专利名称：用于制备苄基取代绕丹宁衍生物的方法
技术领域：
本发明的范围本发明涉及制备用于治疗炎症、炎性肠病、变态反应、关节炎、低血糖和肌肉营养不良以及预防局部缺血引起的细胞损伤的某些苄基取代绕丹宁衍生物的方法。
本发明的背景已知苄基取代绕丹宁衍生物在治疗炎症、炎性肠病(下文中称IBD)、变态反应、关节炎、低血糖和肌肉营养不良以及预防局部缺血引起的细胞损伤方面具有活性。例如美国专利第5216002号公开用于治疗IBD的某些苄基取代绕丹宁衍生物；美国专利第5158966号公开这类化合物用于治疗I型糖尿病的用途；欧洲专利说明书第391644号公开这类化合物治疗炎症、关节炎和肌肉营养不良以及预防局部缺血引起的细胞损伤的效力；欧洲专利说明书第343643号公开这类化合物治疗变态反应和炎症的用途；而欧洲专利说明书第587377号公开这些化合物在治疗低血糖方面的有效性。
以上所述专利和说明书均介绍了制备所述苄基取代绕丹宁衍生物的各种方法。例如，美国专利第5158966号(在此结合到本发明中作为参考)公开了制备苄基取代绕丹宁衍生物的方法，该方法包括使3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与绕丹宁在乙酸中反应，形成5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮，并使用钯炭作为催化剂，用氢气还原生成物2-硫代-4-噻唑烷酮。
可选择通过与1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯一起回流还原所述2-硫代-4-噻唑烷酮的烯烃，然后用氢和钯炭还原所述硫代基。在另一个方法中，通过在锌存在下的乙酸混合物中加热甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮，可以完成所述硫代基的还原。
以上提出的制备苄基取代绕丹宁衍生物的现有方法具有实用性。然而，这些方法需要大量的昂贵催化剂或产生过量的对环境有害的锌废料。
本发明提供用于制备苄基取代绕丹宁衍生物的改善的方法。可以使用便宜、易得的试剂来进行本发明的方法，并避免产生锌废料。本发明的其它目的、特征和优点由其后的介绍和附带的权利要求书成为显而易见的。
本发明的概述本发明提供制备式(I)化合物的方法
其中Ar是(i)苯基，(ii)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷硫基苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(iii)1-或2-萘基；R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、苯基或由独立选自Cl、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基的一个或两个取代基取代的苯基；R2为H、C1-C6烷基、苄基或α-甲基苄基；和R3为(i)H，(ii)C1-C6烷基，(iii)苯基，(iv)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷硫基苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(v)1-或2-萘基；该方法包括使式III化合物与具式
的醛(其中R3如以上所定义)反应，其中所述反应在具有式H2NR6(其中R6为H、C1-C6烷基、苄基或α-甲基苄基)的胺存在下进行，所述式III化合物的结构式为
其中Ar、R1和R2如上所定义，和X为S、NH或O。
本发明还提供具有式II的新的中间体化合物
其中Ar是(i)苯基，(ii)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷硫基苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(iii)1-或2-萘基；R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、苯基或由独立选自Cl、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基的一个或两个取代基取代的苯基；R2为H、C1-C6烷基、苄基或α-甲基苄基；和R5为H、-CHR3OH，其中R3为(i)H，(ii)C1-C6烷基，(iii)苯基，(iv)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷基硫代苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(v)1-或2-萘基。
式II化合物用作制备式I化合物的中间体。
本发明的详细介绍在此所用术语“C1-C8烷基”指是的1-8个碳原子的直链和支链的脂肪族基团。典型的C1-C8烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊烷、异戊烷、正己烷、异己烷等。所述术语“C1-C8烷基”在其定义的范围内包括了术语“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”。
术语“C1-C8烷氧基”代表通过氧原子连接到分子的剩余部分上的，具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基链。典型的C1-C8烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。术语“C1-C8烷氧基”在其定义的范围内包括了术语“C1-C4烷氧基”。
术语“C2-C6链烯基”指的是含有双键的2-6个碳原子的直链和支链。如此，该术语包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
术语“C2-C6炔基”指是的具有参键的2-6个碳原子的直链和支链。如此，该术语包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
术语“C1-C8烷硫基”代表通过硫原子连接到分子的剩余部分上的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C8烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等。术语“C1-C8烷硫基”在其定义范围内包括“C1-C4烷硫基”。
“C1-C4烷基苯基”代表连接到苯环上的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C4烷基苯基包括甲基苯基、乙基苯基、正丙基苯基、异丙基苯基、正丁基苯基、异丁基苯基和叔丁基苯基。
术语“C1-C4烷硫基苯基”代表连接到硫代苯基部分上具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C4烷硫基苯基包括甲硫基苯基、乙硫基苯基、异丁硫基苯基等。
此类似方式，术语“C1-C4烷氧基苯基”代表连接到苯氧基部分上具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C4烷氧基苯基包括甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基等。
通过本发明方法制备的优选化合物通过本发明方法可以制备的优选的式I化合物为那些具有独立选自下列的取代基形式的化合物Ar为由独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷硫基苯基的1-3个取代基取代的苯基；及R1、R2和R3各独立为氢。
在这类优选的化合物中，根据本发明的方法可以制备的更优选的式I化合物为那些其中Ar为由独立选自C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或羟基的1-3个取代基所取代的苯基。
根据本发明的方法可以制备的更为优选的式I化合物为那些其中Ar为在4-位上用羟基和在3-和5-位上用C1-C4烷基取代的苯基。
通过本发明方法可以制备的最优选的化合物为5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮。
本发明的方法本发明的方法提供用于合成式I化合物的改善的方法，它使用便宜、易得的试剂并避免产生过量的锌废料，该方法包括使式III的2-硫代-4-噻唑烷酮、2，4-噻唑烷二酮或2-亚氨基-4-噻唑烷酮与具有式
(其中R3如上所定义)的醛，在具有式H2NR6(R6如上所定义)的胺存在下反应。通过下列图式I介绍本发明的方法。
图式I
在以上介绍的图式I的一条反应途径中，将式III化合物溶解在液体介质中，然后，在胺的存在下与醛混合，形成式IIa化合物。IIa进一步与该醛反应形成式IIb化合物，它然后环合形成所需的式I化合物。在可选择的另一条反应途径中，式IIa化合物可以与所述醛和胺反应，直接形成式I化合物，而不产生中间体化合物IIb。
根据本发明的方法，将式III 2-硫代-4-噻唑烷酮、2，4-噻唑烷二酮或2-亚氨基-4-噻唑烷酮化合物(原料)溶解在质子性(protic)溶剂，优选低分子量的醇[即具有式HO(C1-C6烷基)的醇]中。在本发明方法中优选甲醇。所用溶剂的量应该足以保证所有的化合物保持在溶液中，直到所需反应完成。
在所述原料已经溶解后，将低分子量的胺(即具有式NH2R6，其中R6为氢、C1-C6烷基、苄基或α-甲基苄基的胺)加入该反应混合物中形成硫羟酰胺化合物IIa。氨为本方法中优选的胺，并可以以气体加入该反应混合物中。然而，所述胺的用量并不重要，最好通过使2-硫代-4-噻唑烷酮、2，4-噻唑烷二酮或2-亚氨基-4-噻唑烷酮在相对所述原料摩尔过量的胺存在下反应，从而完成所述反应。每摩尔式III原料优选使用10-14摩尔的胺。
在与适当取代的醛的反应过程中，可以首先将硫羟酰胺中间体IIa转变成IIb，它环合形成所需的式I化合物。在可选择的另一条途径中，可以使式IIa化合物与醛和胺反应，直接形成式I化合物，而不产生中间体化合物IIb。优选以每摩尔式III原料约0.5-约2.0摩尔的用量使用甲醛，最好为1.1摩尔。
适合的反应物包括在所述反应条件发生转变产生醛和胺原料的化合物，例如多聚甲醛、NH4OH等。
然后，进行本发明的过程，直到约10-约20小时后，基本上所有2-硫代-噻唑烷酮、2，4-噻唑烷二酮或2-亚氨基-4-噻唑烷酮原料已经反应，并且式II化合物(vis.IIa和IIb)已经转变成化合物I为止。可以使用标准的分析技术，便如HPLC以监测反应，以便确定何时所述原料和中间体IIa、IIb转变成产物I。
使用标准结晶方法可以纯化所需式I化合物。优选将乙酸加入所述反应混合物中，然后加入水作为排斥溶剂(antisolvent)以影响所需产物的结晶，并增加不需要的付产物在甲醇中的溶解度。然后，将其固体过滤和洗涤(优选用水)。通过常规方法可以将回收的产物再形成淤浆。优选将所述产物在甲苯、乙酸乙酯或乙酸乙酯/正庚烷中形成淤浆，并用乙酸乙酯/正庚烷漂洗以改善纯度。可选择用己烷或类似的烷烃溶剂代替正庚烷。
可选择地将所述回收产物溶于以上所列的溶剂之一中或溶剂混合物中并重结晶。可以通过加入少量的所需产物到溶液中作为晶种来促进结晶。
本发明的方法可以在约60℃-约80℃间的任何温度下进行。如果使用压力反应器，则可以使用超压和高于反应介质溶剂沸点的反应温度。所述反应优选在压力反应器中，在约80℃的温度下进行约17个小时。
在特别优选的“一罐”法中，将所述醛和胺反应物以任何顺序或与式III反应物同时加入反应区(例如具有入口和出口的加热的反应容器)，并使反应进行，而不用分离式IIa或IIb化合物。通过使用常规的搅拌装置来混合该过程的反应物来完成反应。本方法也可以间歇或连续地进行。
利用本发明方法的噻唑烷酮原料的反应产生作为付产物的硫脲，在重结晶过程中将其除去。使用2，4-噻唑烷二酮或2-亚氨基-4-噻唑烷酮作为原料也可以实施本发明的方法，它避免产生作为付产物的硫脲。
本领域的技术熟练人员将认识到可以存在式III化合物的其它互变异构体，特别当式III化合物上的R2取代基为氢时更是如此。从而，使用这些互变异构体作为原料被作为本发明的一部分。
具有式III的2-硫代-4-噻唑烷酮、2，4-噻唑烷二酮和2-亚氨基-4-噻唑烷酮原料或者为本领域内已知的，或可以由市场上买到的醛和绕丹宁或噻唑烷二酮容易地制备。例如，Panetta等人[J.Org.Chem.(1992)，574047]通过使绕丹宁或适当取代的绕丹宁衍生物与适当取代的芳族醛或醛的衍生物在冰乙酸中缩合(使用熔融的乙酸钠作为催化剂)，然后使生成化合物与1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯反应产生所述噻唑烷酮来制备2-硫代-4-噻唑烷酮化合物。
以类似方法，通过使适当取代的二酮衍生物与适当取代的芳族醛或醛衍生物在冰乙酸中缩合(使用熔融的乙酸钠作为催化剂)，然后使苄基双键(benzylic double bond)与合适的还原剂例如氢和钯炭反应，可以制备2，4-噻唑烷二酮原料。
通过用过量的胺例如氨处理式III 2-硫代-4-噻唑烷酮化合物，然后通过制备HPLC，使用硅胶作为固定相及乙酸乙酯/己烷作为流动相，自所述反应混合物中分离所述亚胺，可以制备2-亚氨基-4-噻唑烷酮原料。
所有用于制备式II和III化合物的其它反应物为市场上可买到的，同样本发明方法中所用试剂也可以从市场上买到。
优选的中间体优选式II化合物(IIa和IIb)，其中Ar是由独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷硫基苯基的1-3个取代基取代的苯基，R1和R2为氢，R5为H或-CHR3OH(其中R3为H)为制备式I化合物方法中优选的中间体。
在这些优选的式II化合物中，更优选那些其中Ar为由独立选自C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或羟基的1-3个取代基取代的苯基，R5为H或-CHR3OH的化合物。
甚至更优选的化合物为其中Ar为4-位用羟基取代，3-位和5-位用C1-C4烷基取代的苯基，及R5为H或-CHR3OH(其中R3如前述定义)的式II化合物。
通过本方法可以制备最优选的式II化合物为4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-α-[(羟甲基)硫]苯乙酰胺和4-羟基-α-巯基-3，5-(1，1-二甲基乙基)苯乙酰胺。
制备所述中间体的方法根据下列通用方法制备式II化合物图式II
在以上图式II中，用具有式NH2R6(其中R6如前所定义)的胺在质子性溶剂例如水或C1-C6醇中，处理式III硫代羰基、二酮或亚胺衍生物提供式IIa硫羟酰胺。水是本方法中优选的反应介质。
该反应可以在约60℃-100℃之间的任何温度下进行，时间为约12-36小时，优选在90℃下12小时。
氨是本方法中优选的胺。胺的用量不重要，然而，最好通过使2-硫代-4-噻唑烷酮、2，4-噻唑烷二酮或2-亚氨基-噻唑烷酮在相对原料摩尔过量的所述胺存在下反应，以完成反应。优选每摩尔式III原料使用10-14摩尔的胺。
使用标准的重结晶方法，在合适的有机溶剂，优选甲苯或乙酸乙酯/正庚烷混合物中可以纯化所需的式IIa硫羟酰胺化合物。通过在适当量的极性溶剂例如水、丙酮或二氧六环中混合形成淤浆(优选丙酮)，然后与具有式
(其中R3如上所定义)的醛反应，可以容易地将硫羟酰胺IIa转化成半硫缩醛IIb。优选使用甲醛作为所述醛，用量为相对所述原料约0.9-约1.2M，优选约1.1M。加入1-3M(相对该硫羟酰胺)的合适的无机矿物酸例如盐酸或有机酸例如对-甲苯磺酸作为催化剂。所述反应优选在约20℃-约30℃温度下进行约15分钟至12小时，最好在25℃下进行1小时。然后可以将其反应产物过滤并用水洗涤。
式II化合物用于制备式I化合物的中间体。
下列实施例进一步说明本发明的过程。这些实施例也介绍本发明化合物的制备以及用于本发明方法中的化合物。这些实施例只是为了说明，不准备在任何方面限制本发明的范围。
实施例1该实施例介绍本发明的方法。
制备5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮将13ml甲醇加入带有磁力搅拌棒的25ml压力管中的3.22g(9.2mmol)5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮中。将形成的反应混合物冷却到0℃并缓慢通入氨气(1.6g，91mmol)。然后，加入甲醛水溶液(0.76ml，0.8g，10mmol)。密封所述压力管并在搅拌下在80℃加热约17小时。当用HPLC测定硫羟酰胺的量低于4％时，认为反应完全。然后滴加去离子水(12ml)接着为乙酸(6ml)。30分钟后，将该反应混合物冷却到0℃达1小时。过滤所述反应混合物并将所形成的结晶产物溶解在乙酸乙酯(5倍体积)中。通过加热到66℃促进溶解。将所形成的溶液过滤，并随着将溶液逐渐冷却到室温，加入少量的5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮晶种。接着出现结晶并搅拌该形成的淤浆约4小时。在减压浓缩该淤浆(1体积的乙酸乙酯)并再搅拌16小时。将该淤浆过滤并用水(2×10ml)和1/4乙酸乙酯/己烷(2×10ml)洗涤湿滤饼。将产物在50℃烘箱内干燥得到2.07g(70％收率)的目的化合物。
实施例2该实施例介绍本发明的方法和式III化合物的制备5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮的制备A.5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}亚甲基-2，4-噻唑烷二酮将25g(0.21mol)的2，4-噻唑烷二酮和29.5g(0.36mol)的无水乙酸钠加入包含41.7g(0.18mol)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛的烧瓶中。加入175ml冰乙酸到该固体中并搅拌该混合物及回流18个小时。使该混合物冷却到室温，过滤收集析出的固体。用1∶1水/乙醇漂洗沉淀，然后干燥。用5小时使该干燥的固体在300ml二氯甲烷中形成淤浆，然后收集并干燥产生38.7g小标题的中间体。
B.5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-2，4-噻唑烷二酮将3.0g 10％的钯炭加入在375ml乙酸乙酯中的15.0g(0.045mol)5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}亚甲基-2，4-噻唑烷二酮中。将该混合物在50psi(345 KPa)氢气存在下，于80℃加热4.5小时。加入另外3.0g的10％钯炭，然后，在50psi(345 KPa)氢气存在下，于80℃再加热该混合物2小时。经过滤除去所述催化剂，蒸发滤液产生固体。用甲苯重结晶该固体并于60℃干燥，得到8.93g(59％收率)的小标题化合物。
C.5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮将13ml甲醇加入在压力管中的2.78g(9.2mmol)的5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}-甲基-2，4-噻唑烷二酮。将该混合物冷却到0-5℃，并加入2.2g(130mmol)氨和0.76ml(10mmol)的甲醛水溶液。将试管密封并加热到80℃，同时搅拌达20小时。将所述混合物冷却到室温，然后经快速柱层析，使用1∶1乙酸乙酯∶正庚烷洗脱。经1H-NMR和HPLC分析显示60％的样品为目的化合物。
实施例3该实施例介绍了本发明的方法和式III化合物的制备。
5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮的制备A.5{[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}2-亚氨基-4-噻唑烷酮在带有冷凝器/干冰冷凝器的烧瓶中，将50g5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮和285ml的浓氢氧化铵的混合物缓慢加热到回流。在加温2小时后，使干冰熔化并将温度提高到97℃。使该温度保持15小时。将该反应混合物冷却到10℃，过滤收集产生的白色结晶。用去离子水洗涤滤饼并于60℃真空干燥。经制备HPLC(用硅胶作为固定相和乙酸乙酯/己烷作为流动相)自所述白色结晶中分离出小标题化合物。质谱M+334；元素分析理论值C64.64，H7.84，N8.38实测值C65.67，H7.76，N8.64B.5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮将1.0ml甲醇(已经用氨气饱和)和0.08ml含水甲醛(福尔马林)加入在1.3ml甲醇中的0.265g的5{[4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}2-亚氨基-4-噻唑烷酮中。将混合物密封和在80℃加热过夜。通过与标准品比较的HPLC保留时间和共进样确定5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮的生成。HPLC与效能参考标准比较显示收率约为39％。
实施例4该实施例介绍4-羟基-α-巯基-3，5-(1，1-二甲基乙基)苯-乙酰胺(硫羟酰胺IIa)的制备。
将在带有冷凝器/干冰冷凝器烧瓶中的50g 5-{[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]}-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮和285ml浓氢氧化铵的混合物缓慢加热到回流。在加热2小时后，使干冰熔化并使其温度升高到97℃。将该温度保持15小时。将反应混合物冷却到10℃并过滤收集生成的白色结晶。用去离子水洗涤滤饼，并于60℃真空干燥，得到40.3g目标产物(收率91.5％)。质谱M+309；元素分析理论值C65.98，H8.79，N4.53；实测值C65.50，H8.83，N4.65。
实施例5本实施例介绍自硫羟酰胺IIa制备5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮将2.85g(9.2mmol)4-羟基-α-巯基-3，5-(1，1-二甲基乙基)苯-乙酰胺和13ml甲醇加入带有磁力搅拌棒的25ml压力管中。将生成的反应混合物冷却到0℃并缓慢加入氨(1.6g，91mmol)。然后加入福尔马林(0.76ml，0.8g，10mmol)并密封该压力管并在80℃加热约8小时。然后滴加去离子水(12ml)接着滴加乙酸(6ml)。30分钟后，将所述反应混合物冷却到0℃达1小时。过滤所形成的结晶淤浆，用水(10ml)洗涤并于40℃干燥，产生1.69g目的产物(收率57％)。
实施例6本实施例介绍4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-α-[(羟甲基)-硫代]苯乙酰胺(半硫缩醛IIb)。
将盐酸(浓)(0.6ml，7.24mmol，2.0eq)加入4-羟基-α-巯基-3，5-(1，1-二甲基乙基)苯-乙酰胺(1.12g，3.62mmol)在5ml去离子水和0.54ml(7.24mmol，2.0eq)的福尔马林淤浆中。使其变稀，然后再变稠。于室温下搅拌过夜后，将形成的淤浆过滤并用去离子水洗涤滤饼，产生1.2g白色结晶状的目的产物(收率97％)。
质谱M+339；元素分析理论值C63.68，H8.61，N4.13，S9.44；实测值C63.98，H8.52，N4.26，S9.54。
实施例7本实施例介绍自半硫缩醛IIb制备5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮。
将在10ml甲醇中的4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-α-[(羟甲基)-硫代]苯乙酰胺(3.0g)冷却到0℃并用无水氨气使所形成溶液饱和。然后，将该反应混合物置于密封管中在油浴中加热至60℃。于60℃在密封管中搅拌过夜后，使该反应混合物冷却到室温并过滤所形成的淤浆，用甲醇洗。将形成的滤饼真空干燥，产生2.5g目的化合物(收率88％)。
权利要求
1.制备式I化合物的方法
其中Ar是(i)苯基，(ii)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷硫基苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(iii)1-或2-萘基；R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、苯基或由独立选自Cl、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基的一个或两个取代基取代的苯基；R2为H、C1-C6烷基、苄基或α-甲基苄基；和R3为(i)H，(ii)C1-C6烷基，(iii)苯基，(iv)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷硫基苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(v)1-或2-萘基；该方法包括使式III化合物
其中Ar、R1和R2如上所定义，和X为S、NH或O；与式
醛反应，其中R3为(i)H，(ii)C1-C6烷基，(iii)苯基，(iv)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷基硫代苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(v)1-或2-萘基；其中，所述反应在式H2NR6(其中R6为H、C1-C6烷基、苄基或α-甲基苄基)的胺存在下进行。
2.权利要求1的方法，该方法使用氨气作为所述胺，使用甲醛作为所述醛。
3.权利要求1或2的方法，其中所述方法在约60℃-约80℃的温度下进行约10-约20小时，经过在超大气压力下，混合在液体介质中的式III化合物、醛和胺的过程，每摩尔式III化合物，使用10-14摩尔氨气和约0.5-约2.0摩尔甲醛。
4.权利要求1、2或3的方法，所述方法制备5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]甲基-4-噻唑烷酮。
5.式II化合物
其中Ar是(i)苯基，(ii)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷硫基苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(iii)1-或2-萘基；R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基苯基、苯基或由独立选自Cl、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、-N(C1-C4烷基)2或C1-C4烷硫基的一个或两个取代基取代的苯基；R2为H、C1-C6烷基、苄基或α-甲基苄基；和R5为H或-CHR3OH，其中R3为(i)H，(ii)C1-C6烷基，(iii)苯基，(iv)由独立选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、硫代苯基、C1-C4烷基硫代苯基、N(R4)2基(其中每个R4独立为C1-C6烷基)的1-3个取代基取代的苯基或(v)1-或2-萘基。
6.权利要求5的化合物，其中Ar为独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷基苯基、苯基、F、Cl、羟基、苯氧基或C1-C4烷硫基苯基的1-3个取代基取代的苯基；R2为H；和R5为H或-CH2OH。
7.权利要求6的化合物，该化合物为4-羟基-3，5-双(1，1-二甲基乙基)-α-[(羟甲基)-硫代]苯乙酰胺。
8.权利要求6的化合物，该化合物为4-羟基-α-巯基-3，5-(1，1-二甲基乙基)苯乙酰胺。
全文摘要
本发明提供用于制备苄基取代的绕丹宁衍生物的新方法。也提供新的苄基取代的硫羟酰胺和苄基取代的半硫缩醛。这类化合物用作通过本发明方法制备所述化合物的中间体。
文档编号C07D277/14GK1201451SQ96198097
公开日1998年12月9日 申请日期1996年9月3日 优先权日1995年9月7日
发明者J·D·科普, F·O·吉纳, M·M·汉森, D·P·耶尔, B·J·斯拉特里 申请人:伊莱利利公司