专利名称：抑制法呢基转移酶的2－喹诺酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-喹诺酮衍生物，其制备方法，包含所述新化合物的药用组合物和这些化合物作为药物的用途以及所述化合物用药的治疗方法。
致癌基因常常编码信息传导通道的蛋白质组分，导致刺激细胞生长和有丝分裂发生。致癌基因在培养的细胞中的表达导致细胞转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和细胞缺乏由非转化细胞所显示的接触抑制的浓的集中点的生长。某些致癌基因的突变和/或过度表达常同人类癌症有关。致癌基因的特殊型称为ras，已在哺乳动物，鸟类、昆虫类、软体动物类、植物类、真菌类和酵母类中得到鉴定。哺乳动物ras致癌基因家族由三种主要成员(“同源形式”)组成H-ras、K-ras和N-ras致癌基因。这些ras致癌基因给密切相关的蛋白(常称为p21ras)编码。一旦附着于血浆膜上，P21ras的突变型或致癌基因型将为恶性肿瘤细胞的转化和不受控制生长提供信号。为获得此转化潜力，P21ras肿瘤蛋白的前体必须经历位于羧基末端四肽中的半胱氨酸残基的酶催化的法呢基化作用。因此，催化此修饰过程的酶的抑制剂，即法泥基蛋白转移酶，将阻止P21ras的膜附着并阻断ras-转化肿瘤的异常生长。因此，在本领域内一般认为法呢基转移酶抑制剂在ras引起转化的肿瘤中作为抗癌剂是非常有用的。
由于突变，经常在人类许多癌中，最显著的在50％以上的结肠癌和胰腺癌中发现ras的致癌基因型(Kohl等人，Science，第260卷，1834-1837，1993)，因此，已认为法呢基转移酶抑制剂在对抗这些种类癌症是非常有用的。
在EP-0371564中描述了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉和喹啉酮衍生物，它们可以抑制视黄酸类的浆清除。某些此类化合物也具有抑制由孕激素形成雄激素和/或抑制芳香酶的酶复合物作用的能力。
出乎意料，已发现本发明新的均具有在2-喹诺酮部分的4位上苯基取代的化合物显示法呢基转移酶抑制活性。
本发明包括式(I)的化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐以及立体异构体，
其中点线代表任意键；X代表氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1 -6烷基)、氨基C1-6烷基或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中，Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2和R3分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基；或当邻位R2和R3结合时可形成下式的二价基团
-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O- (a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4和R5各独立为氢、Ar1、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧基；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羟羰基C1-6烷基、羟C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨羰基C1-6烷基、Ar1、Ar2C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基；R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R11为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；Ar2为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
如前述定义及此后，卤素指氟、氯、溴、和碘；C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，如，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；C1-8烷基指与C1-6烷基定义相同的直链和支链的烃基和含有7或8个碳原子的其更高的同系物，如，像庚基或辛基；C1-12烷基也包括C1-8烷基和含有9-12个碳原子的其更高的同系物；如，像壬基、癸基、十一基、十二基；C2-6链烯基定义为含有一个双键和具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，如，像乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C1-6烷二基定义为具有1-6个碳原子的二价的直链和支链的饱和烃基，如，像亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构体。术语“C(＝O)”指羰基。术语“S(O)”指亚砜而术语“S(O)2”指砜。
上述药学上可接受的酸或碱加成盐指包括式(I)化合物可形成的具有治疗活性的无毒性酸和无毒性碱的加成盐形式。通过用适当的酸处理所述碱可将具有碱性的式(I)的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如无机酸像如氢氯酸或氢溴酸的氢卤酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、pamoic酸等。
通过用适当的有机或无机碱处理所述酸，可将具有酸性的式(I)化合物转变为其药学上可接受的碱加成盐。适当碱的盐包括如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱所成的盐如benzathine、N-甲基-D-葡萄糖胺、hydrabamine盐、及与氨基酸如像精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
术语酸或碱加成盐也包括由式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。其实例有水合物、醇化物等。
前述所使用的术语式(I)化合物的立体异构体定义为由相同的原子通过相同的键的顺序组成的，但具有不同的三维结构，且不能相互转换的，式(I)化合物可以具有的所有可能的化合物。除另外提及或指明，化合物的化学命名包括所述化合物可以具有的所有可能的立体异构体的混合物。所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。式(I)化合物以纯的或以相互混合物形式存在的所有的立体异构体均包含于本发明范围内。
部分式(I)化合物也可以以其互变异构体形式存在。此形式虽未在上式中明确指出，但也包括在本发明范围内。
下文无论何时使用，术语“式(I)化合物”，均意指也包括药学上可接受的酸或碱加成盐和所有的立体异构体。X优选为氧。R1宜为氢；C1-6烷基，优选甲基、乙基、丙基；Ar1，优选苯基；Ar2C1-6烷基，优选苄基、甲氧苯乙基；式-Alk-C(＝O)-R9的基团，其中Alk优选为亚甲基，及R9优选为羟基；C1-6烷氧基如乙氧基；用C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基。R2和R3各独立地为氢、卤素、优选氟、氯、溴；C1-6烷基，优选甲基、三卤代甲基，优选三氟甲基；C1-6烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；Ar2氧基，优选苯氧基；Ar2C1-6烷氧基，优选苄氧基；三卤代甲氧基，优选三氟甲氧基。R4和R5各独立宜为氢；Ar1，优选为苯基；C1-6烷基，优选为甲基；C1-6烷硫基，优选为甲硫基；氨基；C1-6烷氧羰基，优选为甲氧羰基。R6和R7各独立宜为氢；卤素，优选氯、氟；C1-6烷基，优选甲基；C1-6烷氧基，优选甲氧基。R8宜为氢；C1-6烷基，优选甲基、乙基或丙基；Ar1优选氯苯基；用羟基取代的C1-6烷基(优选羟基亚甲基)，C1-6烷氧基(优选甲氧亚甲基)、氨基，一或二-C1-6烷氧基(优选N，N-二甲氨基亚甲基)，Ar2C1-6烷氧基(优选氯苄氧甲基)或C1-6烷硫基(甲硫基亚甲基)。R10和R11为氢。
优选取代基R10位于喹啉酮部分的5位或7位上和当R10位于7位时，取代基R11位于8位上。
令人感兴趣的一组化合物为其中R1为氢、C1-12烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基的式(I)化合物。
令人感兴趣的另一组化合物为这样一些化合物，其中R3为氢和R2为卤素，优选氯基，特别是3-氯基。
令人感兴趣的又一组化合物为这样一些化合物，其中R2和R3为邻位并形成式(a-1)的二价基。
令人感兴趣的再一组化合物为这样一些化合物，其中R5和R4为氢、C1-6烷基或Ar1，优选苯基。
令人感兴趣的又再一组化合物为式(I)的这样一些化合物，其中R7为氢和R6为卤素，优选氯，特别是4-氯基。
特别的化合物为式(I)的这样一些化合物，其中R8为氢、C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
更令人感兴趣的化合物为式(I)的这样一些令人感兴趣的化合物，其中R1为甲基，R2为3-氯基，R4为氢或5-甲基，R5为氢，R6为4-氯基，和R8为氢，C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
优选的化合物为4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2(1H)-喹啉酮；6-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-1-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲氧乙基)-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(2∶3)一水化合物；6-[(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(1∶1)；及立体异构体和药学上可接受的酸或碱加成盐。
式(I)的化合物可以通过式(II)的咪唑或其碱金属盐与式(III)衍生物的N-烷基化制得。
在式(III)中，W代表适当活性的离去基团，如卤素，像氟、氯、溴、碘或磺酰氧基如4-甲基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和类似的活性离去基团。
上述的N-烷基化过程可通过在适宜的溶剂例如，像极性质子惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中搅拌反应物方便地进行；优选有适当的碱如碳酸钾或有机碱例如像N，N-二甲基-4-吡啶胺、吡啶、N，N-二乙基乙胺存在下进行。在某些情况下，使用过量的咪唑(II)或者首先将咪唑转变为其适宜的盐形式，例如像碱金属或碱土金属盐可能更有利，通过使式(II)化合物与上述定义的适当的碱反应并随后在与式(III)烷基化试剂的反应中使用所述盐形式。
式(I)的化合物也可以通过使式(II)的中间体与式(V)试剂反应制得，其中Y为碳或硫，例如像1，1’-羰基-双[1H-咪唑]。
所述反应可在适当的溶剂，例如像醚，如四氢呋喃中方便地进行；任意地在碱如氢化钠存在下进行。
在所有前述和下述制备中，可以从所述反应混合物中分离所述反应产物并且若需要，可按照本领域所周知的方法，如提取、蒸馏、结晶、研磨和层析进一步纯化。
其中点线代表键的式(I)化合物，该化合物被定义为式(I-a)的化合物可以通过环化式(VI)的中间体获得。
(VI)的环化反应可以按照本领域所知的如Synthesis，739(1975)中所述环化步骤进行。优选所述反应在适当的Lewis酸如三氯化铝存在下，单纯地或在适当的溶剂如芳香烃，像氯苯中进行。稍微升高温度可以提高反应速率。而且，根据取代基R2/R3的性质，在一个苯基部分上的这些取代基可不同于在另一苯基部分上的R2/R3取代基，如Natarajan M等人在Indian Joumal of Chemistry，23B720-727(1984)中所述。
式(I-a-1)的化合物，其中R1为氢，X为氧并且点线代表键，可以通过根据本领域所知的方法，在酸性水溶液中搅拌中间体(XXVI)，水解式(XXVI)中间体而制得。适宜的酸例如为盐酸。随后，可将式(I-a-1)的化合物用本领域所知的N-烷基化法转化为式(I-a)的化合物。
如式(I)化合物所定义的式(I-b)的化合物，其中R8为羟基亚甲基，可通过用式(II)的咪唑使式(VII)的环氧化物开环而制得。
式(I)的化合物，其中R1为氢并且X为氧，所述化合物被定义为式(I-f-1)化合物，可通过使式(XV)的硝酮与羧酸的酸酐，例如像乙酸酐反应，因而在喹啉部分的2位上形成相应的酯而制得。所述喹啉酯可以用碱，如碳酸钾在位水解为相应的喹啉酮。
(I-f-1)化合物可以选择性地通过使式(XV)的硝酮与含有磺酰基的亲电子试剂，例如，像对-甲苯磺酰氯在碱例如，像碳酸钾水溶液存在下反应制得。所述反应最初涉及2-羟基喹啉衍生物的形成，随后互变异构化为所需要的喹啉酮衍生物。本领域所知的相转移催化条件的应用可以提高反应速率。
式(I-f-1)的化合物也可以通过式(XV)化合物的分子内光化学重排作用制备。所述重排可以通过将所述试剂溶于反应惰性溶剂中并在波长366nm照射下进行。使用脱气的溶液并使反应在惰性气体环境，例如像无氧的氩气或氮气中进行更有利，以使非所需副反应或量子产量的降低减至最小。
式(I)的结构式的化合物，其中R1为氢，被定义为式(I-c-1)化合物的所述化合物，可以被转化为式(I-c-2)的化合物，其中R1b被定义为R1，除氢外。例如，式(I-c-1)的化合物可以在碱例如像氢化钠的存在下，用R1b-W1-N-烷基化，其中W1为活性的离去基团，例如，像卤素或磺酰氧基。
所述反应可以通过在反应惰性溶剂如像N，N-二甲基甲酰胺中混合所述反应物方便地进行。建议在略微降低的温度下进行该反应。此外，在惰性气体环境下，例如像氩气或氮气中进行所述的N-烷基化更有利。所述反应也可以用本领域熟知的相转移催化(PTC)条件进行，如在浓氢氧化钠水溶液和有机溶剂，如四氢呋喃的混合液中，在相转移催化剂，如氯化苄基三乙基铵(BTEAC)存在下搅拌所述反应物。
在R1b为芳基的情况下，可通过在氯化亚铜(CuCl)存在下，在适当的溶剂，如甲醇中，在碱如甲醇钠存在下使式(I-C-1)的化合物同反应剂如氯化二苯碘反应进行N-烷基化。
式(I)的结构式的化合物，其中R1为R1b并且R8为氢，被定义为式(I-d-1)的化合物的所述化合物可被转化为结构式(I-d-2)的化合物，其中R8a为羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二-C1-6烷氨基C1-6烷基。例如，式(I-d-1)的化合物可以用式R8a-W1的试剂，其中W1为活性离去基团，如像卤素或磺酰氧基，并在碱如像氢化钠存在下烷基化。
所述烷基化可以通过在反应惰性溶剂，如，像四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如叔丁醇钾存在下混合所述试剂方便地进行。此外，在惰性气体环境，如氩或氮气中进行所述烷基化更有利。
式(I-e)的化合物，被定义为式(I)的化合物，其中X为硫，可以通过使式(I-f)的相应化合物，定义为式(I)的化合物，其中X为氧，与试剂如五硫化二磷或Lawesson’s试剂(C14H14O2P2S4)反应制得。
所述反应可通过在五硫化二磷(P4O10)或Lawesson’s试剂存在下，在适当的溶剂如吡啶中搅拌和任意地加热式(I-f)的化合物进行。
式(I)的化合物也可以通过组成咪唑环作为最后步骤制得。此环化反应在实施例19和21中举例说明。
式(I)的化合物也可以通过本领域所知的反应或功能基的转化互相转化而得。前文已对此数种转化作了描述。其它实例为羧酸酯水解为相应的羧酸或醇；酰胺为水解为相应的羧酸或胺；咪唑或苯基上的氨基可以通过本领域所知的重氮化作用和随后用氢取代重氮基而被氢取代；醇可转变为酯和醚；一级胺可以转变为二级或三级胺；双键可氢化为相应的单键。
可根据本领域所知的方法制备上述中间体。其部分方法如下所述。
式(IV)的中间体可以通过使式(VIII)取代的4-苯基-2-喹诺酮的衍生物与式(IX)的羧酸或其官能衍生物，如酰氯反应，生成式(X)的酮而制得。所述反应可通过在适当的溶剂中，在酸，如多磷酸存在下搅拌反应物而进行。随后将此酮还原产生中间体，其中R8为氢，或使其与适当的加成试剂反应。
式(III)的中间体可以由式(IV)的中间体开始，通过使式(IV)的中间体与适当的试剂反应，将羟基转化为活性的离去基团而制备。适当的转化试剂如，亚硫酰氯，以获得式(III)的中间体，其中W为氯或氯代亚硫酸盐；或对-甲苯磺酰氯，以获得式(HI)的中间体，其中W为对-甲苯磺酰基。
式(VII)的中间体可以通过使式(X)的酮在适当条件下与内鎓硫盐如二甲氧基硫甲鎓(dimethyloxosulfonium methylide)反应制得。
流程I
式(VI)的中间体可如下流程II所述制备。使式(XI)的硝基苯衍生物在本领域所知的条件下与式(II)的咪唑反应，产生式(XII)的中间体。将所述硝基苯衍生物随后还原成式(XIII)的苯胺衍生物，然后与式(XIV)的酸衍生物反应产生式(VI)的中间体。
流程II
通过使式(XVI)的N-氧化喹啉衍生物与适当的氧化剂，如间-氯-过氧苯甲酸在适当溶剂如二氯甲烷中反应制得式(XV)的中间体硝酮。式(XVI)的喹啉可通过与式(X)的中间体转化为式(III)的中间体类似的过程制备，并随后用式(II)的中间体进行N-烷基化，如J.Kenner等[J.Chem.Soc.299(1935)]所述方法，按照本领域所知的步骤，由喹啉衍生物开始制备。也可以在式(XVI)的喹啉的前体上进行所述N-氧化反应。
假定式(XVI)的中间体代谢为式(I)的化合物。因此，式(XVI)的中间体可作为式(I)的化合物的前体药物。
根据流程III可以制备(x-a)的中间体，为式(X)的中间体，其中，点线代表键。
流程III
在流程III中，使式(XVII)的中间体与式(XVIII)的中间体反应，其中Z为适当保护的氧代基团，如1，3-二氧戊环，产生式(XIX)的中间体，随后用催化氢化条件，如在反应惰性溶剂如四氢呋喃中用氢气和钯炭使其转化为式(XX)的中间体。式(XX)的中间体可通过使中间体(XX)进行乙酰化反应转化为式(XXI)的中间体，如用羧酸的酸酐，如乙酸酐，在反应惰性溶剂如甲苯中处理，随意在碱存在下以中和反应中释放的酸，并且随后用碱如叔丁醇钾在反应惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中处理。式(X-a-1)的中间体，为式(X-a)的中间体，其中R1为氢，可以通过用本领域所知的反应条件，如酸性条件下从式(XXI)的中间体中除去保护基团而获得。用本领域所知的N-烷基化反应，将式(X-a-1)的中间体转化为式(X-a)的中间体。
而且，通过在水存在下，在反应惰性溶剂，如四氢呋喃中用TiCl3处理式(XIX)的中间体也可以获得式(X-a-1)的中间体，或者通过催化氢化，产生式(XXII)的中间体，随后用前述用于由中间体(XX)转化为中间体(XXI)的相同反应转化为中间体(X-1)。
流程IV描述式(XXVI-a)的中间体合成，其中R8b为一适当选自R8的取代基，以适于中间体(XXIII)的有机锂衍生物对中间体(XXIV)的氧代基团的加成反应。R8b为如氢、C1-6烷基、C1-6烷氧羧基等。
流程IV
在流程IV中，式(XXIII)的中间体，其中W2为卤素，在反应惰性溶剂，如四氢呋喃中用有机锂试剂如正-丁基锂处理，随后与式(XXIV)的中间体反应产生式(XXV)的中间体，随后通过用式(V)的中间体处理转化为式(XXVI)的中间体。
式(I)的化合物和部分中间体在其结构中具有至少一个立体中心(stererogenic center)。该立体中心可以以R或S构象存在。
前述步骤制得的式(I)的化合物一般为对映异构体的外消旋混合物，可以按照本领域所知的分离方法将其彼此分离。通过与适当的手性酸反应可将式(I)的外消旋化合物转变为相应的非对映异构盐的形式。随后如通过选择性或分步结晶分离所述非对映异构盐并且通过碱使对映异构体释放出来。分离式(I)化合物的对映异构体的另一方法包括用手性固定相进行的液相层析。所述纯立体异构体也可以由适当的起始原料的相应的纯的立体异构体衍生而得，只要发生立体特异性反应即可。优选若需要特定的立体异构体，所述化合物通过立体选择性制备方法合成。上述方法用纯的对映异构物起始原料更有利。
本发明通过给与有效量的本发明的化合物提供抑制细胞包括转化细胞异常生长的方法。细胞的异常生长指细胞生长不依赖正常的调节机制(如失去接触抑制)。它包括如下异常生长(1)表达活性ras致癌基因的癌细胞(肿瘤)；(2)由于另一基团的致癌基因突变结果而活化ras蛋白的肿瘤细胞；(3)在异常的ras活化发生中的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。再者，文献认为ras致癌基因不仅可以在体内通过直接作用于肿瘤细胞生长而有助于肿瘤生长而且间接地即通过促进诱导肿瘤的血管生成而有助于肿瘤的生长(Rak.J.等人，Cancer Research，55，4575-4580，1995)。因此，药理学上的靶向突变株ras致癌基因可部分通过抑制诱导肿瘤的血管生成而设想在体内抑制实体肿瘤生成。
本发明亦提供通过给与需要此治疗的受治疗者，如哺乳动物(和更准确地说人类)有效量的本发明的化合物抑制肿瘤生长的方法。特别是本发明通过给与有效量的本发明化合物提供抑制表达活化的ras致癌基因的肿瘤生长的方法。可被抑制的肿瘤的实例(但不局限于此)为肺癌(如腺癌)、胰腺癌(如胰腺癌，如外分泌胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、淋巴瘤谱系的造血性肿瘤(如急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤)、骨髓性白血病[例如，急性骨髓性发生白血病(AML)]、甲状腺滤泡癌、骨髓发育不良综合症(MDS)、间质起源的肿瘤(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、黑瘤、畸形癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤的良性肿瘤(如角化棘化皮瘤)乳腺癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌和表皮癌。
本发明也提供抑制增殖性疾病的方法，包括良性的和恶性的，其中ras蛋白由于基因的致癌性的突变的结果被非正常活化，即ras基因本身不被突变为致癌性基因的突变活化为致癌基因形，所述抑制可通过给与需要此治疗的受治疗者在此所述化合物的有效剂量而完成。例如，良性的增殖性疾病多发性神经纤维瘤或肿瘤，其中ras由于酪氨酸激酶致癌基因的变异或过度表达而被活化，可被本发明化合物所抑制。
本发明也涉及前述定义的作为药物应用的式(I)的化合物。
鉴于其有用的药理性质，可将所述目标化合物配制成各种可供给药的剂型。为制备本发明的药用组合物，将有效量的特定化合物，以碱或酸加成盐的形式，作为活性组分与药学上可接受的载体结合成充分的混合物，根据给药所需的制剂的形式可应用多种载体形式。这些药用组合物，优选可用于口服、直肠、皮下，或肠外注射的单剂量形式。例如，制备口服剂型的所述组合物，可使用通用的任何药用介质，如，在制备口服液体制剂如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂时用水、乙二醇、油、醇类等；制备粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂时用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂在口服型中占优势，因此显著使用固体药用载体。对于肠道外的组合物，载体通常包括无菌水，至少占大部分，尽管可以包括其它组分以帮助溶解。如，可在载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液中制备注射液。也可以在使用适当的液体载体、悬浮剂等情况下制备注射悬浮液。在适于皮下给药的组合物中，载体任意包括透过增强剂和/或适当的润湿剂，任意与以小比例的任何性质的适当的添加剂结合，添加剂不会对皮肤造成显著的伤害作用。所述添加剂可有助于皮肤给药和/或有助于制备所需组合物。这些组合物可以各种方式给药。如作为透皮贴剂、点涂、或药膏形式给药。为方便给药且剂量均一以剂量单位形式制得上述药物组合物是尤其有利的。在说明书和权利要求书中用的剂量单位形式指物理适于单位剂量的可区分单位，每一单位含有计算的活性成分的预先确定的量，同所需的药用载体一起产生所需的治疗作用。此剂量单位形式的实例为片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、注射液或悬浮剂、茶匙剂、汤匙剂等，及其分开的混合物。
本领域的技术人员可从下述所示试验结果中容易地确定有效量。通常认为有效量为0.01毫克/公斤至100毫克/公斤体重，尤其为0.05毫克/公斤至10毫克/公斤体重。适于在全天内，以适当的间隔分二次、三次、四或更多小剂量(sub-doses)给与所需剂量。所述小剂量可以以单位剂量形式配制，如每单位剂量形式含有活性成分0.5至500毫克，尤其1毫克至200毫克。
实验部分此后“THF”指四氢呋喃，“DIPE”指二异丙基醚，“DCM”指二氯甲烷，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺及“ACN”指乙腈。部分式(I)化合物的绝对立体化学构型未经实验测定。在此情况下首先被分离的立体异构体指定为“A”，而其次的指定为“B”，没有进一步参考实际的立体化学构型。
A.所述中间体的制备实施例1a)将咪唑(121.8克)加至1-(氯苯基甲基)-4-硝基苯(88.7克)的ACN(1000毫升)混合物中，并将反应混合物搅拌并回流24小时。蒸发溶剂。将残渣溶于甲苯，用10％ K2CO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残留物在硅胶柱层析上纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集纯组分并蒸发溶剂，产生53克(53％)的1-[(4-硝基苯基)苯甲基]-1H-咪唑(中间体1-a)。
b)将中间体(1-a)(39克)在乙醇(300毫升)中的混合物用Raney镍(20克)作催化剂氢化(3.9105Pa H2)。当氢(3当量)被吸取后，将催化剂滤除，蒸发滤液，产生34.6克(±)-4[(1H-咪唑-1-基)苯基甲基]苯胺(中间体1-b)。
c)将中间体(1-b)(8.92克)和1-氯-3，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(10.42克)在DCM(100毫升)中的混合物，在室温下搅拌过夜。将上述混合物倒入10％ NaHCO3溶液中。将上述混合物用DCM萃取并分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到22.85克(100％)的(±)-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基甲基]苯基]-3，3-二苯基-2-丙烯酰胺(中间体1-c)不经进一步纯化可使用所得产物。实施例2a)将4-氯苯甲酸(21.23克)和3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(15克)在多磷酸(150克)中于140℃加热24小时。将上述混合物倒入冰水中并过滤。将沉淀吸收在DCM。用NaHCO3(10％)和水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物经2-丙酮结晶，产生12.34克(50％)的(±)-6-(4-氯苯甲酰基)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；熔点204℃(中间体2-a)。
b)将硼氢化钠(12.5克)于0℃逐份加至中间体(2-a)(20克)的甲醇(200毫升)和THF(5毫升)的溶液中并将混合物在室温下搅拌2小时。所述混合物用水骤冷并蒸发。将残渣吸收在DCM中并用K2CO3(10％)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集纯的组分并蒸发，产生2.8克(14％)的(±)-64(4-氯-苯基)羟甲基]-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(中间体2-b)。实施例3将(±)-6-[羟基(3-氟苯基)甲基]-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(11克)在亚硫酰氯(11毫升)和DCM(120毫升)中的混合物在室温下搅拌12小时。将上述溶剂蒸发至干并不经进一步纯化可供使用，产生11.6克(±)-6-[氯(3-氟苯基)甲基]-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(100％)(中间体3)。实施例4将氢化钠(1.75克)在THF(30毫升)中的混合物搅拌5分钟。蒸发除去四氢呋喃。加入二甲基亚砜(120毫升)，然后加入三甲基碘化硫氧鎓(trimethylsulfoxonium iodide)(12.1克)并在N2气流下，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。逐份加入6-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(17克)并将上述反应混合物在室温下搅拌2小时。加入醋酸乙酯和水。分离有机层，用水洗两次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将粗产品不经进一步纯化用于下一步反应，产生17.6克(100％)的(±)-6-[2-(4-氯苯基)-2-环氧乙烷基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(中间体4)。实施例5a)将6-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(24克)在甲酰胺(130毫升)和甲酸(100毫升)中的混合物在160℃搅拌加热12小时。将上述混合物倾入冰水中并用DCM萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤并蒸发至干。产物不经进一步纯化可供使用，产生24.2克(93％)的(±)-N-[(4-氯苯基)-(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)甲基]甲酰胺(中间体5-a)。
b)将中间体(5-a)(21.2克)在盐酸(3N)(150毫升)和2-丙醇(150毫升)中的混合物搅拌回流过夜。将上述混合物倾入冰中，用NH4OH碱化并用DCM萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤并蒸发至干。将上述残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1)。收集纯的组分并蒸发，产生11.6克(59％)的(±)-6[氨基-(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(中间体5-b)。
c)将乙基N-氰基-methanimidate(3.6克)在室温下滴加至中间体(5-b)(10.6克)的乙醇(90毫升)溶液中并将上述混合物在室温下搅拌48小时。加入水和乙酸乙酯，倾出有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集纯的组分并蒸发，产生10.5克(88％)的(±)-N-[[[4-氯苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6喹啉基)甲基]氨基]亚甲基]氨氰(中间体5-c)。
d)将2-溴代乙酸乙酯(2.45毫升)在5℃下滴加至中间体(5-c)(9克)和2-甲基-2-丙醇钾盐(2.37克)的二甲基亚砜(100毫升)的溶液中并且将上述混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，倾出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。不经进一步纯化可使用其产物，产生(±)-N-[(4-氯苯基)(2，3-二氢基-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)-甲基]-N-[(氰亚胺基)甲基]甘氨酸乙酯(中间体(5-d))。实施例6a)将2-异硫氰基-1，1-二甲氧基-乙烷(5.3克)缓慢加至(±)-6-[氨基(4-氯苯基)甲基]-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(11克)的甲醇(100毫升)溶液中并在80℃搅拌加热所述混合物5小时。将上述混合物蒸发至干及该产物不经进一步纯化可供使用，产生15.4克(100％)的(±)-N-[(4-氯苯基)(1，2-二氢-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)-甲基]-N’-(2，2-二甲氧基乙基)硫脲(中间体(6-a))。
b)将中间体(6-a)(15.3克)、碘基甲烷(2.27毫升)和碳酸钾(5克)在2-丙酮(50毫升)中的混合物于室温搅拌一夜。将上述混合物发蒸发，将残留物吸收于DCM中并用K2CO310％洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发，产生17.8克(100％)的(±)-N-[(4-氯苯基)(1，2-二氢-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)-甲基]-N’-(2，2-二甲氧基-乙基)carbamimidothioate甲酯(中间体6-b)，不经进一步纯化使用。实施例7a)用水分离器将甲苯(1900毫升)在圆底烧瓶(5升)中搅拌。逐份加入(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮(250克)。逐份加入对-甲苯磺酸(54.5克)。将乙二醇(237.5克)倒至上述混合物中。将所述混合物搅拌并回流48小时。蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(5升中)并用K2CO310％溶液洗涤两次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将认物在DIPE中搅拌，过滤并干燥(真空，40℃，24小时)，产生265克(91％)的2-(4-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环(中间体7-a)。
b)将氢氧化钠(16.4克)和(3-甲氧苯基)乙腈(20.6毫升)于室温下加至中间体(7-a)(25克)的甲醇(100毫升)溶液中并将所述混合物在室温下搅拌过夜。加入水，滤出沉淀，用冷甲醇洗涤并干燥。产物不经进一步纯化可使用，产生30克(90％)的5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊-2-基]-3-[3-甲氧苯基)-2，1-苯并异恶唑(中间体7-b)。
c)将中间体(7-b)(30克)在THF(250毫升)中于Parr装置中，在2.6105Pa压力下用钯炭(3克)作催化剂在室温下氢化12小时。在H2被吸收(1当量)后，将催化剂通过硅藻土滤除并将滤液蒸发至干。产物不经进一步纯化可使用，产生31.2克(100％)的(3-甲氧苯基)(2-氨基-5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊-2-基]苯基]甲酮(中间体7-c)。
d)将乙酸酐(13.9毫升)加至中间体(7-c)(31.2克)的甲苯(300毫升)溶液中并将上述混合物搅拌并回流2小时。将所述混合物蒸发至干，产物不经进一步纯化可使用，产生36.4克(100％)的N-[2-(3-甲氧苯甲酰基)-4-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊-2-基]苯基]乙酰胺(中间体7-d)。
e)将叔丁醇钾(33克)于室温下逐份加至中间体(7-d)(36.4克)的1，2-二甲氧乙烷(350毫升)溶液中并将上述混合物于室温下搅拌过夜。将所述混合物水解并用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发至干。产物不经进一步纯化可使用，产生43克(100％)的6-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊-2-基]-4-(3-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体7-e)。
f)将中间体(7-e)(43克)在HCl(3N，400毫升)和甲醇(150毫升)中的混合物搅拌并回流过夜。将所述混合物冷却并过滤。将沉淀用水和乙醚洗涤并干燥。产物不经进一步纯化可使用，产生27克(94％)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体7-f)。
g)将碘甲烷(1.58毫升)加至中间体(7-f)(7.6克)和氯化苄基三乙基铵(BTEAC)(2.23克)的THF(80毫升)和氢氧化钠(40％，80毫升)的溶液中。将上述混合物在室温下搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取所述混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。将残留物用硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂DCM 100％)。收集所需组分并蒸发溶剂，产生7.1克(90％)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中间体7-g)。
h)将中间体(7-g)(6.8克)加至DCM(210毫升)中，0℃搅拌。逐滴加入三溴硼烷(67.3毫升)并将上述反应混合物在0℃搅拌15分钟。将所述混合物置于室温，在室温下搅拌30分钟并加入K2CO310％。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂，产生6.6克6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-羟基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中间体7-h)(定量回收，用于下一反应步骤，不经进一步纯化)。
i)将中间体(7-h)(9.5克)、丙基碘(5.9毫升)和K2CO3(10.1克)的混合物搅拌并回流4小时。加入水并将上述混合物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，产生10.4克(100％)的6-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-4-(3-丙氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体7-I)。j)将中间体(7-i)(3.55克)在甲醇(20毫升)和THF(20毫升)中的溶液冷却。逐份加入硼氢化钠(0.37克)。将上述混合物在室温下搅拌30分钟，水解并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干，产生3.5克(100％)的(±)-6-[(4-氯苯基)羟甲基]-1-甲基-4-(3-丙氧基苯基)-2(1H)喹啉酮(中间体7-j)。
k)将中间体(8-a)(3.5克)在亚硫酰氯(30毫升)中搅拌并回流过夜。将上述溶剂蒸发至干并将产物不经进一步纯化可应用，产生3.7克(100％)的(±)-6-[氯(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙氧基苯基)-2(1H)喹啉酮(中间体7-k)。实施例8a)在室温下将HCl/乙醚(30.8毫升)加至4-氨基-4’-氯代二苯甲酮(35克)的乙醇(250毫升)溶液中并将上述混合物搅拌15分钟。分批加入FeCl3·6H2O(69.4克)，然后ZnCl2(2.05克)并将上述混合物于65℃搅拌30分钟。加入3-氯-1-苯基-1-丙酮(25.46克)并将上述混合物搅拌回流一夜。将所述混合物倾入冰中并用DCM萃取。将有机层用10％ K2CO3洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物由ACN中结晶。将母液层用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集纯的组分并蒸发，产生19.4克(37％)的(4-氯苯基)(4-苯基-6-喹啉基)甲酮(中间体8-a)。
b)用同实施例7j所述的相同反应步骤，将中间体(8-a)转化为(±)-α-(4-氯苯基)-4-苯基-6-喹啉甲醇(中间体8-b)。
c)用同实施例7K中所述相同反应步骤，将中间体(8-b)转化为(±)-6[氯(4-氯苯基)甲基]-4-苯基喹啉盐酸盐(中间体8-c)。
d)将中间体(8-c)(12.6克)和1H-咪唑(11.8克)在ACN(300毫升)中的混合物搅拌回流16小时。将上述混合物蒸发至干并将残留物吸收于DCM中。将有机层用10％ K2CO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)。收集纯的组分并蒸发。将残留物转化成硝酸盐(1∶2)并从CH3OH/2-丙醇/乙醚中结晶，产生4.28克(28％)的(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-4-苯基喹啉二硝酸盐一水化合物(中间体8-d，熔点152℃)。实施例9a)将中间体(7-a)(50克)随后为(3-氯苯基)乙腈(34.8毫升)加至氢氧化钠(32.8克)的甲醇(100毫升)的混合液中。将上述混合物搅拌并回流至完全溶解。以相同的量将反应进行两次。将混合物合并。加入冰，其后加乙醇。使混合物析出结晶。将沉淀滤出，用乙醇洗涤并干燥，产生58克(86％)的3-(3-氯苯基)-5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊-2-基]-2，1-苯并异噁唑(中间体9-a)。
b)在室温下将TiCl3/15％H2O(308毫升)加至中间体(9-a)(51克)的THF(308毫升)的混合物中。将上述混合物在室温下搅拌2天。加入水并用DCM萃取混合物。分离有机层，用10％ K2CO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将部分此组分(5.9克)由2-丙醇/CH3OH/乙醚中重结晶。将沉淀滤出并干燥，产生1.92克(41％)的1-氨基-2，4-亚苯基-(3-氯苯基)(4-氯苯基)二甲酮(中间体9-b)。
c)用与实施例7d所述的相同反应步骤，将中间体(9-b)转化为N-[2-(3-氯苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]乙酰胺(中间体9-c)。
d)用与实施例7e中所述的相同的反应步骤，将中间体(9-c)转化为6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-2(1H)-喹啉酮(中间体9-d)。
e)将氢化钠(601克)在N2气流下逐份加至中间体(9-d)(15克)的二甲基亚砜(200毫升)溶液中。将上述混合物在室温下搅拌30分钟。加入2-氯乙基甲醚(25.2毫升)。将混合物在50℃下搅拌72小时，倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯/70/30)。收集纯的组分并蒸发溶剂，产生6.2克(36％)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)-2(1H)-喹啉酮(中间体9-e)。
f)用与实施例7j所述的相同反应步骤，将中间体(9-e)转化为(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(羟甲基)]-1-(2-甲氧乙基)-2(1H)-喹啉酮(中间体9-f)。
g)用与实施例7k所述相同的反应步骤，将中间体(9-f)转化为(±)-6-[氯(4-氯苯基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)-2(1H)-喹啉酮(中间体9-g)。实施例10a)将正-丁基锂在N2气流下，于-20℃缓慢加至6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基喹啉(20克)的THF(150毫升)混合物中。将上述混合物在-20℃搅拌30分钟并随后在N2气流下，于-20℃缓慢加至4-氯-α-氧代苯乙酸乙酯(12.2克)在THF(80毫升)的混合物中。将该混合物加温至室温并在室温下搅拌1小时。加入水并将混合用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物(26.3克)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/环己烷90/10)。收集纯的组分并将溶剂蒸发，产生9.3克(33.5％)的(±)-4-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-羟基-2-甲氧基-6-喹啉乙酸乙酯(中间体10-a)。
b)将中间体(10-a)(9.3克)和1，1’-羧基双-1H-咪唑(22克)在120℃加热1小时。冷却上述混合物。缓慢加入冰并将混合物用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物(10.6克)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/2-丙醇/NH4OH 95/5/0.5)，产生7.15克(±)-4-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-6-喹啉乙酸乙酯(中间体10-b)。B.最终化合物的制备实施例11将中间体(1-)(22.85克)和三氯化铝(48克)在氯苯(200毫升)中的混合物在95℃加热过夜。冷却上述混合物，倾入冰水中，用NH4OH碱化并蒸发至干。将残留物用DCM和乙醇吸收。过滤残留物并蒸发。将残留物用DCM吸收并用3N HCl搅拌过夜。萃取上述混合物，将水相用乙酸乙酯洗涤，用NH4OAc碱化然后用乙酸乙酯萃取并将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物用硅胶(35-70微米)柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.05)。收集纯的组分并蒸发，产生2.13克(16％)的(±)-6-[(1H-咪唑-1-基)苯甲基]-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；熔点253.0℃(化合物1)。实施例12将氢化钠(0.002克)，随后为1，1’-羰基双-1H-咪唑(2.5克)在室温下逐份加至溶于THF(30毫升)中的中间体(2-b)(2.8克)中，并将上述混合物在60℃搅拌并加热1小时。将所述混合物用水水解并蒸发。将残留物吸收于DCM中并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂甲苯/2-丙醇/NH4OH 90/10/0.5)。收集纯的组分并蒸发。将残留物(2.1克)从2-丙酮中结晶，产生1.55克(48％)的(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)喹啉酮；熔点225.0℃(化合物57)。实施例13将中间体(3)(11.6)克，咪唑(6.5克)和碳酸钾(13.8克)在ACN(150毫升)中的混合物回流12小时。将上述混合物蒸发至干，将残留物吸收至水中并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)并将残留物用硅胶(70-200微米)柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 95/5)收集纯的组分并蒸发，产生9克(71％)的(±)-6-[(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(化合物5)。实施例14将氢化钠(1.15克)在N2气流下，于10℃逐份加至化合物(2)(10克)的DMF(100毫升)混合液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在15℃滴加碘甲烷(1.5毫升)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将上述混合物倾入冰水中并滤出。将沉淀用DCM和甲醇的混合物吸收。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯/CH3OH 95/5)。收集纯的组分并蒸发。将残留物(3.3克)从CH3CN/DIPE中重结晶，产生1.9克(19％)的(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基-甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；熔点154.7℃(化合物8)。实施例15将甲醇钠的甲醇(2.8毫升)溶液滴加至化合物(2)(6克)和氯化二苯基碘鎓(6.9克)的甲醇(400毫升)的混合物中。加入氯化亚铜(I)(1.72克)并将该混合物在60℃搅拌并加热12小时。将上述混合物通过高岭土过滤并将滤液蒸发。将残留物用DCM和10％ NH4OH吸收。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并于真空蒸发至干。用硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。收集纯的组分并蒸发。将残留物(1.1克)溶于CH3OH中并转化为在CH3OH中的硝酸盐(1∶1)，产生0.9克(11.2％)的(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，4-二苯基-2(1H)-喹啉酮单硝酸盐；熔点212.4℃(化合物19)。实施例16将2-甲基-2-丙醇、钾盐(1.35克)在0℃于N2气流下加至化合物(15)(2.8克)和碘甲烷(1.9毫升)的四氢呋喃(85毫升)的混合物中，并将上述混合物在室温下搅拌5分钟。将所述混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)。收集纯的部分并蒸发。将残留物(2.3克)从CH3OH和乙醚中重结晶，产生1.7克(60％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；熔点120.2℃(化合物62)。实施例17将中间体(4)(17.6克)和咪唑(9.3克)在ACN(250毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，然后冷至室温。将沉淀滤出，用10％ K2CO3溶液和乙醚洗涤，然后空气中干燥，产生11.2克(55％)的产物。取样品(3克)从THF、甲醇、乙醚中重结晶。将沉淀滤出并干燥，产生2克(37％)的(±)-6-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮一水合物，熔点180℃(化合物59)。实施例18将1-氯-4-氯甲基苯(3.2克)加至化合物(59)(7克)和氯化苄基三乙基铵(1.75克)的氢氧化钠(40％)(100毫升)和THF(100毫升)的溶液中并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯。倾出有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，滤出并蒸发至干。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。收集纯的组分并蒸发。将残留物(3.7克)从2-丙酮/(C2H5)2O中重结晶，产生2.1克(24％)的(±)-6-[1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)喹啉酮；熔点176.8℃(化合物61)。实施例19在室温下将甲醇钠(0.8毫升)加至中间体(5-d)的甲醇(100毫升)溶液中，将上述混合物在室温下搅拌过夜，然后搅拌并回流2小时。加入水并用DCM萃取混合物。干燥有机层(MgSO4)，过滤并蒸发至干。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1)。收集纯的组分并蒸发，产生8.3克(79％)的产物。将样品(2.3克)转化成乙二酸盐(2∶3)并从2-丙酮中重结晶，产生2.35克(63％)的(±)-4-氨基-1-[(4-氯苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)-甲基]-1H-咪唑-5-羧酸甲酯乙二酸盐(2∶3)；熔点168.7℃(化合物70)。实施例20在0℃将硝酸(30毫升)，其后将亚硝酸钠(0.64克)加至化合物(70)(4.6克)的磷酸(45毫升)溶液中并将该混合物在0℃下搅拌45分钟。将次磷酸(30毫升)逐份仔细地加入并将上述混合物在室温下搅拌1小时。将所述混合物倾入冰中，用NH4OH碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。收集纯的组分并蒸发。将残留物(1.5克)转化为乙二酸盐(2∶3)并从2-丙酮和DIPE中重结晶，产生1.14克(20％)的(±)-1-[(4-氯苯基)(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)甲基]-1H-咪唑-5-羧酸甲酯乙二酸盐(2∶3)；熔点140.8℃(化合物54)。实施例21将中间体(60-b)(15.66克)加至冷至0℃的硫酸(120毫升)中并将该混合物在室温下搅拌一夜。将上述混合物仔细加至冰和浓NH4OH的0℃的冷溶液中。用DCM萃取碱水层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。用硅胶柱层析纯化残留物(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.2)。收集纯的组分并蒸发，产生7.4克(52％)的产物。将样品从2-丙酮中结晶，产生2克(±)-6-[(4-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-4-苯基-2(1H)-喹啉酮一水合物；熔点205.6℃(化合物51)。实施例22将化合物(17)(12.7克)的氢氧化钠(3N)(130毫升)中的溶液在120℃搅拌过夜。将上述混合物冷至室温并加NH4OH至pH＝5.2。将沉淀滤出，用水洗涤并在空气中干燥，产生12克(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2-氧代-4-苯基-1(2H)-喹啉-1-乙酸(化合物38)。实施例23将DCM中的N，N’-四氢萘基-双环己胺(5.3克)于室温下逐滴加至化合物(38)(12.4克)和2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯(6克)的THF(120毫升)和1-羟基苯并三唑水合物的混合物中并将上述混合物于室温下搅拌过夜。将所述混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集纯的组分并蒸发，产生6.8克(43％)的产物。将样品从DIPE中结晶，产生1克(±)-2-[[2-[6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2-二氢-2-氧代-4-苯基-1-喹啉基]-2-氧代乙基]氨基]-4-甲基戊酸甲酯；熔点117.9℃(化合物39)。实施例24将化合物(2)(1克)溶于正-己烷(81毫升)和乙醇(54毫升)中。用Chiralcel AD柱[250克，20微米，Daicel；洗脱剂正-己烷/乙醇60/40％(体积)]层析分离纯化该溶液。收集两个所需的组分组。将对应于第一个色谱峰的组分蒸发。将残留物溶于少量的DCM中。加入乙醚至产生沉淀。将沉淀用Millipore滤器(10μm)滤出，然后干燥(真空；40℃；2小时)，产生0.430克(43％)。将该组分溶于2-丙酮中并用DIPE沉淀。将沉淀滤出并干燥，产生0.25克(25％)的(±)-(A)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-4-苯基-2-(1H)-喹啉酮；熔点190.0℃；[α]D20＝+13.100(C＝0.1％甲醇溶液)(化合物6)。将对应于第二个色谱峰的组分蒸发。将残留物溶于少量的DCM中。加入乙醚至产生沉淀。将沉淀用Millipore 10微米滤器滤出，然后干燥(真空40℃；2小时)，产生0.410克(41％)。将该组分溶于2-丙酮中并用DIPE沉淀。将沉淀滤出并干燥，产生0.20克(20％)的(-)-(B)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；熔点155.8℃，[α]D20＝6.20(C＝0.1％甲醇溶液)(化合物7)。实施例25将五硫化二磷(4.45克)于室温下逐份加至(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2(1H)-喹啉酮(4.5克)在吡啶(54毫升)的溶液中并将该混合物搅拌并回流4小时。将上述混合物蒸发至干并将残留物吸收至乙酸乙酯中。将有机层用HCl和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集纯的组分并蒸发。将残留物(2.7克)从DMF中结晶，产生1.6克(33％)的(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基-甲基]-2(1H)-喹啉硫酮一水合物；熔点263.5℃(化合物72)。实施例26将咪唑(3.34克)加至中间体(8-b)(3.7克)的ACN(50毫升)溶液中。将该混合物搅拌并回流4小时。加入水并用DCM萃取上述混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干。将残留物(3.8克)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯的组分并蒸发。将残留物从2-丙酮/DIPE中结晶，滤出并干燥，产生1.8克(45％)的(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-4-(3-丙氧苯基)-2(1H)-喹啉酮乙-二-酸盐(2∶3)一倍半水合物(化合物74)。实施例27将中间体(10-b)(7.1克)在THF(25毫升)和3N HCl(190毫升)中的混合物在120℃搅拌2小时。将上述混合物倾至冰中，用K2CO3碱化并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，产生6.2克(90％)的(±)-4-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-1，2-二氢-α-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-6-喹啉乙酸乙酯(化合物87)。
表1
表2
*R2和R3结合形成二价基团表3
表4
表5
表6
C.药理学实施例实施例28体外测定法呢基蛋白转移酶的抑制作用基本上如文献所述(Y.Reiss等人；MethodsA Companion toMethod in Enzymology Vol 1，241-245，1990)制备人法呢基蛋白转移酶。用裸鼠中生长为实体肿瘤或生长为单层细胞培养物的Kirsten病毒转化的人骨肉瘤(KHOS)细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD，USA)作为人类酶的来源。简言之，将细胞或肿瘤在含有50mM Tris，1mM EDTA，1mM EGTA和0.2mm苯甲磺酰氟的缓冲液(pH7.5)中均浆化。将上述匀浆物以28000xg离心60分钟收集上清液。制备30-50％硫酸铵组分并将产生的沉淀重新悬浮于含有20mMTris，1mM二硫苏糖醇和20μM ZnCl2的少量(10-20毫升)体积的透析缓冲液中。将硫酸铵组分对相同缓冲液透析过夜，更换两次缓冲液。将上述透析的物质加至10×1厘米Q Fast Flow Sepharose(Pharmacia LKB Biotechnology Inc.，Piscataway，NJ，USA)中，柱子预先用补充0.05M NaCl的100毫升的透析缓冲液平衡。将层析柱用另50毫升加了0.05M NaCl的透析缓冲液洗涤，随后用透析缓冲液制备的0.05M至0.25M NaCl作梯度洗涤。将酶活性用透析缓冲液制备的0.25-1.0M NaCl作线性梯度洗脱。收集含柱洗脱液4至5毫升体积组分并分析法呢基蛋白转移酶活性。合并具有酶活性的组分并用100μmZnCl2补充。将酶样品于-70℃冷冻贮存。在由生产商限定的条件下使用法呢基转移酶[3H]Scintillation Proximity Assay(AmershamInternational plc，England)测定法呢基蛋白转移酶的活性。为测定该酶的抑制剂，将0.2μCi的[3H]-法呢基焦磷酸盐底物和生物素化的LaminB多肽底物(biotin-YRASNRSCAIM)在含有50mM HEPES，30mMMgCl2，20mM KCl，5mM二硫苏糖醇，0.01％ Triton X-100的反应缓冲液中同受试化合物混合。将受试化合物用10μl体积的二甲基亚砜(DMSO)输送，使最终100μl体积中浓度为1和10μg/ml。将上述反应混合物温热至37℃。加入20μl稀释的人法呢基蛋白转移酶开始酶反应。加入足够量的酶制剂以使在37℃ 60分钟反应孵育中产生4000-15000cpm的反应产物。通过加入STOP/闪烁近似珠试剂(scintillation proximity bead reagent)(Amersham)终止反应。将反应产物[3H]-法呢基-(半胱氨酸)-生物素Lamin B肽被捕捉于连接闪烁近似珠的抗生蛋白链霉素上。通过Wallac Model 1480 Microbeta LiquidScintillation Counter计数cpm而对在受试化合物存在或不存在时合成的[3H]-法呢基-(半胱氨酸)-生物素Lamin B肽的量以cpm进行定量。将产物的cpm定为法泥基蛋白转移酶活性。对在受试化合物存在时观察到的蛋白法呢基转移酶活性标准化于在10％ DMSO存在时法呢基转移酶活性并以抑制百分比表示。在独立研究中，评价部分显示50％或以上抑制法呢基转移酶活性的化合物具有的浓度依赖抑制的酶活性。在VAX计算机上用the Science Information Division of R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute(Spring House，PA，USA)设计的LGIC50计算机程序以IC50(产生50％酶活性抑制的受试化合物浓度)计算在这些研究中受试化合物的作用。
表7
实施例29“Ras转化细胞表型逆转测定”向大鼠NIH 3T3细胞中插入激活的致癌基因如变异ras基因使细胞转化为转化表型。该细胞变为致肿瘤性的，在半固体培养基中显示固定的非依赖性生长并失去接触抑制。失去接触抑制产生细胞培养物不再形成均匀的单层。而是细胞堆集成多细胞节并且在塑料组织培养皿上生长为很高的饱和密度。逆转ras转化表型的试剂如蛋白法呢基转移酶抑制剂使均匀的单层生长型恢复为培养中的细胞。这种逆转作用可容易地通过计数组织培养皿中的细胞数目监测。转化的细胞同恢复为未转化的表现型的细胞相比具有较多的细胞数目。恢复转化表现型的化合物能够在具有ras基因突变的肿瘤中产生抗肿瘤作用。方法在被T24激活人H-ras基因转化的NIH 3T3细胞的组织培养物中监测化合物。在六孔组织培养板上以每孔(9.6cm2面积)200000细胞的起始浓度接种细胞。将受试化合物立即加至含有DMSO 3.0微升的3.0毫升细胞生长介质中。DMSO在细胞生长介质中的终浓度为0.1％。上述受试化合物的浓度分虽为5，10，50，100和500nM并有DMSO作处理载体对照。(若5nM观察到高活性，则将受试物在更低浓度实验)。使上述细胞增殖72小时。然后将细胞在1.0毫升胰蛋白酶-EDTA细胞溶解介质中分离并在Coulter颗粒计数器上计数。测定每孔细胞表达的细胞数目用Coulter微粒计数器测定。
所有细胞计数用减去最初细胞输入量200000矫正。
对照细胞数＝[用DMSO载体培养的细胞计数-200000]。
受试化合物细胞数＝[用受试化合物培养的细胞数-200000]。
受试化合物％抑制作用＝[1-受试化合物细胞数/对照细胞数]×100％若数据充分计数IC50(即抑制50％酶活性所需的受试化合物的浓度)，总结于表8。表8
D.组合物实施例下列配方列举了根据本发明以适合全身或局部给予温血动物的剂量单位形式的药用组合物。
所有这些实施例中的“活性成分”(A.I.)是指式(I)的化合物，药学上可接受的酸或碱加成盐或其立体化学异构体。实施例30口服液将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾纯水中。首先将10克2，3-二羟基丁二酸溶于3升此溶液中随后为20克A.I。将后面溶液与前面所余溶液合并并向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％的山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中并加入2毫升覆盆子和2毫升鹅莓香精。将后一溶液与前溶液合并，加水适量至20升体积，得到含有5毫克/茶匙(5毫升)A.I.的口服液。将所得溶液装至适当容器。实施例31胶囊将20克A.I.，6克十二烷基硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克胶体二氧化硅，和1.2克硬脂酸镁剧烈搅拌在一起。将所得混合物装入1000个适当的硬明胶胶囊中，每胶囊含20毫克A.I.。实施例32膜包衣片片芯的制备将100克A.I.，570克乳糖和200克淀粉的混合物混匀并随后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的约200毫升水溶液湿润。将湿粉混合物过筛，干燥并再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将整体混匀并压制成片，得到10000片芯，每片含活性成分10毫克。包衣向10克甲基纤维素75毫升变性乙醇溶液中加5克乙基纤维素的150毫升二氯甲烷溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶于75毫升二氯甲烷中。将后者溶液加至前溶液中并随后加入2.5克十八烷酸镁，5克聚乙烯吡咯酮和30毫升浓缩颜色混悬液并将整体均化。在包衣装置中用如此所得混合物对片芯进行包衣。实施例33注射液将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升沸腾注射用水中。冷至约50℃后在搅拌下加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克A.I.。将上述溶液冷至室温并用注射用水适量补至1升体积，得到4毫克/毫升A.I.的溶液。将溶液过滤除菌并装至无菌容器。实施例34栓剂将3克A.I.溶于3克2，3-二羟基丁二酸的25毫升的聚乙二醇400的溶液中。将12克表面活性剂和300克甘油三酯一起熔化。将后者混合物同前者溶液混匀。将如此所得混合物在37-38℃下倒至模中形成100个各含30毫克/毫升A.I.的栓剂。
权利要求
1.式(I)的化合物，
其立体异构体，药学上可接受的酸或碱加成盐；其中点线代表任意键；X代表氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1 -6烷基、)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6链烷二基，R9为羟基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2和R3分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基；或当邻位R2和R3结合时可形成下式的二价基团-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4和R5各自独立为氢、Ar1、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧基；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、Ar1、Ar2C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基；R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R11为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；并且Ar2为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中X为氧。
3.权利要求1的化合物，其中R1为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R6为氢且R7为卤素。
5.权利要求1的化合物，其中R8为氢，C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物为4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2(1H)-喹啉酮；6-{1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)乙基-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-1-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲氧乙基)-2(1H)-喹啉酮乙二酸盐(2∶3)一水合物；6-[(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-(1，3-苯并二间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-2(1H)喹啉酮乙二酸盐(1∶1)；其立体异体体或其药学上可接受的酸或碱加成盐。
7.药用组合物，含有药学上可接受的载体和治疗有效剂量的权利要求1-6的化合物作为活性成分。
8.制备权利要求7的药用组合物的方法，其中将药学上可接受的载体和权利要求1-6的化合物均匀混合。
9.式(XVI)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R2，R3，R4，R5，R6，R8，R8，R10和R11基为如权利要求1所定义。
10.式(XV)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10和R11基为如权利要求1所定义。
11.权利要求1-6中任一项的化合物用作药物。
12.制备权利要求1化合物的方法，其特征为a)使式(II)的咪唑或其碱金属盐与式(III)的衍生物发生N-烷基化反应；
b)使式(IV)的中间体与式(V)的试剂反应，其中Y为碳或硫，如，1，1’-羰基-双[1H-咪唑]；
c)通过使式(VI)中间体环化，从而得到式(I-a)的化合物，也可获得定义为式(I)的化合物，其中点线代表键；
d)在酸性水溶液中水解式(XXVI)的中间体，其中R为C1-6烷基，产生定义为式(I-a)的化合物的式(I-a-1)的化合物，其中R1为氢；
e)通过使用式(II)的咪唑使式(VII)的环氧化物开环得到式(I-b)的化合物，定义为式(I)的化合物，其中R8为羟基亚甲基；
f)将通过式(XVI)的喹啉衍生物的N-氧化制备的式(XV)的中间体硝酮，通过成酯及随后的水解或通过分子内光化学重排转化，得到式(I-f-1)的化合物；
或者，若需要，将式(I)的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或相反，将酸加成盐用碱转化为游离碱形式；和/或制备其立体化学异构体。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其立体异构体和其药学上可接受的酸或碱加成盐,它们具有法呢基转移酶的抑制活性;涉及它们的制备、含有它们的组合物及其作为药物的用途,其中点线代表任意键;X代表氧或硫;R
文档编号C07D521/00GK1200732SQ96197917
公开日1998年12月2日 申请日期1996年10月25日 优先权日1995年10月31日
发明者D·W·恩德, M·G·维纳特, P·R·安吉鲍德, G·C·桑兹 申请人:詹森药业有限公司