专利名称：N-取代-2-亚苄基-3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪类化合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-取代-2-亚苄基-3,4-二氢苯并[1 ， 4]噁嗪类化合物及合成方法， 属有机化合物及合成的技术领域。
3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪类化合物(3,4-出1^&0-1,4- benzoxazines)是一类重要 的杂环化合物。这类化合物具有多种药用价值和生物活性,而且是许多天然产物 的重要结构单元。关于3，4-二氢苯并[l，4]噁嗪类化合物的合成己有文献报道。但 官能团化的3，4-二氢苯并[1,4]噁嗪类化合物及合成方法的报道很少，报道的方法 局限性在于都采用了两组分多步反应。3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪类化合物的两组分 多步合成法已有报道文献(1) Kundu, N.; Chaudhuri， G.; Upadhyay， A. / 6^. CTze附.2001，紙20;以及(2) Bunce, R.; Merron, D.; Yale, L. / /z"erac_yc//c C7z缀 2003， W， 1031).Myrboh等报道了利用二卤代垸烃为原料的合成方法(Myrboh， B.; Mizar， P. rwm/zMraw丄e绞2006， 47, 7823.)。但都存在以下缺点都采用了两组 分多步反应，使得反应后处理繁琐，多次分离、提纯导致了总收率低等。
本发明的目的是提供一种iV-取代-2-亚节基-3,4-二氢苯并[l,4]噁嗪类化合物。
本发明的另一目的是提供一种成本低、操作简便的^-取代-2-亚苄基-3,4-二氢苯并[1，4]噁嗪类化合物的合成方法。
本发明提供的A^-取代-2-亚苄基-3,4-二氢苯并[l，4]噁嗪类化合物的结构为
其中，R^d.2o的烷基、苄基或烯丙基，Af芳基，所述的芳基指苯基、取 代苯基、萘基或蒽基。
背景技术：
发明内容本发明提供的iV-取代-2-亚苄基-3，4-二氢苯并[l，4]噁嗪类化合物的制备方 法，采用以下技术方案以邻位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺类化合物、取代芳基 炔和多聚甲醛为原料，以铜盐为催化剂，合成iV-取代-2-亚苄基-3,4-二氢苯并[1，4] 噁嗪类化合物。该方法有原料简单易得，后处理简便、催化剂廉价和高收率的优 点。现详细说明本发明的技术方案。
本发明提供的iV-取代-2-亚苄基-3,4-二氢苯并[l,4]噁嗪类化合物的合成方 法，其特征在于，在室温和氮气保护下，把邻位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺、取 代芳基炔和多聚甲醛在催化剂铜盐、有机碱存在下，于适当溶剂中，升温至130 °C,反应8-20小时，再加入KOH，EtOH，H20于8(TC反应9-12小时，经分离提 纯后，得到iV-取代-2-亚节基-3，4-二氢苯并[l,4]噁嗪衍生物，邻位4-甲基苯磺酸 酯取代苯胺取代芳基炔多聚甲醛铜盐有机碱的摩尔比为 1:1-1.5:1-3:0.1-0.2:0-3，收率34-85%，所述的铜盐为Cul、 CuCN、 CuBr、 CuCl、 三氟甲基磺酸铜、乙酸铜，所述的有机碱为Et3N，苯胺等，所述的溶剂为甲苯、 1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二苯醚、二甲亚砜(DMSO)或上述溶剂 的混合溶剂。其中，反应过程中可以没有有机碱，但是加入有机碱可以大大縮短 反应时间，同时提高收率。
以下是与上述合成有关的反应简式
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，W-d.加的烷基、苄基或烯丙基，A^芳基，所述的芳基指苯基、取 代苯基、萘基或蒽基。
与背景技术相比，本发明具有以下优点
(1) 原料邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺合成简便，芳基炔、多聚甲醛是常
见的化工原料，价格低廉。
(2) 所用铜盐和有机碱、无机碱在空气中稳定，价格低廉。
(3) 采用一锅煮的办法，简化了后处理过程，减少了分离纯化的次数，优 化了合成工艺。
(4) 可以高转化率、高选择性地合成此类化合物，生成的产物双键均为顺式(z型)。
(5)普适性好。芳基、取代芳基、烯丙基、烷基、苄基都可以很好的反应。
具体实施例方式
现通过实施例进一步说明本发明的技术方案。所有的实施例均按照"发明内 容"所述的合成方法进行操作，每个实施例仅罗列关键的技术参数。
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、多聚甲醛在金属铜盐催化剂存在下 的偶联-环化反应
H
OTs
Ar-
(CH20)n
1) 铜催化剂，Et3N
2) KOH， EtOH/H20
R1 i
N、 O、
Ar
N、
O、
实施例一(顺)-2-亚苄基-4-甲基-3，4-二氢苯并[1, 4噁嗪 Ph的合成
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六环、CuCl、三 乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5mmol、多聚甲醛2.0mmol、二氧六环3ml、CuC10.1mmol、三乙基胺3.0mmo1, 在110。C反应20小时，再加入氢氧化钾(lOmmol)、乙醇7毫升、水1毫升， 于80。C反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多聚甲醛-CuCl:三乙基胺为1: 1.5: 2: 0.1: 3，得(顺)-2-亚苄基-4-甲基-3， 4陽二氢苯 并[l， 4]噁嗪，收率34%。
}H NMR (CDC13, Me4Si) 5 2.76(s， 3H)， 3.55(s， 2H), 5.34(s， 1H), 6.64-7.26(m， 7H)，7.60(d， J= 8Hz, 2H); 13C NMR (CDC13, Me4Si) 5 38.11， 52.41, 104.55, 112.89, 115.73， 119.43， 122.61， 126.09, 128.22， 128.45, 135.11， 136.93,143.31, 145.83.
N、
O、
实施例二(顺)-2-亚苄基-4-甲基-3，4-二氢苯并[1， 41噁嗪 Ph的合成
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六环、CuCI、三 乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5 mmol、多聚甲醛2.0 mmol、 二氧六环3ml、 CuCl 0.15mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反应20小时，再加入氢氧化钾(lOmmol)、乙醇7毫升、水l 毫升，于80。C反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多 聚甲醛CuCl:三乙基胺为1: 1.5: 2: 0.15: 3,得(顺)-2-亚节基-4-甲基-3， 4-二氢苯并[1， 4]噁嗪，收率60%。
N、
实施例三(顺)-2-亚苄基-4-甲基-3，4-二氢苯并1， 4]噁嗪 Ph的合成
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六环、CuCl、 三乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺l.Ommol、苯乙 炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六环3ml、 CuCl 0.2mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反应20小时，再加入氢氧化钾OOmmol)、乙醇7毫升、水 l毫升，于80。C反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔 多聚甲醛CuCl:三乙基胺为h 1.5: 2: 0.2: 3，得(顺)-2-亚苄基-4-甲基 -3， 4-二氢苯并[1， 4]噁嗪，收率85%。
N、
、cr，
实施例四(顺)-2-亚节基-4-甲基-3，4-二氢苯并[1，41噁嗪 Ph的合成
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二苯基醚、CuCl、三 乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5 mmol、多聚甲醛2.0 mmol、二氧六环3ml、CuCl 0.2mmol、三乙基胺3.0 mmol， 在110。C反应20小时，再加入氢氧化钾(lOmmol)、乙醇7毫升、水1毫升， 于80。C反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多聚甲醛 CuCl:三乙基胺为1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(顺)-2-亚节基-4-甲基-3， 4-二氢苯 并[l， 4]噁嗪，收率68%。
6N、
'O人
实施例五(顺)-2-亚苄基-4-甲基-3，4-二氛苯并1，41噁嗪
Ph的合成
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二甲亚砜、CuCl、三 乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5 mmol、多聚甲醛2.0 mmol、二氧六环3ml、CuCl 0.2mmol、三乙基胺3.0 mmol， 在110。C反应20小时，再加入氢氧化钾(lOmmol)、乙醇7毫升、水1毫升，
于80。C反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多聚甲醛: CuCl:三乙基胺为1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(顺)-2-亚节基-4-甲基-3， 4-二氢苯
并[l， 4]噁嗪，收率63%。
实施例六:(顺)-2-(4-氯亚苄基)-4-甲基-3，4-二氢苯并[l，4I噁嗪 P"CIC6H4的合成
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、4-氯苯乙炔、多聚甲醛、二氧六环、 CuCl、三乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺l.Ommol、 苯乙炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六环3ml、 CuC10.2mmo1、三乙基 胺3.0mmo1，在110°C反应20小时，再加入氢氧化钾(lOmmol)、乙醇7毫 升、水1毫升，于8(fC反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺 4-氯苯乙炔:多聚甲醛CuCl:三乙基胺为h 1.5: 2: 0.2: 3，得((顺)-2-(4-氯亚苄基)-4-甲基-3， 4-二氢苯并[1， 4]噁嗪，收率71%。
NMR (CDC13， Me4Si) 5 2.71(s, 3H), 3.49(s, 2H), 5.24(s, 1H), 6.61-6.96(m， 4H)， 7.17(d, J= 8Hz， 2H)， 7.49(d, /= 8Hz， 2H); 13C画R (CDC13, Me4Si) S 38.05， 52.36, 103.38， 112.93， 115.70， 119.47， 122.81, 128.30， 129.64, 131.40, 133.65， 136.88， 143.14,146.36. HRMS calcd for C16H14C1N0 271.0764, found 271.0759.,N、 O人
实施例七(顺)-2-(4-甲氧基亚苄基)-4-甲基-3，4-二氢苯并[l，4]噁嗪 P-MeOC6H4 的合成
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、4-甲氧基苯乙炔、多聚甲醛、二氧六环、 CuBr、三乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺l.Ommol、 苯乙炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六环3ml、 CuCl 0.2mmo1、三乙基胺 3.0mmo1，在110°C反应20小时，再加入氢氧化钾(lOmmol)、乙醇7毫升、 水1毫升，于80。C反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺4-氯苯 乙炔多聚甲醛CuBr:三乙基胺为1: 1.5: 2: 0.2: 3，得((顺)-2- (4-甲氧 基亚苄基)-4-甲基-3， 4-二氢苯并[1， 4]噁嗪，收率73%。
NMR (CDC13, Me4Si) S 2.71(s, 3H), 3.49(s, 2H)， 3.67(s， 3H), 5.26(s， 1H), 6.62-6.83(m, 5H)， 6.95(d, / = 8Hz,lH), 7.52(d， / = 8Hz 2H); 13C画R (CDC13， Me4Si) S 38.04, 52.38, 55.11， 104.17, 112.89， 113.65, 115.64, 119.35， 122.43， 127.84, 129.65, 136.96, 143.39, 144.22, 157.85. Mp: 78-79 °C. HMRS calcd for Ci7H17N02 267.1259, found 267.1259.
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基烯丙基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六环、CuCN、 三乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基烯丙基胺l.Ommol、苯乙 炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六环3ml、 CuCN0.2mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反应20小时，再加入氢氧化钾(lOmmol)、乙醇7毫升、水l 毫升，于8(fC反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺4-氯苯乙炔 多聚甲醛CuCN:三乙基胺为1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(顺)-2- (4-亚节基)-4-烯丙基-3， 4-二氢苯并[1， 4]噁嗪，收率74%。
实施例八(顺)-2-(4-亚苄基)-4-烯丙基-3, 4-二氢苯并1， 4噁嗪 的合成lH NMR (CDC13, Me4Si) S 3.59(s, 2H), 3.75(d， ■/= 4Hz， 2H)， 5.17-5.26(m, 2H), 5.34(s， 1H), 5.82-5.84 (m， 1H)， 6.7卜7.27(m, 7H)， 7.60(d， 8Hz, 2H); 13C NMR (CDC13， Me4Si) S 49.36， 53.20， 104.63, 113.78, 116,11， 118.47, 119.37， 122.48, 126.11, 128.24， 128.45， 132.81， 135.17, 135.65, 143.54, 145.68. HRMS calcd for C18H17NO 263.1310， found 263,1309.
实施例九(顺)-2- (4-亚苄基)-4-苄基-3， 4-二氢苯并[1, 4]噁嗪
邻位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶剂、铜盐、有机碱分别选 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基苄基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六环、乙酸铜、 三乙基胺，原料的用量为2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基苄基胺l.Ommol、苯乙炔 1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六环3ml、乙酸铜0.2mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反应20小时，再加入氢氧化钾O0mmo)、乙醇7毫升、水l 毫升，于80。C反应12小时，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺4-氯苯乙炔 多聚甲醛乙酸铜三乙基胺为1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(顺)-2- (4-亚苄基)-4-苄基-3， 4-二氢苯并[1, 4]噁嗪，收率63%。
!H NMR (CDC13， Me4Si) 5 3.67(s， 2H)， 4.38(s， 2H)， 5.35(s， 1H)， 6.80-7.37(m， 12H)， 7.68(d， J = 8Hz, 2H); 13C NMR (CDC13， Me4Si) S 49.71， 54.80, 104.70， 114.05， 116.16， 119.63， 122.56, 126.17, 127.44, 127.72， 128.27， 128.48, 128.72， 135.16， 136.15, 137.21, 143.62, 145.55.丽RS calcd for C22H19NO 313.1467, found 313.1476.
Ph的合成
权利要求
1. 一种N-取代-2-亚苄基-3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪类化合物，其特征在于结构为其中，R1为C1-20的烷基、苄基或烯丙基；Ar为苯基、取代苯基、萘基或蒽基。
2.如权利要求1所述的AA-取代-2-亚苄基-3,4-二氢苯并[l，4]噁嗪类化合物的 制备方法，其特征在于在氮气保护下，将邻位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺、取 代芳基炔和多聚甲醛溶解于有机溶剂，在铜盐和有机碱的环境中升温至B(TC， 反应8-20小时，再加入KOH、 EtOH禾tlH20，于8(TC反应9-12小时，经分离提 纯后得A^-取代-2-亚苄基-3，4-二氢苯并[l,4]噁嗪衍类化合物；其中，邻位4-甲基 苯磺酸酯取代苯胺取代芳基炔多聚甲醛铜盐有机碱的摩尔比为 l:(l-1.5):(l-3):(0.1-0.2):(0-3);铜盐为Cul、 CuCN、 CuBr、 CuCl、三氟甲基磺酸 铜或者乙酸铜种的任意一种；有机碱为Et3N或者苯胺；有机溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二苯醚或者二甲亚砜(DMSO)中的一种或 一种以上的混合物。
全文摘要
本发明涉及N-取代-2-亚苄基-3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪类化合物及合成方法，属有机化合物及合成的技术领域。该化合物的制备方法为以邻位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺类化合物、取代芳基炔和多聚甲醛为原料，以铜盐为催化剂，合成N-取代-2-亚苄基-3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪类化合物。该方法有原料简单易得，后处理简便、催化剂廉价和高收率的优点。
文档编号C07D265/36GK101440070SQ200810042868
公开日2009年5月27日 申请日期2008年9月12日 优先权日2008年9月12日
发明者俊 刘, 徐晓冰, 李艳忠, 梁淋峰, 王二捐 申请人:华东师范大学