专利名称：(z)－1－[1－(4－甲氧基亚苄基)－1,2,3,4,5,6,7,8－八氢－异喹啉－2－基]烷酮的生 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮(alkanones)一种新的生产方法，
其中，R为低级烷酰基，该方法是用磷酰氯使式II的N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺进行比西勒-纳皮斯基(Bischler-Napieralski)环化，
再使形成的式III的1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉进行烷酰化。
本文所用术语“低级烷酰基”是指具有2-7个碳原子的脂族羧酸的直链或支链残基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等，特别优选乙酰基。
上式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮为生产下式IV右甲吗喃的重要原料
按照如德国专利2,311,881所述类似的公知方法，可将式I化合物转化成右甲吗喃，即，使环外双键还原、用强酸环化相应的吗啡喃衍生物、使残基R分裂及N-甲基化。(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮在生产右甲吗喃中的应用也是本发明的一个目的。
在Helv.Chim.Acta 33，1437(1950)中描述了一种由N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺生产1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉的方法。按照该公知的方法，采用过量的磷酰氯使上式II的N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺进行环化，并将形成的1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉盐酸盐，在碱化该反应混合物后，以游离碱形式进行萃取而分离。由于游离碱1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉贮存时不稳定，所以，Helv.Chim.Acta 44，1546(1961)方法的优点是并非萃取游离碱，而是用氯仿萃取贮存稳定的盐酸盐。用氯仿进行萃取的原因是，得到的异喹啉盐实际上仅用氯代溶剂就可进行萃取。由于一方面使用过量磷酰氯是不经济的，另一方面从目前环境保护的角度考虑也不允许不进行花费高昂的废物处理而过量使用这种试剂及氯代溶剂，因而，尽可能少使用磷酰氯且不使用氯代溶剂在工业上意义重大。
US4,854,648公开了一种由1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉生产(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮的多步骤方法，但该方法的产率太低还不能进行工业化生产。
本发明的目的是提供一种式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮生产方法，该方法是将N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺进行环化，再进行N-烷酰化，该方法不存在已知方法的缺点(使用过量的磷酰氯、多步骤合成、产率低及使用氯代溶剂)。
本发明的目的是这样实现的在以下将详细描述的特定反应条件下，以单釜法分两步完成而无须分离中间产物。
因此，本发明涉及通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮的一种生产方法，该方法是在惰性气氛下使上式II的N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺进行比西勒-纳皮斯基环化，再将形成的式III的1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉进行低级烷酰化，该方法包含在0.45-0.8摩尔当量的磷酰氯存在下进行比西勒-纳皮斯基环化，如果需要的话，用反应条件下惰性的质子惰性有机溶剂稀释来自比西勒-纳皮斯基环化步骤的溶液，并在反应条件下惰性的弱有机碱存在下，将形成的1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉无须分离就现场进行低级烷酰化。
比西勒-纳皮斯基环化反应是以已知的方式在约70℃至刚低于反应混合物回流温度的温度下，在反应条件下惰性的质子惰性有机溶剂中进行的。特别适宜于本发明目的的溶剂为芳烃如甲苯或二甲苯，腈如丙腈或丁腈等，特别优选甲苯或丙腈，首选甲苯。反应温度优选80-110℃，更优选80-100℃。如温度低于70℃，比西勒-纳皮斯基环化反应太慢，而超过110℃则副产物增加。当增加稀释时也会形成一些副产物，因而产率不再增加。优选磷酰氯的摩尔当量为0.5-0.55。当反应温度保持恒定时，磷酰氯的加入速度并不重要，但缓慢加入可稍增加反应产率。在特别优选的实施方案中，在80℃下连续加入磷酰氯，加完后，将反应混合物一步或连续加热至100℃。
包含低级烷酰化反应的反应步骤也以公知的方式进行，即在惰性气氛(优选氮气或氩气)下，在约室温至80℃的温度下，在2-4摩尔当量(以磷酰氯计)的弱有机碱存在下进行，该有机碱在这些反应条件下在隋性气氛中是隋性的，因为即使存在痕量的氧也对产率有很大的负作用。为了使产率尽可能高，排除氧是绝对必要的。因而发现，烷酰化反应最好不仅在惰性气氛下进行，而且所使用的的溶剂和反应物也应无氧。虽说排除氧仅对烷酰化反应是必要的，但为方便起见，用磷酰氯进行的环化反应也在除氧下进行。
烷酰化剂可使用低级链烷酸的酸酐和氯化物，优选酸酐，特别优选乙酸酐。与式III的1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉反应的烷酰化剂的用量应当为1-4，优选2-3摩尔当量，过程尽可能定量进行。
适用于本发明并在反应条件下惰性的弱有机碱可考虑用叔胺，优选二烷基苯胺，如二甲基苯胺或二乙基苯胺，吡啶，甲基吡啶如α-甲基吡啶，喹啉，异喹啉等。优选二甲基苯胺。
为进行低级烷酰化反应步骤，来自比西勒-纳皮斯基环化反应的反应溶液可选择性地用质子惰性的有机溶剂进行稀释，所说的溶剂在反应条件下应当是惰性的。适宜的溶剂为醚类，如甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二噁烷；芳烃如甲苯；腈，如乙腈或丙腈等。优选的是使用比西勒-纳皮斯基环化反应中已采用的溶剂。特别优选甲苯。
下述的实施例是环化N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，再进行N-烷酰化，由此而生产(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮的方法，它们是本发明方法的优选实施方案，但它绝非对本发明方法的限定。
所有的温度均为℃。实施例向350ml的四颈烧瓶中加入27.34g(100mmol)的N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的甲苯(30ml)溶液，所说的烧瓶备有磁性搅拌器、温度计、有石蜡油密封的气体出口及电动活塞滴定管。边搅拌边使反应悬浮液抽空至沸，再通过加入氩气释放真空而除去溶解的氧(该过程以下称之为惰化)。在60分钟内，在80℃及搅拌下加入4.73ml(51mmol)的蒸馏过的磷酰氯。溶液在80℃下反应1小时，90℃下反应2小时，最后在100℃下反应1小时。反应混合物用90ml的惰性甲苯处理，再用20.7ml(220mmol)的惰性乙酸酐处理。然后，加入19.01ml(150mmol)在惰性气体中蒸馏过的N，N-二甲基苯胺。在70℃下搅拌反应混合物18小时，然后在室温下搅拌24小时。加入50ml的冰-冷水冷却至约10℃。搅拌10分钟后，分离出甲苯相，水相用2×100ml的甲苯萃取。3份甲苯相用2×25ml的1N冰冷盐酸及2×25ml的水洗涤。随后，甲苯相再用1×50ml的2M的冰冷氢氧化钠溶液和2×25ml的水洗涤，合并并用喷水真空浓缩，得到52.2g(含粗产物(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮及甲苯的溶液)。
在隋性气氛下，将上述52.2g的残余物及由前批得到的2.6g二次结晶的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮置于250ml的三颈圆底烧瓶中，烧瓶备有回流冷凝器、温度计及搅拌桨。通过加热至60℃将悬浮液溶解。然后，加入27.5g的正己烷，溶液在50℃下用(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮种晶(seed)。得到的悬浮液在水浴中搅拌冷却至0℃。在0℃下18小时后，对混合物抽滤，残余物用10ml的冰冷的4∶6甲苯与正己烷混合物淋洗。在喷水真空器中45℃下干燥所得的结晶至恒重，得到熔点为103-4℃的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮的第一结晶，产率为87％，含量＝99％(根据HPLC)。
来自第一结晶过程的滤液在喷水真空器中蒸发，得到5.5g的残余物。将这种无水残余物溶解于10ml的甲苯中，使溶液惰化。向溶液中加入1ml的1M乙酰氯的甲苯溶液及0.5ml的1M乙酸的甲苯溶液。然后，在惰性气氛下搅拌所得到的溶液，首先在40℃下搅拌6小时，再在室温下搅拌18小时。在室温下一次性加入12ml的0.75M氢氧化钠的50％含水甲醇溶液。在室温下搅拌反应混合物10分钟后，两相混合物用2×20ml的甲苯进行萃取。有机相用2×20ml的水、2×20ml的0.1M盐酸及2×20ml的水洗涤，合并并在喷水真空器中蒸发。残余物用20g的二异丙醚进行结晶。在0℃下放置18小时后，抽滤出结晶，用冰冷的5ml的二异丙醚淋洗。滤饼在45℃的喷水真空器中干燥4小时，得到3.2g(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]乙酮的第二结晶。
权利要求
1.一种通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮的生产方法，
其中，R为低级烷酰基，该方法是在惰性气氛下使式II的N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺进行比西勒-纳皮斯基环化，
再将形成的式III的1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉进行烷酰化而完成的，
该方法包括在0.45-0.8摩尔当量，优选0.5-0.55摩尔当量的磷酰氯存在下，优选在惰性气氛下进行比西勒-纳皮斯基环化，以及将形成的1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉无须分离就在反应条件下惰性的弱有机碱存在下现场进行低级烷酰化。
2.根据权利要求1的方法，其中比西勒-纳皮斯基环化反应是在约70℃至刚低于反应混合物回流温度之间，优选80-110℃，更优选80-100℃的温度下，在反应条件下惰性的质子惰性有机溶剂甲苯、二甲苯、丙腈或丁腈中进行，优选甲苯或丙腈，首选甲苯，优选在80℃下连续加入磷酰氯，加完后，将反应混合物加热至100℃。
3.根据权利要求1或2的方法，其中低级烷酰化反应中采用叔胺作为在反应条件下惰性的弱有机碱，优选二烷基苯胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉或异喹啉。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中来自比西勒-纳皮斯基环化反应的反应溶液用反应条件下质子惰性的有机溶剂进行稀释。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中可使用已进行比西勒-纳皮斯基环化反应的相同溶剂作为补充溶剂，它是醚类，优选甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二噁烷；芳烃，优选甲苯；腈，优选乙腈或丙腈，特别优选甲苯。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中低级烷酰化反应使用2-4摩尔当量以磷酰氯计的在惰性气氛下是惰性的弱有机碱。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中低级烷酰化反应使用无氧溶剂和试剂。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中低级烷酰化反应在约室温至80℃的温度下进行，使用1-4，优选2-3摩尔当量的烷酰化剂。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中烷酰化剂采用乙酸酐。
10.一种通式IV的右甲吗喃的的生产方法，
该方法包含在0.45-0.8摩尔当量的磷酰氯存在下环化式II的N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，
将形成的式III1-(4-甲氧基亚苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉无须分离就在该反应条件下惰性的弱有机碱存在下、在隋性气氛中现场进行低级烷酰化，
以公知的方式，将形成的通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亚苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉-2-基]烷酮转化成右甲吗喃，
其中R代表低级烷酰基，该转化过程是使环外双键还原、用强酸环化相应的吗啡喃衍生物、使残基R分裂及N-甲基化。
全文摘要
通式Ⅰ的(Z)－1－[1－(4－甲氧基亚苄基)－1,2,3,4,5,6,7,8－八氢－异喹啉－2－基]烷酮(其中R是低级烷酰基)可在特定反应条件下以便利方式的单釜法进行生产。该方法是通过将式Ⅱ的N－(2－环己－1－烯基乙基)－2－(4－甲氧基苯基)乙酰胺进行比西勒－纳皮期基环化,再将形成的式Ⅲ的1－(4－甲氧基亚苄基)－3,4,5,6,7,8－六氢－异喹啉进行烷酰化,如果需要,可将其以公知的方式转化成右甲吗喃,即,使环外双键还原,用强酸环化相应的吗啡喃衍生物,使残基R分裂及N－甲基化。
文档编号C07D221/28GK1178218SQ9711960
公开日1998年4月8日 申请日期1997年9月26日 优先权日1996年10月2日
发明者克里斯托弗·韦尔利 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司