专利名称：2,3－二取代环戊酮衍生物,其制备方法及其药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及2,3-二取代环戊酮衍生物，其制备方法及其药物应用，特别是在新的神经元分化促进剂方面的应用。
背景技术：
有文献说明(《年龄(Age)》，第8卷，第19页(1985))，由于神经生长因子(以下称为“NGF”)具有延长神经凸和调节产生神经递质的活性，所以，在体外NGF表现出对老年动物的神经细胞有再生活性。另一方面，已知PC12细胞(它是通过克隆一种鼠肾上腺髓质的棕色细胞产生的细胞株)是通过加入NGF停止繁殖而诱发的，而且倾向于向有神经凸的交感神经类细胞的分化。由于NGF具有这些活性，因此，最近几年它作为抗痴呆药物组合物已经引起人们的关注。对这些细胞研究表明，除了NGF之外，成纤维细胞生长因子或白介素6等也能诱导神经凸的生长。另外，最近的研究还表明，小分子物质SUTAROSUPORIN也能诱导神经凸的延长(《神经化学(Neurochemistry)》，第26卷，pp.200-220(1987))。
由于上述SUTAROSUPORIN是不同于NGF的小分子物质，因此可预见对其药物应用的开发。但是，由于其毒性较大，所以目前还无法利用。
近来，已经发现链霉菌属微生物NK175203(FERM BP-4372)产生的生理活性物质NK175203具有诱导神经凸延长的活性(WO95/31992)。
由于生理活性物质NK175203(以下称为“cystacyclin”)是毒性较小的小分子化合物，因此，可考虑将其开发成药物。但由于它是由微生物产生的，所以其产量很低。因此，需要开发一种通过化学合成得到具有低毒性和具有促进诱导神经凸的强活性小分子化合物的方法。
发明公开基于对cystacyclin及其衍生物结构分析的各项研究结果，本发明人发现，环戊酮衍生物需要在环戊酮环上至少有一个取代的低级烷基作为取代基以使其具有促进神经分化的活性。根据活性优选的化合物是在环戊酮环上有一个取代的低级烷基，而在其邻位有另一个取代基的环戊酮衍生物。本发明人还发现，更优选的化合物是下面通式(Ⅰ)所示2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，并由此完成本发明。
本发明涉及2-取代的低级烷基-3-取代的环戊酮衍生物或其可药用盐，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
更具体地，本发明涉及下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物，
其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6个碳原子的取代的或未取代的烃基，整个烃基的分子量为15-400，如果烃基是环状基团，则环上可以有1或2个杂原子，及Z是羧基或其衍生的基团，有1-4个碳原子的取代的或未取代的脂族烃基。
本发明提供了一种具有加速分化神经元活性的新化合物。有两个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以是光学活性物质或非光学活性物质，但本发明化合物优选光学活性物质。
此外，本发明提供了含有上述化合物并可用作神经元分化促进剂的药物组合物。
本发明化合物具有分化神经元活性，并且可被用作抗痴呆剂，神经元保护剂，由糖尿病和其它疾病引起的末梢神经病的治疗剂，因此本发明提供了治疗这些疾病的药剂和方法。
而且，本发明具体涉及下列发明(1)本发明涉及含有除(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧乙基)甲硫基]-3-氧-1-环戊烷羧酸(cystacyclin)外的作为活性成分的具有加速分化神经元活性的下面通式(Ⅰ)的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的药物组合物，
其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6个碳原子的取代的或未取代的烃基，整个烃基的分子量为15-400，如果烃基是环状基团，则环上可以有1或2个杂原子，及Z是羧基或其衍生的基团，有1-4个碳原子的取代的或未取代的脂族烃基，而且，本发明涉及含有活性成分和可药用载体的药物组合物。
(2)本发明涉及含有(除cystacyclin外)在上面(1)中所述作为活性成分的通式(Ⅰ)的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的神经元分化促进剂。
而且，本发明涉及在上面(1)中用作神经元分化促进剂的药物组合物。
(3)本发明涉及上面(1)或(2)中所述药物组合物或神经元分化促进剂，其中2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的特征在于上面(1)的通式(Ⅰ)中的有1-6个碳原子的烃基Y是[1]可以被1-3个取代基取代的有1-6个碳原子的烷基，或[2]可以被1-3个取代基取代的吡啶基或嘧啶基，各取代基选自下列基团(ⅰ)羧基或其衍生基团，(ⅱ)氨基或其衍生基团，及(ⅲ)羟基或其衍生基团。
(4)本发明涉及含有在上面(3)中所述作为活性成分的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的神经元分化促进剂，或涉及进一步含有可药用载体的药物组合物，其中
(A)上面(1)中所述通式(Ⅰ)的Y中的各取代基是(ⅰ)羧基或其衍生基团，表示为-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是H或含有1-6个碳原子的烃基；R3和R4分别是H，含有1-6个碳原子的烷基或含有1-20个碳原子的酰基，它们可以有一个或多个取代基，(ⅱ)氨基或其衍生基团，表示为-NR5R6；R5和R6分别是H，含有1-6个碳原子的烷基或含有1-20个碳原子的酰基，或(ⅲ)羟基或其衍生基团，表示为-OR7；R7是H，含有1-6个碳原子的烃基或含有1-20个碳原子的酰基，它们可以有一个或多个取代基；及(B)上面(1)中所述通式(Ⅰ)中的羧基或其衍生基团Z，表示为-COR8或-CH2OR9；R8独立地与R1相同；R9是H，含有1-6个碳原子的烷基或含有1-20个碳原子的酰基。
(5)本发明涉及含有作为活性成分的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的神经元分化促进剂，或涉及进一步含有可药用载体的药物组合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中Y中含有1-6个碳原子的烃基[1]被取代的含有1-6个碳原子的烷基，或[2]被取代的吡啶基或嘧啶基，并且至少有一个取代基选自下列基团(ⅰ)羧基或含有1-6个碳原子的烷氧羰基，(ⅱ)氨基或酰氨基，及(ⅲ)羟基或含有1-6个碳原子的烷氧基，并且，如果取代基的数量为两个以上，各取代基可以相同或不同，以及Z是羧基，含有1-6个碳原子的烷氧羰基，羟甲基或含有1-20个碳原子的酰氧基甲基。
(6)本发明涉及含有作为活性成分的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的神经元分化促进剂，或涉及进一步含有可药用载体的药物组合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中X是O,S,SO或SO2；及Y中含有1-6个碳原子的烃基是有一个或两个取代基且含有1-4个碳原子的烷基，各取代基选自下列基团(ⅰ)羧基或烷氧羰基，
(ⅱ)氨基或酰氨基，及(ⅲ)羟基或烷氧基，如果有两个取代基，这些取代基可以相同或不同，以及Z是羧基，烷氧羰基，羟甲基或酰氧基甲基。
(7)本发明涉及含有作为活性成分的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的神经元分化促进剂，或涉及进一步含有上面(5)中所述的可药用载体的药物组合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中X是S,O或SO；及Y是2-羧基-2-氨基(或酰氨基)-乙基，2-烷氧羰基(或烯氧基羰基)-2-氨乙基，2-烷氧羰基(或烯氧基羰基)-2-酰氨基乙基，2,3-二羟丙基，2-羟乙基或2-氨基(或酰氨基)乙基；及Z是羟甲基或酰氧基甲基。
(8)本发明涉及含有作为活性成分的2,3-二取代环戊酮衍生物(除cyclacyclin外)或其可药用盐的神经元分化促进剂，或涉及进一步含有可药用载体的药物组合物，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中，(Ⅰ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OH，(Ⅳ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅴ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-[3-(COOCH3)-吡啶-2-基]以及Z是-CH2OH，(Ⅶ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅷ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅸ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOH，
(Ⅹ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅺ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅻ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOH，或(ⅩⅢ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OH。
(9)本发明涉及下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，
其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6个碳原子的取代的或未取代的烃基，整个烃基的分子量为15-400，如果烃基是环状基团，则环上可以有1或2个杂原子，及Z是羧基或其衍生的基团，有1-4个碳原子的取代的或未取代的脂族烃基，只是当-X-Y是-S-Ph时，Z不是具有1-6个碳原子的未取代烃基或醛基；当-X-Y是-SO-Ph或-SO2-Ph时，Z不是-COOCH3或-CN，当-X-Y是-SO-Ph或-SO2-CH3时，Z不是-COOCH3，而且，通式(Ⅰ)代表的化合物不是(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸(cystacyclin)。
(10)本发明涉及2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中，X是O,S,SO或SO2，Y中有1-6个碳原子的烃基是(a)取代的或未取代的及饱和或不饱和的脂族烃基，或(b)含有一个包括N原子在内的6员环的取代或未取代芳香烃基，及Z是羧基或其衍生的基团，或者是含有1-4个碳原子的取代的或未取代的脂族烃基(条件是当-X-Y是-SO2CH3时，Z代表除-COOCH3以外的基团，且不包括cystacyclin)。
(11)本发明涉及上面(9)中所述的2,3-二取代环戊酮衍生物(cystacyclin除外)或其可药用盐，其中X是O或S。
(12)本发明涉及2,3-二取代环戊酮衍生物(cystacyclin除外)或其可药用盐，其中，如上面(9)中所述的有1-6个碳原子的烃基Y是[1]被取代的有1-6个碳原子的烷基，或[2]被取代的吡啶基或嘧啶基，而且，有1-3个取代基，烷基上的取代基选自下列基团(ⅰ)羧基或其衍生物，(ⅱ)氨基或其衍生物，及(ⅲ)羟基或其衍生物，在吡啶基或嘧啶基上的取代基是低级烷基，或是上述烷基上的取代基，以及Z是羧基或其衍生物。
(13)本发明涉及2,3-二取代环戊酮衍生物(cystacyclin除外)或其可药用盐，其中，上面(11)中所述Y的取代基中(ⅰ)羧基或其衍生基团，表示为-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是H或有1-6个碳原子的烃基；R3或R4分别是H，有1-6个碳原子的烷基或有1-20个碳原子的酰基，(ⅱ)氨基或其衍生基团，表示为-NR5R6；R5或R6分别是H，有1-6个碳原子的烷基或有1-20个碳原子的酰基，或(ⅲ)羟基衍生基团，表示为-OR7；R7是有1-6个碳原子的烃基或有1-6个碳原子的酰基；及在Z中由羧基衍生的基团，表示为-COR8或-CHOR9；R8独立地与R1相同；R9是H，有1-6个碳原子的烷基或有1-20个碳原子的酰基。
(14)本发明涉及上面(12)中所述的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中，在上面(12)所述的Y中，取代基至少是选自下列基团之一
(ⅰ)羧基或有1-6个碳原子的烷氧羰基，(ⅱ)氨基或酰氨基，及(ⅲ)羟基或有1-6个碳原子的烷氧基，如果有两个以上取代基，这些取代基可以相同或不同，以及Z是羧基，有1-6个碳原子的烷氧羰基，羟甲基或有1-20个碳原子的酰氧基甲基。
(15)本发明涉及2,3-二取代环戊酮衍生物(除cyclacyclin外)或其可药用盐，其中，在上面(1)中所述的通式(Ⅰ)中，(Ⅰ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-CH2OH，(Ⅳ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅴ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-OH以及Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-(3-COOCH3)-吡啶基以及Z是-CH2OH，(Ⅶ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅷ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅸ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOH，(Ⅹ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅺ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOCH3，(Ⅻ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3以及Z是-COOH，或(ⅩⅢ)表示为-CH2-X-Y的基团是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH以及Z是-CH2OH。
(16)本发明涉及下面通式(Ⅰa)代表的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的制备方法，
(其中X2是S,O或NH；Y和Z定义如上)，特征是在通式(Ⅱ)所示的2-羟甲基-3-取代的环戊酮中将2-羟甲基的反应性衍生物
(其中Z’与Z相同，当Z’有官能团时，如果需要，可以将该官能团保护起来)(如果需要，可以保护1-羰基)(这里仅指反应性衍生物)与通式(Ⅲ)所示化合物反应，HX2-Y(Ⅲ)(其中X2和Y定义如上)，如果必要，除去保护基。
(17)本发明涉及制备(15)中化合物的方法，其特征在于反应在惰性有机溶剂中在0℃到溶剂的沸点温度之间进行。
(18)本发明涉及上面(15)所述2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的制备方法，其中，反应性衍生物是示于下面通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)的3-取代的-2-亚甲基环戊酮衍生物，
(其中R10是有1-10个碳原子的烃基；Z’与Z相同，如果需要官能团被保护)。
(19)本发明涉及(1R,2S)-2-[((2R)-2-保护的或未保护的氨基-2-羧乙基)甲硫基1-3-氧-1-环戊烷羧酸或其烷基酯或其可药用盐，特征是N-保护的-L-半胱氨酸与通式(Ⅻ)所示(2S,3R)-3-羧基-2-磺酰基甲基-环戊酮衍生物或其盐或其烷基酯反应，
(其中R10是可被取代的有1-9个碳原子烃基，如果该基团是被取代的，则取代基可以是一个，或者是两个或多个下列基团的结合卤原子，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，有1-9个碳原子的烷氧羰基和芳基，如果取代基是官能团，则这些取代基可以被保护)，或与通式(Ⅴ’)所示2-亚甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸或其盐或其烷基酯反应，
如果需要，除去保护基。
(20)本发明涉及下面通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)所示的3-取代的-2-亚甲基环戊酮衍生物或其可药用盐，
(其中R10是有1-10个碳原子的烃基；Z’与Z相同，条件是如果需要官能团被保护)，只是通式(Ⅴ)中的Z’是COOH或COOCH3，通式(Ⅵ)中的Z，是COOH或COOCH3且R10是甲基或苯基。
(21)本发明涉及下面通式(Ⅺ)所示的(2S,3R)-3-保护的羟甲基-2-甲硫基环戊酮衍生物或其盐，
(其中R11是羟基的保护基，R10定义如上)。
(22)本发明涉及神经元分化促进剂或药物组合物，其特征是它含有作为活性成分的环戊酮衍生物或其可药用盐，在环戊酮的环上至少有一个作为取代基的取代的低级烷基，而且该衍生物有加速神经元分化的活性。实现本发明的最佳方式用于本发明的表述“加速神经元分化的活性”指通过下述试验方法对PC12细胞表现延长神经类神经凸的活性。
在环戊酮环上至少有一个作为取代基的取代的低级烷基的本发明环戊酮衍生物，如果其具有加速神经元分化的活性，则其取代基的数量，取代基的种类和在所说低级烷基上的取代基的种类不受限制。
取代基的数量一般两个和多个为宜，取代位置在环戊酮环上的2或3位为宜。对环戊酮环上所述取代的低级烷基的取代位置没有具体限制，优选的取代位置是环戊酮环的2位。
所说取代的低级烷基中的低级烷基是可从有1-6个碳原子的饱和或不饱和，直链或支链烃上除去至少两个氢原子的基团，例如，亚甲基，亚乙基，1,2-亚丙基，1,3-亚丙基等，其中亚甲基较为合适。所说取代的低级烷基中的取代基最好是能表示为Y-X-的取代基(其中Y和X定义如上)。
如果环戊酮衍生物在环戊酮环的2位有所说的取代的低级烷基作为取代基，则环戊酮衍生物最好在3位上也有取代基。优选Z基团(定义如上)作为3位的取代基。
本发明所用术语“烃基”指从饱和或不饱和烃(如果是环状烃，其中可以含有一个或多个杂原子)上去掉一个氢原子后剩下的基团。
处于上位概念的一些基团，例如，烃基，脂族烃基，烷基，烯基，芳香环基团，酰基，氨基，烷基氨基，酰氨基，烷氧基和烷氧羰基等在本发明中使用的基团，除非有特别说明，否则它们都包括未取代的基团本身和有一个或多个取代基的(取代的)基团。
在上述通式(Ⅰ)中用Y表示的具有1-6个碳原子且整个分子量在15和400之间的取代的或未取代的烃基可以是链状或环状，饱和或不饱和的。如果是环状烃基，环上可以有氧，氮，硫等杂原子。尽管烃基可以是取代的或未取代的，但从生理活性的角度来看最好是含有一个或多个取代基的烃基。
如果烃基是未取代的脂族烃基，则它可以是直链，支链，饱和，不饱和或环状的。有1-6个碳原子的链状或环状烃基的例子有(1)烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，2-甲基-丁基和己基等，(2)烯基，如乙烯基和烯丙基等，及
(3)环烷基，如环戊基，环己基和哌啶基等。
一般优选链状的烃基。作为取代的脂族烃基的实例，为被1-4个，优选1-3个，更优选1-2个取代基取代的基团，这些取代基为上述未取代的烷基，烯基或环状基团。对这些取代基没有特殊限制，只要它们不使本发明化合物丧失生理活性即可。Y代表的基团包括取代基在内的整个分子量不超过400，优选不超过300，更优选不超过150。
这些取代基的实例有(ⅰ)羧基及其衍生基团，(ⅱ)氨基及其衍生基团，(ⅲ)羟基及其衍生基团，及(ⅳ)卤原子等。
上述(ⅰ)中从羧基衍生的基团包括(1)通过还原羧基得到的醛基，及(2)例如，经过酯化或酰胺化羧基和腈基得到的基团，所述腈基由酰氨基进一步氧化得到。
适合作为上述取代基的羧基和羧基衍生基团用-COR1表示，其中R1是通式-OR2(其中R2是可被取代的有1-6个碳原子的烃基)表示的烷氧基或通式-NR3R4(其中R3和R4分别为氢原子，可被取代的有1-6个碳原子的烷基，或可被取代的有1-20个碳原子的酰基)表示的取代的或未被取代的氨基。R2表示的可有一个或多个取代基的有1-6个碳原子的烃基与上述Y所代表的基团相同。
R3和R4表示的有1-6个碳原子的烷基与上面脂族烃基中定义的相同。R3和R4表示的有1-20个碳原子的酰基包括乙酰基，一-，二-或三卤代乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，庚酰基，十七酰基，苯甲酰基和卤代苯甲酰基等。有1-20个碳原子连在羰基上的烃基可以是直链，支链或环状的，并且可以是取代的烃基。在这些基团中优选有1-6个碳原子的酰基，更优选有1-3个碳原子的酰基，最优选乙酰基。取代基可与上面脂族烃基中定义的相同。
上面(ⅱ)中所述氨基或氨基衍生的基团包括(1)氨基，或通式-NR5R6表示的一或二取代氨基(其中R5和R6可以相同或不同，分别为氢原子，可被取代的有1-6个碳原子的烷基，或可被取代的有1-20个碳原子的酰基)，及(2)通过氧化氨基得到的硝基。
R5和R6的具体实例与上述R3和R4中所述的相同。
上述(ⅲ)中从羟基衍生的基团包括，例如，经过烷基化或酰基化羟基得到的基团。这种基团的实例可用通式-OR7表示(其中R7是可被取代的有1-6个碳原子的烷基，或可被取代的有1-20个碳原子的酰基)。对于R7表示的烃基或酰基，可以选择与上面Y定义相同的那些基团。
卤原子包括氯，氟和溴等。
在那些有1-6个碳原子的脂族烃基中的取代基的具体实例有羧基，有1-4个碳原子的烷氧羰基，氨基，有1-4个碳原子的酰氨基，卤素取代的有1-4个碳原子的酰氨基和羟基。就酰氨基而言，优选乙酰氨基和三氟乙酰氨基等。就烷氧羰基而言，优选甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和烯丙氧羰基等。
如果有1-6个碳原子的烃基是芳香烃的话，则通常可以是碳环或杂环芳香烃，例如，有5或6个碳原子的不饱和环烃。这种烃的实例有苯基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基和吡咯基等。它们可以含有一个或多个取代基。这些取代基的实例为有1-6个碳原子的脂族烃基和与上述Y中所用取代基相同的基团。
优选Y代表的基团是有1-4个碳原子并含有一个或两个取代基的烷基。该取代基选自(ⅰ)羧基或烷氧羰基，(ⅱ)氨基或酰氨基，及(ⅲ)羟基或烷氧基。
如果烷基中有两个取代基，则它们可以彼此相同或不同。至于这些基团中所述的“烷基”和“酰基”，其定义如上。烷氧基的实例为有1-6个碳原子的饱和或不饱和基团，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基和烯丙氧基等，优选其中有1-4个碳原子的烷氧基。
Y所代表的基团的优选实例如下2-羧乙基，2-羟乙基，2-氨基乙基，2-乙酰基-氨基乙基，3-羟丙基，3-羧丙基，3-甲氧羰基丙基，2-羧基-2-乙酰氨基乙基，2-羧基-2-氨基乙基，2-羧基-2-三氟乙酰基氨基乙基，2-羧基-2-十五酰氨基乙基，2-甲氧羰基-2-乙酰氨基乙基，2-乙氧羰基-2-乙酰氨基乙基，2-丙氧羰基-2-乙酰氨基乙基，2-烯丙氧羰基-2-乙酰氨基乙基和2,3-二羟基丙基。
通式(Ⅰ)中优选的X是S,O,SO或SO2，一般最优选S或O。
通式(Ⅰ)中优选的-X-Y基团为可以有一个或两个取代基的有1-4个碳原子的烷硫基，可以有一个或两个取代基的有1-4个碳原子的烷基磺酰基，可以有一个或两个取代基的有1-4个碳原子的烷氧基，可以有一个或两个取代基的有1-4个碳原子的烷基氨基，及环上有一个或两个取代基的吡啶硫基和环上有一个或两个取代基的嘧啶硫基。这些基团中更优选有2或3个碳原子并有一个或两个下列取代基的烷硫基或烷氧基(1)羟基，(2)(C1-C4)烷氧基，(3)氨基，(4)(C1-C4)酰氨基，(5)羧基，及(6)(C1-C4)烷氧羰基。
这些基团中更优选的实例有2-(羧基或有1-3个碳原子的烷氧羰基)-2-(氨基或乙酰氨基)-乙硫基或乙氧基和2-(氨基或乙酰氨基)-乙硫基或-乙氧基，2-羟基-乙硫基或-乙氧基，及2,3-二羟基-丙硫基或-丙氧基。
通式(Ⅰ)中Z表示的羧基或其衍生基团的实例为上面Y中所述的取代基，以及-CH2OR9所代表的基团(其中R9为氢原子，可被取代的有1-6个碳原子的烷基，或可被取代的有1-20个碳原子的酰基)。Z表示的有1-4个碳原子的取代或未取代的脂族烃基的实例是上面Y中所述有1-4个碳原子的烃基。
优选的Z是-COR8或-CH2OR9表示的独立与R1的基团，其中R8定义同R1,R9定义如上。
更优选的Z是羧基，烷氧羰基，羟甲基和酰氧基甲基。这些基团中所用术语“烷氧基”和“酰基”与前述烷氧基和酰基定义相同。在上述Z的实例中，更优选羧基，羟甲基和有1-3个碳原子的酰氧基甲基。
本发明通式(Ⅰ)表示的具有代表性的化合物为下列化合物(Ⅰ)至(ⅩⅥ)。本发明化合物不限于这些代表性化合物。
(Ⅰ)3-乙酰氧基甲基-2-[(2,3-二羟基丙基)硫代甲基]-环戊酮(Ⅱ)3-乙酰氧基甲基-2-[(2-乙酰氨基-2-羧乙基)硫代甲基]-环戊酮(Ⅲ)2-[(2-乙酰氨基-2-羧乙基)硫代甲基]-3-羟甲基环戊酮(Ⅳ)3-乙酰氧基甲基-2-[(2-乙酰氨基乙基)硫代甲基]-环戊酮(Ⅴ)3-乙酰氧基甲基-2-[(2-羟基乙基)硫代甲基]-环戊酮(Ⅵ)3-羟甲基-2-[(3-甲氧羰基吡啶-2-基)硫代甲基]-环戊酮(Ⅶ)2-[(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸(Ⅷ)2-[(2-乙酰氨基-2-烯丙氧羰基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸(Ⅸ)2-[(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸(Ⅹ)2-[(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基环戊酮(Ⅺ)2-[(2-乙酰氨基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基环戊酮(Ⅻ)2-[(2-乙酰氨基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸(ⅩⅢ)2-[2,3-二(羧丙基)氧甲基]-3-羟甲基环戊酮(ⅩⅣ)2-[N-(2-乙酰氨基-2-羧乙基)氨基甲基]-3-羟甲基环戊酮(ⅩⅤ)2-[(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基环戊酮
(ⅩⅥ)3-羟甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)硫代甲基]-环戊酮(Ⅰ’)(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2RS)-(2,3-二羟基丙基)硫代甲基]-环戊酮上述具有代表性的化合物示于下面表1，用通式(Ⅰ)表示。其中，Ac代表乙酰基，Me代表甲基。
表1No.XY Z(Ⅰ)SCH2CH(OH)CH2OH CH2OAc(Ⅱ)SCH2CH(NHAc)COOH CH2OAc(Ⅲ)SCH2CH(NHAc)COOH CH2OH(Ⅳ)SCH2CH2NHAc CH2OAc(Ⅴ)SCH2CH2OH CH2OAc(Ⅵ)S3-甲氧羰基吡啶-2-基 CH2OH(Ⅶ)SCH2CH(NHAc)COOMeCOOH(Ⅷ)SCH2CH(NHAc)COOCH2CH=CH2COOH(Ⅸ)SCH2CH(NHAc)COOH COOH(Ⅹ)SCH2CH(NHAc)COOH COOMe(Ⅺ)SCH2CH2NHAc COOMe(Ⅻ)SCH2CH2NHAc COOH(ⅩⅢ) OCH2CH(OH)CH2OH CH2OH(ⅩⅣ) NH CH2CH(NHAc)COOH CH2OH(ⅩⅤ) SCH2CH(NHAc)COOMeCOOMe(ⅩⅥ) S6-甲基嘧啶-2-基 CH2OAc本发明化合物在环戊酮环及其取代基中含有一个或多个不对称的碳原子。因此，本发明化合物还具有光学活性物质和外消旋物质的性质。本发明化合物适于用作光学活性物质。在本说明书中不对称碳原子的构型用R或S表示。
本发明式(Ⅰ)中的X为S,O或NH的化合物可以通过下面通式(Ⅲ)代表的化合物HX2-Y(Ⅲ)(其中X2为S,O或NH,Y定义如上)与通式(Ⅱ)代表的2-羟甲基-3-取代的环戊酮(如果需要，可将其1位的羰基保护起来)中的2-羟甲基反应性衍生物反应得到，
(其中Z’的含义同Z，条件是当该基团含有官能团时，如果需要，该官能团可以被保护)(以下称为反应性衍生物)，并可任意除去保护基。如果通式(Ⅲ)化合物HX2-Y含有不对称碳原子，则可用其光学活性物质得到相应的光学活性化合物。
能够缩合两种化合物的任何方法都可用于该反应。反应一般在惰性有机溶剂中在温和条件下，如-10℃到溶剂的沸点温度，优选0-90℃之间进行。如果通式(Ⅲ)化合物是硫醇化合物，则反应温度在10-50℃更适宜。通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物的反应可以等摩尔量进行。实际上，在反应中使用过量的通式(Ⅲ)化合物(例如，对于每摩尔通式(Ⅱ)化合物使用1-2摩尔式(Ⅲ)化合物)。
通式(Ⅰ)中X为SO或SO2的化合物可以通过用常规方法氧化X为S的化合物使S转化成SO或SO2得到。
上述反应性衍生物的优选实例是下列通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物。
(其中，R10是取代的或未取代的有1-10个碳原子的烃基，如烷基，烯基或芳基。如果取代基是官能团，则如果需要，可用保护基将其保护。Z’的定义如上)。
用R10表示的有1-10个碳原子的烃基不受特殊限制，条件是形成了离去基团，例如，上述Y中选用的实例都可不加改变地使用。有1-10个碳原子的未取代的烷基实例有甲基，乙基，异丙基，叔丁基和戊基等。取代的烷基中的取代基可以是上述烃基中所列举的任何取代基。其实例有卤原子，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，或有1-9个碳原子的烷氧羰基，及芳基。这些基团既可以单独也可以两个和多个结合的形式存在。如果取代基是官能团，则官能团可用保护基保护。芳基和烯基也可以作为R10代表的有1-10个碳原子的烃基。例如，对甲基苯基等可以作为取代的芳基。
表示为R10的有1-10个碳原子的烃基的优选实例为甲基，乙基，2,3-异亚丙基-二氧基丙基和对甲基苯基。
如果Z’是羟甲基等，则羟基的保护基是有1-20个碳原子的酰基和有1-6个碳原子的烷基甲硅烷基。偶尔也可用有1-6个碳原子的烷基或取代的或未取代的苄基等。三甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基都是优选的烷基甲硅烷基。
上述羟基的所有保护基都可以用作羟基之外的官能团如羧基等的保护基。对于氨基，除烷基甲硅烷基之外所有的保护基都可以使用。本说明书中所用术语“酰基”还包括烷氧羰基，如丁氧羰基或苄氧羰基，除非另加说明。
通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)和(Ⅶ)代表的化合物的实例列举如下，例如，(a)2,3-二(乙酰氧基甲基)环戊酮(b)3-乙酰氧基甲基-1-亚甲基环戊酮(c)2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰基甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸(d)2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰基甲基]-3-甲氧羰基环戊酮(e)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1,1-乙烯基二氧基-2-甲磺酰氧基甲基环戊酮(f)2-亚甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸(g)3-甲氧羰基-2-亚甲基环戊酮化合物(a)和(b)可制备如下。
通过乙酰化2,3-二(羟甲基)环戊酮可以得到化合物(a)，用碱或象三乙胺这样的强碱胺处理化合物(a)可以很容易地制备化合物(b)。
起始原料，即2,3-二(羟甲基)环戊酮是文献中己知的原料，并可以根据JP-A-05-1044所述方法或其必要的改进方法制备。
光学异构体(2S,3R)-2,3-二(羟甲基)环戊酮可以用光学拆分的色谱等方法对非光学活性的物质进行光学拆分得到。而且，(2S,3R)形式的酰基保护的化合物也可以用JP-A-08-231469所公开的方法得到。
化合物(c)和(d)可制备如下。
可以在1当量碱存在下通过化合物(a)与硫代甘油反应生成化合物(Ⅱ)，然后将化合物(Ⅱ)的两个羟基转化成异亚丙基得到化合物(a-1)。接着用碱处理化合物(a-1)除去乙酰基，进而得到化合物(a-2)。将化合物(a-2)的硫化物氧化成砜可以得到化合物(a-3)。通过氧化化合物(a-3)的3位的羟甲基可以制备化合物(c)。酯化化合物(c)的羧酸可以制备化合物(d)。
化合物(e)可制备如下。结构式中，Ac代表乙酰基，TBDMS代表叔丁基二甲基甲硅烷基。
先用常规缩酮方法将化合物(a)转化成缩酮，得到化合物(a-4)，并皂化乙酰氧基，得到二醇化合物(a-5)。对化合物(a-5)进行一-甲硅烷基化，得到3位被甲硅烷基化的化合物(a-6-1)与2位被甲硅烷基化的化合物(a-6-2)的混合物。如果将该混合物直接酰基化，则产生化合物(a-7-1)与化合物(a-7-2)的混合物。用色谱法可将化合物(a-7-1)与化合物(a-7-2)的混合物分离成单一的化合物。如此分离出化合物(a-7-1)。然后将所得化合物(a-7-1)皂化，分离出化合物(a-6-1)。通过甲磺酰基化所得化合物(a-6-1)的羟基可制备化合物(e)。
通过用常规方法除去化合物(a-7-2)的Ac基，并用常规方法将所得羟甲基氧化成羧基，除去TBDMS，然后甲磺酰基化所得化合物的羟基，就可制成Z’是羧基的通式(Ⅶ)化合物。
用诸如氢氧化钠等碱水解化合物(c)和(d)可得到化合物(f)和(g)。
不仅是上述化合物(a)-(g)，通式(Ⅳ)-(Ⅶ)化合物也可适当根据上述制备化合物(a)-(g)的方法制成。
下面将更具体地描述通式(Ⅰ)代表的化合物的制备。
(1)X为S的通式(Ⅰ)化合物的制备方法通过将通式(Ⅷ)代表的巯基化合物HS-Y(Ⅷ)(其中，Y定义如上)与上述反应性衍生物，优选通式(Ⅳ),(Ⅴ)或(Ⅵ)代表的化合物，在水，醇类溶剂如甲醇，乙醇或丙醇，水溶性溶剂如丙酮，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，或上述溶剂的混合物中，优选在水-甲醇混合溶剂，水-丙酮混合溶剂或水-甲醇-丙酮混合溶剂中，并加入碱如碱金属氢氧化物或弱酸的碱金属盐，如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠，在约-10℃到溶剂的沸点温度，优选0-50℃之间反应，如果需要，可除去保护基，制成X为S的化合物。
通式(Ⅷ)表示的化合物是有上述取代基Y的硫醇。更具体地讲，是有1-6，优选2-4个碳原子的取代或未取代的脂肪烃硫醇化合物，或有4-6个碳原子的取代或未取代芳香烃(任意含有一个或两个杂原子)硫醇化合物。优选实例是含有2-4个碳原子并有1或2个取代基的烷基硫醇。取代基的实例有羟基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，氨基，一-或二-取代的氨基，即氨基的一个或两个氢原子被烷基或酰基取代。如果需要，可将这些取代基保护起来。对于低级烷氧基，选择有1-6，优选约1-4个碳原子的饱和或不饱和的烷氧基。总之，烷基或酰基中碳原子的数量约为1-16。
通式(Ⅷ)表示的化合物的典型实例包括乙硫醇，丙硫醇，丁硫醇，巯基乙醇，3-巯基丙醇，α-硫代甘油，甲氧基乙硫醇，巯基乙酸，巯基丙酸，甲氧羰基乙硫醇，氨基乙硫醇，3-氨基丙硫醇，乙酰氨基乙硫醇，甲基氨基乙硫醇，1-乙酰氨基-2-巯基丙酸(N-乙酰基半胱氨酸)，2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙硫醇(N-乙酰基半胱氨酸甲酯)，2-乙酰氨基-2-烯丙氧羰基乙硫醇(N-乙酰基半胱氨酸烯丙酯)，3-甲氧羰基-2-巯基吡啶等。
(2)X为SO或SO2的通式(Ⅰ)化合物的制备方法用常规方法氧化用上述方法得到的X为S的通式(Ⅰ)化合物可得到所说化合物。
例如，在惰性溶剂中，例如，在二氯甲烷等卤化烃溶剂中，用诸如间氯过苯甲酸等氧化剂氧化X为S的化合物，可得到X为SO2的化合物。在水溶性溶剂如乙酸中用过氧化氢处理X为S的化合物可得到X为SO的化合物。
虽然对反应温度没有特别限制，但反应-般在约-20-50℃，优选-5-10℃进行。如果官能团是被保护的，则如果需要可除去保护基的保护。
(3)X为O的通式(Ⅰ)化合物的制备方法-般，在惰性溶剂中，用通式(Ⅸ)表示的醇HO-Y(Ⅸ)(其中，Y定义如上)(在将该醇转化成醇化物之后)缩合通式(Ⅶ)代表的1,1-亚乙基二氧基-3-保护的羟甲基-或保护的羧基-2-烷基磺酰氧基甲基环戊酮，如果需要，再除去保护基，得到X为O的通式(Ⅰ)化合物。
至于惰性溶剂，一般可用无反应性基团如羟基的取代或未取代的烃溶剂。也可以使用芳香溶剂，如苯，甲苯和二甲苯等，优选苯。反应通常在0℃到溶剂的沸点温度之间，优选20-90℃之间进行。
上述通式(Ⅸ)醇的醇化物可以通过常规方法，例如，在上述反应溶剂中，让该醇与碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾反应很容易地得到。
通式(Ⅸ)代表的醇的实例有有1-6个碳原子的取代或未取代的醇。它们可以是饱和或不饱和脂肪或芳香醇。取代的醇中的取代基可以是上面关于巯基化合物所列举的任何取代基。
通式(Ⅸ)表示的醇的典型代表有甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇，丙二醇，甘油，3-酰氨基丙醇和2-酰氨基-2-羧乙基醇。
(4) X为NH的通式(Ⅰ)化合物的制备方法类似上面(3)所述方法，在惰性溶剂中使通式(Ⅶ)代表的反应性衍生物与通式(Ⅹ)表示的胺H2N-Y(Ⅹ)(其中，Y定义如上)反应，如果需要，可加热回流并除去保护基，可得到化合物。X为NH的通式(Ⅰ)所述化合物。
作为通式(Ⅹ)代表的胺的实例，可以是含有有1-6个碳原子的取代或未取代烃基的胺。它们可以是饱和或不饱和脂肪或芳香胺。取代基可以是上面关于巯基化合物所列举的任何取代基。而且，将上述作为通式(Ⅸ)的醇的实例的化合物中的OH换成NH2也可以使用。
用上述方法得到的通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代的环戊酮衍生物的2位和3位上取代基的构型既可以是顺式也可以是反式。一般优选反式。如果这种环戊酮衍生物与酸或碱形成盐，则这种情况也适合于该盐。如果通式(Ⅰ)化合物形成水合物，也包括该水合物。
如果要从无光学活性化合物得到光学活性化合物，可采用用于光学拆分的色谱法对无光学活性的化合物进行光学拆分，得到光学活性化合物。光学拆分过程可以作为最后的步骤或中间步骤进行。
可用光学活性原料按照下面将要描述的cystacyclin合成方法并加以必要的改进合成所说光学化合物。
cystacyclin及其中间体的合成方法如下(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保护的或未保护氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸或其可药用盐(如果氨基的保护基是乙酰基，就是cystacyclin)可以合成如下任意保护下面通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保护的羟基-甲基-2-硫代甲基环戊酮衍生物或其盐，
(其中，R11是羟基的保护基，R10定义如上)，然后，有选择地除去3位上保护的羟甲基的保护基，接着，将2位的硫代甲基氧化成磺酰甲基，之后，将3位的羟甲基氧化成羧基，得到下面通式(Ⅻ)表示的(2S,3R)-3-羧基-2-磺酰甲基环戊酮衍生物或其盐，
(其中，R10定义如上)，用N-保护的-L-半胱氨酸与所得衍生物或其盐反应，最后，任意除去保护基。
上述通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保护的羟基甲基-2-硫代甲基环戊酮衍生物或其盐合成如下在惰性溶剂，例如，水，醇类溶剂如甲醇，乙醇或丙醇，水溶性溶剂如丙酮，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，或它们的混合溶剂中，优选在水-丙酮混合溶剂中，在碱，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂，或碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠存在下，最好在温和条件下，例如在0℃到溶剂的沸点温度，优选0-50℃之间，加入1当量氢氧化钠，通过搅拌通式(ⅩⅢ)表示的(2S,3R)-2-酰氧基甲基-3-保护的羟基甲基环戊酮
(其中，R11是羟基的保护基且R11’是有1-10个碳原子的酰基，它们可以彼此相同或不同)和通式(ⅩⅣ)表示的巯基化合物，HS-R10(ⅩⅣ)(其中，R10定义如上)，形成(2S,3R)-3-保护的羟基甲基-2-硫代甲基环戊酮衍生物或其盐。浓缩所得反应溶液，然后用Sephadex或硅胶色谱等方法纯化所得浓缩物，分离出通式(Ⅺ)表示的化合物。
通式(ⅩⅢ)表示的(2S,3R)-2-酰氧基甲基-3-保护的羟基甲基环戊酮的实例有(2S,3R)-2,3-二(乙酰氧基甲基)环戊酮，(2S,3R)-2,3-二(丙氧基甲基)环戊酮和(2S,3R)-2,3-二(苄氧羰基氧基甲基)环戊酮。
通式(ⅩⅣ)表示的巯基化合物的实例有丙硫醇，α-硫代甘油，巯基乙醇，2-氨基-乙硫醇和2-羧乙基硫醇。
上述通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保护的羟基甲基-2-硫代甲基环戊酮衍生物的实例包括下列环戊酮衍生物1．(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2RS)-2,3-二羟丙基-硫代甲基]环戊酮2．(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2-乙酰氨基)乙硫基甲基]环戊酮3．(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧乙基)硫代甲基]环戊酮4．(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2-羟乙基)硫代甲基]环戊酮5．(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2-羧乙基)硫代甲基]环戊酮下面将更具体地说明用通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保护的羟甲基-2-硫代甲基环戊酮衍生物合成(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保护的或未保护的氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸(当氨基的保护基是乙酰基时为cystacyclin)或其可药用盐的方法。
如果需要，上述通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保护的羟甲基-2-硫代甲基环戊酮衍生物的官能团被保护，而且，在3位被保护的羟甲基被选择性地除去保护基。可根据保护基的种类用常规方法除去保护基。例如，如果保护基是酰基，则可用酸或碱在诸如甲醇或丙酮这样的水溶性溶剂中进行水解，然后，将2位的硫代甲基氧化成亚砜甲基或磺酰甲基，得到对应于通式(Ⅺ)的(2S,3R)-3-羟甲基-2-亚砜或磺酰甲基环戊酮衍生物或其盐。用常规方法在适当有机溶剂中将(2S,3R)-3-羟甲基-2-亚砜或磺酰甲基环戊酮衍生物的羟甲基氧化成羧基，例如，在丙酮溶剂中用Jones试剂等进行铬酸氧化反应，或在四氯化碳，乙腈和水的混合溶剂中在偏高碘酸钠(NaIO4)存在下进行钌氧化反应，得到上述通式(Ⅻ)表示的(2S,3R)-3-羧基-2-亚砜或磺酰甲基环戊酮衍生物。
然后，将该衍生物与N-保护的-L-半胱氨酸反应，并任意除去保护基，得到所要的(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保护的或未保护的氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸或其可药用盐。
任何广泛使用的酰基等都可用作氨基的保护基。
具体来说，cystacyclin可按下面合成路线所示进行合成。
如果本发明化合物被用作神经元分化促进剂，则它可以注射剂，口服剂，栓剂等形式给药，既可以单独给药，也可以与药用添加剂如赋形剂或载体形成混合物后给药。任何可药用并经常使用的药用添加剂都可以使用，究竟使用哪种添加剂合适取决于给药途径和给药方式等。可用的液体载体有，例如，水，醇类，动物或植物油，以及合成的油。可用的固体载体有，例如，糖类，如单糖，寡糖或多糖。
对于注射剂，一般要求使用生理盐水溶液，各种缓冲液，糖如葡萄糖溶液，肌醇和甘露糖醇等，或二醇类物质，如乙二醇，丙二醇和聚乙二醇。
也可以将本发明化合物在给药前与赋形剂如糖，例如，肌醇，甘露糖醇，葡萄糖，甘露糖，麦芽糖或蔗糖，或者氨基酸如苯基丙氨酸一起溶解于适当用于注射的溶剂中(例如，静脉内给药可用的液体为灭菌水，生理盐水溶液，葡萄糖溶液，电解液或氨基酸溶液)。
尽管本化合物在药物中的含量可根据药物的不同而变化，但通常其含量为0.1-100％(重量)，优选1-98％(重量)。对于注射给药，活性成分的含量通常为0.1-30％(重量)，优选1-10％(重量)。如果是口服给药，本化合物将与上述固体或液体载体一起制成片剂，囊剂，粉剂等。这些组合物通常含有5-100％(重量)，优选25-98％(重量)的活性成分。
给药剂量取决于患者的年龄，体重和病情，以及治疗的目的等。如果是胃肠外给药，治疗剂量通常为1-200mg/kg/天；如果是口服给药，治疗剂量通常为2-500mg/kg/天。
本发明所有化合物的特点是低毒性，如果是连续给药，也只显现少量的累积毒性。如果给-只小鼠以500mg/kg的剂量腹膜内给药-次，本发明化合物没有表现出产生毒性症状。
下面的试验实施例将给出本发明通式(Ⅰ)的2,3-二取代的环戊酮衍生物的生理活性。试验实施例-本发明化合物延长PC12细胞神经凸的活性根据Green等人[Ann.Rev.Neurosi.,Vol.3,pp.353(1980)]所述方法通过形态变化对本发明化合物进行分析。
在Dulbecco修饰的Eagle培养基(其中含有10％胎牛血清和10％马血清)中，以10000细胞/ml的比例接种PC12细胞，并在37℃和5％CO2条件下用胶原包裹的96孔多孔盘培养过夜。在培养物中加入化合物样品，然后放置-天。放置结束时用显微镜观察培养物以测定形态变化。
各化合物产生PC12细胞神经凸延长效果的最小有效剂量(MED,μg/ml)的试验结果示于下面表2。
表2产生PC12细胞神经凸延长效果的最小有效剂量化合物编号 MED(ug/ml)Ⅰ 0.39Ⅱ 0.39Ⅲ 0.78Ⅳ 0.39Ⅴ 0.78Ⅵ 0.20Ⅶ 1.56Ⅷ 1.56Ⅸ 3.13Ⅹ 0.39Ⅺ 0.39Ⅻ 1.56ⅩⅢ 0.78实施例下列实施例用来具体描述本发明，它们不构成对本发明范围的限制。
实施例1 反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2,3-二羟基丙基)硫代甲基]环戊酮[化合物(Ⅰ)]的制备(1)反-2,3-二(乙酰氧基甲基)环戊酮[化合物(a)]的制备将反-2,3-二(羟甲基)环戊酮(3.70g,25.7mmol)溶解于无水吡啶(20ml)中，并加入冷乙酸酐(20ml)。在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液。将剩余物加到水(100ml)中，并用乙酸乙酯(70ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(250ml，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到化合物(a)(4.89g,21.4mmol，产率83.4％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.56-1.78(1H,m),2.03(3H,m),2.08(3H,s),2.04-2.31(3H,m),2.35-2.55(2H,m),4.14-4.26(2H,m),4.27-4.43(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:229(M+H)+通过保护反-2,3-二(甲氧羰基)环戊酮[W.L.White,P.B.Anzeveno和F.Tohnson,J.Org.Chem.,47,2379(1982)]的酮基，然后用常规方法还原为羟甲基，并除去酮基的保护基，可以得到原料反-2,3-二(羟甲基)环戊酮。
保护酮基的方法是，例如，在溶于甲醇中的0.05当量对甲苯磺酸的存在下用2当量原甲酸甲酯将酮基转化成缩酮。还原羟甲基的方法是，例如，冰冷却条件下用含2当量氢化铝锂的无水乙醚进行还原。在室温下用含盐酸的丙酮可以除去酮基的保护基。
(2)反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2,3-二羟基丙基)硫代甲基]环戊酮[化合物(Ⅰ)]的制备将反-2,3-二(乙酰氧基甲基)环戊酮[化合物(a)](18.72g,81.8mmol)的丙酮(160ml)溶液加到α-硫代甘油(8.7g,81.8mmol)中，并在室温下搅拌20分钟。减压浓缩反应溶液，得到剩余物。将剩余物溶解于甲醇，并加入硅胶(100g)，然后减压干燥。干燥的剩余物经硅胶柱色谱纯化(300ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1,5∶1)，得到目标化合物(Ⅰ)(21.88g,79.27mmol，产率96.8％)。
1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.56-1.79(1H,m),2.07(3H,s),2.10-2.96(9H,m),3.56-3.60(2H,m),3.66-3.78(1H,m),4.21-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:277(M+H)+
实施例2另一种制备化合物(Ⅰ)的方法(1)反-3-(乙酰氧基)甲基-2-亚甲基-环戊酮[化合物(b)]的制备将反-2,3-二(乙酰氧基甲基)-环戊酮[化合物(a)](2350mg,10.3mmol)溶解于四氢呋喃(25ml)中，向溶液中加入三乙胺(2.87ml)，并回流1小时。减压浓缩反应溶液。在溶液中加水(20ml)，并用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(40ml，己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到化合物(b)(1575mg,9.37mmol，产率91％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:1.48-1.81(1H,m),2.10(3H,s),2.16-2.73(3H,m),2.73-3.40(1H,m),4.00-4.31(2H,m),5.34(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,d,J=3Hz)MS(FAB,POS)m/z:169(M+H)+(2)化合物(Ⅰ)的制备将3-乙酰氧基甲基-2-亚甲基-环戊酮[化合物(b)](1780mg,10.59mmol)的丙酮(50ml)溶液加到α-硫代甘油(1122mg,10.59mmol)中，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液。剩余物经Sephadex LH-20纯化(300ml，甲醇)，得到化合物(Ⅰ)(1569mg,5.68mmol，产率53.6％)。
实施例3反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅱ)]的制备将反-2,3-二(乙酰氧基甲基)-环戊酮[化合物(a)](205mg,0.899mmol)的丙酮(7.2ml)溶液加到N-乙酰基-L-半胱氨酸(147mg,0.899mmol)中，然后加入1N氢氧化钠(1.8ml)，并在室温搅拌15分钟。浓缩反应溶液。剩余物经Sephadex LH-20纯化(11.80％甲醇水溶液)，得到化合物(Ⅱ)(276mg，产率86.9％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.50-1.80(1H,m),1.59-2.60(5H,m),2.00(3H,s),2.07(3H,s),2.73-3.10(4H,m),4.16-4.28(2H,m),4.29-4.38(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:331(M-H)-
实施例4反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2-乙酰氨基-乙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅳ)]的制备将反-2,3-二(乙酰氧基甲基)-环戊酮[化合物(a)](205mg,0.898mmol)溶解于丙酮(7.2ml)溶液中，加入N-乙酰基-L-半胱胺(113mg,0.948mmol)和1N氢氧化钠(0.9ml)，然后在室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液。剩余物经Sephadex LH-20纯化(11.80％甲醇水溶液)，得到目标化合物(Ⅳ)(250mg，产率98.0％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.51-1.81(1H,m),2.00(3H,s),2.09(3H,s),2.05-2.31(3H,m),2.32-2.60(2H,m),2.61-2.75(2H,m),2.78-3.05(2H,m),3.38-3.62(2H,m),4.08-4.35(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:288(M+H)+实施例5反-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-羟甲基-环戊酮[化合物(Ⅲ)]的制备将反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅱ)](24mg,0.072mmol)溶解于甲醇(0.6ml)中，并在冰冷却条件下加入1N氢氧化钠，然后搅拌3小时。用1N盐酸将反应溶液调至pH7.0，并向其中加入硅胶(100mg)，然后浓缩至干。剩余物经硅胶柱色谱纯化(15ml，丁醇∶乙酸∶水=10∶1∶1)，得到化合物(Ⅲ)(14.7mg，产率69.4％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.55-1.81(1H,m),2.08(3H,s),2.08-2.61(5H,m),2.85-3.18(4H,m),3.58-3.90(2H,m),4.56-4.69(1H,m)实施例6反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2-羟基乙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅴ)]的制备向反-3-乙酰氧基甲基-2-亚甲基-环戊酮[化合物(b)](31mg,0.184mmol)中加入丙酮(1ml)，甲醇(1ml)和巯基乙醇(0.018ml)，并在室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(20ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到化合物(Ⅴ)(22mg,0.089mmol，产率48.6％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:1.40-1.98(1H,m),1.98(3H,s),2.02-2.51(5H,m),2.52-2.95(4H,m),3.67(2H,m),4.01-4.18(2H,m)实施例7反-3-羟甲基-2-[(3-甲氧羰基-吡啶-2-基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅵ)]的制备将3-乙酰氧基甲基-2-亚甲基-环戊酮[化合物(b)](60mg,0.357mmol)溶解于丙酮(1ml)，并加入3-甲氧羰基-2-巯基吡啶(60mg,0.357mmol)的甲醇(2ml)溶液，然后在室下温搅拌15小时。浓缩反应溶液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(20ml，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到浓缩物(85mg，产率70.8％)。将所得浓缩物(5mg)溶解于甲醇(1.5ml)中，加入浓盐酸(0.5ml)，然后在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到化合物(Ⅵ)(9.3mg，产率70.8％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:1.52-2.20(1H,m),2.18-2.70(5H,m),3.33-3.66(3H,m),3.70-4.10(1H,m),3.91(3H,s),7.08(1H,dd,J=5.0Hz,8.0Hz),8.20(1H,dd,J=2.1Hz,8.0Hz),8.54(1H,dd,J=2.1Hz,8.0Hz)实施例8反-2-[(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(Ⅶ)]的制备(1)反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2,3-异亚丙基二氧基-丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-1)]的制备将反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2,3-二羟基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅰ)](21.9g,79.27mmol)溶解于无水丙酮(120ml)中，并在冰冷却下加入对甲苯磺酸(1.4g)和二甲氧基丙烷(29.4ml)，然后在室温搅拌30分钟。在反应溶液中加入水(140ml)和乙酸乙酯(280ml)。用饱和碳酸钠将水相调至pH7.0，然后用乙酸乙酯(280ml)萃取两次。用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到化合物(a-l)(23.34g,73.87mmol，产率93.2％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.35(3H,s),1.42(3H,s),1.50-1.76(1H,m),2.08(3H,m),2.10-2.96(9H,m),3.65-3.74(1H,m),4.05-4.18(2H,m),4.18-4.29(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:317(M+H)+(2)反-3-羟甲基-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-2)]的制备将上述(1)所得反-3-乙酰氧基甲基-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-1)](1097mg,3.47mmol)溶解于甲醇(20ml)中，并在冰冷却下加入1N氢氧化钠溶液(3.47ml)，然后在室温搅拌15分钟。冰冷却条件下用1N盐酸将溶液调至pH7.0，然后减压浓缩，得到剩余物。在剩余物中加水(3ml)，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(50ml，氯仿∶甲醇=30∶1)，得到化合物(a-2)(739mg,2.69mmol，产率77.5％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.35(3H,s),1.43(3H,s),1.58-1.81(1H,m),2.00-2.81(9H,m),3.02-3.11(1H,dd,J=3.5,13.2 Hz),3.64-3.73(1H,m),3.76-3.91(2H,m),4.06-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:275(M+H)+(3)反-3-羟甲基-2-[(2,3-异亚丙基二氧基-丙基)磺酰甲基]-环戊酮[化合物(a-3)]的制备将上述(2)所得反-3-羟甲基-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-2)](5140mg,18.76mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，并在冰冷却下加入溶于二氯甲烷(80ml)的间氯过苯甲酸(纯度80％,8093mg,37.32mmol)，然后在室温下搅拌2小时。过滤反应溶液，在滤液中加入20％亚硫酸氢钠溶液(6ml)，饱和碳酸钠溶液(6ml)和水(50ml)并搅拌，然后分离二氯甲烷相。用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱分离(160ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到化合物(a-3)(4610mg,15.06mmol，产率80.3％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.46(3H,s),1.73-1.92(1H,m),1.98-2.73(6H,m),3.10-3.49(3H,m),3.68-4.08(4H,m),4.16-4.24(1H,dd,J=6.14.7.42Hz),4.56-4.68(1H,m)MS(FAB,POS)m/z:307(M+H)+(4)反-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c)]的制备将上述(3)所得反-3-羟甲基-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-环戊酮[化合物(a-3)](2630mg,8.59mmol)溶解于丙酮(150ml)中，并加入Jones试剂直到溶液变成橙色。在冰冷却的同时向反应溶液中加入2-丙醇直到溶液变成绿色。减压浓缩溶液。向剩余物中加水(60ml)，用二氯甲烷(100ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(40ml)洗涤二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到化合物(c)(1948mg,6.08mmol，产率70.8％)。该产物无需进-步纯化即可用于下步反应。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.43(1.5H,s),1.47(1.5H,s),2.02(1H,m),2.22-2.65(3H,m),2.94-3.32(3H,m),3.32-3.84(4H,m),4.19(1H,m),4.40(1H,brs),4.59(1H,m)MS(ESI,NEG)m/z:319(M-H)-(5)反-2-[(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(Ⅶ)]的制备将上述(4)所得反-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c)](261mg,0.81mmol)和N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(144.5mg,0.81mmol)溶解于丙酮(8ml)和甲醇(2ml)中，并加入1N氢氧化钠溶液(1.62ml)和水(4ml)，然后在室温搅拌1.5小时。浓缩溶液，向剩余物中加水(3ml)，并用1N盐酸将溶液调至pH2.0，然后用二氯甲烷(4ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(80ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到目标化合物。将该化合物溶解于甲醇(10ml)中并加水(3ml)，用1N氢氧化钠调节至pH6.8，然后浓缩至干，得到化合物(Ⅶ)的钠盐(208.2mg，产率75.8％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.75-1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.05-2.60(3H,m),2.65-3.25(6H,m),3.72(3H,s),4.52-4.66(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:316(m-H)-实施例9反-2-[(2-乙酰氨基-2-烯丙氧羰基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(Ⅷ)]的制备将反-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c)](228.6mg,0.714mmol)和N-乙酰基-L-半胱氨酸烯丙酯(145mg,0.714mmol)溶解于丙酮(5ml)中，并加入1N氢氧化钠溶液(1.42ml)，然后在室温搅拌1小时。浓缩反应溶液，向剩余物中加水(3ml)，并用1N盐酸将溶液调至pH 2.5，然后用乙酸乙酯(3ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(50ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到化合物(Ⅷ)(95mg，产率38.4％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.93-2.18(1H,m),2.08(1.5H,s),2.11(1.5H,s),2.20-2.68(3H,m),2.69-3.18(6H,m),4,63-4.69(2H,m),4.80-4.94(1H,m),5.23-5.44(2H,m),5.81-6.04(1H,m),6.78(0.5H,d,J=6.9Hz),6.90(0.5H,d,J=6.9Hz),9.00(1H,brs)MS(ESI,NEG)m/z；342(M-H)-实施例10反-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(Ⅸ)]的制备将反-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c)](1366mg,4.268mmol)的丙酮溶液(51ml)加到N-乙酰基-L-半胱氨酸(695mg,4.268mmol)的1N氢氧化钠溶液(12.8ml)中，然后在室温搅拌2小时。浓缩反应溶液，然后用Sephadex LH-20(11.80％的甲醇水溶液)，得到化合物(Ⅸ)的二钠盐(1185mg，产率80.0％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.74-1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.06-2.61(3H,m),2.62-3.07(6H,m),4.30(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:302(M-H)-实施例11反-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-环戊酮[化合物(Ⅹ)]的制备(1)反-2-[2,3-异亚丙基二氧基丙基-磺酰甲基]-3-甲氧羰基-环戊酮[化合物(d)]的制备将反-2-[(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c)](160mg,0.5mmol)溶解于甲醇(15ml)中，并加入二氮杂一甲烷的醚溶液直到反应溶液变成黄色。减压浓缩溶液，得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(15ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到化合物(d)(148mg,0.443mmol，产率88.6％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.43(1.5H,s),1.46(1.5H,s),1.90-2.09(1H,m),2.20-2.65(3H,m),2.90-3.24(3H,m),3.27-3.89(4H,m),3.77(3H,s),4.18(1H,m),4.57(1H,m)(2)反-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-环戊酮[化合物(Ⅹ)]的制备将反-2-[2,3-异亚丙基二氧基丙基-磺酰甲基]-3-甲氧羰基-环戊酮[化合物(d)](64mg,0.191mmol)溶解于丙酮(2ml)中，并加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(31.2mg,0.191mmol)的1N氢氧化钠溶液(0.191ml)，然后在室温搅拌1小时。浓缩溶液，然后用Sephadex LH-20(250ml,80％的甲醇水溶液)，得到化合物(Ⅹ)的钠盐(60mg，产率92.1％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.82-2.06(1H,m),1.86(3H,s),2.00(3H,s),2.16-2.58(3H,m),2.62-3.20(6H,m),3.72(3H,s),4.30(1H,m)MS(ESI,NEG)m/z:316(M-H)-实施例12反-2-[(2-乙酰氨基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-环戊酮[化合物(Ⅺ)]的制备采用实施例11相同方法，但用N-乙酰氨基-乙基硫醇代替实施例11中的N-乙酰基-L-半胱氨酸，得到化合物(Ⅺ)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.89-2.08(1H,m),2.00(3H,s),2.09-2.43(3H,m),2.45-2.83(4H,m),2.88-3.12(2H,m),3.36-3.49(2H,m),3.78(3H,s),6.15(1H,brs)MS(FAB,POS)m/z:274(M+H)+实施例13反-2-[(2-乙酰氨基乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(Ⅻ)]的制备将反-2-[(2-乙酰氨基)乙硫基]甲基-3-甲氧羰基-环戊酮[化合物(Ⅺ)](60mg,0.219mmol)溶解于甲醇(3ml)中，并加入3N盐酸(2ml)，在室温搅拌8小时，然后在10℃搅拌15小时。用1N氢氧化钠调节反应溶液至pH7.0，然后浓缩至干。剩余物经硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到化合物(Ⅻ)(20mg)。
1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.86-2.10(1H,m),1.94(3H,s),2.10-2.52(3H,m),2.60-3.18(2H,m),3.28-3.37(2H,m)MS(FAB,NEG)m/z:258(M-H)-
实施例14反-2-[(2,3-二羟基丙基)氧基甲基]-3-羟甲基-环戊酮[化合物(ⅩⅢ)]的制备(1)反-2,3-二(乙酰氧基甲基)-1,1-亚乙基二氧基-环戊烷[化合物(a-4)]和反-2,3-二(羟甲基)-1,1-亚乙基二氧基-环戊烷[化合物(a-5)]的制备将反-2,3-二(乙酰氧基甲基)-环戊酮[化合物(a)](4980mg,21.4mmol)溶解于无水苯(30ml)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1062mg)和乙二醇(2.8ml,42.8mmol)，并用连接于回流冷凝器的水分离装置回流。
浓缩反应溶液，然后在剩余物中加水(30ml)，并用乙酸乙酯(40ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到粗化合物(a-4)(5200mg)。将该粗产物溶解于甲醇(60ml)中，加入1N氢氧化钠(43ml)并搅拌10分钟，然后用0.1N盐酸中和。在所得溶液中加入硅胶(15g)，然后浓缩至干。剩余物经硅胶柱色谱纯化(200ml，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到化合物(a-5)(2902mg)。1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.20-1.43(1H,m),1.68-2.22(5H,m),3.38-3.80(6H,m),3.85-4.03(4H,m)(2)反-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-1,1-亚乙基二氧基-2-羟甲基-环戊烷[化合物(a-6-1)]和反-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-1,1-亚乙基二氧基-3-羟甲基-环戊烷[化合物(a-6-2)]；反-2-乙酰氧基甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-1,1-亚乙基二氧基-环戊烷[化合物(a-7-1)]和反-3-乙酰氧基甲基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-1,1-亚乙基二氧基-环戊酮[化合物(a-7-2)]的制备将用上述方法(1)所得化合物(a-5)(4300mg,24.15mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入咪唑(3641mg,50.7mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3641mg,24.15mmol)，并在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液至干。在剩余物中加水(100ml)，并用二氯甲烷(200ml)萃取两次。用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤二氯甲烷相，用硫酸钠干燥并浓缩，得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(230ml，己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到化合物(a-6-1)和化合物(a-6-2)的混合物(3450mg)。
将该混合物溶解于二氯甲烷(50ml)中，冰冷却的同时加入二甲氨基吡啶(144mg)，乙酸酐(1.33ml)和吡啶(1.97ml)，然后在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(300ml，己烷∶乙酸乙酯=4∶1-2∶1)，得到化合物(a-7-1)(2720mg,8.14mmol)和化合物(a-7-2)(884mg,3.02mmol)。
TLC(Rf，己烷∶乙酸乙酯=4∶1)化合物(a-7-1)=0.47,化合物(a-7-2)=0.56,1H-NMR〔(a-7-1),200MHz,CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.88(9H,s),1.38-1.51(1H,m),1.69-2.18(5H,m),2.03(3H,s),3.59(2H,m),3.89(4H,m),4.08-4.22(2H,m)(3)化合物(a-6-1)的分离和反-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-1,1-亚乙基二氧基-2-甲磺酰氧基甲基-环戊烷[化合物(e)]的制备将用上述方法(2)所得化合物(a-7-1)(2780mg,8.14mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入1N氢氧化钠(8.14ml)，并搅拌15分钟。冰冷却的同时用1N盐酸中和反应溶液，然后浓缩。在剩余物中加水(50ml)，用二氯甲烷(100ml)萃取两次。用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤二氯甲烷相，用硫酸钠干燥并浓缩至于，得到粗化合物(a-6-1)(2130mg，产率89.6％)。
冰冷却条件下将化合物(a-6-1)(278mg，0.95mmol)溶解于吡啶(50ml)中，加入甲磺酰氯(80μL,0.53mmol)，并搅拌1小时。浓缩反应溶液，然后加水(20ml)，再用二氯甲烷(20ml)萃取两次，用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤二氯甲烷相，用硫酸钠干燥并浓缩得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=60∶1)，得到化合物(e)(351mg，产率99.85％)。
1H-NMR(60MHz,CDCl3)δ:0.03(6H,s),0.19(9H,s),1.32-2.35(5H,m),2.98(3H,s),3.59(2H,m),3.75-3.89(4H,m),4.30(2H,m)
(4)反-2-[(2,3-二羟基丙基氧基)甲基]-3-羟甲基-环戊酮[化合物(ⅩⅢ)]的制备将反-2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-基-甲醇(65.6mg,0.497mmol)溶解于无水苯(15ml)中，加入氢化钠(60％纯度，49.7mg)，在室温下放置30分钟，然后在50℃加热10分钟。加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-l,l-亚乙基二氧基-2-甲磺酰氧基甲基-环戊烷[化合物(e)](230mg,0.497mmol)的无水苯(5ml)溶液，然后加热回流8小时。在冰浴中冷却反应溶液，加入乙酸乙酯(20ml)，乙醇(0.5ml)和水(20ml)，然后分离各相。乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，再用硫酸钠干燥并浓缩，得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(75ml，二氯甲烷∶甲醇=40∶1)，得到浓缩物(43mg)。
将浓缩物溶解于甲醇(3ml)中，加入对甲苯磺酸(10mg)，并在室温下搅拌15小时。浓缩反应溶液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到化合物(ⅩⅢ)(6.3mg)。
1H-NMR(60MHz CDCl3)δ:1.35-2.30(4H,m),3.30-4.80(11H,m)MS(FAB,POS)m/z:201(M+H-H2O)+实施例15反-2-[(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-1-环戊酮[化合物(ⅩⅤ)]的制备将3-甲氧羰基-2-亚甲基-环戊酮[化合物(g)](3.0mg,0.0195mmol)和N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(8.6mg,0.0487mmol)溶解于乙腈(50μL)中，并加入2,2-偶氮二异丁腈(0.1mg)，在80℃搅拌24小时。浓缩反应溶液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(10ml，乙酸乙酯)，得到目标化合物(4.0mg，产率61.9％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.83-3.18(10H,m),2.06(1.5H,s),2.08(1.5H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.78-4.90(1H,m),6.56-6.58(1H,m)MS(FAB,POS)m/z:332(M+H)+
实施例16反-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-氧-l-环戊烷羧酸[化合物(Ⅸ)]二钠盐的制备(1)在反-2-[(2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基)硫代甲基]-3-甲氧羰基-1-环戊酮[化合物(ⅩⅤ)](4mg,0.012mmol)中加入3N盐酸(1ml)，在室温下搅拌18小时。用1N氢氧化钠中和反应溶液，然后浓缩至干。剩余物用Sephadex LH-20纯化(20ml,80％甲醇水溶液)，得到目标化合物(Ⅸ)(1.8mg,0.0051mmol，产率43％)。
1H-NMR(200MHz,D2O)δ:1.74-1.95(1H,m),2.00(3H,s),2.06-2.61(3H,m),2.62-3.07(6H,m),4.30(1H,m)MS(FAB,NEG)m/z:302(M-H)-(2)将2-亚甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸溶解于甲醇，加入1当量氢氧化钠和N-乙酰基-半胱氨酸钠盐的水溶液。
用适当改进的实施例6的缩合方法可以得到目标化合物(Ⅸ)。
(3)将反-2-(2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c)]溶解于丙酮中，并加入2当量氢氧化钠。反应后得到2-亚甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸的钠盐[化合物(f)的钠盐]和(2,3-异亚丙基二氧基丙基)亚硫酸钠。
在反应溶液中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸和1当量氢氧化钠，得到反-2-[(2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(Ⅸ)]的二钠盐。
用色谱法确定2-亚甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(f)]的钠盐和(2,3-异亚丙基二氧基)丙基亚硫酸钠的形成。
柱Wakosil-Ⅱ5C 18AR(商标)，直径4.6，长度250mm展开溶剂甲醇∶水∶磷酸=75∶425∶1流量0.8ml/min.
保留时间
2-亚甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(f)]的钠盐约12.5分钟(2,3-异亚丙基)丙基磺酸钠约10.6分钟化合物(c)约14.4分钟实施例17 3-乙酰氧基甲基-2-[(6-甲基嘧啶-2-基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(ⅩⅥ)]的制备将3-乙酰氧基甲基-2-亚甲基-环戊酮[化合物(b)](41.5mg,0.247mmol)和2-巯基-6-甲基嘧啶(41mg,0.247mmol)溶解于甲醇(2ml)，丙酮(1ml)和水(1ml)中，并在室温下搅拌10小时。在反应溶液中加入硅胶(250mg)，然后浓缩至干。剩余物经柱色谱纯化(20ml，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到目标化合物3-乙酰氧基甲基-2-[(6-甲基嘧啶-2-基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(ⅩⅥ)](13mg，产率17.9％)。
1H-NMR(200HMz,CDCl3)δ:1.58-1.81(1H,m),2.03-2.56(5H,m),2.05(3H,s),2.45(3H,s),3.35-3.40(1H,dd,J=4.43,14.09Hz),3.61-3.74(1H,dd,J=4.43,14.09Hz),6.84(1H,d,J=5.13Hz),8.35(1H,d,J=5.13Hz)实施例18(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[((2RS)-2,3-二羟基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅱ’)]的制备在(2S,3R)-2,3-二(乙酰氧基甲基)-环戊酮[化合物(a’)](20.56g,90.17mmol)的丙酮溶液中加入α-硫代甘油(9.558g,90.17mmol)，然后加入甲醇(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(90.17ml)，并在室温下搅拌40分钟。加入1N盐酸将反应溶液调至pH7.0，然后减压浓缩得到剩余物。将剩余物溶解于甲醇(200ml)中，加入硅胶(120g)，将溶液浓缩至干。剩余物经硅胶柱色谱纯化(330ml，二氯甲烷∶甲醇=25∶1-5∶1)，得到目标化合物(22.06g，产率88.6％)。
1H-NMR(200MHz,CD3OD)δ:1.56-1.79(1H,m),2.07(3H,s),2.07(3H,s),2.10-2.16(9H,m),3.50-3.60(2H,m),3.66-3.78(1H,m),4.21-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:277(M+H)+实施例19(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2RS)-(2,3-异亚丙基二氧基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-1’)]的制备将(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[((2RS)-2,3-二羟基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(Ⅱ’)](22.06g,79.92mmol)溶解于无水丙酮(120ml)中，冰冷却的同时加入对甲苯磺酸(1.5g)和二甲氧基丙烷(29.46ml,240mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加水(150ml)和乙酸乙酯(300ml)。用饱和碳酸钠水溶液将水相调节至pH7.0然后用乙酸乙酯(300ml)萃取两次。用饱和氯化钠溶液(160ml)洗涤乙酸乙酯相，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物(a-1’)(24.00g，产率95.0％)。无需进-步纯化即可用于下步反应。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.35(3H,s),1.42(3H,s),1.51-1.76(1H,m),2.08(3H,s),2.10-2.96(9H,m),3.65-3.74(1H,m),4.05-4.18(1H,m),4.18-4.29(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:317(M+H)+实施例20(2S,3R)-3-羟甲基-2-[((2RS)-2,3-异亚丙基二氧基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-2’)]的制备将(2S,3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[((2RS)-2,3-异亚丙基-二氧基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-1’)](25.22g,79.81mmol)溶解于甲醇(253ml)中，在冰冷却的同时加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)，并在室温下搅拌18分钟。在冰冷却下用1N盐酸将反应溶液调至pH5.8，然后减压浓缩得到剩余物。在剩余物中加水(50ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取三次。用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(300ml，二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到化合物(a-2’)(18.67g，产率85.3％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.36(3H,s),1.43(3H,s),1.58-1.81(1H,m),2.00-2.82(9H,m),3.02-3.11(1H,dd,J=3.6Hz,13.2Hz),3.64-3.73(1H,m),3.76-3.91(2H,m),4.06-4.34(2H,m)MS(FAB,POS)m/z:275(M+H)+实施例21(2S,3R)-3-羟甲基-2-[((2RS)-2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-环戊酮[化合物(a-3’)]的制备将(2S,3R)-3-羟甲基-2-[((2RS)-2,3-异亚丙基-二氧基丙基)硫代甲基]-环戊酮[化合物(a-2’)](5.558g,20.28mmol)溶解于二氯甲烷(55ml)中，在冰冷却的同时加入间氯过苯甲酸(80％纯度，8.74g,40.56mmol)的二氯甲烷(50ml)，然后在室温下搅拌1小时。过滤反应溶液，在滤液中加入20％亚硫酸氢钠水溶液(6.48ml)，饱和碳酸钠水溶液(16.2ml)，再加水(50ml)，然后搅拌10分钟。分离混合溶液，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到剩余物。剩余物经硅胶柱色谱纯化(150ml，己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到化合物(a-3’)(5.798g，产率93.4％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,s),1.45(3H,s),1.68-1.92(1H,m),1.99-2.76(6H,m),3.10-3.50(3H,m),3.70-4.08(4H,m),4.10-4.24(1H,dd,J=6.14Hz,7.42Hz),4.56-4.68(1H,m)MS(FAB,POS)m/z:307(M+H)+实施例22(1R,2S)-2-[((2RS)-2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c’)]的制备将(2S,3R)-3-羟甲基-2-[((2RS)-2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-环戊酮[化合物(a-3’)](5.80g,18.94mmol)溶解于丙酮(320ml)中，加入Jones试剂直到反应溶液变成橙色，并搅拌。在混合物中加入2-丙醇直到反应溶液变成绿色。减压浓缩反应溶液以除去丙酮。在剩余物中加水(120ml)，并用二氯甲烷(200ml)萃取两次。用饱和氯化钠溶液(80ml)洗涤二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到化合物(c’)(4.59g，产率75.7％)。该化合物无需进一步纯化即可用于下步反应。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.43(1.5H,s),1.47(1.5H,s),2.02(1H,m),2.22-2.65(3H,m),2.94-3.32(3H,m),3.32-3.84(4H,m),4.19(1H,m),4.40(1H,brs),4.59(1H,m)MS(ESI,NEG)m/z:319(M-H)-实施例22(1R,2S)-2-[((2R)-2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)硫代甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(Ⅸ’)],(cystacyclin)的制备将(1R,2S)-2-[((2RS)-2,3-异亚丙基二氧基丙基)磺酰甲基]-3-氧-1-环戊烷羧酸[化合物(c’)](4.49g,14.04mmol)的丙酮(168ml)溶液加到N-乙酰基-L-半胱氨酸(2.28g,14.04mmol)的1N氢氧化钠水溶液(42.1ml)中，并加入水(15ml)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，剩余物用Sephadex LH-20(2.3L,80％的甲醇水溶液)纯化，得到化合物(Ⅸ’)的二钠盐(3.72g，产率82.2％)。
1H-NMR(化合物(Ⅸ＇)钠盐，200MHz,D2O)δ:1.75-1.93(1H,m),1.98(3H,s),2.08-2.57(3H,m)2.62-2.92(5H,m),2.97(1H,dd,J=4.4,13.6Hz),4.30(1H,dd,J=4.5,7.8Hz)13C-NMR(50MHz,D2O)δppm:226.9,185.2,179.9,176.6,57.5,56.0,52.6,40.8,37.9,33.6,28.0,24.8MS(FAB,POS)m/z:348(M+H)+
权利要求
1．一种药物组合物，含有下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐以及可药用载体，
其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是有1-6个碳原子的取代的或未取代的烃基，整个烃基的分子量为15-400，如果烃基是环状基团，则环上可以有1或2个杂原子，及Z是羧基，其衍生的基团，或具有1-4个碳原子的取代的或未取代的脂族烃基，上述化合物中不包括(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸(cystacyclin)。
2．权利要求1的药物组合物，其中所述组合物是神经元分化促进剂。
3．权利要求1或2的药物组合物，其中通式(Ⅰ)中的Y是至少具有一个下列取代基并含有1-6个碳原子的烷基，(ⅰ)羧基或其衍生基团，(ⅱ)氨基或其衍生基团，及(ⅲ)羟基或其衍生基团，或可以具有一个或多个取代基的吡啶基或嘧啶基。
4．权利要求3的药物组合物，其中通式(Ⅰ)中具有1-6个碳原子的烷基Y上的取代基是(ⅰ)羧基或其衍生基团，表示为-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是氢原子或具有1-6个碳原子的烃基；R3和R4分别是氢原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-20个碳原子的酰基，(ⅱ)氨基或其衍生基团，表示为-NR5R6；R5和R6分别是氢原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-20个碳原子的酰基，或(ⅲ)羟基或其衍生基团，表示为-OR7；R7是氢原子，具有1-6个碳原子的烃基或具有1-20个碳原子的酰基；及通式(Ⅰ)中的羧基或其衍生基团Z，表示为-COR8或-CH2OR9；R8独立地相同于R1；R9是氢原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-20个碳原子的酰基。
5．权利要求1-4之任-权利要求的药物组合物，其中通式(Ⅰ)中的Z是羧基，具有1-6个碳原子的烷氧羰基，羟甲基或具有1-20个碳原子的酰氧基甲基。
6．权利要求1-5之任一权利要求的药物组合物，其中通式(Ⅰ)中的X是S,O,SO或SO2。
7．权利要求1-6之任一权利要求的药物组合物，其中通式(Ⅰ)中的X是S,O或SO；通式(Ⅰ)中的Y是2-羧基-2-氨基乙基，2-羧基-2-(C1-C20)酰氨基乙基，2-(C1-C6)烷氧羰基或(C2-C6)烯氧基羰基-2-氨基乙基，2-(C1-C6)烷氧羰基或(C2-C6)烯氧基烷氧羰基-2-(C1-C20)酰氨基乙基，2,3-二羟基丙基，2-羟乙基，2-氨基乙基或(C1-C20)酰氨基乙基；及通式(Ⅰ)中的Z是羟甲基或有1-20个碳原子的酰氧基甲基。
8．权利要求1-7之任-权利要求的药物组合物，其中通式(Ⅰ)表示的化合物中(Ⅰ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH并且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3并且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3并且Z是-CH2OH，(Ⅳ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3并且Z是CH2OCOCH3，(Ⅴ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-OH并且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-[3-(COOCH3)-吡啶-2-基]并且Z是-CH2OH，(Ⅶ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3并且Z是-COOH,(Ⅷ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3且Z是-COOH，(Ⅸ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOH(除了cystacyclin之外)，(Ⅹ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅺ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅻ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOH，或(ⅩⅢ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH且Z是-CH2OH。
9．下面通式(Ⅰ)表示的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，
其中X是O,S,SO,SO2或NH；Y是具有1-6个碳原子的取代的或未取代的烃基，整个烃基的分子量为15-400，如果烃基是环状基团，则环上可以有1或2个杂原子，及Z是羧基，其衍生的基团，或不为具有1-4个碳原子的取代的或未取代的脂族烃基，(只是当-X-Y是-S-Ph时，Z不为具有1-6个碳原子的未取代烃基或醛基；当-X-Y是-SO-Ph或-SO2-Ph时，Z不是-COOCH3或-CN；当-X-Y是-SO2-CH3时，Z不是-COOCH3；而且，通式(Ⅰ)代表的化合物不是(1R,2S)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸(cystacyclin))。
10．权利要求9的化合物或其可药用盐，其中X是O或S。
11．权利要求9或10的化合物或其可药用盐，其中通式(Ⅰ)中的Y是至少具有一个下列取代基并具有1-6个碳原子的烷基，(ⅰ)羧基或其衍生基团，(ⅱ)氨基或其衍生基团，及(ⅲ)羟基或其衍生基团，或可以为被取代的吡啶基或嘧啶基。
12．权利要求9-11之任一权利要求的化合物或其可药用盐，其中通式(Ⅰ)中具有1-6个碳原子的烷基Y上的取代基是ⅰ)羧基或其衍生基团，表示为-COR1；R1是-OR2或-NR3R4；R2是氢原子或具有1-6个碳原子的烃基；R3和R4分别是氢原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-20个碳原子的酰基，(ⅱ)氨基或其衍生基团，表示为-NR5R6；R5和R6分别是氢原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-20个碳原子的酰基，或(ⅲ)羟基或其衍生基团，表示为-OR7；R7是氢原子，具有1-6个碳原子的烃基或具有1-20个碳原子的酰基；及通式(Ⅰ)中的羧基或其衍生基团Z，表示为-COR8或-CH2OR9；R8独立地相同于R1；R9是H，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-20个碳原子的酰基。
13．权利要求9-12之任一权利要求的化合物或其可药用盐，其中通式(Ⅰ)中的Z是羧基，具有1-6个碳原子的烷氧羰基，羟甲基或具有1-20个碳原子的酰氧基甲基。
14．权利要求9的化合物或其可药用盐，其中通式(Ⅰ)表示的化合物中(Ⅰ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(OH)-CH2OH且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅱ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅲ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-CH2OH，(Ⅳ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅴ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-OH且Z是-CH2OCOCH3，(Ⅵ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-[3-(COOCH3)-吡啶-2-基]且Z是-CH2OH，(Ⅶ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH3)NHCOCH3且Z是-COOH，(Ⅷ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3且Z是-COOH，(Ⅸ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOH(除了cystacyclin之外)，(Ⅹ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH(COOH)NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅺ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOCH3，(Ⅻ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-S-CH2-CH2-NHCOCH3且Z是-COOH，或(ⅩⅢ)-CH2-X-Y表示的基团是-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH且Z是-CH2OH。
15．下面通式(Ⅰa)代表的2,3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐的制备方法，
(其中X2是S,O或NH；Y和Z定义如上)，其特征在于将通式(Ⅱ)所示的2-羟甲基-3-取代的环戊酮中的2-羟甲基反应性衍生物
(其中Z’与Z相同，当Z’有官能团时，如果需要，可以将该官能团保护起来)(如果需要，可以保护1-羰基)(此后仅指反应性衍生物)与通式(Ⅲ)所示化合物反应，HX2-Y(Ⅲ)(其中X2和Y定义如上)，以及，如果必要，除去保护基。
16．权利要求15所述方法，其中所说反应于惰性有机溶剂中，在0℃到所述溶剂的沸点温度之间进行。
17．权利要求15或16所述制备方法，其中，所说反应性衍生物是下面通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)所示的化合物，
(其中R10是具有1-10个碳原子的烃基；Z’与Z相同，如果Z’有官能团，如果需要保护该官能团)。
18．(1R,2S)-2-[(2R)-(2-保护的或未保护的氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸或其烷基酯或其可药用盐的制备方法，其特征在于将N-保护的-L-半胱氨酸与通式(Ⅻ)所示(2S,3R)-3-羧基-2-磺酰基甲基-环戊酮衍生物或其盐或其烷基酯反应，
(其中R10是具有1-9个碳原子可被取代的烃基，如果该基团是被取代的，则取代基可以是一个，或者是两个或多个下列基团结合卤原子，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，具有1-9个碳原子的烷氧羰基和芳基，如果这些取代基是官能团，则取代基可以是被保护的)，或与通式(Ⅴ’)所示(1R)-2-亚甲基-3-氧-1-环戊烷羧酸或其盐或其烷基酯反应，
以及，如果需要，除去保护基。
19．通式(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)或(Ⅶ)表示的2,3-二取代的环戊酮衍生物，
(其中R10是具有1-10个碳原子的烃基；Z’与Z相同，如果需要，其中的官能团被保护)，(只是通式(Ⅴ)中的Z’不是COOH或COOCH3,通式(Ⅵ)中的Z’不是COOH或COOCH3且R10不是甲基或苯基)。
20．通式(Ⅺ)表示的(2S,3R)-3-保护的羟甲基-2-硫代甲基环戊酮衍生物或其盐，
(其中R11是羟基的保护基，R10定义如上)。
21．一种神经元分化促进剂，其特征在于它含有作为活性成分的环戊酮衍生物或其可药用盐，在环戊酮的环上至少具有一个作为取代基的取代的低级烷基，而且该衍生物有加速神经元分化的活性。
全文摘要
本发明涉及下面通式(Ⅰ)表示的化合物或其可药用盐(不包括(1R,2S)－2－[(2R)－(2－乙酰氨基－2－羧乙基)硫代甲基]－3－氧－1－环戊烷羧酸(cystacyclin)),(其中,X是O,S,SO,SO
文档编号C07D317/72GK1210515SQ97191978
公开日1999年3月10日 申请日期1997年1月31日 优先权日1996年1月31日
发明者斎藤清一, 森野富夫, 增田久仁子 申请人:日本化药株式会社