专利名称：生产(9α,13α,14α)－1－(3－甲氧基吗啡喃－17－基)烷酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮[(9α，13α，14α)-1-(3-methoxymorphinan-17-yl)(alkanones)]的生产方法
其中，R为低级烷酰基，该方法用烷基磺酸使下式的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮环化，
其中，R定义如前。
本文所用术语“低级烷酰基”是指具有2-4个碳原子的脂族羧酸的直链或支链残基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基等，优选乙酰基。
上式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮为生产下式右甲吗喃的重要原料
按照如德国专利2,311,881所述类似的公知方法，可将式I化合物转化成右甲吗喃，即，使残基R分裂及N-甲基化。(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮生产右甲吗喃中的应用也是本发明的一个目的。
已经公知有多种生产右甲吗喃的方法。方法之一在Helv.Chim.Acta33，1437(1950)中有述，按照该公知方法，相应于上述式II的衍生物，但其中R代表甲基，即(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉，用磷酸环化，产率为66％。在最后步骤中的低产率是这种方法的缺点。
另一种起始原料即相应于上式II的衍生物，但其中R为甲酰基，即(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-2-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉，可被转化成右甲吗喃，见Tetrahedron Letters(1987)，28，4829及日本专利公告01034964，尽管其未详细描述产率。这一点并不重要，因为这种转化并不是特别有吸引力的。其原因在于，(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-2-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉必须通过下述方法生产对消旋(rac.)的1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉进行外消旋物拆开(产率≤50％)，随后进行N-甲酰化，或者按照如上的两篇文献对仅以复合方式使用的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8，-八氢-异喹啉-2-基]甲酮进行不对称氢化。对映选择性(enantioseleetive)氢化(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8，-八氢-异喹啉-2-基]烷酮的发展拓宽了生产(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮的简单方法而无须外消旋物拆开，如参见US 4,857,648。
本发明的目的是提供一种通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮的生产方法，该方法通过环化上述式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮而完成，该方法也以高产率对易于得到的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮进行环化。
在下面将详述的特定条件下，用烷基磺酸或烷基磺酸的混合物进行环化可实现本发明的目的。
相应地，本发明涉及一种通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮的生产方法，该方法包括在约5-50℃，但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔点温度，优选在约10℃至室温下，用烷基磺酸或烷基磺酸混合物环化上述式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮。
(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮的环化可以公知的方式在所用的酸中进行，所用的酸同时也起溶剂的作用。烷基磺酸或烷基磺酸混合物，特别是甲磺酸、乙磺酸和丙磺酸，尤其是甲磺酸适用于本发明。当各种烷基磺酸在优选的反应温度约10℃至室温下为固体，且它们不能同时用作溶剂时，必须通过加入0-4％，优选0-2％的水或者通过与另一种烷基磺酸混合来降低酸的熔点，从而使反应可以在高于酸或酸混合物的熔点温度下进行。当加入的水＞1％时，离析物反应的速度会有些降低，尽管使用更长的反应时间产率可保持一定。
有利地，将(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮以熔化的形式(约85℃)加入冷酸中。(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮在60-65℃下通过加入水直接从酸中结晶，或者用反应条件下惰性的有机溶剂进行萃取，如甲苯或二氯甲烷，优选甲苯。
下述由(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮生产(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)乙酮的实施例用于说明本发明的优选实施方案，但其并不是对本发明的限定。所有的温度均为℃。
实施例1在惰性气氛下，将200g的无水甲磺酸置于750ml备有温度计及搅拌棒的四颈烧瓶中，用2ml的水处理。在30分钟内，在约10-15℃下，分四次将30.40g(100mmol)熔化(加热至约85℃)的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮(含量约98％)加入该溶液中。在水浴中搅拌反应混合物。在3小时后，(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮完全溶解。在10-21℃下将棕色溶液搅拌6天。通过气相色谱对反应过程进行检测。
实施例2向实施例1的棕色溶液中加入400ml的甲苯及一次加入150g的冰和330ml的水的混合物。搅拌5分钟后，混合物用2×100ml的甲苯萃取。甲苯相连续用2×100ml的水洗涤。合并水相，回收甲磺酸。合并甲苯相并在水夹套真空器中蒸发。得到30.25g(92％)的粗产物(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)乙酮，按照GC含量为91％。
实施例3在60℃下，在约1小时内，边搅拌边向实施例1的棕色溶液中加入600ml的水。将得到的结晶悬浮液冷却至室温。对固体抽滤，压制，并用100ml的水淋洗。滤饼在35℃的水夹套真空器中干燥18小时。得到27.81g(88％)的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)乙酮，按照GC含量为95％。
权利要求
1.一种生产通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮的方法
其中，R为低级烷酰基，该方法包括在约5-50℃，但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔点温度下，用烷基磺酸或烷基磺酸混合物环化式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮，
其中，R定义如前。
2.根据权利要求1的方法，其中使用甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸，优选甲磺酸。
3.根据权利要求1或2的方法，其中环化反应在约10℃至室温下进行。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中通过加入0-4％，优选0-2％的水或者通过与另一种烷基磺酸混合来降低烷基磺酸的熔点。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中将(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮以熔化的形式加入冷酸中。
6.一种生产通式III的右甲吗喃的方法，
该方法包括在约5-50℃，但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔点温度下，用烷基磺酸或烷基磺酸混合物环化式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮，并将形成的式I(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基吗啡喃-17-基)烷酮通过分裂残基R和N-甲基化以公知的方式转化成右甲吗喃
其中，R定义如前
其中，R定义如前。
全文摘要
通式Ⅰ的(9α,13α,14α)－1－(3－甲氧基吗啡喃－17－基)烷酮是一种有价值的生产式Ⅲ的右甲吗喃的中间体。该中间体可以在约5—50℃,但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔点温度下,用烷基磺酸或烷基磺酸混合物环化式Ⅱ的(R)或(S)－1－[1－(4－甲氧基苄基)－1,2,3,4,5,6,7,8－八氢一异喹啉－2－基]烷酮来生产,它们可通过分裂残基R和N－甲基化以公知的方式转化成右甲吗喃。
文档编号C07D221/28GK1178790SQ9711963
公开日1998年4月15日 申请日期1997年9月24日 优先权日1996年10月2日
发明者克里斯托弗·韦尔利 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司