔3-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)丙基〕-2-亚氨基-4α-甲基吡咯烷-3α-醇三盐酸盐
实施例80(±)2-亚氨基-4α-甲基-5α-〔3-〔(苯甲基)氨基〕丙基〕吡咯烷-3α-醇二盐酸盐
实施例80A)用R.Ohrlein，W.Schwab，R.Ehrler，V.Jager在《合成》〔Synthesis〕1986，535-538)中描述的方式，用1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷和巴豆酸甲酯为起始物，制备出顺和反-5-〔(1，3-二氧戊环-2-基)甲基〕-4-(甲基)吡咯烷-2-酮。
实施例80B，C)在催化氢化条件下，用在甲醇中的阮内Ni将实施例80A还原。在将反应混合物于55℃下加热16小时后，真空去除溶剂。内酰胺粗品通过柱色谱分离成顺(80B)和反(80C)内酰胺。
实施例80D)将搅拌着的实施例80B、(BocO)2O、DMAP的THF溶液回流加热3小时，真空下浓缩反应后，残留物用EtOAc消化，用KHSO4和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并汽提。粗产物通过柱色谱纯化。
实施例80E)向冷却至-70℃的搅拌着的实施例80D和HMPA的THF溶液中加入六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。20分钟后将反应升温至-40℃，并再冷却至-70℃。向此搅拌着的反应物中加入于THF中的(R)-(-)-(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶。在-70℃搅拌30分钟后，将反应升温至-30℃，并再搅拌2.5小时。向此反应中加入饱和NH4Cl溶液，接着加入EtOAc。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并汽提。粗产物经柱色谱纯化，产生1.3克3-羟基内酰胺。
实施例80F)向搅拌着的实施例80E的CHCl3溶液加入H2O和TFA。搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。残留物用EtOAc溶解。有机层用少量饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以回收醛粗品。
实施例80G)向搅拌着的实施例80F的甲醇溶液加入NaBH3CN。通过加入HOAc使反应保持在pH4。搅拌3天后，将反应混合物真空浓缩。向此残留物加入1N HCl和EtOAc。将不同的层分离后，水相用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩后，残留物用1N HCl处理并冻干。所得固体在C-18柱上通过反相柱色谱纯化。
实施例80H)将实施例80G的产物按实施例45所述的方法用CH2Cl2中的四氟硼酸三甲基氧鎓盐处理。
实施例80)将实施例80H产物的甲醇溶液通过实施例5的方法用氯化铵处理，接着在反相HPLC上色谱处理，产生标题物质。
实施例814α-甲基-5α-戊基-3α-(甲硫基)吡咯烷-2-亚胺单盐酸盐
生物数据上面所列的化合物作为NO合成酶抑制剂的活性已用下列试验测定。氧化氮合成酶的瓜氨酸试验氧化氮合成酶(NOS)的活性通过监测[3H]-精氨酸转化成[3H]-瓜氨酸来测定(Bredt和Snyder，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685，1990和Misko等，《欧洲药物杂志》〔Eur.J.Pharm.，〕233，119-125，1993)。人可诱导NOS(hiNOS)、人内皮组成型NOS(hecNOS)和人神经元组成型NOS(hncNOS)各自由从人组织提取的RNA克隆。人可诱导NOS(hiNOS)的cDNA人提取自结肠样本的RNA形成的λcDNA库分离，结肠样本来源于患有溃疡性结肠炎的患者。人内皮组成型NOS(hecNOS)的cDNA从提取自人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的RNA形成的λcDNA库分离，而人神经元组成型NOS(hncNOS)的cDNA从提取自尸体获得的人小脑RNA形成的λcDNA库分离。这些重组酶使用杆状病毒载体在Sf9昆虫细胞中表达(Rodi等，The Biology of Nitric Oxide，Pt.4Enzymology，Biochemistry and Immunology；Moncada，S.，Feelisch，M.，Busse，R.，Higgs，E.，Eds，；Portland Press Ltd.伦敦，1995；pp447-450)。酶活性由可溶性细胞萃取液分离，并通过DEAE-Sepharose色谱部分纯化。测定NOS活性时，将10μL酶加入到有或无试验化合物的40μL的50mM Tris(pH7.6)中，反应通过加入50μL反应混合物起始，反应混合物含有50mM Tris(pH7.6)、2.0mg/ml牛血清清蛋白、2.0mM DTT、4.0mM CaCl2、20μM FAD、100μM四氢生物蝶呤、0.4-2.0mM NADPH和60μM含有0.9μCi L-〔2，3-3H〕-精氨酸的L-精氨酸。在试验中的L-精氨酸终浓度为30μM。对于hecNOS和hncNOS，于终浓度为40-100nM时包括Calmodulin。在37°培育15分钟后，通过添加300μL的含有10mM EGTA、100mMHEPES、pH5.5和1mM瓜氨酸的冷停缓冲液来使反应终止。[3H]-瓜氨酸通过在Dowex 50W X-8阳离子交换树脂上色谱分离，并用液体闪烁计数器来测定放射活性。结果以化合物对hiNOS、hecNOS和hncNOS的IC50值列于表1中。在100μM时给出低于50％抑制的化合物记录为IC50值＞100μM，而在100μM时给出高于50％抑制的化合物记录为IC50值＜100μM。
下列实施例测试得出下列结果。
表IIC50[μM]实施例hiNOShecNOS hncNOS10＞10013＜100＜100＜10018＜100＞100＞10021＞100＞100＞10036＞10037＜100＜100＜10038＞100＜100＜10039＜100＞100＜10040＜100＞100＜10041＞100＞100＞10042＜100＞100＜10044＞100＞100＞10045＜100＞100＜10046＜100＞100＜10047＜100＞100＜100hiNOS是指人可诱导NOShecNOS是指人内皮组成型NOShncNOS是指人神经元组成型NOS由前面的描述，本领域技术人员可以很容易地确定出本发明的基本特征，且在不偏离本发明之精神和范围的基础上，可以做出本发明的各种改变和改进，以使之适应于各种用途和条件。
权利要求
1.下式的化合物和其盐、以及其药用可接受的酯，
其中R1选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、硫代烷氧基、环烷基、杂环基和芳基，它们可以任选由下列基团取代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、杂环基、芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、卤素、硫羟、低级硫代烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基氨基、羧基、羧基烷基、CONR10R11、S(O)R10、S(O)2R10、SO2NR10R11、PO(OR10)(OR11)、脒基、胍基；其中所有所述的取代基可以任选由一至多个下列基团取代卤素、低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基烷基芳氧基、羟基、低级烷氧基、S(O)R10、S(O)2R10、脒基、胍基；X＝NR2、O、S、SO、SO2、(CH2)p、CH＝CH；p＝0至6；A＝NR3、O、S、SO、SO2、(CH2)q、CH＝CH；q＝0至6；B＝NR4、O、S、SO、SO2、(CH2)v、CH＝CH；v＝0至6；R2＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R3＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R4＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R5、R6、R7独立地选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基、羟基、低级烷氧基、硫羟、低级硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基芳基烷氧基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、卤代烷基、SO2NR10R11，其中所有的所述取代基可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基烷基芳氧基、羟基、低级烷氧基；R5、R6可以任选连在一起形成脂环烃、杂环基或芳族烃，且所述的任选形成的环可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、低级链烯基、低级炔基，它们可以任选由下列基团取代羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羧基烷基芳氧基和低级烷氧基；R8＝氢、羟基、烷氧基；R9＝氢、羟基、烷氧基；R10＝氢、低级烷基、烷基芳基、芳基；R11＝氢、低级烷基、烷基芳基、芳基；R10和R11连在一起可以是亚烷基，从而产生含氮的杂环；其前提条件是，当R1是低级烷基、低级链烯基或低级炔基时，R1不能够任选由环烷基、杂环基和芳基取代，除非一个A或B是NR2、O、S、SO、SO2；其前提条件是，当A和B是(CH2)p或CH＝CH，且R1是低级烷基、低级链烯基或低级炔基时，R1不由环烷基、杂环基或芳基取代，且R5和R6不是H；其前提条件是，X、A和B只有一个可以分别选自NR2、NR3、NR4、或选自O、S、SO或SO2；其前提条件是，当X＝(CH2)p；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v；p+q+v＝3时，则最多R1、R5、R6和R7之一可以是5-位上的烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基；另一前提条件是，当X＝(CH2)p；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v；p+q+v＝3，且R1、R5、R6和R7之一是5-位上的烷基、环烷基或芳基，则余下的R1、R5、R6和R7无一可为5-位上的氰基、取代的氨基、烷氧基或硫代烷氧基；另一前提条件是，当X＝CH＝CH；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v且q+v＝2时，则R1、R5、R6和R7无一可为6-位上的羧基；且另一前提条件是，当X＝NH；A＝(CH2)q；B＝(CH2)v且q+v＝4时，则R1、R5、R6和R7无一可为7-位上的羧基。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、环烷基、杂环基和芳基，它们可以任选由下列基团取代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、杂环基、芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、卤素、硫羟、低级硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、羧基烷基、CONR10R11、SO2NR10R11、脒基、胍基；其中所有所述的取代基可以任选由一至多个下列基团取代卤素、低级烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基烷基芳氧基、羟基、低级烷氧基、脒基、胍基；X＝NR2、O、S、(CH2)p、CH＝CH；p＝0至4；A＝NR3、O、S、SO、SO2、(CH2)q、CH＝CH；q＝0至4；B＝NR4、O、S、SO、SO2、(CH2)v、CH＝CH；v＝0至4；R2＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R3＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R4＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R5、R6、R7独立地选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基、羟基、低级烷氧基、硫羟、低级硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、卤代烷基、SO2NR10R11，其中所有的所述取代基可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、羰基烷基芳氧基、羟基、低级烷氧基；R5、R6可以任选连在一起形成脂环烃或杂环基；R8＝氢或羟基；R9＝氢；R10＝氢或低级烷基；且R11＝氢或低级烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、硫代烷氧基、环烷基、杂环基和芳基，它们可以任选由下列基团取代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、羧基烷基、SO2NR10R11、脒基、胍基；其中所有所述的取代基可以任选由一至多个下列基团取代卤素、低级烷基或氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羟基、低级烷氧基、脒基、胍基；X＝(CH2)p、CH＝CH；p＝0至3；A＝NR3、O、S、(CH2)q、CH＝CH；q＝0至3；B＝NR4、O、S、(CH2)v、CH＝CH；v＝0至3；R3＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R4＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R5、R6、R7独立地选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基、羟基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、氨基羰基氨基、SO2NR10R11，其中所有的所述取代基可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羟基、低级烷氧基；R8＝氢或羟基；R9＝氢或羟基；R10＝氢或低级烷基；且R11＝氢或低级烷基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、硫代烷氧基、环烷基、杂环基和芳基，它们可以任选由下列基团取代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、杂环基、芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、羧基烷基、SO2NR10R11、脒基、胍基；其中所有所述的取代基可以任选由一至多个下列基团取代卤素、低级烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羟基、低级烷氧基、脒基、胍基；X＝(CH2)p；p＝0至3；A＝NR3、O、(CH2)q、CH＝CH；q＝0至3；B＝O、(CH2)v、CH＝CH；v＝0至3；R3＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R5、R6、R7独立地选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基、羟基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR10R11，其中所有的所述取代基可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羟基、低级烷氧基；R8＝氢或羟基；R9＝氢或羟基；R10＝氢或低级烷基；且R11＝氢或低级烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、羟基、低级烷基、低级链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、环烷基、杂环基和芳基，它们可以任选由下列基团取代低级烷基、低级链烯基、卤素、芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、羧基烷基、SO2NR10R11、脒基、胍基；X＝(CH2)p；p＝0至3；A＝NR3、O、(CH2)q、CH＝CH；q＝0至3；B＝(CH2)v、CH＝CH；v＝0至3；R3＝氢、低级烷基、芳基、杂环基；R5、R6、R7独立地选自氢、低级烷基、低级链烯基、杂环基、羟基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR10R11，其中所有的所述取代基可以任选由一或多个下列基团取代低级烷基、卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、羰基烷氧基、羟基、低级烷氧基；R8＝氢或羟基；R9＝氢或羟基；R10＝氢或低级烷基；且R11＝氢或低级烷基。
6.如权利要求1所定义的化合物，其中化合物选自下列一组六氢-3，3，7-三甲基-2H-氮杂-2-亚胺单盐酸盐；六氢-3，7，7-三甲基-2H-氮杂-2-亚胺单盐酸盐；六氢-4，4，6，6-四甲基-2H-氮杂-2-亚胺单盐酸盐；四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺三氟乙酸盐；3-(2-丁烯基)四氢-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺三氟乙酸盐；六氢-1-甲基-5H-1，4-二氮杂-5-亚胺三氟乙酸盐；四氢-3-(2-甲氧基乙基)-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺单盐酸盐；四氢-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-氧杂氮杂-5(2H)-亚胺单盐酸盐；4，4-二甲基-5-戊基吡咯烷-2-亚胺单盐酸盐；5-戊基-4，4-双(三氟甲基)吡咯烷-2-亚胺单盐酸盐；2-亚氨基-4-甲基-5-戊基吡咯烷-3-羧酸甲酯单盐酸盐；2-亚氨基-4-甲基-5-戊基吡咯烷-3-羧酸单盐酸盐；α-氨基-4-羟基-5-亚氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-丁酸单盐酸盐；六氢-2-亚氨基-4-甲基-7-(2-丙烯基)-1H-氮杂-3-醇；6-丁基-3-羟基-4-甲基哌啶-2-亚胺单盐酸盐；6-亚氨基-2，4-二甲基哌啶-3-甲胺二盐酸盐；4，6，6-三甲基哌啶-2-亚胺三氟乙酸盐；4，4，6-三甲基哌啶-2-亚胺三氟乙酸盐。
7.一种在需要抑制氧化氮合成的受治者中抑制氧化氮合成的方法，所述的方法是向受治者施用治疗有效量的根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物。
8. 一种在需要选择性地抑制氧化氮合成的受治者中选择性抑制氧化氮合成的方法，所述的方法是向受治者给予治疗有效量的根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物来选择性地对可诱导氧化氮合成酶产生的氧化氮合成抑制超出对内皮组成型氧化氮合成酶产生的氧化氮合成抑制。
9.一种在需要降低氧化氮水平的受治者中降低氧化氮水平的方法，所述方法是给受治者施用治疗有效量的根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物。
10.一种在需要降低氧化氮水平的受治者中降低氧化氮水平的方法，所述的方法是给受治者施用治疗有效量的药用组合物，该药用组合物包含根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物和至少一种无毒的药用可接受载体的。
11.一种药用组合物，它包含根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物和至少一种无毒的药用可接受载体的。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中R
文档编号C07D207/24GK1190390SQ96195400
公开日1998年8月12日 申请日期1996年5月9日 优先权日1995年5月10日
发明者小D·W·汉森, T·J·哈根, S·W·克拉梅尔, S·梅茨, K·B·佩特尔森, D·P·斯潘格勒尔, M·V·托思, K·F·霍克, R·K·维贝尔, F·S·乔思, B·S·皮泽勒, E·A·哈利南 申请人:G.D.瑟尔公司