专利名称：1－乙基－2－氨甲基四氢吡咯及其生产工艺,的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物，是一种含五节环、不与其他环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原的杂环化合物。
精神病类药物的生产，现有技术中，一般采用乙烯吡咯酮作为原料，其污染较大且收率低。
本发明的目的在于提供一种治疗精神病类药物的生产原料——1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯及其生产方法。
本发明的技术解决方案是一种1-乙基-2-氯甲基四氢吡咯，结构式为
一种1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法，其与现有技术不同之处在于依次包括下列步骤1)将四氢糠醇与氯化亚砜在反应釜中进行氯化反应，以吡啶为催化剂，得含生成物四氢糠氯的反应混合物，并进一步收集该生成物；2)将四氢糠氯与邻苯二甲酰亚胺在二甲基甲酰胺和纯碱存在的条件下进行缩合反应，
缩合物的反应混合物，并进一步收集该缩合物；3)将上述缩合物与溴化钠在硫酸存在的条件下进行开环-溴化反应，得含结构式为
开溴物的反应混合物，并进一步收集该开溴物；4)将上述开溴物与乙胺在氢氧化钠存在的条件下进行氨化-水解反应，得含1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的反应混合物，其结构式为
并进一步从反应混合物中收集该生成物。
上述氯化反应并收集四氢糠氯的具体操作过程依次是1)将1-1.1重量份的氯化亚砜抽入反应釜中，搅拌升温至30-50℃，然后将含1重量份的四氢糠醇和0.025-0.045重量份吡啶的混合液均匀滴加入上述反应釜中，2)搅拌1-1.5小时后徐徐升温至75-115℃，3)升温毕冷却，调节真空度≤50mmHg，排气冷却至20-40℃，得粗品四氢糠氯，4)将上述粗品蒸馏得精品。
上述缩合反应并收集缩合物的具体步骤依次是1)将1重量份的四氢糠氯和2-3重量份的DMF(二甲基甲酰胺)抽入反应釜中，搅拌并加入邻苯二甲酰亚胺1-1.3重量份、纯碱0.4-0.6重量份，2)徐徐加温至150-170℃，并回流14-18小时，3)冷却至130-150℃，用真空回收DMF，4)回收毕继续冷却至100-120℃水析，水析结束后冷却至30℃放料甩水，5)甩干后水洗至中性，烘干得缩合物。
上述开环-溴化反应及收集开溴物的具体步骤依次是1)将缩合物反应得到的缩合物1重量份、溴化钠或溴氢酸1.2-1.6重量份混合并投入反应釜，30-85℃加热熔融，2)搅拌并继续保温90-100℃熔融1小时，3)、冷却并滴加含量≥93％的硫酸4-7小时，共3-3.5重量份，4)搅拌1小时升温至100℃保温3-5小时，5)冷却并用乙醇或甲醇醇析，然后升温至82-102℃，回流2-5小时，冷却后放料过滤，6)出料甩去母液，水洗再甩干，然后用5％纯碱液浸泡，7)过滤、烘干得开溴物。
上述1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法，其特征在于氨化-水解反应并收集成品的具体步骤依次是1)将反应釜冷却至10℃，抽入2-2.5重量份乙胺溶剂，搅拌下投入1重量份开溴物，然后水浴加温至40-60℃保温5-7小时，2)保温毕徐徐升温回收乙胺，回收毕加液体氢氧化钠2-2.2重量份，固体氢氧化钠0.5-0.6重量份，摆渡至水解锅110-130℃，回流保温10-13小时，3)冷却至100℃加入水1重量分，继续冷却至30-50℃，加入大豆溶剂升温至50-70℃，保温静置1-2小时，萃取，4)萃取毕，徐徐升温回收大豆溶剂，即得粗品1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯，然后将粗品蒸馏收集即得成品。
本发明所提供的产品，可作为合成舒必利
的原料(中间体)，污染小，舒必利的效率高，生产安全。本发明所提供的生产方法简单，易操作、成本低。
下面结合实施例对本发明作进一步说明实施例11-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法依次包括下列步骤1、氯化反应1)将1.025重量份的氯化亚砜抽入锅中，搅拌升温至40℃(或30、35、45、50℃)，然后将含1重量份的四氢糠醇和0.035重量份吡啶的混合液均匀滴加入上述反应釜中，2)搅拌1-1.5小时后徐徐升温至95℃或75℃、85℃、105℃、115℃，3)升温毕冷却，调节真空度≤50mmHg，排气冷却至30℃(可以20-40℃)，放料得粗品四氢糠氯，4)粗品蒸馏得精品四氢糠氯。
2、缩合反应1)在反应釜中抽入氯化反应得到的四氢糠氯1重量份、DMF(二甲基甲酰胺)2.5重量份，搅拌并加入邻苯二甲酰亚胺1.13重量份、纯碱(碳酸钠)0.506重量份，2)加拌毕徐徐升温至150-170℃(可以是150、160、170℃)，回流16小时(或14、17、18小时)，3)保温毕冷却至140℃或130、150℃，用真空回收DMF(可回收一半)，4)回收毕继续冷却至110℃左右(100-110℃)水析，水析结束后冷却至30℃左右放料甩水，5)甩干后水洗至中性，出料并烘干得缩合物。
3、开环-溴化反应1)将缩合物反应得到的缩合物1重量份、溴化钠1.4重量份混合并投入反应釜，50℃左右(可以是35、45、65、75、85℃)加热熔融，2)搅拌并在90℃或95℃、100℃下继续保温熔融1小时左右，3)冷却并滴加含量≥93％的硫酸4-7小时，共3.2重量份，4)滴加毕冷却，搅拌1小时左右，并升温至100℃左右保温3-5小时，5)保温毕冷却，并用乙醇或甲醇醇析，然后升温至82-102℃，(82、92、102℃等)回流2-5小时，冷却后放料过滤，6)出料甩去母液，水洗再甩干，然后用5％纯碱液浸泡，7)过滤、烘干得开溴物。
4、氨化-水解反应1)将反应釜冷却至10℃，抽入乙胺2.16重量份，并在搅拌下投入开环-溴化反应所得的开溴物，2)水浴加温至50℃或40℃、60℃，保温5-7小时，3)保温毕徐徐升温回收乙胺，回收毕加液体氢氧化钠2.07重量份，固体氢氧化钠0.518重量份，摆渡至水解锅120℃左右，回流保温10-13小时，4)冷却至100℃加入水1重量份，继续冷却至30-50℃，加入大豆溶剂2.5重量份升温至50-70℃(50℃、60℃或70℃)，保温静置1-2小时，萃取，5)萃取毕，徐徐升温回收大豆溶剂，即得粗品1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯，然后将粗品蒸馏收集即得成品。结构式为
质量标准是无色或微黄色粉稠液体，含氮量≥18.5％实施例2氯化反应中各组分的重量配比为四氢糠醇1重量份氯化亚砜1.1重量份吡啶0.025重量份缩合反应中各组分的重量配比为四氯糠氯1重量份DMF2.8重量份邻笨二甲酰亚胺1.28重量份纯碱0.42重量份开环-溴化反应中各组分的重量配比为缩合物1重量份溴化钠或溴氢酸1.6重量份硫酸3.5重量份氨化水解反应中所用各组分的重量配比为开溴物1重量份乙胺2.5重量份液体氢氧化钠2.5重量份固体氢氧化钠0.58重量份水1重量份大豆溶剂3.8重量份其余均同实施例1。
权利要求
1.一种1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯，其特征在于结构式为
2.一种1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法，其特征在于依次包括下列步骤1)将四氢糠醇与氯化亚砜在反应釜中进行氯化反应，以吡啶为催化剂，得含生成物四氢糠氯的反应混合物，并进一步收集该生成物；2)将四氢糠醇与邻苯二甲酰亚胺在二甲基甲酰胺和纯碱存在的条件下进行缩合反应，
缩合物的反应混合物，并进一步收集该缩合物；3)将上述缩合物与溴化钠在硫酸存在的条件下进行开环-溴化反应，得含结构式为
开溴物的反应混合物，并进一步收集该开溴物；4)将上述开溴物与乙胺在氢氧化钠存在的条件下进行氨化-水解反应，得含1-乙基-2-氯甲基四氢吡咯的反应混合物，其结构式为
并进一步从反应混合物中收集该生成物。
3.根据权利要求2所述的1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法，其特征在于氯化反应并收集四氢糠氯的具体操作过程依次是1)将1-1.1重量份的氯化亚砜抽入反应釜中，搅拌升温至30-50℃，然后将含1重量份的四氢糠醇和0.025-0.045重量份吡啶的混合液均匀滴加入上述反应釜中，2)搅拌1-1.5小时后徐徐升温至75-115℃，3)升温毕冷却，调节真空度≤50mmHg，排气冷却至20-40℃，得粗品四氢糠氯，4)将上述粗品蒸馏得精品。
4.根据权利要求2所述的1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法，其特征在于缩合反应并收集缩合物的具体步骤依次是1)将1重量份的四氢糠氯和2-3重量份的DMF抽入反应釜中，搅拌并加入邻苯二甲酰亚胺1-1.3重量份、纯碱0.4-0.6重量份，2)徐徐加温至150-170℃，并回流14-18小时，3)冷却至130-150℃，用真空回收DMF，4)回收毕继续冷却至100-120℃水析，水析结束后冷却至30℃放料甩水，5)甩干后水洗至中性，烘干得缩合物。
5.根据权利要求2所述的1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法，其特征在于开环-溴化反应及收集开溴物的具体步骤依次是1)将缩合物反应得到的缩合物1重量份、溴化钠或溴氢酸1.2-1.6重量份混合并投入反应釜，30-85℃加热熔融，2)搅拌并继续保温90-100℃熔融1小时，3)冷却并滴加含量≥93％的硫酸4-7小时，共3-3.5重量份，4)搅拌1小时升温至100℃，保温3-5小时，5)冷却，并用乙醇或甲醇醇析，然后升温至82～102℃，回流2-5小时，冷却后放料过滤，6)出料甩去母液，水洗再甩干，然后用5％纯碱液浸泡，7)过滤、烘干得开溴物。
6.根据权利要求2所述的1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的生产方法，其特征在于氨化-水解反应并收集成品的具体步骤依次是1)将反应釜冷却至10℃，抽入2-2.5重量份乙胺溶剂，搅拌下投入1重量份开溴物，然后水浴加温至40-60℃保温5-7小时，2)保温毕徐徐升温回收乙胺，回收毕加液体氢氧化钠2-2.2重量份，固体氢氧化钠0.5-0.6重量份，摆渡至水解锅，110-130℃回流保温10-13小时，3)冷却至100℃加入水1重量分，继续冷却至30-50℃，加入大豆溶剂2-4重量份，升温至50-70℃，保温静置1-2小时萃取，4)萃取毕，徐徐升温回收大豆溶剂，即得粗品1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯，然后将粗品蒸馏收集即得成品。
全文摘要
本发明公开了一种1－乙基－2－氨甲基四氢吡咯及其生产方法,其结构式为右式,生产方法包括氯化反应、缩合反应、开环－溴化反应和氨化－水解反应。本发明生产工艺简单、易操作,产品作为医药产品舒必利的原料(中间体),污染小、生产安全、收率高。
文档编号C07D207/09GK1174191SQ9710709
公开日1998年2月25日 申请日期1997年8月22日 优先权日1997年8月22日
发明者邱国祥 申请人:如皋市恒祥化工有限责任公司