专利名称：：二苯醚化合物的硝化方法
技术领域：
：本发明涉及一种硝化方法，特别是可作为除草剂或在除草剂合成中作为中间体使用的二苯醚化合物的硝化方法。EP-A-0022610涉及下式的除草剂其中X和Y可以是H，FCl，Br，CF3，OCF2CHZ2(Z＝Cl、Br、F)，OCH3，CN，CO2R(R＝低级烷基)，C6H5，O-烷基，NO2或SO2低级烷基；还描述了通过将下式化合物硝化来制备上述化合物的方法其中X和Y定义同上。建议用于此反应的硝化剂包括硝酸和硫酸的混合物，所推荐的反应溶剂是二氯甲烷。此硝化法的产率据称为75.4％，但未给出产物的纯度或其它的硝化异构体存在的详细描述。美国专利4,031,131描叙了用类似的方法制备的与上述相似的化合物。所建议的硝化剂包括硝酸钾或硝酸与硫酸混合物，反应在二氯甲烷中进行。此硝化反应据称产率极高(＞95％)，但同样未给出具体的产物纯度。用硝酸和硫酸的混合物进行的硝化反应也可以在乙酸酐存在下进行。EP-A-0003416和EP-A-0274194都涉及下式除草化合物的合成其中R1是任选被氟取代的烷基，或是任选取代的苯基；R3是H、F、Cl、Br、I烷基、三氟甲基或CN；R4是H、F、Cl、Br、I或三氟甲基；R5是F、Cl、Br、I或三氟甲基；R6是H或C1-C4烷基。在EP-A-0003416中，这些化合物可以通过将相应的羧酸或甲酰胺硝化后转化成磺酰胺或者将磺酰胺本身硝化来得到。在实施例7中叙述了硝化反应，其中溶剂是1，2-二氯乙烷，硝化剂是硝酸钾和浓硫酸的混合物。EP-A-0274194特别涉及将下式化合物硝化的方法此硝化反应是用常规的硝化剂进行的，例如浓硝酸或硝酸钠或它们与硫酸的混合物。反应溶剂是耐硝化作用的溶剂，这类溶剂的实例据称包括卤化溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、含氯氟烃和芳族溶剂如硝基苯。但是，对于在工业规模上应用，这些方法都不是特别令人满意，因为它们全有一个共同的问题，即，反应生成的是所要产物与其它硝化异构体的混合物。二苯醚化合物的硝化异构体常常很难彼此分离，而且对于最终产品要满足管理当局对除草剂的要求来说，其它异构体的数量常常太高。如果硝化产物是除草剂合成中的中间体而不是所要的除草剂本身，则问题会更加严重，因为硝化化合物的混合物意味着如果硝化产物要令人满意地分离，则需使用更大量的其它试剂。因此，确保硝化过程产生的产物混合物中含有尽可能高比例的所需异构体很重要。GB-A-2103214的作者认识到硝化过程中得到异构体的混合物这一问题，他提出了一种方法，其中使下式化合物硝化其中X1、X2和X3，各为H、氟、氯、溴、CF3、OCF2、CHZ2(其中Z是F、Cl或Br)、OCF3、CN、COOR(R是低级烷基)、苯基、低级烷氧基或NO2R，且X1、X2和X3中至少有一个不是氢；Y是COOR或羧基；得到的产物为下式化合物其中X1、X2、X3和Y的定义同上。硝化反应用硝酸和硫酸的混合物作为硝化剂在有机溶剂如二氯甲烷中进行。GB-A-2103214的作者强调了通过加入乙酸酐使反应体系保持无水的必要性，他们指出，这样可以提高对于氟锁草醚(Acifluorfen，所要的硝化产物)的选择性。所推荐的起始物溶剂∶乙酸酐的比例为1∶2.66∶1.4。反应在45℃下进行并保持3小时。随后将反应混合物放置以使有机相与水层分离，然后用蒸馏法除去有机溶剂。但是，本发明人发现，使用上述条件会产生先有技术文献的作者们看来没有意识到的各种问题。特别是，虽然使用乙酸酐确实在某些方面提高了反应的选择性，但乙酸酐的浓度与选择性之间的关系比GB-A-2103214的作者认识到的要更复杂，因此，反应混合物中的乙酸酐数量必须小心控制以得到合适的产物混合物。因此，本发明提供了一种制备式I化合物的方法其中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基(它们均可任选地被选自卤素和OH的一个或多个取代基取代)，或是COOH、COH、COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；R4和R5各自独立地是氢，或是任选被一个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；R6是卤原子或基团R4；R2是氢或卤素；R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，它们均可任选地被一个或多个卤原子取代，或者是卤代基；所述方法包括使通式II化合物与含硝酸或硝酸与硫酸的混合物的硝化剂在有机溶剂和乙酸酐存在下反应，其特征在于，乙酸酐和通式II化合物的摩尔比是从约1∶1至3∶1其中R1、R2和R3同通式I中的定义。这些反应条件的好处是，所要的异构体的比例达到最大值，而又不会造成产物产量的大大下降或生产成本的很大增加。在本发明的范围内，通式I化合物指定为4-硝基异构体。上面提到的2-硝基异构体具有以下通式在此硝化反应中可以产生的其它的一硝基异构体包括6-硝基异构体还可以存在三种不同的二硝基异构体。就本发明而言，术语“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基。实例包括甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“C1-C4烷基”是C1-C6烷基的子体系，是指有最多4个碳原子的烷基。术语“C2-C6链烯基”是指有2-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。其实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和己烯基。术语“C2-C4链烯基”是C2-C6链烯基的子体系，是指有最多4个碳原子的链烯基。术语“C2-C6炔基”是指有2-6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。其实例包括乙炔基、丙炔基和己炔基。术语“C2-C4炔基”是C2-C6炔基的子体系，是指有最多4个碳原子的炔基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，相应的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。本发明的反应条件特别有利，因为它们使所要的4-硝基异构体在产物混合物中的数量达到最大。令人惊奇的是，本发明人发现，乙酸酐的存在与产物混合物中异构体比例之间的关系不像GB-A-2103214中提到的那样简单。该文献提出了乙酸酐的存在有利，但并未指出乙酸酐的数量需要限制。本发明人发现，虽然二硝基异构体(1)和(2)在产物混合物中的比例随乙酸酐数量的增加而减小，但2-硝基杂质的比例增多。这特别令人担心，因为2-硝基异构体与4-硝基异构体的分离特别困难，因此，保持产物中2-硝基异构体的浓度尽可能低显然很重要。由于这一原因，本发明人发现将乙酸酐∶化合物II之比增大到约3∶1以上是不理想的。另外，本发明人发现，反应温度在决定各种一硝基异构体的比例方面起重要作用，随反应温度降低，会形成较大比例所要的异构体。反应温度也是需要综合考虑的变量，因为很显然，如果温度低到一定水平，反应的进行将由于所需的致冷量而不再经济可行。GB-A-2103214的作者看来未意识到产物混合物中2-硝基和6-硝基异构体的比例随温度降低而减小，他们推荐的反应温度为约45℃。本发明人发现，当反应温度为45℃时，产物混合物中存在的2-硝基异构体的数量多于12pph(每百份中的份数)，而当反应温度降至10℃时，产物中2-硝基异构体的数量减少到10或11pph。这一差别可以影响所有的后继纯化过程，并且在估算大规模制造工艺的成本时可能很重要。本发明方法的优选温度范围是约-15℃至15℃，更优选-10°至10℃。还发现，通过提高反应物在溶剂中的浓度可以进一步减少不想要的异构体的形成。具体地说，溶剂与反应物(包括存在的所有异构体)的重量比以不大于4.25∶1为宜，优选此比例为1∶1至2.5∶1。反应可以在任何合适的溶剂中进行，可以使用的溶剂实例包括卤化溶剂如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烯(EDC)，氯仿，四氯乙烯(Perklone)和二氯三氟甲苯(DCBTF)。或者是，诸如乙酸、乙腈、醚类(如四氢呋喃(THF)或二噁烷)、环丁砜、硝基苯、硝基甲烷、液态二氧化硫或液态二氧化碳等溶剂均可成功地用于上述反应。四氯乙烯(Perklone)是特别适用于本发明方法的溶剂，因为在等当量反应条件下，与在EDC和DCM中进行的反应相比，在其它条件相同时，在四氯乙烯中的反应产生的2-和6-硝基异构体要少30％。还有证据表明，当选用四氯乙烯作为溶剂时，反应的产率提高。如前所述，所用的硝化试剂是硝酸或硝酸与硫酸的混合物。硝酸与硫酸的混合物可以含有例如约30-45％的纯硝酸，更常见的是约30-35％纯硝酸。当选用的硝化剂是混合酸时，通常将其在约30分钟至15小时内加到反应混合物中。但加入的速度将根据所选择的反应溶剂而变，对于多数溶剂，例如EDC和DCM，在约1-6小时或者优选在2-4小时加完是合适的。但是，当反应是在四氯乙烯中进行时，反应速度经常比在其它溶剂如EDC或DCM中进行的反应稍低，因此较慢地加入硝化剂常常有利，例如在5-15小时内加入，或者更优选在6-12小时内加入。虽然本发明方法可用于制备任何通式I化合物，但是尤其优选R2是氯和R3是三氟甲基。特别优选的通式I化合物是其中R1是COOH或CONHSO2CH3的那些化合物。这些化合物是5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2-硝基苯甲酸(氟锁草醚)和5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰基-2-硝基苯甲酰胺(氟黄胺草醚)，二者均为有效的除草剂。除了本身是除草剂以外，氟锁草醚还可以作为合成氟黄胺草醚的中间体。氟锁草醚可以转化成酰基氯，随后与甲磺酰胺反应生成氟黄胺草醚。这两个步骤均可用常规方法进行，如EP-A-0003416中所述。现在利用以下实施例进一步说明本发明，其中采用以下缩写DCM-二氯甲烷；EDC-二氯乙烯；pph-每百份中的份数；HPLC-高效液相色谱。在实施例中，术语“混合酸”是指含33.6％硝酸和66.4％硫酸的混合物。列出的摩尔量是混合物中硝酸的摩尔数。实施例l3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸在二氯甲烷中硝化生成氟锁草醚的一般方法硝化将乙酸酐(数量见表I和II)加到3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(I，R1是COOH，R2是氯，R3是三氟甲基)(20g，0.063mol)的二氯甲烷(54g，0.635mol)溶液中，搅拌混合物并加热到40℃以便将起始物溶解。随后将混合物冷却到适宜的反应温度(在此期间观察起始物的任何晶化)。在2小时内逐滴加入混合酸(13g，0.069mol)，用HPLC监测反应的完成情况。进一步加入混合酸以便将起始物含量降低至约1pph。后处理反应混合物洗涤三次如下第一次洗-加30ml水，在约38℃下洗混合物，分离出水层；第二次洗-加25ml水，在约38℃下洗混合物，分离出水层；第三次洗-加25ml水，在约38℃下洗混合物，分离出水层。随后加80ml水，将混合物热至38℃，加入氢氧化钠(47％溶液，6.4g，0.076mol)使混合物碱化至pH10-11。将混合物加热蒸馏出DCM以便形成氟锁草醚钠盐的溶液。将溶液冷却至室温，藉助最少量的水将其转移到瓶中以便将溶液称重并进行分析。在各种不同数量的乙酸酐和不同反应温度下的结果列在表1中(见实验1-11)。实施例23-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸在二氯乙烯中硝化生成氟锁草醚的一般方法硝化将乙酸酐(数量见表I和II)加到3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(20g，0.063mol)的二氯乙烯(54g，0.545mol)溶液中，搅拌混合物并加热至40℃以便使起始物溶解。随后将混合物冷却至适当的反应温度(在此期间观察起始物的任何晶化)。在2小时内逐滴加入混合酸(33.6％，13g，0.069mol)，用HPLC监测反应的完成情况。进一步加入混合酸以便将起始物的含量降低至约1pph。后处理反应混合物洗涤三次如下第一次洗-加入30ml水，在约70℃下洗混合物，分离出水层；第二次洗-加入25ml水，在约70℃下洗混合物，分离出水层；第三次洗-加入25ml水，在约70℃下洗混合物，分离出水层。随后加入80ml水并将混合物加热至80℃，加入氢氧化钠(47％溶液，6.4g，0.076mol)使混合物碱化至pH10-11。将混合物分离，去掉EDC层。然后用蒸馏法除掉残余的微量EDC，得到氟锁草醚钠盐溶液。将此溶液冷却至室温，用最少量的水将其转移至瓶中以便将溶液称重并进行分析。实施例33-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸在四氯乙烯中硝化生成氟锁草醚的一般方法此一般方法和试剂的用量与实施例1和2中所述完全一样，只是所用的溶剂为四氯乙烯。按实施例1-3的一般方法进行的实验1-45的结果列在下面的表I和II中。在这些实验中，变化乙酸酐的数量、反应温度、溶剂及溶剂用量，以便确定最佳反应条件。在每项实验中，使用含84.3％3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸的20g粗制起始物。在表I中列出的每项实验中，溶剂的用量为54.0g，但对于列在表II中的实验，溶剂用量改变。在表I和表II中，“反应物”一词是指3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸，并采用以下缩写EXP实验编号pph每百份中的份数Ac2O乙酸酐；DCM二氯甲烷EDC二氯乙烯表I</tables>表I(续)</tables>表I(续)</tables>表II表I所列的结果显示了改变乙酸酐与起始物的摩尔比、温度及溶剂对最终产物中杂质浓度的影响。首先，比较表1的实验11、10、2、5和8的结果可以看出乙酸酐起始物之比的影响，上述试验全是用DCM作为溶剂并在0℃的温度下进行。表中结果表明，虽然产物混合物中二硝基杂质的总浓度随乙酸酐起始物之比增加而下降，但产物混合物中2-硝基和6-硝基异构体的数量并不同样变化。例如，对于乙酸酐比例为0.5、1.0、1.4、2.0和3.0的情形，产物混合物中2-硝基异构体的数量(pph)为13.23、10.2、9.39、9.58和10.56，而相应的6-硝基异构体的数值为5.48、5.02、5.56、5.79和6.17。因为2-和6-硝基异构体比二硝基异构体更难与氟锁草醚分离，所以将这些一硝基异构体的产生减至最小显然更为可取，因此可以看出，为达到最佳效果，乙酸酐和起始物的摩尔比必须保持约1∶1至3∶1。温度的影响可以通过比较例如实验1-3或12-14或24-26的结果看出。显然，产物混合物中所有杂质的数量一般随温度上升而增加。溶剂的影响在表I中也显而易见，可以看出，虽然产物混合物中2-硝基和6-硝基杂质的数量在使用DCM和EDC时相近，但在用四氯乙烯作为溶剂中却降低约32％。因此四氯乙烯看来是特别适合用于本发明的溶剂。表II中列出了为试验改变反应混合物中的溶剂数量的影响而进行的实验结果。由此表可以看出，一般来说，产物混合物中2-硝基与6-硝基异构体的数量随反应混合物变稀而增加。实施例43-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺在二氯甲烷中硝化生成氟锁草醚将3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(10.4g，0.0264mol)在搅拌下分散于二氯甲烷(25.9g)中。在约30分钟内向混合物中加入乙酸酐(11.4g，98％，0.110mol)，同时保持温度为约20℃。在约45分钟内缓慢加入混合的硝酸和硫酸(32.6％硝酸，0.0317mol)，随后将反应混合物加热至约40-45℃，保持3小时。反应混合物用水洗，蒸馏除去溶剂，得到10.4g所要的产物氟黄胺草醚，产率85.2％。产物混合物中还含有6.8pph的2-硝基异构体和5.3pph6-硝基异构体。权利要求1.一种制备通式I化合物的方法其中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基(它们均可任选地被选自卤素和OH的一个或多个取代基取代)，或是COOH、COH、COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；R4和R5各自独立地是氢或任选被一个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；R6是卤原子或基团R4；R2是氢或卤代基；R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，它们均可任选地被一个或多个卤原子取代，或者是卤代基；所述方法包括通式II化合物与含有硝酸或硝酸与硫酸的混合物的硝化剂在有机溶剂和乙酸酐存在下反应，其特征在于，乙酸酐与通式I化合物的摩尔比是约1∶1至3∶1其中R1、R2和R3与通式I中的定义相同。2.权利要求1的方法，其中溶剂与反应物(包括存在的任何异构体)之重量比不超过4.25∶1。3.权利要求2的方法，其中溶剂与反应物(包括存在的任何异构体)之重量比为1∶1至2.5∶1。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中反应溶剂是一种卤化溶剂，例如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烯(EDC)、氯仿、四氯乙烯(Perklone)和二氯三氟甲苯(DCBTF)；乙酸；乙腈；醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷；环丁砜；硝基苯；硝基甲烷；液态二氧化硫或液态二氧化碳。5.权利要求4的一种方法，其中反应溶剂是四氯乙烯。6.权利要求1至3中任一项的方法，其中硝化剂是硝酸和硫酸的混合物，含30-45％的纯硝酸。7.权利要求6的方法，其中在约30分钟至15小时内将硝化剂加到反应混合物中。8.权利要求1-4中任一项的方法，其中在通式I化合物中，R2是氯，R3是三氟甲基。9.权利要求1-5中任一项的一种方法，其中通式I化合物是5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2-硝基苯甲酸(氟锁草醚)或5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰基-2-硝基苯甲酰胺(苯黄胺草醚)。10.权利要求1-6中任一项的一种方法，其中通式I化合物是氟锁草醚，该方法的步骤还包括将氟锁草醚转化成它的酰氯，并用甲磺酰胺处理该酰氯，得到氟黄胺草醚。全文摘要一种制备通式(Ⅰ)化合物的方法,其中R文档编号C07C205/57GK1196045SQ96196918公开日1998年10月14日申请日期1996年8月6日优先权日1995年9月13日发明者S·M·布朗,J·P·慕克斯沃尔思申请人:曾尼卡有限公司