专利名称：碳酸酐酶抑制剂在治疗黄斑水肿中的应用的制作方法
背景技术：
黄斑水肿(macular edema)是在眼后极的极端重要的中枢视觉区中视网膜内的肿胀。流体在视网膜内的积聚易使神经元彼此岔开并从它们的局部血液供应中岔开，造成区域视觉功能休眠。通常，该过程是自限性的，但有时也会出现永久性视觉残疾。上述肿胀的消退往往需要多月。引发肿胀的准确机理尚不清楚，但某些天然代谢毒素可能在疾病过程中起重要作用。肿胀也可随着白内障手术后的塑料晶状体的植入而发生，尤其是若晶状体囊中有将玻璃质凝胶与充满前室的流体隔离的臀部(breech)时。白内障手术后的长时间黄斑水肿是所有眼科学中最使人泄气的情形之一，且十分常见。
Cox等在Arch.Ophthalmol.,1988年9月，106:1190-95中最先报道说，口服用的乙酰唑胺(DIAMOX_)可使各种病因的慢性黄斑水肿消退。在该研究中，41名患者中16名患者对该药物显示具有再现性的反应，水肿部分或完全消退并有视力改善。另一些研究已确证了Cox对乙酰唑胺的发现(Fishman等，Arch.Ophthalmol.1989；107:1445-1452和Chen等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1991；31:1914-1918)，其他的研究已利用了碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺(Fishman等，Arch.Ophthalmol.1993；111:1640-1646)。
对已证明对乙酰唑胺治疗有反应的患者的研究通常显示色素上皮细胞机能障碍。这些构成脉络膜的最里层的细胞具有绒毛样的突出，它与视网膜的光受体交错在一起。该色素上皮细胞与光受体之间的弹性但紧密的缔合对视网膜的健康是极为重要的。光受体的代谢活性很高，以很大的速率产生废物。色素上皮细胞绒毛通常吸收分解代谢产物再生光色素并通过其紧密缔合的脉络膜血管层血管网而提供营养物。已显示对乙酰唑胺有反应的黄斑水肿患者的色素上皮细胞的荧光素脉搏描记图证明了染料渗漏进了光受体区域。该渗漏被使用乙酰唑胺的治疗所抑制。
关于碳酸酐酶抑制剂(CAI)可能会如何作用于黄斑水肿的理论有许多，然而，无人能作最后的结论。黄斑水肿至少有14种不同的病源亚型，有些可能将证明其比其他类型对局部CAI治疗更具反应性。上述研究中的一些构成了本发明的基础。
通常已被假定为不可逆的另一甚至更常见的慢性症状是黄斑变性。黄斑变性是后天性法定盲的最常见的病因。不是流体在外层视网膜的积聚，而是脂褐质(一种代谢废物)的严重积聚易在光受体与视网膜上皮细胞的绒毛之间进行积聚。这些积聚逐渐地增大并在其早期病理期产生称为脉络膜小疣的不连续的积聚。据信，脂褐质作为称为脱噬作用(光受体成分脱落)的过程的结果而积聚。光受体细胞成分的脱落在健康的视网膜中经常地发生。良好的视网膜色素上皮代谢一般能确保视网膜中这些分解代谢副产物的迅速清除。令人感兴趣而加以考虑的是，改进的局部循环或膜pH梯度的稳定化可能会减缓或预防脂褐质的积聚。当脉络膜小疣在数目上累积并开始接合时，大面积的视网膜光受体从它们相邻的视网膜色素上皮细胞绒毛上永久地脱离出来。受到上述影响的视网膜部分变盲。在老化的群体中，最大的倾向是脉络膜小疣在视觉的非常中心的区域(即黄斑)积聚。目前作为一种尝试治疗的方法用锌片剂进行的治疗缺乏任何实质性的临床科学依据。因此，一种治疗和/或预防与年龄相关的黄斑变性的方法将会受到医学界的欢迎。
发明的概述目前业已发现，当局部施用时，碳酸酐酶抑制剂(CAI)类的药物可用于治疗和/或预防黄斑水肿和与年龄相关的黄斑变性(ARMD)。CAI包括多尔唑胺(dorzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺等药物以及美国专利No.5,153,192、5,300,499、4,797,413、4,386,098、4,416,890和4,426,388及审理中的美国专利申请93/16701中描述的其他化合物。上述美国专利和专利申请中公开的内容在此处引作参考。在这些申请中公开的化合物(若能配制成局部用制剂的话)将被认为对此处讨论的治疗有效。多尔唑胺(其化学结构为7,7-二氧化S,S-5,6-二氢-4-乙氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2,3-b〕噻喃-2-磺酰胺盐酸盐)及其反式对映体可用于治疗与青光眼相关的眼内高压。CAI显示其活性的方法是抑制酶(即碳酸酐酶)，阻止其对通过碳酸酐酶途径的眼房水的形成的作用。CAI通过抑制碳酸酐酶来阻止该流入途径。多尔唑胺(也以其商标TRUSOPT_而为人们所熟知)是第一种用于临床的局部有效的CAI。
本发明的详细描述本发明涉及一种对眼局部施用CAI来治疗和/或预防黄斑水肿的方法。本发明还涉及一种对眼局部施用CAI来治疗和/或预防黄斑变性的方法。具体地说，业已发现多尔唑胺可有效地改善黄斑水肿患者的视觉。
具体地说，治疗和/或预防黄斑水肿和黄斑变性的方法包括将局部施用具有下式的化合物
式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团
或
式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3-，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，
6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示1)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。
式Ⅰ化合物在美国专利No.4,797,413中有描述并可按其中所述的方法进行制备，据此，将该专利所公开的内容引作参考。
另外，本发明的方法包括局部施用将具有下式的噻吩磺酰胺化合物或其药学上可接受的盐
式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3 -7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；被NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，R1和R2不能同时为H；或R1和R2可结合在一起形成5或6个原子的饱和环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被NR5R6、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代；R3是H；卤素；C1-4烷基；C1-8烷氧基；C1-8烷硫基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-8烷氧基；被R4任意取代的C1-4烷基；或R1和R3可与碳原子结合在一起，形成5-7元环，其中所述碳原子可以是未取代的或被R4任意取代的；R4是OH；未取代的或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，当R3在4位且为H或卤素时，则R1和R2不是H、被OH、C1- 6烷氧基、C2-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基，它们也不结合在一起形成5-7元环，所述环是饱和的或不饱和的，由任意地选自C、O、S、N的原子组成，其中，当为饱和环时，其中的氮被H或C1-6烷基任意取代，或其中的碳被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH任意取代，当R3在5位且为H、Cl、Br或C1-3烷基时，则R1和R2均不是H或C1 -4烷基；R5和R6相同或不同，为H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；C1-4烷氧基、被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；C1-2烷基C1-3环烷基，或R5和R6可结合在一起形成5-6个原子的环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、(=O)、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被C1-4烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8、C1-6烷基或被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代，或在硫上被(=O)m所任意取代，其中，m是0-2；R7是C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R9任意取代的C1-8烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素或C1-4烷氧基任意取代的C2-4烷氧基；或NR5R6；R8是C1-4烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；
R9是C1-4烷基；C1-4烷氧基氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；G是C(=O)或SO2。
式Ⅱ化合物在美国专利No.5,153,192中有描述并可按其中所述的方法进行制备，据此，将该专利所公开的内容引作参考。
优选的式Ⅱ化合物包括下式所示的化合物或其药学上可接受的盐
和
式中，R选自-CH2CH3或-CH2CH2CH3,R1选自CH3O(CH2)2-4。
本发明是基于以下的发现当局部施用CAI时，它可将各种病因的黄斑水肿消退。在对一名患者用CAI局部治疗40日后，检测其在标准视力检验表中可读出的行数是否增加，发现该患者的视力迅速改善。
研究是用TRUSOPT_(一种特定的碳酸酐酶抑制剂)进行的。如美国专利No.4,797,413所述，它是一种已知的可用于降低眼内压力的化合物。
所用的CAI最好以适合对眼局部施用的眼用药物组合物的形式(如溶液、软膏或固态插入物)施用。该化合物的配方可含0.01-5％(最好是0.5-2％)的药物。剂量也可更高(例如约10％)或更低，只要该剂量可有效提高血液流速即可。施用于人眼的单剂可含约0.001-5.0mg(较好的是0.005-2.0mg，最好是0.005-1.0mg)化合物。
含前述化合物的药剂可方便地与非毒性药用有机或无机载体混合。典型的药学上可接受的载体例如有水、水与可与水混溶的溶剂(如低级链烷醇或芳烷醇)的混合物、植物油、聚(亚烷基)二醇、矿脂、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯和其他常用的可接受的载体。药剂还可含非毒性的辅助物质，如乳化剂、防腐剂、湿润剂、增稠剂等(例如，聚乙二醇200、300、400和600、聚乙二醇1000、1500、4000、6000和10000)、杀菌成分(如季铵混合物、已知具有冷杀菌性能并且使用时无害的苯基汞盐、硫柳汞、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苄醇、苯乙醇)、缓冲成分(如硼酸钠、乙酸钠、葡糖酸盐缓冲剂)和其他常用的成分(如山梨糖醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、磺基琥珀酸二辛酯钠盐、一硫代丙三醇、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等)。另外，在本发明中，可使用合适的眼用媒质作为载体介质，这些媒质包括常用的磷酸盐缓冲媒质系统、等渗的硼酸媒质、等渗的氯化钠媒质、等渗的硼酸钠媒质等。药剂也可是固态插入物的形式。例如，可使用固态水溶性聚合物作为药物载体。用来形成插入物的聚合物可以是任何水溶性的非毒性聚合物，例如纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基低级烷基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；丙烯酸酯或盐，如聚丙烯酸盐、丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺；天然产物，如明胶、海藻酸盐、果胶、黄蓍胶、梧桐树胶、角叉菜胶、琼脂、金合欢树胶；淀粉衍生物，如乙酸淀粉、羟甲基淀粉醚、羟丙基淀粉；和其他合成衍生物，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基·甲基醚、聚环氧乙烷、中和了的聚羰乙烯和黄原胶以及这些聚合物的混合物。
固态插入物最好用纤维素衍生物(如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)或其他合成材料(如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚环氧乙烷或聚乙烯基·甲基醚)制备。羟丙基纤维素是较佳的一种制备插入物的聚合物，其有多种聚合物形式在市场上有售，它们均适合制备上述插入物。因此，特拉华州Wilmington市Hercules公司以KLUCELTM的名字销售的KLUCELHF/HWF/MF/GF/JF/LFh EF(它们拟用于药用食品)尤其有用。可用于此处描述的目的的这些聚合物的分子量可至少为30,000至约1,000,000或更多。同样地，可使用分子量达5,000,000或更大(最好为100,000-5,000,000)的聚环氧乙烷。而且，例如可使用Union Carbide公司提供的分子量为50,000-5,000,000或更大(最好为3,000,000-4,000,000)、商品名为POLYOXTM的聚合物。其他可使用的特殊聚合物有分子量约为10,000-1,000,000或更大(较好的约达350,000，尤其好的约为20,000-60,000)的聚乙烯基吡咯烷酮；分子量约为30,000-1,000,000或更大尤其是约400,000，特别是约100,000-200,000)的聚乙烯醇；分子量约为10,000-1,000,000或更大(尤其是约达200,000，特别是约为80,000-125,000)的羟丙基甲基纤维素；分子量约为10,000-1,000,000或更大(较好的约达200,000，尤其好的约为50,000-100,000)的甲基纤维素；和B.F.Goodrich公司的标为934,940级和934,941级的CARBOPOLTM(羧基乙烯基聚合物)。
很明显，在本发明中，聚合物的类型和分子量不是非常重要的。可使用任何水溶性聚合物，只要其平均分子量能使聚合物并因而而使药物在任何所需时间长度溶解即可。因此，插入物可制成允许在任何所需时间在眼中保留并因而起效。插入物可以是正方形的、矩形的、椭圆形的、圆形的、环形的、半圆形的、1/4月亮形的，等等。插入物最好是杆形的、环形的、椭圆形的或1/4月亮形的。插入物可容易地进行制备，其方法是将药物和聚合物溶解在合适的溶剂中，蒸发溶液，形成聚合物薄膜，然后将其细分，制成合适大小的插入物。或者，可将聚合物和药物温热，将所得混合物进行模塑，形成薄膜，由此制成插入物。较好的是，用本领域公知的模塑法或挤出法制备插入物。然后可将模塑或挤出制品细分，形成合适大小的插入物用于在眼中施用。插入物可以是任何容易适合眼用的合适尺寸。例如，可将厚约0.25-15.0mm的浇铸或模压的膜进行细分，得到合适的插入物。可将厚约0.5-1.5mm的浇铸或模压膜的矩形片段切割成各种形状，如4×5-20mm的矩形板或同等大小的椭圆形物。同样地，可将直径约0.5-1.5mm的挤出法制得的圆杆切割成合适的分段，以提供所需量的聚合物。例如，发现直径1.0-1.5mm、长约20mm的圆杆令人满意。插入物也可直接用注塑法加以形成。形成后的含本发明药物的眼用插入物最好是光滑的，不含任何可能对眼睛产生伤害的尖边或尖角。由于光滑和尖边或尖角一词是主观性术语，因此，在本申请中，这些术语用来表示不会由于使用插入物而导致眼睛受到过分的刺激。
用于眼睛的药用插入物也可含增塑剂、缓冲剂和防腐剂。适合此目的的增塑剂必须和当然是在眼睛的泪液中也完全溶解。可能提及的合适的增塑剂的例子有水、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三羟甲基丙烷、一缩二丙二醇、二缩三丙二醇、羟丙基蔗糖等。通常，这些增塑剂在眼用插入物中的量可在约1至30重量％之间。特别优选的增塑剂是水，它的量至少约5％，可高达约40％。在具体实践中，含水量最好约为10-20％，因为这容易实现且能给插入物产生所需的柔软性和柔韧性。
当用水对固态药用产物进行增塑时，将产物与相对湿度至少40％的空气接触，直至该产物获得至少约5％的水并变得较柔软、柔韧。在一个优选的实施方式中，空气的相对湿度约为60-99％，接触持续进行，直至产物中的水含量达到约10-20％。
可在插入物中使用的合适的水溶性防腐剂有硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯基汞、硼酸苯基汞、对羟苯甲酸酯、苄醇和苯乙醇。这些试剂的用量占固态插入物的约0.001-5％，最好约占0.1-2％。
合适的水溶性缓冲剂是碳酸、磷酸、重碳酸、柠檬酸、硼酸的碱金属盐和碱土金属盐等，如磷酸、柠檬酸、硼酸、乙酸、重碳酸和碳酸的钠盐。这些试剂的量可足以使系统的pH约在5.5-8.0之间，特别是约在7-8之间，通常其可高达聚合物重量的约2％。插入物可含约1-100mg(较好的是约5-50mg，更好的是约5-20mg)水溶性聚合物。药剂在插入物中的量约为0.1-25重量％。
要求保护的局部用碳酸酐酶抑制剂在治疗和预防黄斑水肿中的应用一直是确定TRUSOPT_滴剂对治疗囊样黄斑水肿是否有效的研究课题。在该研究中，通过对两眼患囊样黄斑水肿的受验者每日施用TRUSOPT_眼用滴剂二次来进行治疗。在治疗前荧光素脉搏描记图检查中，患者在过渡期早期出现染料从遍布后极的膨胀的视网膜毛细血管渗出，产生强烈而模糊的荧光。在过渡期中期，出现中等大小的视网膜中区囊饱满。40日后，对患者进行荧光素脉搏描记图检查以确定对水肿的治疗是否有效。治疗后的荧光素脉搏描记图显示，渗漏减少，聚集的视网膜囊主要是小的和充满的，患者对Snellen视力表中四行的阅读分辨力有提高。
权利要求
1．治疗黄斑水肿的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团
或
式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3-，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示1)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3 -7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2，n是0-2；被NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，R1和R2不能同时为H；或R1和R2可结合在一起形成5或6个原子的饱和环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被NR5R6、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代；R3是H；卤素；C1-4烷基；C1-8烷氧基；C1-8烷硫基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-8烷氧基；被R4任意取代的C1-4烷基；或R1和R3可与碳原子结合在一起，形成5-7元环，其中所述碳原子可以是未取代的或被R4任意取代的；R4是OH；未取代的或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，当R3在4位且为H或卤素时，则R1和R2不是H、被OH、C1- 6烷氧基、C2-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基，它们也不结合在一起形成5-7元环，所述环是饱和的或不饱和的，由任意地选自C、O、S、N的原子组成，其中，当为饱和环时，其中的氮被H或C1-6烷基任意取代，或其中的碳被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH任意取代，当R3在5位且为H、Cl、Br或C1-3烷基时，则R1和R2均不是H或C1 -4烷基；R5和R6相同或不同，为H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；C1-4烷氧基、被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；C1-2烷基C1-3环烷基，或R5和R6可结合在一起形成5-6个原子的环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、(=O)、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被C1-4烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8、C1-6烷基或被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代，或在硫上被(=O)m所任意取代，其中，m是0-2；R7是C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R9任意取代的C1-8烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素或C1-4烷氧基任意取代的C2-4烷氧基；或NR5R6；R8是C1-4烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；R9是C1-4烷基；C1-4烷氧基氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；G是C(=O)或SO2。
4．如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂选自具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
和
式中，R选自-CH2CH3或-CH2CH2CH3,R1选自CH3O(CH2)2-4。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂包括多尔唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺。
6．如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。
7．预防黄斑水肿的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。
8．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团
或
式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示1)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。
9．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3 -7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；被NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，R1和R2不能同时为H；或R1和R2可结合在一起形成5或6个原子的饱和环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被NR5R6、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代；R3是H；卤素；C1-4烷基；C1-8烷氧基；C1-8烷硫基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-8烷氧基；被R4任意取代的C1-4烷基；或R1和R3可与碳原子结合在一起，形成5-7元环，其中所述碳原子可以是未取代的或被R4任意取代的；R4是OH；未取代的或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，当R3在4位且为H或卤素时，则R1和R2不是H、被OH、C1- 6烷氧基、C2-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基，它们也不结合在一起形成5-7元环，所述环是饱和的或不饱和的，由任意地选自C、O、S、N的原子组成，其中，当为饱和环时，其中的氮被H或C1-6烷基任意取代，或其中的碳被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH任意取代，当R3在5位且为H、Cl、Br或C1-3烷基时，则R1和R2均不是H或C1 -4烷基；R5和R6相同或不同，为H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；C1-4烷氧基、被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；C1-2烷基C1-3环烷基，或R5和R6可结合在一起形成5-6个原子的环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、(=O)、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被C1-4烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8、C1-6烷基或被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代，或在硫上被(=O)m所任意取代，其中，m是0-2；R7是C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R9任意取代的C1-8烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素或C1-4烷氧基任意取代的C2-4烷氧基；或NR5R6；R8是C1-4烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代C2-4烷基；R9是C1-4烷基；C1-4烷氧基氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；G是C(=O)或SO2。
10．如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂选自具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
和
式中，R选自-CH2CH3或-CH2CH2CH3,R1选自CH3O(CH2)2-4。
11．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂包括多尔唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺。
12．如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。
13．治疗与年龄相关的黄斑变性的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。
14．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂包括多尔唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺。
15．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。
16．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团
或
式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3-，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。
17．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3 -7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；被NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，R1和R2不能同时为H；或R1和R2可结合在一起形成5或6个原子的饱和环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被NR5R6、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代；R3是H；卤素；C1-4烷基；C1-8烷氧基；C1-8烷硫基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-8烷氧基；被R4任意取代的C1-4烷基；或R1和R3可与碳原子结合在一起，形成5-7元环，其中所述碳原子可以是未取代的或被R4任意取代的；R4是OH；未取代的或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，当R3在4位且为H或卤素时，则R1和R2不是H、被OH、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基，它们也不结合在一起形成5-7元环，所述环是饱和的或不饱和的，由任意地选自C、O、S、N的原子组成，其中，当为饱和环时，其中的氮被H或C1-6烷基任意取代，或其中的碳被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH任意取代，当R3在5位且为H、Cl、Br或C1-3烷基时，则R1和R2均不是H或C1 -4烷基；R5和R6相同或不同，为H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；C1-4烷氧基、被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；C1-2烷基C1-3环烷基，或R5和R6可结合在一起形成5-6个原子的环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、(=O)、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被C1-4烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8、C1-6烷基或被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代，或在硫上被(=O)m所任意取代，其中，m是0-2；R7是C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R9任意取代的C1-8烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素或C1-4烷氧基任意取代的C2-4烷氧基；或NR5R6；R8是C1-4烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；R9是C1-4烷基；C1-4烷氧基氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；G是C(=O)或SO2。
18．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂选自具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
和
式中，R选自-CH2CH3或-CH2CH2CH3,R1选自CH3O(CH2)2-4。
19．预防与年龄相关的黄斑变性的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。
20．如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂包括多尔唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺。
21．如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。
22．如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团
或
式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3-，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示1)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。
23．如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；被NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，R1和R2不能同时为H；或R1和R2可结合在一起形成5或6个原子的饱和环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被NR5R6、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代；R3是H；卤素；C1-4烷基；C1-8烷氧基；C1-8烷硫基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-8烷氧基；被R4任意取代的C1-4烷基；或R1和R3可与碳原子结合在一起，形成5-7元环，其中所述碳原子可以是未取代的或被R4任意取代的；R4是OH；未取代的或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，当R3在4位且为H或卤素时，则R1和R2不是H、被OH、C1- 6烷氧基、C2-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基，它们也不结合在一起形成5-7元环，所述环是饱和的或不饱和的，由任意地选自C、O、S、N的原子组成，其中，当为饱和环时，其中的氮被H或C1-6烷基任意取代，或其中的碳被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH任意取代，当R3在5位且为H、Cl、Br或C1-3烷基时，则R1和R2均不是H或C1 -4烷基；R5和R6相同或不同，为H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；C1-4烷氧基、被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；C1-2烷基C1-3环烷基，或R5和R6可结合在一起形成5-6个原子的环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、(=O)、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被C1-4烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8、C1-6烷基或被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代，或在硫上被(=O)m所任意取代，其中，m是0-2；R7是C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R9任意取代的C1-8烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素或C1-4烷氧基任意取代的C2-4烷氧基；或NR5R6；R8是C1-4烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；R9是C1-4烷基；C1-4烷氧基氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；G是C(=O)或SO2。
24．如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂选自具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
和
式中，R选自-CH2CH3或-CH2CH2CH3,R1选自CH3O(CH2)2-4。
25．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是以在眼科上可接受的载体中的0.01-5％溶液的形式施用的。
26．如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是以在眼科上可接受的载体中的0.5-2％溶液的形式施用的。
27．如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂每日施用二次。
28．如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂每日施用三次。
全文摘要
公开了一种治疗和/或预防黄斑水肿和与年龄相关的黄斑变性的方法,它包括对眼局部施用碳酸酐酶抑制剂。
文档编号C07D513/04GK1225582SQ97192579
公开日1999年8月11日 申请日期1997年2月25日 优先权日1996年2月26日
发明者W·E·施蓬泽尔, A·哈里斯 申请人:高级研究及技术研究所