专利名称：在制备医药上有用的苯并吗吩烷衍生物,特别是(－)－(1r,5s,2''r)－3'－羟基－2－(2 ...的制作方法
技术领域：
本发明是有关制备降苯并吗吩烷-的新颖方法，该制剂是在制备医药上有用的通式1的苯并吗吩烷衍生物，特别是(-)-(1R，5S，2″R)-3′-羟基-2-(2-甲氧丙基)-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷及[(-)-(2R，6S，2′R)-3-(2-甲氧丙基)-6，11，11-三甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-苯并[α]噁噻辛(oxacin)-9-醇](BIII 277)的重要中间体。
式中R1是氢、C1-6-烷基、卤素、羟基、C1-8-烷氧基、通过O键结的苄酰基或具有直链或支链C1-6-低级烷基的烷羧基-其中烷基可视情况由一个或一个以上的相同或不同的卤素原子取代-硝基、氰基、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2，其中烷基可为相同或不同，NH-酰基-(C1-8-烷基)其中酰基是苄酰基或具有直链或支链C1-6-低碳烷基的烷羰基，而烷基可视情况由一个或一个以上的互为相同或不同的卤素原子取代，除非另外特别提及，一般的定义使用如下C1-6烷基或C1-8-烷基一般是指具有1至6或1至8个C原子的支链或直链的烃基，它可视情况由一个或一个以上的卤素原子，特别是F，相同或不同地取代。下列烃基按实例举出。
甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、及1-乙基-2-甲基丙基。除非另外提及，以具有1至3个C原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基及异丙基为佳。
酰基一般是指苄酰基或烷羰基-如直链或支链的具有1至约6个C原子的低级烷基，它通过羰基键结，烷基视情况由一个或一个以上的相同或不同的卤素原子取代。具有高达4个C原子的烷基为佳。实例包括乙酰基、三氟乙酰基、乙羰基、丙羰基、异丙羰基、丁羰基和异丁羰基。乙酰基特佳。
上文所述的苯并吗吩烷是构成治疗神经变化性的疾病及各种来源的脑局部缺血的极有希望的活性物质。下面以实例举出癫痫持续状态、血糖过低、氧不足、缺氧症、大脑外伤、大脑水肿、无定形脊髓侧索硬化、享廷顿舞蹈病、早老性痴呆症、血压过低、心肌梗塞、脑中风及产前产后的窒息。编号BIII 277的苯并吗吩烷衍生物及有关的苯并吗吩烷详细地描述于德国公开说明书DE-OS 41 21 821。
此外，制造苯并吗吩烷衍生物的其他合成方法可由现有技术[德国公开说明书2 027 077，欧洲申请0 004 960]得知。然而，除DE-OS 41 21 821以外，这些说明书只叙述合成外消旋物的方法，它必须裂解并且最后必须丢弃50％的不要的异构物。再者，在一些反应步骤中，有形成位向异构物(negioisomer)的危险。
因此本发明的目的是克服由先有技术已知的方法的缺点，并提供制造方法，它一方面避免在合成基本的苯并吗吩烷结构中形成任何的位向异构物，而另一方面能以较高产率制得药理活性的立体异构物。
这目的通过下述的方法，特别是实施例中所述的方法步骤而达到。该方法的其他另外的特性、具体实施例和与本发明有关的，从下面的说明，对本领域的技术人员是显然的，且结合目前优选的本发明的具体实施例，将更易于了解。然而，明确地指出，实例及有关的说明只提供作例证和说明的目的，而并非视为限制本发明，特别是对(-)-(2R，6S，2′R)-3-(2-甲氧丙基)-6，11，11-三甲基-，1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-苯并[α]噁噻辛-9-醇(BIII277)的制备。
对照现有技术的已知方法，本发明提出了改良的制造法，其中，在第一步中，将经适当取代的苄基氰衍生物(2)，[例如在BIII277制备中，是m-甲氧基苄基氰，其中R2代表H、C1-6-烷基、卤素、羟基、C1-8-烷氧基、通过O键结的苯酰基或具有直链或支链的C1-6-低碳烷基(其中烷基可视情况由一个或一个以上的相同或不同的卤素原子取代)]与通式(3)的溴异丁酸酯(其中R3是C1-C8烷基或苄基或低碳烷基，较好为C1-C6烷基)最好是和溴异丁酸乙酯(R3＝C2H5)反应，而得到相应取代的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物(4)(在制造BIII277中的3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2，2-二甲基丁酸乙酯)。
因此，根据本发明提出的方法有可能以一个反应步骤，从价廉的起始物质合成由DE OS 20 27 077中已知的3-氨基二甲基丁酸前体，而在所述现有技术中需要4个步骤。
为进行这反应，(它是一种Reformatsky反应的类型)，将烷基卤硅烷，优选为三烷基氯硅烷，最好是三甲基氯硅烷和Zn粉置于在所择反应条件下为惰性的熔剂中，优选为醚或卤代烃，最好为二氯甲烷中。混合物以惰性极性溶剂，优选为环醚，最好是四氢呋喃稀释后，反应混合物加热，尤其至其回流温度下，并与通式3的溴异丁酸酯及经适宜取代的通式2的苄基氰(2)的混合物混合，并再加热，优选达回流温度下。反应混合物冷却后，滤去Zn粉，混合物和一种以还原亚氨基官能而选择的还原剂，优选为复合碱金属硼氢化物衍生物，最好是氰硼氢化钠进行混合，再和链烷醇，优选为直链或支链C1-4-醇，最好是乙醇混合。再加入碱性反应化合物的水溶液，优选为氨溶液，最好为浓氨溶液，并分离反应混合物的有机相。真空干燥和蒸发后，留下的残留物溶于惰性溶剂，优选溶于脂族烃或芳烃，最好在甲苯中，以酸优选是无机酸，最好是2N HCl的水溶液萃取。最后，水相以碱性反应化合物的水溶液使成碱性，优选是以氨溶液，最好以浓氨溶液，再以有机、水不溶的萃取剂，优选卤代烃，最好二氯甲烷萃取。将这样制得的萃取物干燥并蒸发，分离3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物(4)。
现已令人惊异地发现，在这反应阶段，C-C偶联反应和亚氨基的还原成胺，可按单一步骤进行，毋须在催化性氢化中进行所必要的首先必须分离并纯化亚胺。这就避免了水解产物的形成，该产物的发生在通常的水性处理中会导致降低产率。
于反应的第二阶段中，将3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(4)与一种丙烯酸酯(CH2＝CH-COOR4，R4＝C1-C8烷基或苄基，优选为C1-C6烷基特别优选的是乙基)反应，而得到相应的3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(5)，在制备BIII277的情形下可为例如3-(2-乙氧羰乙基)氨基-4-(3-甲氧苯基)-2，2-二甲基丁酸乙酯(R2＝CH3O-)
为进行这种迈克尔加成反应，将3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(4)与丙烯酸酯溶于在所选择反应条件下为惰性的反应溶剂中，优选在直链或支链的C1-4-烷醇，最好为乙醇中，并优选在回流温度下加热。反应发生后，真空除去溶剂，分离得到3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(5)。
在后续的第三反应步骤中，自前面反应步骤中所得的3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物例如在BIII277的合成情形下为3-(2-乙氧羰乙基)氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸酯-环化形成相应的哌啶酮(6)-在制备BIII277的情形下为5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮
为进行迪克曼(Dieckmann)酯缩合反应的环化步骤，是将3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物(5)溶于在环化条件下为惰性的溶剂-优选在脂族烃或芳烃中，最好于甲苯中并在有碱性反应化合物，优选为支链或直链的C1-4-醇的碱金属醇盐，最好为叔丁醇钾的存在下，在回流温度下加热，并通过蒸馏，将在该温度下为挥发性反应混合物的组份，例如于共沸反应的范围内除去。反应终了后，反应混合物水解并和酸性反应化合物的水溶液，优选和无机酸水溶液，最好和浓HCl混合。再加入在该条件下为惰性，并与水不互溶的萃取剂，优选为二烷基醚，最好为乙醚，并与碱性反应化合物的水溶液，优选与氨水溶液，最好与浓氨水溶液混合。分离有机相并水相完全被萃取后，合并的有机萃取物以水洗后真空干燥再蒸发，分离得到类型(6)的哌啶酮(在制造BIII 277的情形下为5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3--甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮)。另外，上述迪克曼缩合反应也可使用四氯化钛在卤化烃，优选在CH2C12中进行[M.NDeshmukh等，Synth.Commun.25(1995)177]。
于第四反应步骤中，将哌啶酮衍生物(6)于碱性或酸性条件下皂化及脱羧基化而得到相应的3，3-二甲基-4-哌啶酮衍生物(7)。反应条件的选择按起始物质的化学性质而定；因此，例如当制备BIII277时，于碱性皂化条件下制备，由此得到2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮，它可以以酸加成盐的形式，优选以其氢卤酸盐的形式分离
为此，将哌啶酮衍生物(6)于极性、水性溶剂或溶剂混合液中-优选在直链或支链的C1-4-烷醇和水的混合液，最好在乙醇/水混合液中-与碱性或酸性反应的化合物-优选与碱金属氢氧化物或无机酸，最好与NaOH或若使用酸，例如于HCl或H2SO4的存在下加热；优选在回流温度下加热。皂化发生后，真空除去反应介质，残留物溶于宜于后续成盐的溶媒，优选为极性有机溶剂，最好为丙酮中，并使酸加成盐沉淀。
所得对映体的3，3-二甲基-4-哌啶酮(于BIII277情况下，为2-(3-甲氧苯基)-甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮盐酸盐)类型7的混合物的后续分离，用已知的对映体分离方法，例如通过和苹果酸、酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸(以酒石酸为佳)反应而进行
这样，与D-(-)-酒石酸的反应得到相对应的类型8a或8b的对映体纯的3，3-二甲基-4-哌啶酮衍生物，它以其酒石酸氢盐的形式存在，在BIII277的情形下，为(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氢盐(R2＝间甲氧基)。
为进行异构物的分离，例如通过相应的酒石酸盐，将哌啶酮衍生物(7)，以其酸加成盐的形式，例如盐酸盐溶于水并与碱性反应化合物或优选为其水溶液混合；特别是使用浓氨水溶液。水相以有机的，水不混溶的溶剂，优选是卤代烷，最好以CH2Cl2进行萃取。直空干燥并蒸发后，残留物溶于成盐用的在所用反应条件下为惰性的反应介质中，优选在支链或直链的C1-4-烷醇，最好在乙醇中，并与适当的上述酸的-种立体异构物，如D-(-)-酒石酸混合。若有必要，加入足量的非溶剂-优选为支链或直链的C3-8-烷醇，最好为异丙醇-有关所需的盐-优选为相应的酒石酸氢盐，于是以哌啶酮鎓酒石酸氢盐结晶出对映体纯的哌啶酮的异构物；在BIII277制备中，是相应的(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氢盐(R2＝间甲氧基)。
现已惊异地发现，在加热主要含有其他对映体的所得母液后，于类似条件下进行新的结晶研究，再度得到大量所需的对映体，例如以其酒石酸氢盐的形式。不要的对映体的热外消旋作用及其后的所需立体异构物的回收，当然可进行数次。这样，于(+)-2-(3-甲氧苯基)-甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氢盐的情形下，所须异构体的总产率可增至大于75％。
于下一个步骤中，后续与溴化甲基三苯基磷的维悌希(Wittiig)反应导致相应的4-亚甲基-哌啶衍生物(9)-于BIII277的情形下是(+)-2-(3-甲氧苯基) 甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶(R2＝间甲氧基)-它可以其酸加成盐的形式，优选是以氢卤酸盐的形式，最好是以其盐酸盐的形式分离。
为进行维悌希反应，3，3-二甲基哌啶酮衍生物(8)以其酸加成盐的形式，例如盐酸盐而溶于水中，并与碱性反应化合物或优选以其水溶液混合；特别优选的是使用浓氨水溶液。水相以有机、水不相溶的溶剂，优选是卤代烷，最好是CH2Cl2进行萃取。真空干燥及蒸发后，残留物溶于在Witting反应所用条件下是惰性的反应介质中，优选环醚，最好四氢呋喃中，并和产生亚甲基的Wittig试剂-优选为卤化甲基三苯基磷鎓，最好为溴化甲基三苯基磷鎓-在碱性反应化合物，优选碱金属-醇盐，最好叔丁醇钾存在下，在0℃-80℃的温度范围-按所用离析物的反应性而定-优选在于20至60℃的范围且最好在约40℃下进行反应。反应终了后，反应混合物与水和水不相溶的有机溶剂，优选为卤代烷，最好为CH2Cl2混合，分离有机相。水相彻底萃取后，将合并的萃取物干燥并分离掉萃取剂，残留物溶于适于形成酸加成盐的溶剂，优选在支链或直链的C1-4-烷醇，最好为异丙醇中，并与适宜的酸，优选为无机酸如氢卤酸，最好是浓HCl混合，分离结晶出来的Wittig产物9的酸加成盐。
于其后的第7反应中，将哌啶的氮，例如以甲酸正丁酯甲酰基化，而得到相应的对映体纯的的类型10的N-甲酰基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶衍生物，在BIII277的制造中，是(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶(R2＝间甲氧基)
为此，将在前面阶段中以氢卤酸盐分离的类型9的哌啶衍生物，首先转化成相应的游离碱，例如将以氢卤酸盐形式的哌啶衍生物9溶于水中，并与碱性反应化合物，优选与碱性反应化合物的水溶液，最好与浓氨溶液混合，并以有机溶剂，优选卤代烃且最好以CH2Cl2萃取游离态哌啶。干燥萃取物，并蒸馏除去萃取剂，将游离态碱溶于有机溶剂如烃，优选在烷芳族化合物，最好在甲苯中，并与甲酰化剂，优选甲酸烷基酯，最好甲酸正丁酯反应，分离出反应产物。
在最后反应的第8步骤，进行环化反应而合成苯并吗吩烷结构，它是在相应的反应性路易斯酸存在下，如无机酸，尤其是氢溴酸，优选用磺酸，最好在卤化铝存在下，尤其是在三氯化铝存在下进行，在制备BIII277的情形下，这导致相应的(-)-2-甲酰基-3′甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(11)(R2＝间甲氧基)。
为此目的，将哌啶衍生物10加到上述路易斯酸例如在AlCl3的存在下，在所择反应条件下为惰性的溶剂中，优选在卤代烃，最好在CH2Cl2中的悬浮液中。环化反应结束后，反应混合物小心地水解。再分离掉水相并萃取。干燥合并的有机相并蒸发，分离出类型11的苯并吗吩烷衍生物。
令人惊异地发现，当进行环化反应时，对照现有技术的已有方法使用AlCl3，以几乎定量的产率得到环化产物。当苯基系统为间位取代时，根据本发明的方法也具有优点，环化反应选择性地于基于R2位的对位上发生。
下面第9步骤是使甲酰基裂解，导致相应的3’甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7苯并吗吩烷12。
为此，将甲酰基苯并吗吩烷11溶于极性溶剂，优选在烷醇，最好在正丙醇中，并与酸性反应化合物混合，优选与无机酸水溶液，最好与浓HCl混合再加热。甲酰基裂解后，反应混合物蒸发后再和水混合并以水不溶的溶剂萃取，优选用羧酸酯，最好用乙酸乙酯萃取。这样纯化的水相优选以浓氨溶液使成碱性，并以有机溶剂萃取，优选以卤代烃，最好以CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物干燥、蒸发后，可以按此方法得到例如相应的(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(R2＝m-CH3O)。
在这步骤中，若有必要，可在苯基结构上进行取代基(R2)的化学修饰；若没有，则R2具有如同R1的意义如权利要求中所定义的。这样从前面反应步骤得到的苯并吗吩烷衍生物12，在例如酸条件下，优选在无机酸如氢卤酸且最好以氢溴酸下进行醚裂解，得到相应的游离态酚部分结构。
醚裂解是在酸条件下进行，并证明使用无机酸是有利的。在(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷的情形下，证明使用氢溴酸特别有利的。得自这皂化反应的皂化产物可因此于结晶修饰中得到以其氢溴酸盐形式的，[(-)-3′-羟基 5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷-氢溴酸盐]。实施例第一反应步骤3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(4)[R2＝m-CH3O]将229.3克(3.5摩尔)Zn于3升CH2Cl2中在N2下与230毫升三甲氯硅烷混合，并于室温下搅拌20分。加1.1升无水四氢呋喃，混合物回流加热。于此混合物滴加500克(2.6摩尔)溴异丁酸乙酯(1)及226.4克(1.5摩尔)间-甲氧苄基氰(2)，所得混合物再回流1.5小时。使其冷却，从过量Zn中倒出，冷却至约10℃后，与96.7克(1.5摩尔)氰硼氢化钠混合。然后慢慢滴加300毫升乙醇(气体放出)。使反应继续20分，加1.0升浓氨溶液。分离成两相，有机相再以500毫升浓氨溶液和500毫升水的混合物洗涤。有机相于Na2SO4上干燥并真空蒸发。残留物溶于2.3升甲苯中，并以1.8升2NHCl萃取2次。再以700毫升浓氨溶液使水相调成碱性并以2.2升CH2Cl2萃取2次。有机相已于Na2SO4上干燥后，将其真空蒸发。分离出322.5克(理论的81％)的3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯，呈黄色油。第2反应步骤3-(2-乙氧羰乙基)氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5)[R2＝m-CH3O]将382.2克(1.4摩尔)3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(4)和195.4毫升(1.8摩尔)丙烯酸乙酯溶于570毫升无水乙醇并回流7天。混合物再真空完全蒸发。分离出469.2克产量(理论的89.2％)的3-(2-乙氧羰乙氨基-4-(3-甲氧苯基)二甲基丁酸乙酯(5)，为红棕色油。第3反应步骤5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮(6)[R2＝m-CH3O]469.2克(1.3摩尔)3-(2-乙氧羰乙基)-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5)[R2＝m-CH3O]溶于7.8升甲苯中并首先蒸馏除去约100毫升的溶剂/水混合物。使残留物冷却至约70℃，与158.3克(1.4摩尔)叔丁醇钾混合，加热至105℃40分钟，同时蒸馏掉所形成的乙醇。再将其冷却至5℃并与1.2升冰水及280毫升浓HCl混合。加入1.2升醚和220毫升浓氨溶液，有机相分离掉，水相以600毫升乙醚萃取2次。合并的有机相以600毫升水洗2次，于Na2SO4上干燥，真空蒸发。分离出390.1克产量(理论值95.1％)的5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)-甲基-4-哌啶酮(6)呈红棕色油。第4反应步骤2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮-盐酸盐(7)[R2＝m-CH3O]390.1克(1.22摩尔)5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮(6)[R2＝m-CH3O]溶于204.8克(5.1摩尔)NaOH，680毫升乙醇和680毫升水的混合物并回流20分。真空除去溶剂，残留物溶于丙酮，盐酸盐用醚化盐酸液沉淀。分离出311.9克的产量(理论的90.1％)2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮盐酸盐(7)，呈白色晶体，m.p.224-225℃。第5步骤哌啶酮，(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氢盐(8)[R2＝m-CH3O]的对映体分离。
28.7克(101毫摩尔)2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮盐酸盐(7)溶于57毫升水中。水相以35毫升CH2Cl2萃取3次。合并的有机相以25毫升H2O洗涤，再以Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残留物于80℃真空干燥直至恒重(24.7克)。再将残留物与15克(100毫摩尔)D-(-)酒石酸和50毫升异丙醇加温溶于200毫升乙醇中并加入少量晶种同时搅拌。使混合物于室温下结晶24小时并抽气过滤除去晶体(15克，m.p.142℃；[α]D25＝+31.7°(c＝1于MeOH中))。母液真空蒸发至干，与150毫升乙醇和异丙醇(80∶20)的混合液混合，并回流20小时。再将溶液和小量晶种混合并放置6天。再抽气过滤(6.65克，m.p.142℃；[α]D25＝+32.2°(c＝1于甲醇中))，母液再回流20小时再蒸发至干。残留物溶于100毫升H2O中，加10毫升2NHCl，混合物以25毫升乙醚萃取3次。乙醚相丢弃(非碱性杂质)，水相以浓氨溶液调成碱性，再以30毫升乙醚萃取3次。合并的醚相在MgSO4上干燥并真空蒸发(10.35克残留物)。残留物和6.28克(42毫摩尔)D-(+)-酒石酸加温溶于104毫升乙醇和异丙醇的混合液(80∶20)中。加晶种，使混合物在室温结晶1天。晶体抽气过滤(5.8克，m.p.142℃；[α]D25＝+31.6°(c＝l于甲醇中))。母液蒸发，残留物(11.5克)溶于72毫升乙醇和异丙醇混合液(80∶20)中，回流20小时。再加晶种，使混合物在室温下放置6天。抽气过滤沉淀的晶体(2.66克，m.p.140℃；[α]D25＝+31.8°(c＝1在甲醇中))并和前面的部分混合。以这方法，制得30.11克的总产量(理论的75％)的(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氢盐(8)。第6反应步骤(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶盐酸盐(9)24.0克(60.0毫摩尔)(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氢盐(8)溶于50毫升水并和15毫升浓氨溶液及50毫升CH2Cl2合并。分离两相，水相以25毫升CH2Cl2萃取2次，合并的有机相在MgSO4上干燥。再真空除去溶剂，残留物溶于30毫升无水四氢呋喃。
25.7克(720毫摩尔)溴化甲基三苯基磷鎓悬浮于205毫升无水四氢呋喃中，并在N2下和8.1克(720毫摩尔)叔丁醇钾在室温下混合。混合物于40℃下搅拌30分，再冷却至室温并于10分内与上面制备的哌啶酮于30毫升四氢呋喃中的溶液混合。使所得混合物于室温反应1小时，冷却至10℃再和66毫升水在15分内混合。再真空除去四氢呋喃，残留物和46毫升CH2Cl2及30毫升冰水混合。分离两相，水相再以15毫升CH2Cl2萃取2次，合并的有机萃取物再以40毫升水萃取一次。混合物在MgSO4上干燥，真空除去溶剂，残留物溶于85毫升异丙醇并加入5.7毫升浓HCl同时以冰冷却。1小时后，混合物抽气过滤(8.5克)，母液和150毫升乙醚混合供再结晶并于1小时后，再抽气过滤(5.2克)。母液真空蒸发，残留物再溶于30毫升异丙醇并和200毫升乙醚混合。于室温下结晶3小时后，将其抽气过滤(2.1克)，随后于60℃干燥所有结晶部分。根据薄层层析法(CH2Cl2∶甲醇∶浓氨＝95∶5∶0.1)证明所有三个部分都相同。
以这方法，分离出15.8(理论值的93.2％)产量的(+)-2-(3-甲氧苯基)-甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶(9)为其盐酸盐形式，m.p.99-200°；[α]D25＝+59.9(c＝1于甲醇中)。第7反应步骤(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基六哌啶(10)[R2＝3-CH3O]12.7克(45毫摩尔)(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶盐酸盐(9)溶于50毫升H2O中并和8毫升浓氨混合。混合物以20毫升CH2Cl2萃取3次，在MgSO4上干燥，真空除去溶剂。残留物溶于15毫升甲苯并再蒸发，再溶于75毫升甲苯及与23.1克(22克毫摩尔)甲酸正丁酯回流4小时。混合物再真空蒸发，其后留下12.2克(理论的99.5％)(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶(10)呈油状，[α]D25＝+52.0°(c＝1在甲醇中)。第8反应步骤(-)-2-甲酰基-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(11)[R2＝3′-CH3O]将16克(120毫摩尔)AlCl3于-10℃温度下置于140毫升CH2Cl2，并慢慢滴加溶于35毫升CH2Cl2中的10.9克(40毫摩尔)(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶，以不使温度升至-5℃以上(约45分)。再使混合物于0℃反应30分，倒于100克冰中并剧烈搅拌。分离有机相，水相以30毫升CH2Cl2再萃取2次，合并的有机萃取物干燥并真空除去溶剂。
以这方法制得(-)-2-甲醇基-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(11)，产量10.9(理论值的99.6％)，呈油状；[α]D25＝-198.4°(c＝1在甲醇中)。第9反应步骤(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(12)[R2＝3′-CH3O]9.57克(35毫摩尔)(-)-2-甲酰基-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(11)溶于75毫升正丙醇并与25毫升浓HCl和14.3毫升水回流加热14小时。再真空蒸发混合物，残留物溶于50毫升冰水并以20毫升乙酸乙酯萃取3次(丢弃)。水相和55毫升浓氨混合并以25毫升CH2Cl2萃取3次。合并的有机萃取物在MgSO4上干燥并真空蒸发。以这方式，分离出7.9克(理论值的92.0％)产量的(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(11)呈油状；[α]D25＝-66.0°(c＝1在甲醇中)。第10反应步骤(-)-3′-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷-氢溴酸盐(13)[R1＝3′-OH]10克(41毫摩尔)(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(12)和22.5毫升水及77.5毫升62％。HBr回流加热2小时。混合物真空蒸发，残留物由约80毫升丙酮中重结晶，其后，得到11.8克(理论值的92.8％)(-)-3′-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷氢溴酸盐(13)的晶体，m.p.＞290℃；[α]D25＝-55.8°(c＝1于甲醇中)。
权利要求
1.通式1降苯并吗吩烷的制备方法，
其中R1表示氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、一个经氧相连的苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代-硝基、氰基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2，其中烷基可以相同或不同，-NH-酰基-(C1-C8烷基)，其中酰基为苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羰基，其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代，其特征在于，a)使通式2的一种苄基氰，与通式3的一种溴代异丁酸酯，在有一种在惰性溶剂中的烷基卤硅烷和锌粉存在下和一种对亚氨基官能团选择性还原的还原剂存在下处于一种Reformatsky反应条件下，并分离出生成的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物，式2中R2为氢、C1-C6-烷基、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、一个经氧相连的苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代，式3中R3表示C1-C8烷基或苄基。
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物与-种丙烯酸酯处于一种Michael加成反应条件下，其中R4表示C1-C8烷基或苄基，分离出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在一种惰性溶剂中在一种碱性反应化合物的存在下处于一种Dieckmann酯缩合条件下，并分离出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在酸性或碱性条件下在一种极性溶剂或溶剂混合物中加热皂化成为相应的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脱羧基、分离，必要时与一种酸制成相应的酸加成物并分离，
和e)使得到的立体异构体混合物，必要时在释放出有关的对映体游离基后，溶解在一种与对映体分离有关的反应介质中，与一种适合于与对映体混合物的一种立体异构体形成盐的有机酸的立体异构体结合，以其与光学活性酸的加成盐的形式分离出所需的立体异构体，加热含有不需要的异构体的母液，将不需要的对映体热转化成为所需的立体异构体，与一种含光学活性对映体纯的可以生成酸加成盐的有机酸混合，作为酸加成盐存在的所需的立体异构体，必要时添加一种与所需盐有关的作为非溶剂的介质，并分离，必要时重复该过程，
f)使得到的纯的立体异构体，在由对映体纯酸加成盐释放后，在一种惰性溶剂中与一种能产生亚甲基的Wittig试剂在一种碱性反应化合物存在下反应，分离出类型9的反应产物或相应的立体异构体，必要时以其酸加成盐的形式分离，
和g)使Wittig反应产生的烯烃9必要时首先由其酸加成盐释放，类型9的游离碱溶解在一种有机溶剂中，与一种甲酰化剂在哌啶氮上进行甲酰化反应，分离出类型10的反应产物或其相应的立体异构体，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相应的立体异构体溶解在一种惰性溶剂中，与一种路易斯酸反应，分离出该反应得到的类型11的环化产物，
i)使由环化反应得到的苯并吗吩烷衍生物溶解在一种极性溶剂中，并与一种酸性反应化合物反应，由反应得到类型12的脱甲酰基降苯并吗吩烷必要时以其酸加成盐形式分离出，
和j)如果需要，在释放出游离的苯并吗吩烷基后，将其表示烷氧基的取代基R2通过醚分解转化成游离的羟基官能团，分离出类型13的反应产物必要时以其酸加成盐的形式分离，其基本相应于通式1。
2.按照权利要求1所述的通式1降苯并吗吩烷的制备方法，
其中R1表示氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、一个经氧相连的苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代-硝基、氰基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2，其中烷基可以相同或不同，-NH-酰基-(C1-C8烷基)，其中酰基为苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羰基，其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代，其特征在于，a)使通式2的一种苄基氰，与通式3的一种溴代异丁酸酯，在一种烷基卤硅烷和锌粉存在下在惰性溶剂中反应，加热反应混合物，反应后冷却，分离出锌粉，反应混合物与一种对亚氨基官能团选择性还原的还原剂混合，用醇稀释反应混合物，然后与一种碱性反应化合物的水溶液混合，分离出有机相并浓缩，将残留物溶解在一种惰性溶剂中，得到的溶液用一种酸的水溶液萃取，合并的水提取物用一种碱性反应化合物调节成为碱性，用一种与水不混合的有机溶剂萃取该碱性溶液，并分离出生成的通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，式2中R2为氢、C1-C6-烷基、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、一个经氧相连的苯甲酰基或一个带1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代式3中R3表示C1-C8烷基或苄基，
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物与一种丙烯酸酯在一种惰性溶剂中进行一种Michael加成反应，其中醇组份R4表示C1-C8烷基或苄基，在反应完成后除去反应介质，分离出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在一种惰性溶剂中在一种碱性反应化合物的存在下处于一种Dieckmann酯缩合条件下，通过蒸馏从生成环化产物的反应混合物中除去挥发性组份，此后水解该混合物，并与一种酸性反应化合物的水溶液混合，得到的混合物与一种与水不混合的有机溶剂和一种碱性反应化合物的水溶液混合，浓缩合并的有机提取物，并分离出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在酸性或碱性条件下在一种极性溶剂或溶剂混合物中加热皂化成为相应的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脱羧基、分离，必要时与一种酸制成相应的酸加成物并分离，
和e)使得到的立体异构体混合物，必要时在释放出有关的对映体游离基后溶解在一种与对映体分离呈惰性的反应介质中，与一种适合于与对映体混合物的一种立体异构体形成盐的有机酸的立体异构体混合，以其与光学活性酸的加成盐的形式分离出所需的立体异构体，加热含有不需要的异构体的母液，将不需要的对映体热转化成为所需的立体异构体，与一种含光学活性对映体纯的可以生成酸加成盐的有机酸混合，将作为酸加成盐存在的所需的立体异构体，必要时，添加一种与所需盐有关的作为非溶剂的介质混合，并分离，必要时重复该过程，
和f)使得到的纯的立体异构体在由对映体纯的酸加成盐释放后在一种惰性溶剂中与一种能产生亚甲基的Wittig试剂在一种碱性反应化合物存在下于0-80℃的温度区间进行Wittig反应，在反应完成后使反应混合物与水及与水不混合的有机溶剂混合，完全萃取含水相，分离出类型9的反应产物或添加质子酸(proton acid)后以其酸加成盐的形式分离出相应的立体异构体，
和g)由Wittig反应产生的烯烃9，必要时首先由其酸加成盐释放，类型9的游离碱溶解在一种有机溶剂中，与一种甲酰化剂在哌啶氮上进行甲酰化反应，分离出类型10的反应产物或其相应的立体异构体，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相应的立体异构体溶解在一种惰性溶剂中，与一种路易斯酸反应，分离出该反应得到的类型11的环化产物，
i)由环化反应得到的苯并吗吩烷衍生物溶解在一种极性溶剂中，并与一种酸性反应化合物反应，添加无机酸后以其酸加成盐形式分离出反应生成的类型12的脱甲酰基降苯并吗吩烷，
和j)如果需要，在释放出游离的苯并吗吩烷基后，将表示烷氧基的取代基R2通过醚分解转化成游离的羟基官能团，分离出类型13的反应产物，必要时以其酸加成盐的形式分离，其中基本相应于通式1。
3.按照权利要求2所述的通式1降苯并吗吩烷的制备方法，其中R1具有权利要求1所述的含义，其特征在于，a)使通式2的一种苄基氰，与通式3的一种溴代异丁酸酯，在有一种三烷基卤硅烷和锌粉存在下在一种醚和一种卤代链烷烃中反应，加热反应混合物，反应完成后冷却，分离出锌粉，反应混合物与一种对亚氨基官能团有选择性还原的络合碱金属硼氢化物衍生物混合，用C1-C4醇稀释反应混合物，然后与含水氨溶液混合，分离出有机相并浓缩，残留物溶解在一种脂族或芳族烃中，用一种无机酸的水溶液萃取得到的溶液，用氨水溶液将合并的水提取物调节成碱性，用一种卤代烃萃取该碱性溶液，分离出生成的通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物，式2中R2为氢、C1-C6-烷基、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、一个经氧相连的苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代，式3中R3表示C1-C6烷基，
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物与一种丙烯酸酯在一种直链或支链C1-C4醇中进行一种Michael加成反应，其中R4表示C1-C8烷基或苄基，反应完成后分离出反应介质，并分离出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在一种脂族或芳族烃中在一种直链或支链C1-C4醇的碱金属醇化物的存在下处于一种Dieckmann酯缩合条件下，由环化反应生成的反应混合物中蒸馏除去挥发性组份，此后水解该混合物，与无机酸水溶液混合，得到的混合物与一种不与水混合的二烷基醚并与氨水溶液混合，浓缩合并的有机提取物，分离出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在一种碱金属氢氧化物或一种无机酸的存在下在一种直链或支链C1-C4醇和水的混合物中加热皂化成为相应的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脱羧基，分离产物，必要时与一种质子酸制成相应的酸加成物，
和e)使得到的立体异构体混合物，必要时在释放出对映体游离基后，溶解在一种直链或支链C1-C4醇中，与苹果酸、酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸的相应的对映体混合，以其与光学活性酸的加成盐的形式分离出所需的立体异构体，加热含有不需要的异构体的母液，将不需要的对映体热转化成为所需的立体异构体，与一种含光学活性对映体纯的、可以生成酸加成盐的有机酸混合，将作为酸加成盐存在的所需的立体异构体，必要时通过添加一种C3-C8醇结晶并分离，必要时重复该过程，
和f)使得到的纯的立体异构体在由对映体纯的酸加成盐释放后在一种必要时环化的醚中与一种甲基三苯基磷鎓卤化物在有碱性醇盐存在下在20-60℃的温度区间进行Wittig反应，反应完成后使反应混合物与水及卤代烷混合，完全萃取含水相，分离出类型9的反应产物或必要时，在添加一种质子酸后以其酸加成盐的形式分离出相应的立体异构体，
和g)由Wittig反应产生的烯烃9，必要时首先由其酸加成盐释放，类型9的游离碱溶解在一种作为溶剂的烷基芳香物中，并与一种烷基甲酸酯在哌啶氮上进行甲酰化反应，分离出类型10的反应产物或其相应的立体异构体，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相应的立体异构体溶解在一种卤代烃中，与一种卤化铝(III)反应，分离出由该反应得到的类型11的环化产物，
和i)由环化反应得到的苯并吗吩烷衍生物11溶解在一种链烷醇中，并与一种卤氢酸的水溶液反应，分离出反应生成的类型12的脱甲酰基降苯并吗吩烷，必要时在添加质子酸后以其酸加成盐形式分离，
和j)如果需要，在释放出游离的苯并吗吩烷基碱后，将表示烷氧基的取代基R2通过醚分解转化成游离的羟基官能团，必要时以其酸加成盐的形式分离出类型13的反应产物，其中的碱相应于通式1。
4.按照权利要求3所述的通式1的降苯并吗吩烷的制备方法，其中R1具有权利要求1所述的含义，其特征在于，a)使通式2的一种苄基氰，与通式3的一种溴代异丁酸酯，在一氯三甲基硅烷和锌粉存在下在二氯甲烷中在用四氢呋喃稀释后反应，加热反应混合物，反应完成后冷却，除去锌粉，反应混合物与氰基硼氢化钠混合，用乙醇稀释反应混合物，此后与浓缩的氨水溶液混合，分离出有机相并浓缩，残留物溶解在甲苯中，用2N盐酸萃取得到的溶液，合并的含水提取物用浓缩的氨水溶液调节成碱性，用二氯甲烷萃取该碱性溶液，并分离出生成的通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，式2中R2为氢、C1-C6-烷基、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、一个经氧相连的苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代式3中R3表示C1-C6烷基或苄基
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物与一种丙烯酸酯在乙醇作溶剂的条件下进行Michael加成反应，其中醇组份R4表示C1-C6烷基，反应完成后除去反应介质，并分离出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在甲苯中在叔丁醇钾存在下处于一种Dieckmann酯缩合条件下，通过蒸馏由环化反应的反应混合物中除去挥发性组份，此后水解该混合物，与浓盐酸混合，得到的混合物与二乙醚和浓缩的氨水溶液混合，浓缩合并的有机提取物，并分离出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在一种乙醇/水混合物中有氢氧化钠或盐酸或硫酸存在下加热到回流温度，皂化成为相应的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脱羧基，分离产物，必要时与氯氢酸或溴氢酸制成相应的氢卤化物，
和e)使得到的立体异构体混合物，必要时在释放出有关的对映体游离基后，溶解在乙醇中，与酒石酸的相应的对映体(D-或L-形式)混合，以相应的酒石酸盐形式分离出所需的立体异构体，加热含有不需要的异构体的母液，将不需要的对映体热转化成为所需的立体异构体，与D-或L-酒石酸混合，将以酒石酸盐存在的所需的立体异构体，必要时添加异丙醇的条件下，结晶，分离出沉淀物，必要时重复该过程，
和f)使得到的纯的立体异构体，在由对映体纯的酸加成盐释放后，在四氢呋喃中与甲基三苯基溴化磷鎓在叔丁醇钾存在下于40℃温度下进行Wittig反应，反应完成后使反应混合物与水及二氯甲烷混合，完全萃取水相，分离出类型9的反应产物或者以其氢卤化物的形式分离出相应的立体异构体，
和g)由Wittig反应产生的烯烃9，必要时首先由其酸加成盐释放，类型9的游离碱溶解在甲苯中，与正丁基甲酸盐在哌啶氮上进行甲酰化反应，分离出类型10的反应产物或其相应的立体异构体，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相应的立体异构体溶解在二氯甲烷中，并在不高于-5℃的温度下与氯化铝(III)反应，分离出该反应得到的类型11的环化产物，
和i)使环化反应得到的苯并吗吩烷衍生物11溶解在正丙醇中，与浓盐酸反应，以其盐酸加成盐形式分离出反应生成的类型12的脱甲酰基降苯并吗吩烷，
和j)如果需要，在释放出游离的苯并吗吩烷基后，将其表示烷氧基的取代基R2通过醚分解转化成游离的羟基官能团，分离出类型13的反应产物，必要时在添加氯氢酸或溴氢酸后以氢卤化物形式分离，其中碱相应于通式1。
5.按照权利要求4所述的通式1降苯并吗吩烷的制备方法，其中R1表示位于3’位的羟基，其特征在于，a)使通式2的一种苄基氰，式中R2为位于3为的甲氧基，和溴代异丁基丁酸乙酯(3)(R3＝C2H5)在氯三甲基硅烷和锌粉存在下在二氯甲烷中用四氢呋喃稀释后反应，加热反应混合物，反应完成后冷却，除去锌粉，使反应混合物与氰硼氢化钠混合，用乙醇稀释反应混合物，此后与浓氨水溶液混合，分离并浓缩有机相，残留物溶解在甲苯中，用2N盐酸萃取得到的溶液，用浓氨水溶液将合并的含水提取物调节成碱性，用二氯甲烷萃取该碱性溶液，分离出生成的3-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丁酸乙酯(4，R2＝3-OCH3)，
和b)使3-氨基-4-(3-甲氧基苯)-2，2-二甲基丁酸乙酯(4，R2＝3-OCH3)与丙烯酸酯(R4＝C2H5)在作为溶剂的乙醇中进行一种Michael加成反应，反应完成后除去反应介质，并分离出生成的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5，R2＝3-OCH3)，
和c)使3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5，R2＝OCH3)在甲苯中在叔丁醇钾存在下处于一种Dieckmann酯缩合条件下，通过蒸馏从进行环化反应的反应混合物中除去挥发性组份，然后水解该混合物，与浓盐酸混合，得到的混合物与二乙醚和浓氨水溶液混合，浓缩合并的有机提取物，并分离出5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2(3-甲氧基苯基)甲基-4-哌啶酮(6，R2＝3-OCH3)，
和d)使5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2(3-甲氧基苯基)甲基-4-哌啶酮(6，R2＝3-OCH3)在乙醇/水混合物中在氢氧化钠或盐酸或硫酸存在下加热到回流温度，皂化成为2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮氢氯化物(7，R2＝m-CH3O)，并脱羧基，分离出反应产物，用氯氢酸沉淀相应的2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮氢氯化物，
和e)使得到的2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮氢氯化物(7，R2＝m-CH3O)的立体异构体混合物在释放出有关的对映体游离基后溶解在乙醇中，与D-(-)-酒石酸混合，分离出所需的类型8A的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮箱酒石酸氢盐(R2＝3-OCH3)，加热含有不需要的异构体的母液，将不需要的(-)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮(8B，R2＝3-OCH3)热转化成为所需的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮(8A)，与D-(-)-酒石酸混合，通过添加异丙醇使所需的8A的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氢盐(R2＝3-OCH3)结晶，分离出沉淀物，并重复该过程，
和f)使得到的纯的8A的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-酒石酸氢哌啶酮鎓(R2＝3-OCH3)在由对映体纯的酸加成盐释放后在四氢呋喃中与甲基三苯基溴化磷鎓在叔丁醇钾存在下于40℃温度下进行一种Wittig反应，反应完成后使反应混合物与水及二氯甲烷混合，完全萃取水相，分离出(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶(9)，用氯氢酸转化成类型9的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶氢氯化物(R2＝3-OCH3)，
和g)由Wittig反应产生的(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶(9)(R2＝3-OCH3)由其氢氯化物中释放，游离基溶解在甲苯中，与正丁基甲酸酯在哌啶氮上进行甲酰化反应，分离出类型10的(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶(R2＝3-OCH3)，
和h)使类型10的(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基哌啶(R2＝3-OCH3)溶解在二氯甲烷中，与氯化铝(III)反应，分离出该反应得到的类型11的(-)-2-甲酰基-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(R2＝3’-CH3O)，
和i)由环化反应得到的类型11的(-)-2-甲酰基-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(R2＝3’-CH3O)溶解在正丙醇中，与浓盐酸反应，使由该反应得到的类型12的(-)-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(R2＝3’-CH3O)与氯氢酸反应生成氢氯化物，
和j)由该氢氯化物释放出游离的类型12的(-)-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷(R2＝3’-CH3O)后，用含水溴氢酸将3’-甲氧基官能团在回流条件下转化成游离的羟基官能团，并用溴氢酸将类型1的(-)-3’-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷转化成通式13的(-)-3’-羟基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷氢溴化物(R2＝3’-OH)，这相应于通式1。
6.按照权利要求1-5之一所述的方法，其特征是，在R1表示硝基、氰基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2，其中烷基可以相同或不同，-NH-酰基-(C1-C8烷基)，其中酰基为苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羰基，其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代的情况下，R2为氢的通式12化合物可按公知的方式转化成通式13的相应的官能化的化合物。
全文摘要
本发明是有关制备降苯并吗吩烷的新颖方法,它是制备医药上有用的通式Ⅰ的苯并吗吩烷衍生物,特别是(－)－(1R,5S,2″R)－3′－羟基－2－(2－甲氧丙基)－5,9,9－三甲基－6,7－苯并吗吩烷或[(－)－(2R,6S,2′R)－3－(2－甲氧丙基)－6,11,11－三甲基－1,2,3,4,5,6－六氢－2,6－亚甲基—苯并[α]噁噻辛(oxacin)－9－醇](BⅢ277)的主要中间步骤。
文档编号C07C229/34GK1190959SQ96195646
公开日1998年8月19日 申请日期1996年8月2日 优先权日1995年8月3日
发明者马塞厄斯·格劳尔特, 赫伯特·默茨, 汉弗雷德·巴尔特斯 申请人:贝林格尔·英格海姆公司