专利名称：(硫代－)碳酸/氨基甲酸2－吡咯烷酮基－3－酯、－硫酯以及－酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及吡咯烷酮类化合物的制备方法。更具体地，本发明涉及用于合成农用化学品如除草剂的中间体化合物的制备。
WO-A-9413652和英国专利申请No 9501158均公开了除草剂和其中包括通式I的化合物
其中Z是O、S或NR4；R4和R5各自独立地为氢或C1-C4的烷基；n是0或1；Y是O、S或NR6；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10的烃基、O-(C1-C10烃基)，其中任何一个可被多达两个取代基取代，取代基选自OR16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、卤素、S(O)pR16NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或杂环基；R16、R17和R18各自独立地为氢、C1-C6的烃基或C1-C6的卤代烃基；p是0、1或2；作为选择当Y是NR6、并且Z是NR4或者n为0时，R6与Z的取代基或R1一起可形成用通式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3表示的桥接，其中Q1、Q2和Q3各自独立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；R12和R13各自独立地代表氢、C1-C4的烷基、OH或卤素；R14代表氢或C1-C4的烷基；R1是氢或C1-C10的烃基或具有3至8个环原子的杂环基，其中任何一个可选择地被如下取代基取代这些取代基是卤素(即氯、溴、氟或碘)、羟基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地为H或C1-C6的烷基)、SiRc3(其中各Rc独立地为C1-C4的烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、单和二烷基氨基(其中的烷基带有1到6个或更多的碳原子)、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亚磺酰基、C1-C6的烷基磺酰基、羧基、羧酰胺，其中连接在氮原子上的基团可以是氢或任选地为取代的低级烃基；烷氧基羰基(其中的烷氧基可带有1到6个或更多的碳原子)、或芳基如苯基；R2和R3各自独立地为氢或C1-C4的烷基；A是芳族或杂芳族环系，任选地可被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素或C1-C10的烃基、-O(C1-C10的烃基)、-S(C1-C10的烃基)、-SO(C1-C10的烃基)或-SO2(C1-C10的烃基)、氰基、硝基、SCN、S1Rc3(其中Rc各自独立地为C1-C4的烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；和其中任何一个环氮原子可被季铵化或氧化；作为选择，基团A的任何两个取代基可结合形成稠合五元或六元饱和或部分饱和的碳环或杂环，其中的任何碳原子或季铵化的氮原子可用上述属于A取代基的任何基团取代，或其中的环碳原子可被氧化；R7和R8各自独立地为氢或C1-C10的烃基；R9是氢、C1-C10的烃基、SO2(C1-C10的烃基)、CHO、CO(C1-C10的烃基)、COO(C1-C10的烃基)或CONR7R8；R10和R11各自独立地为氢、C1-C10的烃基、O(C1-C10的烃基)、SO2(C1-C10的烃基)、CHO、CO(C1-C10的烃基)、COO(C1-C10的烃基)或CONR7R8；基团A所含的任何烃基任选地可被下列基团取代，它们是卤素(即氯、溴、氟或碘)、羟基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地为H或C1-C6的烷基)、氰基、硝基、氨基、单和二烷基氨基(其中的烷基带有1到6个或更多的碳原子)、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亚磺酰基、C1-C6的烷基磺酰基、羧基、羧酰胺，其中连接在氮原子上的基团可以是氢或任选地被卤素取代的低级烃基；烷氧基羰基(其中的烷氧基带有1到6个或更多的碳原子)，或芳基如苯基。
前面定义的“C1-C10的烃基”是指包括多达10个碳原子的烃基，无论这种表达是用于其自身还是用在大基团如C1-C10的烃氧基的某部分。这种烃基更细的分类包括具有多达4个或多达6个碳原子的基团。“烃基”这种表达是指在其范围内包括脂族，脂环族和芳族的烃基以及它们的结合。因此它们包括例如烷基、链烯基、炔基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基和苯基。前面定义的“杂环”是指包括芳族和非芳族基团。杂芳族基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基，非芳族基团的实例包括上述部分或全部饱和的变体。
“C1-C6的烷基”这种表达指带1到6个碳原子的全部饱和的直链或支链烃基链。其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正己基。其它表达如“烷氧基”，“环烷基”，“烷基硫代基”，“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酸基”和“卤代烷基”都作相应的解释。
“C2-C6的链烯基”这种表达指带有2到6个碳原子并存在至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃链。其实例包括乙烯基、2-丙烯基和2-己烯基。其它表达如环链烯基、链烯氧基和卤代链烯基应作相应的解释。
“C2-C6的炔基”这种表达指带有2到6个碳原子并存在至少一个碳-碳叁键的直链或支链的烃链。其实施包括乙炔基、2-丙炔基和2-己炔基。其它表达如环炔基、炔氧基和卤代炔基应作相应的解释。
上述的细分类包括带多达4个或多达2个碳原子的烷基、链烯基或炔基。
在本说明书的范围内，术语“芳基”和“芳环系”指单环、双环或三环的环系。这些环的实例包括苯基、萘基、蒽基或菲基。环上的氮原子可被季铵化或氧化。
在本说明书的范围内，术语“杂芳基”指含至少一个杂环原子并由单环或双环或更多的稠合环构成的芳环系。优选地，单环将含多达4个和双环将含多达5个杂原子，这些杂原子优选地选自氮、氧和硫原子。这些基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、喋啶基和中氮茚基。
在本说明书的范围内，术语“稠合饱和或部分饱和的碳环或杂环系”指稠合的环系，该稠合环系中，非芳族特征的五元或六元碳环或杂环与芳族或杂芳族环系稠合。该环系的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并二氧杂戊环基(benzodioxolyl)。
WO-A-9413652教授了用于制备这些化合物的各种合成方法。例如通式I的化合物可从通式II的化合物制得
其中A、R2、R3、R4和R5如通式I中定义的那样，R21是氢、卤素、OH或OCONHR1，其中R1如通式I定义的那样。
尽管该方法适合于制备通式I的化合物，但从方法的经济方面考虑，有时要制备具有足够高产率的中间体是困难的。本发明人试图通过提供一种用于制备除草活性物吡咯烷酮化合物和它们的中间体的改进的方法以解决这一问题。
本发明的第一方面提供了一种用于制备通式II的化合物的方法
其中A、R2、R3、R4和R5如通式I中定义的那样，R21是氢、卤素、OH或OCONHR1，其中R1如通式I定义的那样；该方法包括在碱性条件下，环化通式III的化合物
其中A、R2、R3、R4、R5和R21如通式I和通式II中定义的那样，R25是离去基团如卤素原子。
当R21是-OCONHR1时，反应制得的通式II的化合物是下述通式I的化合物，其中Y是O和Z是N。然而当R21是H、OH、或卤素时，要制得通式I的化合物还需要其它步骤。
正如已经提到的，环化必须在碱性条件下完成，碱性条件可通过强碱如碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氢氧化物提供。已经发现氢化钠和甲醇钠或乙醇钠特别适合于本发明目的。
反应可以在任何合适的溶剂中完成。然而溶剂的选择很大程度依赖于所用的碱。这样，当碱是碱金属氢化物时，溶剂可以是有机溶剂如四氢呋喃(THF)，而在碱是碱金属醇盐的情况下，相应的醇是更合适的。
尽管基团R25可以是任何离去基团，但氯、溴和碘是尤其合适的。
当R21是卤素时，通式III的化合物可以从通式IV的化合物与通式V的化合物反应制得
其中R2、R3、R4、R5和R25如上面定义的那样，R21和R22均为卤素但是并不需要为相同的卤素。
A-NH2V其中A如通式I中定义的那样。反应可在碱例如三乙基胺的存在下，在有机溶剂如醚如二乙基醚或四氢呋喃(THF)中进行。通常反应温度约为0℃-100℃，更通常地为室温。通式IV的化合物是公知的或者可通过IRuta等在J.Med.Chem.，30，1995(1987)中描述的方法制得。通式V的化合物也是公知的，或可根据本领域技术人员公知的方法制得。
R21是OH的通式III的化合物可从通式VI的化合物与上面定义的通式V的化合物反应制得
其中R2、R3、R4和R5如上面定义的那样。反应可在试剂如三溴化硼、三氯化铝、四氯化锡或四氯化钛存在下完成，而且反应可在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中发生。通式VI的化合物是易于得到的或可通过本领域公知的方法制得。
R21是OCONHR1的通式III的化合物可从R21是OH的通式III的化合物与通式VII的化合物反应制得R1-N＝C＝O VII其中R1如通式I定义的那样。该反应构成本发明又一方面的一个部分，将在下面更详细地讨论。
作为选择，R21是OCONHR1的通式III的化合物可从通式VIII的化合物制得
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面定义的那样。首先，将溶于溶剂如二氯甲烷中的通式VIII化合物的溶液顺序地用三甲基硅碘化物和乙二酰氯在一锅反应中处理。然后在碱如吡啶的存在下，且可选地在4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，可将通式V的化合物添加到溶于溶剂如二氯甲烷中的反应混合物中。以得到R21是OCONHR1和R25是碘的通式III的产物。
通式VIII的化合物可以从上面定义的通式VI化合物与通式VII化合物反应制得。而且，该反应构成了本发明又一方面的一个部分，将在下面更详细地讨论。
本发明人已经发现，在某些环境条件下，可使用另一种方法以制备R21是OH的通式II的化合物。该方法与前述通式VI的化合物与通式V的化合物之间的反应相似，但不同的反应条件使通式II的化合物可直接获得。
因此本发明的第二方面提供一种制备前述定义的R21是OH的通式II化合物的方法，该方法包括将前述定义的通式V的化合物与通式VI的化合物反应，其中R2和R3优选地是氢，R4和R5是氢。反应可以在没有溶剂存在，反应温度约为100℃-300℃、优选为150℃的条件下进行。该反应是新颖的，并构成本发明的另一方面。
反应对于A是苯基或取代苯基的化合物尤其可以很好地进行。
正如已经提到的，R21是OCONHR1的通式II的化合物实际就是通式I的化合物。而且，R21是OH或卤素的通式II的化合物可通过任何合适的方法转化为通式I的化合物。
因此本发明的第三方面提供了一种制备前述定义的通式I化合物的方法，该方法包括根据本发明的第一方面制备通式II的化合物，和如果需要，将通式II的化合物转化为通式I的化合物。
将通式II的化合物转化为通式I的化合物的方法实例描述在WO-A-9413652和英国专利申请No.9501158上，但可以使用任何方法。
例如，R21是OH的通式II的化合物可通过与通式VII，IX，X或XI的化合物反应转化为通式I的化合物
其中R1如上述通式I定义的那样；得到的通式I的产物其中Y是O，n是0，分别地，Z是O，Z是NH，Z是NR4。相似地，通式II的化合物可与通式XII的化合物反应
其中R1如前面通式I中定义的那样；这样得到的通式I的化合物其中Y和Z都为O。
这些反应可在有机溶剂如二氯甲烷中进行。与通式VII的异氰酸酯之间的反应构成了本发明另一方面的一部分，将在下面更详细地讨论。
R21是OH的通式II的化合物可转化为通式XIII的化合物
其中R2和R3如通式I定义的那样，R20是溴、氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。R20是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物可通过与合适的甲磺酰氯或磺酰氯反应获得，尽管在某些情况下，获得的是R20是氯的化合物，尤其是当与甲磺酰氯反应时。反应可在0℃-30℃、通常约为5℃的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙基胺的存在下进行。R20是氯的通式XIII的化合物也可通过用亚硫酰二氯处理R21是OH的通式II的化合物制得。该反应可在溶剂(例如烃类，可选地为氯代烃)中，在适度高温(例如50-120℃)下进行。R20是溴的通式XIII的化合物可通过用1，2-二溴四氯乙烷和三苯基膦处理R21是OH的通式II的化合物制得。反应可在溶剂(例如醚类)中，优选地在室温(例如15-30℃)下进行。
通式XIII的化合物可通过与氨或通式为NH2R6的胺反应转化为通式XIV的化合物
其中R2，R3和R6如通式I定义的那样。反应在0℃-80℃，优选地0℃-50℃的温度下完成。情况常常是反应在0℃时开始，随后当大多数反应物转化为产物后可以加温到室温。反应通常在有机溶剂中发生，尤其在醚类如二乙基醚或四氢呋喃(THF)中。
通式XIV的化合物可通过与通式IX、X、VII或XI的化合物反应转化为Y是NR6的通式I的化合物，所用的反应条件与前述通式II的化合物转化为通式I的化合物所用的反应条件相同。
R21是卤素的通式II的化合物也可转化为前面定义的R6是H的通式XIV的化合物，即通过与碱金属叠氮化合物如叠氮钠反应得到等当量的叠氮化合物，随后用公知的方法例如用1，3-丙二硫醇在碱性溶剂中还原该叠氮化合物，以得到通式XIV的化合物。通式XIV的化合物可通过上述的路径转化为通式I的化合物。
R21是卤素、尤其是溴的通式II的化合物可转化为通式XV的化合物
即通过首先与通式XVI的硫代酸反应
其中R1如通式I定义的那样；以得到Y是S和n是0的通式I的化合物；随后再与氨在质子溶剂如甲醇中反应。第二步反应可在-10℃至10℃，通常约0℃的温度下完成。通式XV的化合物通过与通式IX、X、VII或XI的化合物反应可转化为通式I的化合物，正如在R21是OH的通式II化合物和通式XIV化合物的转化过程中所用的那些。
R21是氢的通式II的化合物通过适当地氯化或溴化可转化为R21是氯或溴的通式II的化合物。所用的具体卤化方法将视基团A的特征而定，但例如溴化可在卤化的溶剂中通过在三溴化磷的存在下与溴反应或者通过与N-溴丁二酰亚胺反应完成。反应经常在约70℃-150℃的温度下进行，并且在这些情况下常常需要使用高沸点溶剂如氯苯。也可使用惰性气氛如氮气。然后通式II的卤代衍生物也可通过上述的路径转化为通式I的化合物。
R21是氢的通式II的化合物也可转化为R21是OH的通式II的化合物，即通过与强碱例如LiN(Si(CH3)3)2或LiN(CH(CH3)2)2反应，随后再与带活泼氧的化合物、例如通式XVII的化合物反应
其中例如，Ar是对甲苯基，Ar′是苯基。反应适于在溶剂例如THF中，在约-100℃-30℃的温度下，优选地约-80℃-0℃的温度下完成。而且，产生的通式II的羟基化合物通过上述方法中的一种转化为通式I的化合物。通式XVII的化合物可根据J.Org.Chem.53，2087(1988)描述的方法制得。
通式I的化合物也可转化为其它通式I的化合物。例如Y是NR6、Z是NR4，并且R4和R6形成桥的通式I的桥接化合物可用各种方式合成。
其中桥基是通式-Q1-C(＝O)-的化合物可从Z是NH且Y是N-Q1-C(＝O)-L的通式I的化合物合成得到，其中L是离去基团如甲氧基、乙氧基、氯，Q1如前面定义的那样。反应优选地在强碱如氢化钠存在下，合适地在溶剂如THF中完成。通常反应温度为0℃-80℃，优选地为室温。它们也可用另一种方法合成得到，即从R21是离去基团如I或Br的通式II的化合物与通式XX的咪唑啉二酮反应得到
其中R12和R13各自独立地代表氢或C1-C4的烷基。反应在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在强碱如氢化钠存在下完成。
桥基是通式-C-(＝O)-C(C＝O)-或-C(＝O)-Q2-C-(＝O)-的化合物可从Y和Z均为NH的通式I的化合物合成得到，即使其与通式为LC(＝O)-C(＝O)L或LC(＝O)-Q2-C(＝O)L的化合物反应，其中Q2和L如前面定义的那样。反应在有机溶剂如甲苯中，在30℃-120℃的温度下完成。通常反应在约80℃的温度下进行。
桥用通式-HC＝CH-表示的化合物可从Z是NH和Y是NCH2CHL2的通式I的化合物合成得到，其中L是前面定义的离去基团。反应可在溶剂如THF中，并在可由水溶性无机酸如盐酸存在而产生的酸性条件下完成。反应温度可为5℃-50℃，但在多数情况下为室温。
桥用通式-CH＝CH-表示的通式I的化合物可通过还原作用例如在钯或铂催化剂中的加氢作用转化为桥用通式CH2-CH2表示的通式I的化合物。催化加氢过程可在溶剂如醋酸乙酯中完成。反应常常以可接受的速度，在室温下、在1-5巴的压力下发生。
桥用通式-C(＝O)CH2-表示的化合物可从Y和Z均为NH的通式I的化合物通过与CHO-CHO反应合成。反应可在由催化量的如对甲苯磺酸的存在而产生的酸性条件下进行。合适的反应溶剂的实例是甲苯，反应优选地在迪安-斯达克条件下，在约80℃-120℃，通常110℃的温度下完成。也可在相似的反应条件下合成桥用通式-CH2-OCH2-表示的通式I的化合物。然而在这种情况下，用仲甲醛代替CHO-CHO。这种特殊的反应可被本领域技术人员修改以用于其它桥连化合物的合成。
将会注意到，上面描述的许多合成路径都涉及化合物与通式VII的异氰酸酯的反应。WO-A-9413652公开了在有机溶剂中和胺存在下的相似反应。然而，本发明人已经研究出将反应底物与异氰酸酯反应的改进方法。
因此，本发明的第四方面是提供用于制备下列通式中的一种的化合物的方法。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如上面定义的那样；该方法包括将下列通式中的一种的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如上面定义的那样；分另与通式VII的异氰酸酯反应R1-N＝C＝O VII其中R1如通式I中定义的那样，反应在酸的存在下，尤其是路易斯酸如醚合三氟化硼的存在下进行。
催化量的路易斯酸足可以确保反应令人满意地进行。用酸如三氟化硼的醚合物替代以往方法中所用的碱可导致本方法的产率有大幅度的增加。
优选地，反应在溶剂如氯仿，二氯甲烷或甲苯中，在约0℃-50℃的温度下完成，更优选地在室温下完成。
本发明将参考下列实施例进行更为详细的描述。实施例所引用的化合物1到32(见通式I)列于表1中。
表
实施例1 以化合物13-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2酮作为实例的3-烃基氨基甲酰氧基吡咯烷酮的一般合成路径步骤1 3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氢呋喃-2酮的制备将醚合三氟化硼(1.38g)在15分钟内滴加到搅拌状态下的3-羟基四氢呋喃-2-酮(10.0g)和叔丁基异氰酸酯(9.7g)在无水二氯甲烷(300ml)的溶液中，同时保持温度低于10℃。将混合物在室温下进一步搅拌4小时，用盐水和足量的碳酸氢钠水溶液处理以碱化水相，然后用二氯甲烷萃取几次。萃取物用盐水冲洗，用硫酸镁干燥，再减压蒸发，得到题中的化合物(18.5g，熔点104-106℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.28(1H，m)，2.73(1H，m)；4.28(1H，dt)；4.46(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.31(1H，t).MSM+201。
用三乙基胺或气态氯化氢代替三氯化硼也能催化该加成反应。然而，会有不同量的重排产物形成，因而需要对所需的产物进行纯化，例如在二氧化硅上采用将己烷-醋酸乙酯(3∶1)作为洗脱液的色谱分离法。在随后的这些化合物以及实施例2-9和实施例12中制得的相应化合物的制备中，发现添加氯化三甲基硅烷的步骤不是必需的。
这些制备可完全如所描述的那样完成，但省略了添加氯化三甲基硅烷的步骤。步骤2 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺的制备将溶于无水二氯甲烷(25ml)中的3-叔丁基氨基甲酰氧基四氢呋喃-2酮(1.0g，由步骤1制得)溶液在搅拌状态下置于氮气气氛中，并用铝箔遮盖使之保持黑暗。用滴加的碘化三甲基硅烷(1.0g)进行处理，在室温下放置一夜，再用氯化三甲基硅烷(1.09g)处理，进一步搅拌3小时。然后冷却到0℃，再用滴加的乙二酰氯(0.63g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05g)处理。在0℃搅拌30分钟后，再在20℃搅拌2小时，混合物再进行减压蒸发。将剩余物溶解在二氯甲烷(25ml)中，在搅拌下依次用吡啶(2.36g)、4-二甲基氨基吡啶(0.06g)和2-氨基-4-三氟甲基吡啶(0.89g)处理。将混合物在室温下放置一夜，用二氯甲烷稀释，用盐酸(2M)和盐水冲洗，用硫酸镁干燥，再进行减压蒸发。将剩余物在二氧化硅上以二氯甲烷-乙醇(99∶1)作为洗脱液，用色谱法分离，得到题中的化合物(1.11g，熔点83-85℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.3(1H，dd)；7.45(1H，d)；8.55(1H，bs)，8.8(1H，bs)。MSM+473。步骤3 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2酮的制备将氢化钠(0.090g，在矿物油中形成55％的悬浮体)分批添加到搅拌的2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺(0.97g，由上面的步骤2制得)溶于无水四氢呋喃(10ml)中的溶液中。另外搅拌15分钟后，将混合物倒入水中，再用醋酸乙酯萃取。萃取物用盐水冲洗，用硫酸镁干燥，再进行减压蒸发。将剩余物在二氧化硅上以二氯甲烷-乙醇(49∶1)作为洗脱液用色谱法分离，得到化合物1(0.45g，熔点115.5-116.5℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.75(1H，s)。MSMH+346。实施例2 化合物2到7的制备根据与实施例1描述的相似的程序，将合适的杂环胺通过碘代酰胺的开链转化为吡咯烷酮氨基甲酸酯。化合物2将4-氨基-2-三氟甲基吡啶(1.20g)称量到3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氢呋喃-2-酮(1.50g)和相应量的其它试剂/溶剂中，得到2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(2-三氟甲基吡啶-4-基)丁酰胺(1.15g，含有原料内酯杂质)。产物本身的NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)；2.41(2H，m)；3.26(2H，m)；5.03(1H，bs)；5.21(1H，m)；7.67(1H，dd)；7.83(1H，d)，8.58(1H，d)；8.93(1H，bs)。将该粗材料与氢化钠在四氢呋喃中环化得到化合物2(0.20g，熔点101-104℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.82(1H，m)；3.93(1H，dt)；4.90(1H，s)；5.40(1H，t)；7.86(1H，dd)；8.03(1H，d)；8.69(1H，d)。MSM+345。化合物3将4-氨基-2-氯吡啶(0.32g)称量到3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氢呋喃-2-酮(0.50g)等中，得到2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(2-氯吡啶-4-基)丁酰胺(0.65g，熔点65-67℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.2(1H，t)；7.3(1H，dd)；7.55(1H，d)，8.2(1H，d)；8.9(1H，bs)。MSMH+440，442。将该材料(0.58g)碱催化环化得到化合物3(0.18g，熔点152-154℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.75(1H，m)；3.75(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.65(2H，m)；8.35(1H，m)。MSMH+312，314。化合物4将2-氨基-4-氯吡啶(0.40g)称量到内酯氨基甲酸酯(lactonecarbamate)(0.63g)等中，得到2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(4-氯吡啶-2-基)丁酰胺(0.215g，熔点39-42℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.47(2H，m)；3.22(2H，t)；4.98(1H，bs)；5.24(1H，dd)；7.10(1H，dd)；8.18(1H，d)，8.32(1H，d)；8.62(1H，bs)。MSM+439，441。将该材料(0.17g)碱催化环化得到化合物4(0.055g，熔点133-135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.09(1H，m)；2.68(1H，m)；3.85(1H，m)；4.23(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.42(1H，t)；7.09(1H，dd)；8.26(1H，d)；8.52(1H，d)。MSM+311，314。化合物5将4-氨基-2-碘吡啶(0.90g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.26g，熔点76-77℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.35(2H，m)；3.25(2H，m)；5.15(1H，t)；5.2(1H，bs)；7.4(1H，dd)；7.8(1H，d)，8.15(1H，d)；9.15(1H，bs)。MSM+532。将该材料(0.22g)碱催化环化得到化合物5(0.14g，熔点69-70℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.7(1H，dd)；8.0(1H，d)；8.3(1H，d)。MSM+404。化合物6将2-氨基-4，6-双三氟甲基吡啶(1.72g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.50g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.94g，熔点127-131℃)。NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)；2.46(2H，m)；3.24(2H，t)；5.03(1H，bs)；5.26(1H，dd)；7.64(1H，d)；8.74(1H，d)，8.86(1H，bs)。MSM+541。将该材料(0.15g)碱催化环化得到化合物6(0.098g，熔点123-126℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.15(1H，m)；2.72(1H，m)；3.92(1H，m)；4.33(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.63(1H，s)；8.99(1H，s)。MSMH+414。化合物7将2-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶(1.08g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(1.14g，熔点115-116℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.35(1H，s)；8.45(1H，s)，8.7(1H，bs)。MSMH+508，510。将该材料(0.50g)碱催化环化得到化合物7(0.21g，熔点149-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.85(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H，s)；8.7(1H，s)。MSMH+379，381。实施例3 化合物83-叔丁基氨基甲酰氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮的制备根据与实施例1相似的程序，将3-氨基吡啶(0.47g)称量到3-叔丁基氨基甲酰氧基四氢呋喃-2-酮(1.0g)等中，得到粗产物(3.1g)，粗产物中含约20％(摩尔)的2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(吡啶-3-基)丁酰胺。所需的产物在混合物中显然是不稳定的，再在二氧化硅上用色谱法分离。产物本身的NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.46(2H，m)；3.25(2H，t)；5.12(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.29(1H，m)；8.17(1H，dd)；8.36(1H，dd)；8.58(1H，d)。当用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上经过几次色谱法分离之后，将该材料碱催化环化得到化合物8(0.18g，熔点129-131℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.12(1H，m)；2.77(1H，m)；3.86(2H，m)；4.90(1H，bs)；5.36(1H，t)；7.33(1H，dd)；8.28(1H，m)；8.44(1H，dd)；8.76(1H，d)。MSM+277。实施例4化合物93-叔丁基氨基甲酰氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2酮-N-氧化物的制备用间氯过苯甲酸(0.12g，55％)处理搅拌的吡啶(0.090g，实施例3中制得的)溶于二氯甲烷(10ml)中的溶液。当在室温放置一夜后，将混合物用二氯甲烷稀释，再用碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将剩余物在二氧化硅中以二氯甲烷-乙醇(19∶1)作为洗脱液用色谱法分离，以得到化合物9(0.070g，熔点224-225℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.17(1H，m)；2.75(1H，m)；3.72(2H，m)；4.92(1H，bs)；5.34(1H，t)；7.27(1H，dd)；7.85(1H，d)；8.05(1H，dd)；8.63(1H，t)。MSM+293。实施例5化合物10-19的制备根据与实施例1描述的相似的程序，将合适的杂环胺通过碘代酰胺的开环转化为吡咯烷酮氨基甲酸酯。化合物10将2-氨基-4-三氟甲基嘧啶(0.41g)称量到内酯氨基甲酸酯(0.50g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.16g，含有原料内酯氨基甲酸酯杂质)。产物自身的NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.3(2H，m)；3.3(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，t)；7.4(1H，d)；8.95(1H，d)；8.8(1H，bs)。将该材料碱催化环化得到化合物10(0.018g，熔点100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(2H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.4(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+347。化合物11将5-氨基嘧啶(0.52g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.38g，熔点77-79℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.65(1H，bs)；9.0(3H，s)。MSMH+4.07。将该材料(0.34g)碱催化环化得到化合物11(0.17g，熔点171-173℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.85(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.4(1H，t)；9 05(1H，s)；9.15(2H，s)。MSMH+279。化合物12将2-氨基吡嗪(0.71g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.50g)等中，得到相应的碘代酰胺，(0.32g，M.P 113-115℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.47(2H，m)；3.33(2H，t)；4.97(1H，bs)；5 28(1H，dd)；8.27(1H，dd)；8.39(1H，d)；8.56(1H，bs)；9.56(1H，d)。MSM+4.06。该化合物(0.26g)碱催化环化，得到化合物12(0.11g，熔点146-149℃)。NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)；2.14(1H，m)；2.74(1H，m)；3.84(1H，m)；4.18(1H，dt)；4.92(1H，s)；5.45(1H，t)；8.35(2H，m)；9.76(1H，d)。MSM+278。化合物13将4-氨基-6-氯嘧啶(0.71g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.65g，熔点175-176℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.45(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.25(1H，s)；8.65(1H，s)；8.8(1H，bs)。MSMH+4.41，443。将该材料(0.54g)碱催化环化得到化合物12(0.16g，熔点117℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，s)；5.4(1H，t)；8.5(1H，d)；8.75(1H，s)。MSM+312，314。化合物14将4-氨基-6-氯-2-甲基硫代嘧啶(1.02g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺，(1.08g，熔点131-132℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(2H，m)；2.55(3H，s)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+4.86，488。将该材料(0.88g)碱催化环化得到化合物14(0.065g，熔点165-1.67℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.55(3H，s)；2.65(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；8.1(1H，s)。MSMH+359，361。化合物15在四氢呋喃中用2，2-二氟乙醇钠处理4-氨基-6-氯嘧啶(2.50g)制得4-氨基-6(2，2-二氟乙氧基)嘧啶(0.86g，熔点127℃)。将该反应产物(0.91g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(1.28g，熔点42-44℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.6(2H，dt)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；6.1(1H，tt)；7.65(1H，s)；8.5(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+487。将该材料(1.09g)碱催化环化得到化合物15(0.43g，熔点49-51℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.6(2H，dt)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.1(1H，tt)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+359。化合物16在N，N-二甲基甲酰胺中用2，2，2-三氟乙醇钠处理4-氨基-6-氯嘧啶(1.0g)制得4-氨基-6(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(0.61g，熔点113℃)。将该反应产物(0.59g)称量到内酯氨基甲酸酯(0.58g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.55g，熔点46-47℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.8(2H，m)；4.95(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.7(1H，s)；8.5(1H，s)；8.65(1H，bs)。MSMH+504。将该材料(0.44g)碱催化环化得到化合物16(0.21g，熔点100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.8(2H，q)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+377。化合物17在氢氧化钠的存在下，通过使-氯二氟甲烷进入一种4-氨基-6-羟基嘧啶(0.5g)在70℃含水二噁烷中的溶液中而制成4-氨基-6-二氟甲氧基嘧啶(0.17g，熔点152-154℃)。将该反应产物(0.94g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.06g)等中进行反应，得到相应的碘代酰胺(1.01g，浅黄色胶质)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.48(1H，t)；7.75(1H，s)；8.5(1H，s)；8.75(1H，bs)。MSMH+473。将该材料(0.80g)碱催化环化得到化合物17(0.23g，熔点140-141℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.5(1H，t)；8.0(1H，s)；9.6(1H，s)。MSMH+345。化合物18在氢氧化钠的存在下，通过使一氯二氟甲烷进入一种4-氨基-6-羟基-2-甲氧基嘧啶(4.0g)在70℃含水二噁烷中的溶液中而制成4-氨基-6-二氟甲氧基-2-甲氧基嘧啶(1.73g，熔点112-113℃)。将该反应产物(0.84g)称量到内酯氨基甲酸酯(0.80g)等中进行反应，得到相应的碘代酰胺(0.33g，熔点54-55℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.2(2H，t)；3.95(3H，s)；4.95(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.4(1H，s)；7.45(1H，t)；8.6(1H，s)。MSM+502。将该材料(0.29g)碱催化环化得到化合物18(0.12g，熔点107-108℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.0(3H，s)；4.25(1H，m)；4.95(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.45(1H，t)；7.6(1H，s)。MSMH+375。化合物19将4-氨基-6-三氟甲基嘧啶(1.06g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.76g，熔点169-171℃)。NMR(DMSO-d6)δ1.3(9H，s)；2.4(2H，m)；3.3(2H，t)；5.15(1H，dd)；6.1(1H，bs)；8.55(1H，s)；9.0(1H，s)；10.9(1H，bs)。MSMH+475。将该材料(0.60g)碱催化环化得到化合物19(0.21g，熔点137℃)。实施例6化合物20-26的制备根据与实施例1描述的相似的程序，将合适的杂环胺通过碘代酰胺的开环转化为吡咯烷酮氨基甲酸酯。化合物20将2-氨基-5-溴代噻唑(0.45g)称量到内酯氨基甲酸酯(0.50g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.45g，熔点59-61℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.4(1H，s)；10.0(1H，vbs)。MSMH+490，492。将该材料(0.40g)碱催化环化得到化合物20(0.14g，熔点193-194℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.2(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.4(1H，s)。MSM+361，363。化合物21通过用四氟化硫和氟化氢在120℃处理2-氨基噻唑5-羧酸(8.20g)而制成2-氨基-5-三氟甲基噻唑(5.57g经适当处理后的盐酸盐)。将由该盐酸盐与碳酸氢钠水溶液反应释放出的无水游离碱(0.42g)称量到内酯氨基甲酸酯(0.50g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.52g，熔点50-52C)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；4.95(1H，dd)；7.85(1H，s)；10.6(1H，bs)。MSMH+480。将该材料(0.45g)碱催化环化得到化合物21(0.13g，熔点189-190℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.25(1H，m)；2.8(1H，m)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.8(1H，m)。MSMH+352。化合物22将2-氨基-5-碘代噻唑(1.30g，以盐酸盐的形式存在)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.29g，熔点50-60℃，分解)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.45(2H，m)；3.22(2H，t)；4.85(1H，bs)；5.30(1H，dd)；7.56(1H，s)。MSMH+538。将该材料(0.22g)碱催化环化得到化合物22(0.14g，熔点199-201℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.93(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.53(1H，s)。MSM+409。化合物23将2-氨基-5-氯噻唑(0.85g，以盐酸盐的形式存在)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.50g，熔点119-122℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.46(2H，m)；3.22(2H，t)；4.90(1H，dd)；7.34(1H，s)。将该材料(0.39g)碱催化环化得到化合物23(0.19g，熔点191-192℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.92(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.32(1H，s)。MSM+317，319。化合物24将5-氨基-3-三氟甲基异噁唑(0.76g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.91g，熔点100-102℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.3(1H，dd)；6.65(1H，s)。MSMH+464。将该材料(0.79g)碱催化环化得到化合物24(0.19g，熔点181-182℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.15(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.8(1H，s)。MSM+335。化合物25将2-氨基-4-三氟甲基噁唑(0.80g)称量到内酯氨基甲酸酯(2.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.30g，褐色油)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.40(2H，m)；3.22(2H，m)；5.0(1H，s)；5.27(1H，t)；7.79(1H，s)；9.30(1H，s)。MSM+463。将该材料(0.20g)碱催化环化得到化合物25(0.095g，熔点150-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.21(1H，m)；2.72(1H，m)；3.90(1H，m)；4.13(1H，m)；4.88(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.83(1H，s)。化合物26将5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(0.79g)称量到内酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相应的碘代酰胺(0.53g，熔点135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.43(2H，m)；3.25(2H，t)；4.94(1H，bs)；5.20(1H，dd)；6.99(2H，m)；7.58(1H，dd)；8.32(1H，bs)。MSM+484。将该材料(0.47g)碱催化环化得到化合物26(0.20g，熔点147-148℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.08(1H，m)；2.74(1H，m)；3.80(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.05(1H，d)；7.14(1H，dd)；7.71(1H，d)；MSM+356。实施例7 以化合物27和28为实例的3(N(氢化氨基甲酰基)烷基氨基)-吡咯烷酮和3(N(烷酰基烷基氨基)-吡咯烷酮的一般合成路径。化合物27 3(N(叔丁基氨基甲酰基)甲基氨基)-1(4-三氟甲基-吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮步骤1 2，4-二溴-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺的制备在10分钟内，将2-氨基-4-三氟甲基吡啶(5.00g)和三乙胺(3.43g)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液滴加到搅拌状态下的2，4-二溴丁酰基氯化物(9 51g)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中，同时保持温度低于5℃。将该混合物在室温下搅拌一夜，用盐酸(1M)稀释并用磺酸乙酯萃取。用盐水冲洗萃取物，用硫酸镁干燥并进行减压蒸发。以己烷-醋酸乙酯(5∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，得到充分纯化的用于下面步骤2的题中化合物(10.09g，黄色胶质)。经重复色谱法分离的材料其NMR(CDCl3)δ2.57(1H，m)；2.74(1H，m)；3.62(2H，m)；4.71(1H，dd)；7.33(1H，dd)；8.49(3H，d+s)；8.84(1H，bs)。MSM+388。步骤2 3-溴-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的制备将氢化钠(0.82g，在矿物油中形成55％的悬浮体(分批添加到搅拌状态下的底料(7.28g，以上步骤1中制备的)在无水四氢呋喃(150ml)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，小心地用水稀释并用醋酸乙酯萃取。用盐水冲洗萃取物，用硫酸镁干燥，并进行减压蒸发。以己烷-醋酸乙酯(7∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，得到题中化合物(3.90g，熔点43-47℃)。NMR(CDCl3)δ2.48(1H，m)；2.74(1H，m)；4.21(2H，m)；4.66(1H，dd)；7.32(1H，dd)；8.56(1H，d)；8.74(1H，s)。MSM+308，301。步骤3 3-甲基氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷酮的制备将气态甲基胺鼓泡通过搅拌状态下的底料(2.15g，以上步骤2中制备的)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中，历时1小时。将该混合物用水稀释，并用醋酸乙酯萃取。用盐水冲洗萃取物，用硫酸镁干燥，并进行减压蒸发。以二氯甲烷-乙醇(19∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，得到题中化合物(1.30g，熔点79-81℃)。NMR(CDCl3)δ1.96(1H，m)；2.50(1H，m)；2.56(3H，s)；3.61(1H，dd)；3.86(1H，m)；4.24(1H，m)；7.26(1H，dd)；8.51(1H，d)；8.74(1H，d)。MSM+259。步骤4 3-(N-(叔丁基氨基甲酰基)甲基氨基)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的制备依次用三乙基胺(0.12g)和叔丁基异氰酸酯(0.115g)处理搅拌状态下的底料(0.30g，以上步骤3中制备的)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。将剩余物搅拌1小时，用二氯甲烷稀释并用水和盐水冲洗。用硫酸镁干燥萃取物并进行减压蒸发。以己烷-醋酸乙酯(1∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，得到化合物27(0.28g，熔点152-155℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.13(1H，m)；2.45(1H，m)；2.85(3H，s)；3.81(1H，m)；4.30(1H，m)；4.44(1H，bs)；5.29(1H，dd)；7.26(1H，dd)；8.53(1H，d)；8.78(1H，s)。MSM+358。化合物283((N(3，3-二甲基丁酰基))甲基氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮依次用三乙基胺(0.13g)和3，3-二甲基丁酰基氯化物(0.16g)处理搅拌状态下的3-甲基氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(0.30g，以上实施例7的步骤3中制备的)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。1小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释、用水和盐水冲洗，用硫酸镁干燥并进行减压蒸发。以己烷-醋酸乙酯(1∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，得到化合物28(0.31g，熔点47-53℃)。NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)；2.31(4H，m+s)；3.09(3H，s)；3.88(1H，m)；4.32(1H，m)；5.22(1H，t)；7.26(1H，dd)；8.52(1H，d)；8.78(1H，s)。MSM+357。实施例8化合物29和30的制备通过与实施例7相似的程序制备题中的化合物，但是采用2-氨基-5-三氟甲基噻唑(实施例6步骤1中制备的)。这种胺(2.17g)产生2，4-二溴-N(5-三氟甲基噻唑-2-基)丁酰胺(4.50g，熔点113-115℃)。NMR(CDCl3)δ2.55(2H，m)；3.65(2H，t)；4.8(1H，dd)；8.0(1H，d)。MSMH+395，397，399。将该材料(4.27g)碱催化环化得到3-溴-1(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(2.68g，熔点105-106℃)。NMR(CDCl3)δ2.6(1H，m)；2.85(1H，m)；4.25(2H，m)；4.7(1H，dd)；7.8(1H，s)。MSM+314，316。在四氢呋喃中用甲基胺处理该材料(1.0g)，得到3-甲基氨基-1-(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.24g，熔点108-109℃)。NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(4H，m)；3.7(1H，t)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；7.8(1H，s)。MSM+265。
用叔丁基异氰酸酯处理该胺样品(0.12g)得到化合物29(0.07g，熔点186-187℃)，用3，3-二甲基丁酰氯处理该胺样品(0.12g)得到化合物30(0.15g，熔点123℃)。化合物29的NMR(CDCl3)δ1.35(9H，bs)；2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；2.9(3H，s)；3.9(1H，m)；4.35(1H，m)；4.45(1H，bs)；5.1(1H，dd)；7.8(1H，d)。MSM+364。化合物30的NMR(CDCl3)δ1.1(9H，s)；2.35(1H，m)；2.61(1H，m)；3.15(3H，s)；4.0(1H，m)；4.35(1H，m)；4.85(1H，bs)；7.8(1H，d)。MSMH+364。实施例9 化合物31和32的制备通过与实施例7相似的程序制备题中的化合物，但在步骤1中采用5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊稀。在这种情况下，在引入烷基胺官能团之前，通过在丙酮中用碘化钠处理中间产物溴代吡咯烷(和氯代吡咯烷杂质)，使之转化为相应的碘化物。某些情况下，可获得较高的产量。
用氨基苯并间二氧杂环戊烯(2.00g)得到二溴代丁酰胺(2.46g)。NMR(CDCl3)δ2.56(1H，m)；2.76(1H，m)；3.63(2H，m)；4.69(1H，dd)；7.04(2H，s)；7.60(1H，t)；8.0(1H，bs)。(该材料被含量不同的2-氯代类似物污染)。将该材料(2.46g)碱催化环化得到3-溴吡咯烷酮(1.66g)。NMR(CDCl3)δ2.51(1H，m)；2.76(1H，m)；3.81(1H，dt)；4.04(1H，m)；4.59(1H，dd)；7 06(1H，d)；7.17(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+319，321。(该材料被含量不同的3-氯代类似物污染)。在丙酮中用碘化钠处理该溴化物(1.66g)，得到碘代吡咯烷酮(1.82g，熔点71-74℃)。NMR(CDCl3)δ2.39(1H，m)；2.62(1H，m)；3.71(1H，dt)；3.92(1H，m)；4.72(1H，dd)；7.05(1H，d)；7.16(1H，dd)；7.67(1H，d)。MSM+367。在四氢呋喃中用气态甲基胺进一步处理该材料(1.0g)，得到3-甲氨基吡咯烷酮(0.74g，熔点65-69℃)。NMR(CDCl3)δ1.98(1H，m)；2.49(1H，m)；2.53(3H，s)；2.81(1H，d)；3.53(1H，dd)；3.77(2H，m)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+270。用叔丁基异氰酸酯处理该胺样品(0.20g)得到化合物31(0.22g，熔点155-157℃)，用3，3-二甲基丁酰基氯化物处理该胺样品(0.20g)得到化合物32(0.16g，熔点111-112℃)。化合物31的NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.13(1H，m)；2.47(1H，m)；2.84(3H，s)；3.75(2H，m)；4.44(1H，bs)；5.17(1H，dd)；7.04(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.73(1H，d)。MSM+369。化合物32的NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)；2.20(1H，d)；2.33(2H，d)；2.44(1H，m)；2.88(0.3H，s)；3.07(2.7H，s)；3.80(2H，m)；5.14(1H，t)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.71(1H，d)。该谱由于受限制旋转产生的影响而变得复杂MSM+368。实施例10化合物333-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备步骤1a 4-氯-2-羟基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备将四氯化钛(11.0ml，1.0M的溶于二氯甲烷中的溶液)滴加到搅拌状态下的3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.0g)和3-三氟甲基苯胺(1.58g)在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中。在最初的放热平息后，在回流下将混合物加热5小时，冷却并乙二胺四乙酸水溶液一起剧烈搅拌30分钟。然后用二氯甲烷萃取几次。用盐酸(2M)和盐水冲洗萃取物，用硫酸镁干燥并进行减压蒸发。用二氯甲烷-乙醇(49∶1)在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，得到题中化合物(0.63g，熔点98-100℃)。NMR(CDCl3)δ2.2(1H，m)；2.5(1H，m)；3.35(1H，bd)；3.8(2H，m)；4.5(1H，m)；7.4(2H，m)；7.75(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。
也可以得到呈无色胶质状的相应的二醇(0.08g)。也可认为该二醇是一种中间产物。使用其它路易斯酸得到类似产物氯化铝产生氯化物-二醇(1∶4)，四氯化锡和四异丙氧基钛产生二醇，氯化锌产生氯化物-二醇(1∶2)，而溴化镁产生溴化物-二醇(9∶1)。步骤1b 4-溴-2-羟基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备将三溴化硼(11.0ml，1.0M的溶于二氯甲烷中的溶液)滴加到搅拌状态下的3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.0g)和3-三氟甲基苯基苯胺(1.58g)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌一夜，倒入水中并用二氯甲烷萃取。用盐酸(2M)和盐水冲洗该萃取物，用硫酸镁干燥，并进行减压蒸发。以二氯甲烷-乙醇(49∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，得到题中化合物(0.74g，熔点67-69℃)。NMR(CDCl3)δ2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；3.5(1H，bs)；3.6(2H，dd)；4.5(1H，dd)；7.4(2H，m)；7.7(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSM+325，327。步骤2 3-羟基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备将氢化钠(0.016g，在矿物油中形成60％的悬浮体)加入到搅拌状态下的底料(0.10g，以上步骤1a中制备的)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液中，同时保持温度低于5℃。将该混合物搅拌15分钟，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水冲洗，用硫酸镁干燥，并进行减压蒸发，得到题中化合物(0.08g)。NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(1H，m)；3.4(1H，bs)；3.75(2H，m)；4.5(1H，t)；7.4(2H，m)；7.8(2H，m)。该原料与以下实施例13的步骤1中的另一种方法制备的相同。可以以相似的方式使用以上步骤1b中制备的溴代醇。步骤3 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备这种原料(现为固体，熔点115-117℃)是通过用溶在二氯甲烷中的叔丁基异氰酸酯(0.016g)和三乙基胺(0.021ml)处理醇(0.055g，以上步骤2中制备的)制成的，基本上如WO94/13652的实施例80中所阐述的。也可以用醚合三氟化硼催化该氨基甲酰化反应以获得高的产量。实施例11化合物333-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的另一种制备程序步骤1a 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-氯-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备依次将叔丁基异氰酸酯(0.093g)和三乙基胺(0.095g)加入搅拌状态下的4-氯-2-羟基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺(0.24g，以上实施例10的步骤1a中制备的)溶液中。一天后，加入另一批等分的叔丁基异氰酸酯和三乙基胺。经过另外的20小时后，减压蒸发该混合物，并在减压状态下用色谱法分离剩余物，得到题中化合物(0.13g，熔点115-116℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.4(2H，m)；3.65(1H，t)；5.0(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.35(2H，m)；7.7(1H，d)；7.8(1H，s)；8.6(1H，bs)。MSMH+381，383。步骤1b4-溴-2-叔丁基氨基甲酰氧基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备通过与以上步骤1a类似的程序，用溶于二氯甲烷中的叔丁基异氰酸酯和三乙基胺处理4-溴-2-羟基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺(0.52g，以上实施例10的步骤1b中制备的)，得到题中化合物(0.03g，熔点107-109℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.4(2H，m)；3.6(2H，t)；5.1(1H，bs)；5.3(1H，t)；7.3(2H，m)；7.6(1H，d)；7.8(1H，bs)；8.8(1H，bs)。MSM+424，426。在将该反应延时的条件下，主产物是碱催化环化产物(0.16g，熔点114-116℃)，与以上实施例10的步骤3中所述的材料和以下实施例11的步骤2中所述的材料相同。步骤2 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备将氢化钠(0.0023g，在矿物油中形成60％的悬浮体)加到搅拌状态下的氯代氨基甲酸酯(0.020g，以上实施例11的步骤1a中制备的)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。2小时后，用水稀释该混合物并用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水冲洗，用硫酸镁干燥并进行减压蒸发，得到题中化合物(0.01g，熔点114-117℃)，与以上实施例10的步骤3中制备的材料相同。通过与以上实施例11的步骤1b中相似的程序制成将相应的溴代氨基甲酸酯碱催化环化。实施例12化合物333-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的另一种制备程序步骤1 3-叔丁基氨基甲酰氧基四氢呋喃-2-酮的制备在15分钟内，将三氟化硼二乙基醚合物(1.38g)滴加到搅拌状态下的3-羟基四氢呋喃-2-酮(10.0g)和叔丁基异氰酸酯(9.7g)在无水二氯甲烷(300ml)中的溶液中，同时保持温度低于10℃。将该混合物在室温下进一步搅拌4小时，用盐水和足量的使水相呈碱性的碳酸氢钠水溶液处理，然后用二氯甲烷萃取几次。用盐水冲洗萃取物，用硫酸镁干燥并进行减压蒸发，得到题中化合物(18.5g，熔点104-106℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.28(1H，m)；2.73(1H，m)；4.28(1H，dt)；4.46(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.31(1H，t)。MSM+201。也可以用三乙基胺或盐酸水溶液代替三氟化硼来催化加成反应。然而，会有不同量的重排产物形成，因而需要对所需产物进行纯化，例如以己烷-醋酸乙酯(3∶1)作为洗脱液在二氧化硅上进行色谱法分离。步骤2 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备将溶于无水二氯甲烷(30ml)中的3-叔丁基氨基甲酰氧基四氢呋喃-2-酮(0.61g，以上步骤1中制备的)溶液在氮气中放置，并用铝箔遮盖以保持黑暗。将溶液用碘代三甲基硅烷(0.61g)进行滴加处理，并搅拌16小时，用氯代甲基硅烷(0.65g)处理并搅拌5小时，冷却到0℃并用N，N-二甲基甲酰胺(0.03g)处理，然后再滴加乙二酰氯(0.38g)。于0℃搅拌1小时后，再在室温下搅拌一夜，对混合物进行减压蒸发。将剩余物溶于二氯甲烷(20ml)中，并在搅拌且保持温度低于5℃的同时依次用吡啶(1.44g)和3-氟甲基苯胺(0.98g)进行处理。已发现，加入4-二甲基氨基吡啶作为催化剂是有益的。在室温下将该混合物放置一夜，用过量的盐酸(2M)处理并用二氯甲烷萃取。用盐水冲洗萃取物，用硫酸镁干燥并进行减压蒸发。以己烷-醋酸乙酯(3∶1)作为洗脱液，在二氧化硅上对剩余物进行色谱法分离，以得到题中化合物(0.39g，熔点114-118℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.44(2H，m)；3.25(2H，t)；4.94(1H，bs)；5.24(1H，t)；7.37(1H，d)；7.44(1H，t)；7.72(1H，d)；7.82(1H，s)；8.37(1H，bs)。MSMH+473。步骤3 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备以类似于上面实施例11步骤2中所述的方法，用四氢呋喃中的氢化钠处理，使碘代氨基甲酸酯(以上步骤2中制备的)环化，得到标题化合物(熔点116-117℃)，与实施例11的步骤2和实施例10的步骤3所得物质相同。实施例13 化合物343-(2-吡咯基氨基甲酰氧基)-1(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的制备步骤1 3-羟基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的制备(实施例10步骤1和2所述方法的另一种方法)i)1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸将6，6-二甲基-5，7二噁螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(按OrganicSyntheses第60卷，66-68页所述方法制备)(8.00g)在3-三氟甲基苯胺(8.05g)中的悬浮液于室温搅拌24小时。将混合物过滤，并用氯仿冲洗不溶物。将混合的滤液，用2M盐酸、盐水冲洗，然后干燥干燥(MgSO4)。在减压条件下蒸发溶剂，留下褐色固体，将其从氯仿/己烷中重结晶，得到的产物呈白色，晶状固体，产量4.10g，熔点135-136℃(分解)。
1H nmr(CDCl3)δ2.47-2.67(2H，m)；3.70(1H，t)；3.92-4.01(2H，m)；7.00(宽)，7.45-7.60(2H，m)；7.18-7.90(2H，m)。
ii)1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮将由(i)得到的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸(3.06g)加热到其熔点，并继续加热直至不再起泡(约50分钟)。将该熔体冷却，溶于二乙基醚中，并用脱色活性炭处理。滤去活性炭，在减压状态下除去溶剂，留下固态剩余物。将其在己烷中重结晶，产物为无色针状物，产物2.20g，熔点67-68℃。
1H nmr(CDCl3)δ2.19(2H，qum)；2.62(2H，t)；3.89(2H，t)；7.35-7.53(2H，m)；7.81-7.93(2H，m)。MSm/e 229(M+)。
iii)3-羟基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮将处于搅拌状态下的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(以上实施例7的步骤1和2中制备的)(1.10g)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液在氮气气氛下冷却到-70℃，并滴加六甲基二硅叠氮化锂在己烷中的溶液(1.0M，4.9ml)。然后用N-甲苯磺酰基-3-苯基噁氮丙啶(用Journal of Organic Chemistry，(1988)，53 2087中所述的方法制备)(2.00g)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液处理所得的浅黄色悬浮液。将所得的浅黄溶液加热到室温，然后用水使之骤冷并用2M的盐酸酸化至pH为5。用二乙基醚萃取该混合物(2次)，并用水冲洗混合的萃取物，干燥(MgSO4)并减压蒸发后，余下一种油。将该油用硅胶色谱分离法纯化，用醋酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到透明胶质状的题中化合物，产量0.26g。
1H nmr(CDCl3)δ1.62(1H，宽s)；2.12(1H，m)；2.63(1H，m)；3.72-3.90(2H，m)；4.51(1H，m)；7.39-7.58(2H，m)；7.77-8.02(2H，m)。MSm/e245(M+)。步骤1a 3-羟基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的另一种制备不加溶剂，在搅拌状态下加热α-羟基-δ-丁内酯(2.04g)和3-三氟甲基苯胺(2.74ml)。4小时后，将温度升至150℃(油浴温度)并继续搅拌另外20小时。冷却后，将该深红色液体溶入二氯甲烷(5ml)中，并施加到二氧化硅闪蒸塔上。用溶于己烷的醋酸乙酯40-60％醋酸乙酯的梯度洗脱，得到题中化合物，为浅橙色晶状固体(2.42g)。
其物理数据与从步骤1中制备的材料观察到的相同。步骤2 2-吡咯羧酰基氯的制备在室温下将乙二酰氯(0.48ml)加入到2-吡咯羧酸(0.45g)在氯仿(10ml)中的悬浮液中。2小时后停止鼓泡，并在真空中蒸发溶剂，得到一种固体。掺入己烷研碎，留下可直接使用的粗晶状酰基氯。步骤3 3-(2-吡咯基甲酰氧基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的制备将由步骤2制备的2-吡咯羧酰基氯(0.25g)与由步骤1制备的3-羟基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.38g)一起溶于二氯甲烷(10ml)中。加入三乙基胺(0.26ml)。溶液由淡红色变为橙色，并在室温下搅拌一夜。用二氯甲烷(100ml)稀释后，将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(50ml，2次)、盐水(50ml)冲洗，用Na2SO4干燥并蒸发。将剩余物在二氧化硅上进行闪蒸色谱分离法纯化，用溶于己烷的30％的醋酸乙酯洗脱，得到结晶的浅黄色油。在醋酸乙酯/己烷中重结晶，得到纯的题中化合物(0.21g)，为无色晶体，熔点127.5-128℃。1H NMR(CDCl3)δ2.30(1H，m)；2.81(1H，m)；3.94(2H，m)；5.68(1H，t)；6.30(1H，m)；7.00(1H，m)；7.04(1H，m)；7.45(1H，d)；7.53(1H，t)；7.94(1H，d)重叠峰7.95(1H，s)；9.20(1H，brs)。实施例14 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2-氰基-5-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备步骤1 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(2-氰基-5-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备将溶于二氯甲烷(4ml)中的3-叔丁基氨基甲酰氧基四氢呋喃-2-酮(0.1g)与光隔开，并用三甲基甲硅烷基碘化物(0.1g)处理。将该混合物放置一夜然后冷却到0℃。加入吡啶(0.236g)，接着加入催化量的4-二甲氨基吡啶。将该混合物放置一夜然后倒入稀盐酸中。用二氯甲烷萃取该混合物，用盐水冲洗萃取物并干燥(硫酸镁)，再蒸发。将剩余物重新溶解，并通过硅胶塔，用1∶1的醋酸乙酯和己烷混合物作为洗脱液，产生题中的碘代化合物(0.089g)。步骤2 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2-氰基-5-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备将步骤1的产物溶解于四氢呋喃(10ml)中并冷却至0℃。加入氢化钠(0.008g，在油中形成55％分散体)，将该混合物加热到室温。用水稀释该溶液并用醋酸乙酯萃取。将萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。以醋酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，在硅胶塔上对剩余物进行色谱法分离。洗脱出的第一化合物是2-氰基-5-三氟甲基苯胺，随后是缓慢脱出的题中化合物(0.025g)。实施例15 1(3-溴-4-氟苯基)3(N(叔丁基氨基甲酰基)乙基氨基吡咯烷-2-酮的制备步骤1 1(3-溴-4-氟苯基)3羟基吡咯烷-2-酮将3-溴-4氟苯胺(20g)与3-羟基-2-酮四氢呋喃(8.9g)混合并加热到150℃，保持64小时。冷却该混合物并用二氯甲烷(200ml)稀释。加入氢氧化钠(10摩尔)溶液(37ml)，并将该混合物放置1小时。滤去固体并用二氯甲烷冲洗，再悬浮于另外200ml二氯甲烷中。用浓盐酸酸化该混合物并搅拌1小时。分离有机层，用水冲洗三次，干燥(硫酸镁)并浓缩以产生与题中化合物相同的浅褐色固体(25.4g)。其NMR谱符合这种结构。步骤2 1(3-溴-4-氟苯基)3-甲磺酰氧基吡咯烷-2-酮的制备将步骤1中制备的吡咯烷-2-酮(4.5g)溶解在二氯甲烷(50ml)中并冷却到0℃。加入三乙基胺(2.8ml)，随后加入甲磺酰氯(1.39ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液，以上滴加过程在30分钟内完成，同时将混合物的最高温度保持在2℃。磺酰氯加完后，将混合物加热到室温并搅拌5小时。然后在室温下放置二天，再用二氯甲烷稀释。然后将稀释的反应混合物用水冲洗三次，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到深褐色固体。以二乙基醚与己烷(2∶1)的混合物作为洗脱液，将该固体在二氧化硅塔上进行色谱法分离，产生白色粉末状的磺酰氧基化合物(6g)。其NMR谱与预期产物相符。步骤3 1(3-溴-4-氟苯基)3-乙基氨基吡咯烷-2-酮的制备将碘化钠(1.1g)、随后是乙基胺(1.92ml)加到步骤2中制备的乙基氨基化合物(2.6g)，在四氢呋喃(60ml)中的溶液中。将该溶液搅拌2小时，并放置一夜。然后将该反应混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取三次。将萃取物混合，用水冲洗二次并用盐水冲洗一次，干燥(硫酸镁)，并浓缩，产生一种深褐色油。以三乙基胺与醋酸乙酯(1∶9)的混合物作为洗脱液，在二氧化硅塔上对该深褐色油进行色谱法分离。得到黄色固体状的题中化合物。其NMR谱与预期结构相符。步骤4 1(3-溴-4-氟苯基)3(N(叔丁基氨基甲酰基)乙基氨基吡咯烷-2-酮的制备将叔丁基异氰酸酯(0.2ml)加入步骤3中制备的乙基氨基化合物(0.31g)在二氯甲烷(8ml)的溶液中，将该混合物搅拌90分钟然后放置一夜。浓缩该反应混合物，产生一种黄色油。将其溶于二乙基醚(3ml)中并加入己烷，产生题中化合物，呈白色固体状，熔点118.2-119.4℃。NMR、IR和质谱与预定结构相符。实施例16 1(3-溴-4-氟苯基)3(3，3-二甲基丁酰基氨基吡咯烷-2-酮的制备将三乙基胺(0.28ml)、接着是3，3-二甲基丁酰氯(0.46ml)加入到1(3-溴-4-氟苯基)3-乙基氨基吡咯烷-2-酮(0.5g，实施例15的步骤3中制备)在二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后放置一夜。然后倒入水中并用二氯甲烷萃取该混合物，干燥(硫酸镁)萃取物并蒸发，留下一种黄色油。将其溶解在二乙基醚中，以醚作为洗脱液使溶液通过二氧化硅塔。收集到25ml馏分。混合馏分3-8并蒸发，得到透明油状的题中化合物。产物的NMR、IR和质谱与预定的结构相符。
权利要求
1.一种用于制备通式II的化合物的方法
其中R1是氢或C1-C10的烃基或带有3到8个环原子的杂环基，它们中的任一个任选地可被下列基团取代卤素(即氯、溴、氟或碘)、羟基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地为H或C1-C6的烷基)、SiR3c(其中Rc各自独立地为C1-C4的烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、烷基部分带有1到6个或更多个碳原子的单-和二烷基氨基、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亚磺酰基、C1-C6的烷基磺酰基、羧基、羧酰胺基，其中连接在氮原子上的基团可以是氢或任选地是被取代的低级烃基；烷氧基部分带有1到6个或更多个碳原子的烷氧基羰基、或芳基如苯基；R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C4的烷基；A是芳族或杂芳族环系，任选地可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、C1-C10的烃基、-O-(C1-C10的烃基)、-S-(C1-C10的烃基)、-SO(C1-C10的烃基)或-SO2(C1-C10的烃基)、氰基、硝基、SCN、S1R3c(其中Rc各自独立地为C1-C4的烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；且其中任何一个环氮原子可被季铵化或氧化；作为选择，基团A的任何两个取代基可结合形成稠合的五元或六元饱和或部分饱和的碳环或杂环，其中的任何碳原子或季铵化的氮原子可用上述属于A取代基的任何基团取代，或其中的环碳原子可被氧化；R7和R8各自独立地为氢或C1-C10的烃基；R9是氢、C1-C10的烃基、SO2(C1-C10的烃基)、CHO、CO(C1-C10的烃基)、COO(C1-C10的烃基)或CONR7R8；R10和R11各自独立地为氢、C1-C10的烃基、O(C1-C10的烃基)、SO2(C1-C10的烃基)、CHO、CO(C1-C10的烃基)、COO(C1-C10的烃基)或CONR7R8；基团A所含的任何烃基任选地可被下列基团取代卤素(即氯、溴、氟或碘)、羟基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb独立地为H或C1-C6的烷基)、氰基、硝基、氨基、烷基部分带有1到6个或更多个碳原子的单-和二烷基氨基、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亚磺酰基、C1-C6的烷基烷基磺酰基、羧基、羧酰胺，其中连接在氮原子上的基团可以是氢或任选地被卤素取代的低级烃基；烷氧基部分带有1到6个或更多个碳原子的烷氧基羰基、或芳基如苯基；R21是氢、卤素、OH或OCONHR1，其中R1如上面定义的那样；该方法包括在碱性条件下环化通式III的化合物
其中，A、R2、R3、R4、R5和R21如通式II定义的那样，且R25是离去基团如卤原子。
2.权利要求1所述的方法，其中碱性条件由强碱或碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氢氧化物提供。
3.权利要求1或2所述的方法，其中通式III化合物的R21为卤素，并且由通式IV的化合物与通式V的化合物反应制得
其中，R2、R3、R4、R5和R25如上面定义的那样，R21和R22均为卤素；A-NH2V其中，A如通式II定义的那样该反应在碱如三乙基胺的存在下，在有机溶剂如醚类溶剂如二乙基醚或四氢呋喃(THF)中进行。
4.权利要求1或2所述的方法，其中通式III化合物的R21是OH，并且由通式VI的化合物与上面所定义的通式V的化合物反应制成，
其中，R2、R3、R4和R5如上面所定义的那样，反应在试剂如三溴化硼、三氯化铝，四氯化锡或四氯化钛的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中进行。
5.权利要求1或2所述的方法，其中通式III化合物的R21是OCONHR1，并且由以下两种方法之一制成i)由R21是OH的通式III化合物与通式VII化合物反应制成R1-N＝C＝OVII其中R1如通式II定义的那样；或ii)通过将通式VIII的化合物依次用三甲基甲硅烷基碘化物和乙二酰氯在一锅反应中进行处理，随后在碱如吡啶的存在下，并且任选地在二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，向存在于溶剂如二氯甲烷中的反应混合物中添加通式V的化合物而制成
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上面所定义的那样，
6.用于制备上述所定义的R21是OH的通式II化合物的方法，该方法包括将上述所定义的通式V的化合物与上述所定义的通式VI的化合物反应，通式VI的化合物中，R2和R3任选地是氢、且R4和R5是氢，该方法优选地在没有溶剂的条件下，并优选地在高温下进行。
7.用于制备通式I化合物的方法
其中A、R1、R2、R3、R4和R5如通式II定义的那样；Z是O、S或NR4；n是0或1；Y是O、S或NR6；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10的烃基、O-(C1-C10的烃基)，它们中的任何一个可被多达两个选自OR16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、卤素、S(O)pR16NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或杂环基的取代基取代；R16、R17和R18各自独立地为氢、C1-C6的烃基或C1-C6的卤代烃基；p是0、1或2；作为选择当Y是NR6、且Z是NR4或n是0时，R6与Z的取代基或R1可一起形成用通式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的桥接，其中Q1、Q2和Q3各自独立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；R12和R13各自独立地代表氢、C1-C4的烷基、OH或卤素；R14代表氢或C1-C4的烷基；该方法包括用权利要求1到6中的任何一种方法制备通式II的化合物，而且如果需要，则将通式II的化合物转化为通式I的化合物。
8.权利要求7所述的方法，其中R21是OH的通式II的化合物通过与通式VII、IX、X或XI反应转化为通式I的化合物
其中R1如通式II定义的那样；得到的产物为通式I的化合物，其中Y是O，且n是0，分别地、Z是O、Z是NH、Z是NR4、且X是O。
9.权利要求7所述的方法，其中i)通过在碱如三乙基胺的存在下，使R21是OH的通式II化合物与合适的氯化剂、溴化剂、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应，从而转化为通式XIII的化合物
其中R2和R3如通式II所定义的那样，R20是溴、氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氨基；ii)使通式XIII的化合物与氨或通式为NH2R6的胺反应转化为通式XIV的化合物
其中R2、R3和R6如通式II所定义的那样，以及iii)使通式XIV的化合物与通式IX、X、VII、或XI反应转化为Y是NR6的通式I化合物。
10.权利要求7所述的方法，其中ia)使R21是卤素的通式II的化合物与碱金属叠氮化合物如叠氮钠反应得到等当量的叠氮化合物，随后还原该叠氮化合物，从而使R21是卤素的通式II的化合物转化为上面所定义的通式XIV的化合物；或ib)使R21是卤素、特别是溴的通式II的化合物，首先与通式XVI的硫代酸反应
其中R1如通式I所定义的那样；得到Y是S且n是0的通式I的化合物；随后与氨在质子溶剂如甲醇中反应；反应的第二步在-10℃～10℃、通常约0℃的温度下进行；从而将R21是卤素的通式II的化合物转化为通式XV的化合物
以及ii)使通式XIV或XV的化合物与通式IX、X、VII和XII的化合物反应转化为通式I的化合物。
11.用于制备下列通式之一的化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如前面定义的那样；该方法包括在酸存在下使下列通式之一的化合物分别与通式VII的异氰酸酯反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如前面定义的那样；R1N＝C＝O VII其中R1如通式I所定义的那样。
12.权利要求11所述的方法，其中酸是路易斯酸如醚合三氟化硼。
13.权利要求12所述的方法，其中的路易斯酸以催化量存在。
全文摘要
一种用于制备通式Ⅱ的化合物的方法:其中:R
文档编号C07D207/273GK1190954SQ9619555
公开日1998年8月19日 申请日期1996年5月13日 优先权日1995年5月26日
发明者J·M·科克斯, K·J·吉伦, R·M·艾利斯, S·K·瓦拉, S·C·史密斯, I·R·马苏斯 申请人:曾尼卡有限公司