制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及糖化合物领域，具体涉及一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺。半乳糖在醋酐和催化剂，2-巯基苯并噻唑作用下制备苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖在氢氧化钾和氯化苄作用下制备得到苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖。苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖在N-溴代丁二酰亚胺作用下制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖。本发明方法通过三步反应法合成2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖，有效地提高了产品的纯度和得率；操作简单，原料易得，节约了操作成本和物料。
【专利说明】制备2, 3, 4, 6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺
[0001]【技术领域】
本发明涉及糖化合物领域，具体涉及一种制备2，3，4，6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺。
[0002]【背景技术】
2，3，4，6_四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖，又称2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖昔，英文名称:2，3, 4, 6-Tetra-0-benzyl-D-galactose, CAS 号:53081-25-7,分子式:C34H3606,
在现有技术中，一般采用半乳糖和甲醇制备半乳糖甲苷，然后由半乳糖甲苷制备四苄基半乳糖，然后用三苯基四氟硼酸碳脱去甲基。如Mild and Efficient ChemoselectiveDeprotection of Anomeric O-Methyl Glycosides with Trityl Tetrafluoroborate ,Journal of Organic Chemistry , 2008 , vol.73, # 15 p.5993 - 5995,上述方法催化剂三苯基四氟硼酸碳比较昂贵，成本太高，或者采用半乳糖进行乙酰化，然后制备对甲苯基硫代乙酰半乳糖，经过苄基化，N-溴代丁二酰亚胺脱去对甲苯硫酚，从而制备2，3，4，6_ 四-氧-苄基-D-批喃(型)半乳糖，如 Synthetic Iminosugar Derivatives asNew Potential Immunosuppressive Agents, Journal of Medicinal Chemistry, 2005 ,vol.48， # 11 p.3688 - 3691，这种方法中用到毒性比较强，气味比较大的对甲苯硫酚。
[0003]
【发明内容】
为了解决以上现有技术中2，3，4，6-四-氧-苄基-D-吡喃(型)半乳糖的制备中存在的成本比较高，收率比较低的现状，本发明提供了一种采用三步反应、操作简单、原料易得的制备2，3，4，6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺。
[0004]本发明是通过以下措施实现的:
制备2，3，4，6-四-氧-苄基-D-批喃半乳糖的工艺，包括以下步骤:a)室温加入醋酐和催化剂，在10-15°C分8批加入半乳糖，反应完成后，加入2-巯基苯并噻唑，加热至50-60°C ;经过后处理得到苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。
[0005]b)将氢氧化钾和苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到氯化苄中加热至回流反应完成，反应完成后降温，经过后处理得到苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖。
[0006]c) 将苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖加到丙酮中溶解，加入水，搅拌室温中加入N-溴代丁二酰亚胺，搅拌0.5小时，反应完成经过后处理得到2，3，4，6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖。
[0007]所述的工艺，所述醋酐:催化剂:半乳糖:2_巯基苯并噻唑的摩尔比为6.5: 2:1: 1.2
所述的工艺，苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖:氯化苄:氢氧化钾的摩尔比为1:10-15:4-8。
[0008]所述的工艺，苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1-1.3。[0009]所述的工艺，催化剂包括氯化锌、氯化铁、氯化锆或氯化铝。
[0010]所述的工艺，步骤a中，反应时间为24-30小时，步骤b中，反应时间为4_7小时。[0011 ] 所述的工艺，步骤a中后处理为淬灭，萃取，水洗，浓缩，加入有机溶剂结晶。
[0012]所述的工艺，步骤b中后处理为用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经过3次水洗，浓缩至干，加入混合溶剂析晶。
[0013]所述的工艺，步骤c中后处理为后加入5%的碳酸钠溶液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，分出有机相，经过浓缩，加入混合溶剂析晶。
[0014]所述的工艺，步骤a中，所述有机溶剂为叔丁基甲基醚、甲醇或乙醇。
[0015]所述的工艺，步骤b中，混合溶剂为摩尔比为2:4-6的叔丁基甲基醚和异己烷的混和溶剂。
[0016]所述的工艺，步骤c中，混合溶剂为摩尔比为2:2-3的叔丁基甲基醚和异己烷的混和溶剂。
[0017]有益效果:本发明工艺采用不同的反应体系，包括反应原料，处理方法等，仅通过3步反应得到产品，有效地提高了产品的纯度和得率；操作简单，原料易得，节约了操作成本和物料。
【具体实施方式】
[0018]为了进一步的了解本发明，下面结合具体实施例对本方案的过程进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步的说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
`[0019]实施例1 6.5:2:1: 1.2
a)室温加入65mol醋酐和20mol氯化铝，在10_15°C分8批加入IOmol半乳糖，反应完成后，加入12mol 2-巯基苯并噻唑，加热至50-60°C ;经过后处理得到8.9mol苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。
[0020]b)将44.5mol氢氧化钾和8.9mol苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到106.8mol氯化苄中加热至回流，反应完成后降温，经过后处理得到8.25mol苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖。
[0021]c)将8.25mol苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖加到40mol丙酮中溶解，加入20mol水，搅拌室温中加入9.6mol N-溴代丁二酰亚胺，搅拌0.5小时，反应完成经过后处理得到
7.33mol2, 3，4，6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖，收率为73.3%。
[0022]步骤a中后处理为滴加IOOmol的0_5°C的水搅拌2小时，用50mol的乙酸乙酯萃取萃取水层，分出有机相用IOOmol水洗涤有机相，分出有机相浓缩，加入IOmol叔丁基甲基醚结晶，过滤，干燥。
[0023]步骤b中后处理为向反应体系中加入50mol水，搅拌30分钟，用50mol的乙酸乙酯萃取萃取水层，分出有机相用50mol水洗涤有机相，洗涤三次，分出有机相浓缩，浓缩至干，加入2mol的叔丁基甲基醚和4mol异己烷的析晶，过滤，干燥。
[0024]步骤c中后处理为后加入30mol 5%的碳酸钠溶液，分出有机层,水层用30mol乙酸乙酯萃取，分出有机相，合并有机相，用05mol的水洗涤，分出有机相浓缩，加入2mol的叔丁基甲基醚和3mol异己烷的析晶，过滤，干燥对照实施例a)室温加入6mol醋酐和2mol氯化锌，在10_15°C分8批加入Imol半乳糖，反应完成后,加入1.2mol对甲苯硫酹,加热至50-60°C;经过后处理得到0.75mol对甲苯基硫代乙酰
半乳糖。
[0025]b)将3mol氢氧化钾和0.75mol对甲苯基硫代乙酰半乳糖加到7.5mol氯化节中加热至回流，反应完成后降温，经过后处理得到0.71mol对甲苯基硫代四苄基半乳糖。
[0026]c) 0.7ImoI对甲苯基硫代四苄基半乳糖加到4mol丙酮中溶解，加入2mol水，搅拌室温中加入0.94mol N-溴代丁二酰亚胺，搅拌0.5小时，反应完成经过后处理得到
0.62mol2, 3，4，6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖，收率为62%。
【权利要求】
1.一种制备2，3，4，6-四-氧-苄基-D-批喃半乳糖的工艺，其特征是包括以下步骤:a)室温下在反应容器内加入醋酐和催化剂，在10_15°C分8批加入半乳糖，反应完成后，加入2-巯基苯并噻唑，加热至50-60°C ;经过后处理得到苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖； b)将氢氧化钾和苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到氯化苄中加热至回流反应完成，反应完成后降温，经过后处理得到苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖； c)将苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖加到丙酮中溶解，加入水，搅拌室温中加入N-溴代丁二酰亚胺，搅拌0.5小时，反应完成经过后处理得到2，3，4，6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖； 所述步骤a中醋酐:催化剂:半乳糖:2_巯基苯并噻唑的摩尔比为6.5: 2:1:1.2。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤b中苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖:氯化苄:氢氧化钾的摩尔比为1:10-15:4-8。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤c中苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1-1.3。
4.根据权利要求1所述的工艺，所述的工艺，催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化锆和氯化铝中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤a中，反应时间为24-30小时，步骤b中，反应时间为4-7小时。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤a中后处理为淬灭，萃取，水洗，浓缩，加入有机溶剂结晶。
7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤b中后处理为用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经过3次水洗，浓缩至干，加入混合溶剂析晶。
8.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤c中后处理为后加入5%的碳酸钠溶液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，分出有机相，经过浓缩，加入混合溶剂析晶。
9.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于步骤c中，混合溶剂为摩尔比为2:2-3的叔丁基甲基醚和异己烷的混和溶剂。
【文档编号】C07H15/18GK103694287SQ201310670880
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】孟庆文, 孔令华, 张恩选, 赵海峰, 张雷, 索晨苏 申请人:济南卡博唐生物科技有限公司