吡啶酮羧酸衍生物及其合成中间体的制作方法

专利名称：吡啶酮羧酸衍生物及其合成中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为抗菌药而有用的新的吡啶酮羧酸衍生物及其新的合成中间体。
背景技术：
作为抗菌性吡啶酮羧酸衍生物，已知的有多种物质。例如，日本专利公开平6-239857号公告(对应欧洲专利申请公开号EP-A-603887)记载以下列通式(A)

式中X1及X2为卤素原子，R1为有可能带取代基的氨基等，R3及R4为氢原子、烷基等，Y为O,N或亚甲基等，Z为O,S或亚甲基等，m及n为0～2的整数，其和为2或3，p,q,r为0～3的整数，其和为0～3，A为N或C-X(在这里X为氢原子，卤素等)，R为氢原子等，表示的化合物。这个通式(A)的化合物中7位取代基二环的氨基由含氮的第一环和含氧的第二环构成，第一环上的取代基与后述的结构式(Ⅰ)表示的本发明的化合物不同。另外，上述日本专利公开平6-239857号公报中详细记载的上述结构式(A)的化合物中7位二环的氨基不过有下列3种。

和

另外，日本专利公开平6-192262号公告(对应欧洲专利申请公开号EP-A-589318)中公开以下列通式

式中，X1为卤素或硝基，X2为氢、氨基等，R1为烷基、环烷基等，R2为氢等，A为N或C-R5，在这里R5为氢、卤素等，Z为以下列式表示的基团，


或

在这里R3及R4为氢、甲基等，表示的化合物，但是该化合物的7位取代基二环的氨基(Z)是含有氮原子的第一环和含有氧原子的第二环的缩合形式，这与本发明的化合物不同。
发明的公开本发明提供以下列通式(Ⅰ)表示的新的吡啶酮羧酸衍生物(以下，也有时称本发明化合物(Ⅰ))、及其酯以及其盐。

式中，R表示低级烷基、低级链烯基或低级环烷基(这些基团根据情况也可以被卤素原子取代)或根据情况也可以是被卤素原子及/或氨基取代的苯基，X表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或可以是被保护的氨基，Y表示氢原子或卤素原子，A表示氮原子或以C-Z表示的基团，其中Z表示氢原子、卤素原子或氰基；低级烷氧基、低级烷基、低级烷硫基、低级链烯基或低级炔基(这些基团根据情况可以被卤素原子取代)；或与R一起形成-以O-CH2-CH(CH3)表示的交联。
R1和R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或氨基保护基，R3表示氢原子或低级烷基，R4,R5,R6,R7,R8以及R9相同或不同，表示氢原子、卤素原子或低级烷基，m为0或1，n及p为相同或不同，是0或1。
另外本发明还提供，作为上述结构式(Ⅰ)表示的吡啶酮羧酸衍生物的合成中间体而有用的、以下列通式(Ⅱ)表示的新的二环胺类化合物及其盐，

式中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,m,n及p跟前述相同，本发明化合物(Ⅰ)的结构上的特征在于，在特定的吡啶酮羧酸的7位或与7位相当的位置上结合以下列通式表示的、以前未知的二环氨基。

式中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,m,n及p跟前述相同。
具有如上所述的结构上特征的本发明化合物(Ⅰ)，其抗菌活性特别是对革兰氏阳性菌的抗菌活性优良，作为抗菌药有用。
下面对于本发明的化合物更详细说明。
本说明书中，作为‘卤素原子’可举例如氟、氯或溴等。另外术语‘低级’如没有特殊说明，表示由该术语修饰的基团含有1～7个碳原子。
‘低级烷基’表示直链状或支链状的碳数为1～7的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等。‘低级烷氧基’为低级烷基部分具有上述意义的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。‘低级链烯基’表示碳数为2～7的直链状或支链状的链烯基，例如乙烯基、烯丙基1-丙烯基、异丙烯基等。‘低级炔基’可举例如乙炔基、1-丙炔基等。‘低级环烷基’包括碳数为3～7的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。‘低级烷硫基’可举例如甲硫基、乙硫基等。
对R定义的低级烷基、低级链烯基、低级环烷基，根据情况可被1个或多个卤素原子取代。被卤素原子取代的上述基团可举例如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙烯基、1-氟乙烯基、2,2-二氟乙烯基、2-氟环丙基、2-氯环丙基等。对Z定义的低级烷氧基、低级烷基、低级烷硫基、低级链烯基及低级炔基，根据情况可被1个或多个卤素原子取代。被卤素原子取代的上述基团，除了上述关于R的叙述中被卤素原子取代的低级烷基及低级链烯基以外还可举例氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氟代乙炔基、三氟丙炔基等。
‘根据情况可以被卤素原子和/或氨基取代的苯基’可举例如2,4-二氟苯基、3-氨基-4,6二氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氨基-4-氟苯基等。
‘氨基保护基’或‘也可以被保护的氨基’中，保护基只要在水解或加氢分解等通常的脱保护基反应中对其他的结构部分不产生实质性的影响而容易地脱离就可以使用任何-种。
通过水解容易脱离的氨基保护基(易水解性氨基保护基)可举例乙酯基、有时被简称为Boc的叔丁氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、乙烯氧羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基等氧羰基；甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等酰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基；四氢吡喃基，邻-硝基-苯磺酰苯基，二苯基亚硫酰基等，另外，通过加氢分解容易脱离的氨基保护基(易加氢分解性氨基保护基)可举例如对甲苯磺酰基等芳基磺酰基；苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等苯基或被苄氧基取代的甲基；苄氧羰基、邻-甲氧基苄氧羰基等芳基甲氧羰基；β,β,β-三氯乙氧羰基，β-碘乙氧羰基等卤代乙氧羰基等。
作为本发明化合物(Ⅰ)的酯，优选的是通过化学方法或酶学方法在生物体内或生物体外脱离而变化成本发明化合物(Ⅰ)的物质。
通过水解等化学手段可以变成相应的游离羧酸的酯类有甲酯、乙酯等低级烷基酯等。另外，不仅可以通过化学方法，而且可以通过酶学方法使其变成相应的游离羧酸的酯类，除了乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、三甲基乙酰氧基甲酯等低级烷酰氧基低级烷基酯；1-乙氧羰基氧乙基酯等低级烷氧基羰基氧低级烷基酯；2-二甲基氨基乙酯、2-(1-哌啶基)乙酯等氨基乙酯等以外还可举例3-丁内酯、胆碱酯类、酞酮基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯等。
本发明化合物(Ⅰ)的盐优选的是尤其在生理上允许的盐，可举例三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸等的有机酸的盐；盐酸、磷酸等无机酸的盐；钠、钾、铅、银等的金属盐；铵盐；三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等有机碱形成的盐。
本发明的二环性胺化合物(Ⅱ)的盐可举例与盐酸、硫酸等无机酸的加成盐；与甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的加成盐。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物(Ⅰ)和二环性胺类化合物(Ⅱ)，偶尔作为水合物、溶剂化物存在。另外本发明的化合物有时以旋光体、立体异构体(顺式、反式)或其混合物的形态存在。这些化合物的每一种均包含在本发明内。
本发明的化合物(Ⅰ)中，优选的化合物是在前述通式(Ⅰ)中n为1的化合物。其中更优选的化合物是前述通式(Ⅰ)中(ⅰ)R为环丙基、2-氟环丙基等有时可被卤素取代的低级环烷基、或2,4二氟苯基、3-氨基-4,6二氟苯基等被卤素原子和/或氨基取代的苯基的化合物、(ⅱ)X为氢原子、甲基等低级烷基或氨基的化合物、(ⅲ)Y为氟原子的化合物、(ⅳ)A为氮原子或C-Z的化合物，其中Z为氢原子；氟原子或氯原子等卤素原子；氰基；甲氧基、二氟甲氧基等有时可被卤素取代的低级烷氧基；甲基等低级烷基；甲硫基等低级烷硫基；乙烯基等链烯基；或乙炔基等低级炔基的化合物、(ⅴ)R1和R2可以相同或不同，为氢原子或甲基等低级烷基的化合物、(ⅵ)R3为氢原子的化合物、(ⅶ)R4,R5,R6,R7,R8及R9可以相同或不同，为氢原子或甲基等低级烷基的化合物。
更为合适的本发明化合物是前述通式(Ⅰ)中R为环丙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基或3-氨基-4,6-二氟苯基；X为氢原子、甲基或氨基；Y为氟原子、A为氮原子或C-Z，其中Z为氢原子、氟原子、氯原子、甲氧基、二氟甲氧基、甲基、甲硫基、乙烯基、乙炔基或氰基；R1和R2可以相同或不同，为氢原子或甲基；R3为氢原子R4,R5,R6,R7,R8及R9可以相同或不同，为氢原子或甲基；n为1的化合物。更具体的化合物可举例后述的实施例所记载的化合物。
除了后述实施例所记载的化合物以外，本发明化合物(Ⅰ)的代表例表示如下。在以下的命名中没有特定其立体结构，但以下化学名表示的化合物中包括种种立体结构的化合物。
7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-叔丁基-6-氟-1,4二氢-4-氧代-1,8二氮杂萘-3-羧酸7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-叔丁基-6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3羧酸7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4二氢-4-氧喹啉-3羧酸7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-羰基-1-乙烯基喹啉-3羧酸7-(4-氨基-6-氧杂-6-氮杂二环[3.2.0]庚-2-基)-1-环丙基6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3羧酸7-(8-氨基-8-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3羧酸7-(8-氨基-4-氟-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3羧酸7-(8-氨基-4,4-二氟-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸7-(8-氨基4-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-5-羟基-8-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-5-羟基-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸1-(3-氨基-4,6-二氟苯基)-7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸1-(3-氨基-4,6-二氟苯基)-7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-6-氟-1,4二氢-4-氧-1,8-二氮杂萘-3-羧酸1-(3-氨基-4,6-二氟苯基)-7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-6-氟-1,4二氢-5-甲基-4-氧-1,8-二氮杂萘-3羧酸5-氨基-1-(3-氨基-4,6-二氟苯基)-7-(8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-6-氟-1,4二氢-4-氧-1,8-二氮杂萘-3羧酸7-(9-氨基-4,4-二氟-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬-7-基)-1-环丙基-6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3羧酸7-(8-氨甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基)-1-环丙基-6-氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-羟基喹啉-3羧酸另外，本发明的二环的胺类化合物(Ⅱ)中优选的化合物可举例以上所述的吡啶酮羧酸衍生物的7位位置上对应的化合物。
本发明化合物(Ⅰ)可以通过例如氨基化反应或闭环反应制造。下面对代表的制造方法氨基化反应进行说明。
本发明化合物(Ⅰ)、其酯以及其盐是，将按下述通式(Ⅲ)

式中，L表示可以脱离的基团，R,X,Y以及A具有同前一样的意义，上述式中羧基和羰基这些基团之间可以形成硼原子螯合键，表示的化合物、其酯以及其盐与下述通式(Ⅱ)

式中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,m,n以及p具有同前一样的意义，表示的二环性胺类化合物反应，在生成物中有硼螯合部分存在时可以通过水解反应容易地制造而得。
通式(Ⅲ)中可以脱离的基团L可举例如卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基等，其中优选的是氟、氯等卤素原子。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的反应通常在惰性溶剂中、在约10～180℃的温度下，最好是约20～130℃的温度下，约10分～7天，最好是约30分～3天搅拌进行。可以使用的惰性溶剂可举例如水、甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
本反应在酸受体存在的条件下，一般是相对于化合物(Ⅲ)使用相等当量或过剩量的化合物(Ⅱ)来进行，使用过量化合物(Ⅱ)的目的是使之兼有酸受体的作用。酸受体可举例如1,8-二氧杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯(DBU)、三乙胺、吡啶、喹啉、甲基吡啶等有机碱；或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱。这些酸受体通常是按化合物(Ⅱ)的约1～3倍摩尔量的比例使用。
化合物(Ⅲ)是已知的或可以按已知的方法制造。二环的胺类化合物(Ⅱ)均为新的，这些制造方法在后面叙述。
通过上述氨基化反应制造的本发明化合物(Ⅰ)中存在氨基保护基时和/或本发明化合物(Ⅰ)以酯的形式得到时，这些氨基保护基和/或酯根据需要可以脱离或变换，其结果得到游离体时根据需要将其变成盐，或得到盐时将其变成游离体。酯变成游离体可以通过水解反应而进行。另外，氨基保护基的脱离是根据保护基的种类可进行水解反应或加氢分解反应，这样该氨基保护基变成氢原子而得到本发明化合物(Ⅰ)。下面对于水解反应和加氢分解反应进行说明。
水解反应是通过将本发明化合物(Ⅰ)的酯和/或具有容易水解的氨基保护基的本发明化合物(Ⅰ)与水在适宜的溶剂中接触而进行。本反应在促进反应的意义上通常在酸或碱存在的条件下进行。可以使用的酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸或乙酸、三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸等有机酸。碱可举例有氢氧化钠、氢氧化钡等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐；还有乙酸钠等。
作为溶剂通常使用水，但根据前述化合物的性质可以使用乙醇、乙二醇二甲醚、二氧杂环己烷等水混合性有机溶剂和水一起使用。反应温度通常为0～150℃，最好是在约30℃～100℃的范围内选择。
如前所述本反应在酸存在的条件下将前述化合物直接加热后加水而进行。
加氢分解的氨基保护基脱离反应是在溶剂中和在催化剂存在的条件下将具有容易加氢分解的氨基保护基的本发明化合物(Ⅰ)用氢气处理而进行。本反应中使用的催化剂可举例如白金、钯、拉尼镍等加氢催化剂。作为溶剂可使用乙二醇、二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸、水等。本反应大约在60℃以下，通常是在室温下进行。
易加氢分解性氨基保护基为苄基、三苯甲基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基等时，这样的保护基是在液体氨中，约-50℃～-20℃的温度下用金属钠处理而脱离。
另外，根据前述的氨基化反应而得到的本发明化合物(Ⅰ)可以按常规方法进行分离精制。这些化合物根据分离精制的条件可以以盐的形式、游离体的形式或水合物的形式得到，这些可以根据目的互相变换，以致得到目的形式的本发明化合物。
本发明化合物(Ⅰ)的立体异构体可通过常规的方法如分级结晶、色谱法等方法进行分离，而且旋光体可以利用已知的光学离析的方法进行分离。
如此得到的本发明化合物(Ⅰ)及其盐均为新的化合物，它们显示强的抗菌活性，作为抗菌药有价值。本发明化合物(Ⅰ)及其盐有可能作为人或人以外的动物用药、农药或食品的保存剂使用。
本发明化合物(Ⅰ)的酯作为本发明化合物(Ⅰ)的合成原料而有价值，但酯本身在生物体内容易地变成本发明化合物(Ⅰ)时作为药物前体而有用，和本发明化合物(Ⅰ)一样，可以作为抗菌药使用。
上述氨基化反应法中作为原料使用的本发明化合物(Ⅱ)可以通过例如按下述通式(Ⅳ)

式中，R10为氨基保护基、R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,m,n以及p具有同前一样的意义，表示的化合物的氨基保护基R10脱离变成氢原子而制造。
在这里氨基保护基R10可举例如前述的易加氢分解性氨基保护基或易水解性氨基保护基。
化合物(Ⅳ)中R1和/或R2为氨基保护基时，R10采用与R1和/或R2的氨基保护基性质不同的的氨基保护基对后面的反应更好。例如，R1和/或R2的氨基保护基为叔-丁氧羰基等易水解性氨基保护基时，R10最好选择苄基、三苯甲基等易加氢分解性氨基保护基。
氨基保护基R10的脱离反应是通过对化合物(Ⅳ)进行前面说明的加氢分解反应或水解反应而实施。
通过本脱离反应得到的化合物中R1和/或R2为氨基保护基时，根据需要可以将其同样脱离变成氢原子，其结果得到游离体时根据需要按常规方法变换成盐，或得到盐时变换成游离体。
如此得到的本发明化合物(Ⅱ)的立体异构体可通过常规的方法如分级结晶、色谱法等方法进行分离，而且光学活性体可以利用已知的光学离析的方法进行分离。
另外，化合物(Ⅳ)也是新的，可以通过下面叙述的反应程序1-9的方法或依照这些的方法制造。

反応 程 序2

反応 程序 3

反応 程序 4

反応 程序 5

反応 程序 6

反応 程序 7

反応 程序 8

反応 程序 9

式中，R10具有同前一样的意义，R11表示例如叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、四氢吡喃基等醇保护基，R12表示烷基磺酰基、卤代低级烷基磺酰基、或芳基磺酰基，
R13表示氢原子或低级烷基，R1’表示氨基保护基，R2’及R3’分别表示低级烷基，X1,X2及X3分别表示卤素原子，q表示1～3的整数，r表示0或1。
下面简单说明上述反应程序1～9。
已知的化合物1或化合物2用臭氧氧化后还原而得化合物3(q=1或2)。化合物3(q=3)可以通过化合物1的硼氢化反应而得到。化合物3的末端醇部分磺酰化而成化合物4，醇保护基R11脱离而成化合物5，通过闭环而得到化合物7。另一方面，化合物3的醇保护基R11脱离而成化合物6，把它在碱的存在的条件下与磺酰化试剂反应而得化合物7。化合物7的羟基经过化合物8反转而得到化合物9。
以上得到的化合物9的羟基在磺酰化后用叠氮基取代而成化合物10，将其还原而得化合物11。保护化合物11的氨基而可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物12。进一步，通过化合物12的烷基化或将氨基保护基R1’还原成低级烷基R2’或导入氨基保护基R1’而可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物13。
和反应程序2的情况完全一样处理，从化合物7可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物16和17。
化合物18的醇保护基R11脱离而成化合物19，将其用卤化试剂处理而得到化合物20。化合物20脱卤化而得化合物21，化合物21的羟基经过化合物22反转而成化合物23。
和反应程序2的情况完全一样处理，从化合物23可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物26。
和反应程序2的情况完全一样处理，从化合物21可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物29。
将反应程序1中得到的化合物7的羟基在磺酰化后用氰化物取代而成化合物30，再还原而得到化合物31。将化合物31的氨基保护而可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物32。
将反应程序1中得到的化合物7氧化而成化合物33，再与低级烷基金属试剂反应而得到化合物34。化合物34还原而得到化合物35，接着通过里特反应而可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物36。
反应程序1中得到的化合物3(q=2)脱水而得化合物37，化合物37经氧化反应及卤化反应而得到化合物38(r=0)。化合物38(r=1)经化合物1的氧化反应及卤化反应而可以得到。化合物38的醇保护基R11脱离而成化合物39，再闭环而成化合物40。化合物40卤化而成化合物41。其后与反应程序2完全一样处理而由化合物41可以得到化合物(Ⅳ)中包含的目的化合物44。
以上各反应在后面叙述的实施例A～M中更具体地说明。
下面，举具体数据说明本发明化合物(Ⅰ)在体外的抗菌活性和在体内的效果。
表1中表示根据化学治疗29(1),76(1981)的记载所测定的最小抑菌浓度(MIC:μg/ml)，表2中表示对小鼠全身感染的效果(ED50mg/kg)。对小鼠全身感染的效果(ED50mg/kg)是先给Std-ddy系雄性小鼠(体重约20g)，每只腹腔注射表2所记载的致病菌(活菌)5×103个而感染，感染后马上及6小时后分2次经口给予供试化合物的0.4％羧甲基纤维素混悬液，感染7天后从小鼠的生存率按概率统计法计算而得。
对照化合物使用，作为抗菌剂已经市售的氟哌酸[1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮杂萘-3羧酸、简称为ENX]。
另外，下列表1和表2中供试化合物按后面所述的实施例的编号指定。
表1体外抗菌活性(MIC:μg/ml)

续表1

(
表1继续

表2小鼠全身感染的效果(ED50mg/kg)


<p>如表1和表2所示，本发明化合物(Ⅰ)的体外抗菌活性和体内抗菌效果强。特别是本发明化合物(Ⅰ)对革兰氏阳性菌的抗菌活性明显比ENX(氟哌酸)强。
这样，本发明化合物(Ⅰ)、其酯或其生理上允许的盐可以作为抗菌剂，合适地用于人或人以外的动物的细菌性疾病的处理当中。
本发明化合物(Ⅰ)作为抗菌剂用于人时，其给药量根据年龄、体重、症状、给药途径等不同而不同，但一般是推荐每天5mg～5g，一次或分几次给药。给药途径是经口、非经口、局部等都可以，但推荐经口给药。
本发明化合物(Ⅰ)可以直接以原料的形式给予人等，但通常是与药学上允许的添加剂一起调制成制剂(药学组合物)的形式给药。这样的制剂有片剂、溶液剂、胶囊剂、颗粒剂、微颗粒剂、散剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、软膏剂、喷雾剂、滴眼剂等。这些制剂可以使用通常的添加剂，按常规的方法制造。例如，作为经口用添加剂可以使用淀粉、甘露醇、结晶纤维素、羧甲基纤维素钙、水、乙醇等制剂领域中常用的且不与本发明化合物(Ⅰ)反应的固体或液体的载体或稀释剂。作为注射剂的添加剂可举例水、生理盐水、葡萄糖溶液、输液等注射剂领域中常用的物质。
并且，上述喷雾剂、软膏剂等也可以在耳鼻喉科、眼科的治疗和处理中使用。
实施例下面举实施例更具体地说明本发明。实施例A～M是关于中间体二环性胺类化合物(Ⅱ)的制造方法，实施例1～48是关于本发明化合物(Ⅰ)的制造方法，实施例N为关于制剂的实施例。
另外，下面化合物名中包含的「 R*」、「 S*」的「*」表示该化合物立体结构为相对的，并不是绝对的。同时下面化学结构式的立体结构也是相对的，而不是相对的。
并且，实施例中略号的意义如下。
Boc叔丁氧基羰基Me甲基2,4-F2Ph:2,4-二氟苯基实施例A(-)-(1R*,5S*,8R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；,R2,R3,R4,R5,R8,R9=H；m=0；n=1；p=0)[工序1]以D-酒石酸为原料按有机化学杂志(J.Org.Chem.)60,103-108(1995)的记载制造而得的(3R*,4S*,5R*)-1-苄基-3,4-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮125.5g中加60％乙酸水溶液1200ml回流一夜。减压浓缩后残渣中加氨水300ml和乙醇500ml，在室温下搅拌一夜。反应液浓缩后残渣用硅胶柱层析法(洗脱液氯仿∶甲醇=10∶1)精制，得到(3R*,4S*,5R*)-1-苄基-3,4-二羟基-5-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮35g。
IR(neat)cm-1:3370,1682MS(m/z):252(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.10-7.32(m,5H),5.52(brs,2H),4.90(d,1H,J=15.0Hz),4.50(d,1H,J=7.5Hz),4.21(brt,1H,J=7.5Hz),3.94(d,1H,J=15.0Hz),3.55(brs,3H),2.20-2.00(brs,1H),1.86(brs,2H)[工序2]将前一项工序1中得到的化合物35g加到吡啶400ml中，用冰冷却的同时加对甲苯磺酰氯26.6g，搅拌一晚上。反应液中加水和氯仿，生成物用有机层萃取后，用10％盐酸溶液洗净，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏溶剂，得到油状的(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-羟基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷24g。
IR(neat)cm-1:3390,1692MS(m/z):234(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.18(m,5H),4.84(d,1H,J=15.0Hz),4.49(br,1H),4.42(dd,1H,J=6.5.1.7Hz),4.32(br,1H),4.16-4.06(m,2H),3.92-3.66(m,2H),1.92-1.82(m,2H)[工序3](1)将前一项工序2中得到的化合物14g加到二氯甲烷250ml中，用冰冷却的同时加吡啶14.6ml，接着缓慢加入三氟甲磺酸酐13.1ml。2小时后反应液中加二甲基甲酰胺550ml和乙酸钾58.9g，搅拌一晚上。过滤不溶物后减压浓缩而得到的残渣中加水和氯仿，生成物用有机层萃取后，减压蒸馏溶剂，得到粗制的(1R*,5S*,8R*)-8-乙酰氧基-6-苄基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷。
(2)接着，在该化合物中加十六烷基醇500ml和浓氨水200ml，在室温下搅拌一晚上，并减压浓缩。向残渣中加水和氯仿，生成物用有机层萃取后，减压蒸馏去掉溶剂后用硅胶柱层析法(洗脱液氯仿∶甲醇=30∶1)精制而得(1R*,5S*,8R*)-6-苄基-8-羟基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷9.2g。
IR(neat)cm-1:3381,1694MS(m/z):234(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),4.93(d,1H,J=15.0Hz),4.50(dd,1H,J=6.0,5.0Hz),4.28(d,1H,J=6.0Hz),4.09(d,1H,J=15.0Hz),4.08-3.93(m,2H),3.80-3.66(m,1H),3.22(brs,1H),2.24-2.11(m,1H),2.01-1.81(m,1H)[工序4]将前一项工序3(2)中得到的化合物9.2g加到二氯甲烷100ml中，用冰冷却的同时加吡啶9.5ml，接着缓慢加入三氟甲磺酸无水物9.1ml。2小时后反应液中加二甲基甲酰胺300ml和叠氮化钠24.4g，搅拌一晚上。向减压浓缩而得到的残渣中加水和氯仿，生成物用有机层萃取。用稀盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂得到(1R*,5S*,8S*)-8-叠氮基-6-苄基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷7.4g。
IR(neat)cm-1:2109,16941H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),4.93(d,1H,J=15.0Hz),4.23(dd,1H,J=6.0,1.5Hz),4.16-4.02(m,3H),3.94-3.82(m,1H),3.81-3.67(m,1H),2.00-1.80(m,2H)[工序5](1)将前一项工序4中得到的化合物7.4g加到四氢呋喃300ml中，用冰冷却的同时加甲硼烷-四氢呋喃配位化合物1.0M的四氢呋喃溶液116ml。加热30分钟后回流一晚上。反应液冷却到室温，过剩的甲硼烷用乙醇处理。向减压浓缩而得到的残渣中加乙醇600ml，回流一晚上。向减压浓缩而得到的残渣中加10％盐酸溶液，生成物用水层萃取，然后用氯仿洗涤。用20％氢氧化钠溶液碱化后，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂而得到(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-6-苄基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷5.5g。
(2)接着将该化合物加到100ml甲醇中并用冰冷却，再加二碳酸-二-叔丁酯7.2g，搅拌一晚上。减压浓缩后得到的残渣用硅胶柱色谱法处理(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯=6∶1)，得到(1R*,5R*,8S*)-6-苄基-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷7.0g。
熔点115-116℃(用乙酸乙酯重结晶)[α]D27+2.3°(c=1.02，甲醇)[工序6](1)前一项的工序5(2)中得到的化合物5.4g溶解在100ml乙醇中，加5％钯碳350mg，在40℃下吸收理论量的氢气。过滤掉催化剂、减压蒸馏去掉溶剂后，将得到的粗结晶用乙醚-二-异丙基醚重结晶，得到目标的(-)-(1R*,5S*,8R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷3.5g。
熔点110-111℃IR(KBr)cm-1:3377,3228,1680
〔α〕D29-44.4°(c=1.03，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:4.22(d,1H,J=5.5Hz),4.02-3.69(m,4H),3.15(dd,1H,J=11.5,5.0Hz),2.84(dd,1H,J=11.5,3.0Hz),2.19-1.99(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.45(s,9H)实施例B(-)-(1R*,5S*,8S*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；,R2,R3,R4,R5,R8,R9=H；m=0；n=1；p=0)实施例A的工序2中得到的(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-羟基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷，按工序4～工序6同样处理而得到标题的化合物。〔α〕D27-79.3°(c=1.02，甲醇)MS(m/z):229(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:5.17(brs,1H),4.29(t,1H,J=5.5Hz),4.04-3.74(m,4H),3.23(dd,1H,J=11.5,7.0Hz),2.50(t,1H,J=11.5Hz),2.26-2.08(m,1H),1.86(s,1H),1.88-1.73(m,1H),1.45(s,9H)实施例与实施例A大体上同样地处理,得到(+)-(1R*,5S*,8R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；,R2,R3,R4,R5,R8,R9=H；m=0；n=1；p=0)。
熔点:108-109℃IR(KBr)cm-1:3377,3228,1680〔α〕D29+44.5°(c=1.01，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:4.22(d,1H,J=5.5Hz),4.02-3.69(m,4H),3.15(dd,1H,J=11.5,5.0Hz),2.84(dd,1H,J=11.5,3.0Hz),2.19-1.99(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.45(s,9H)
实施例D与实施例B大体上同样地处理，得到(+)-(1R*,5S*,8S*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；R2,R3,R4,R5,R8,R9=H；m=0；n=1；p=0)。
〔α〕D28+70.8°(c=1.00，甲醇)MS(m/z):229(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:5.17(brs,1H),4.29(t,1H,J=5.5Hz),4.04-3.74(m,4H),3.23(dd,1H,J=11.5,7.0Hz),2.50(t,1H,J=11.5Hz),2.26-2.08(m,1H),1.86(s,1H),1.88-1.73(m,1H),1.45(s,9H)实施例E(1R*,6S*,9R*)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9=H；m=0；n=1；p=1)。
以D-酒石酸为原料按有机化学杂志(J.Org.Chem.)60,103-108(1995)的记载制造而得的(3R*,4S*,5R*)-5-烯丙基-1-苄基-3,4-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-吡咯烷100g加到四氢呋喃670ml中，用冰冷却后加甲硼烷-四氢呋喃配位化合物1.0M的四氢呋喃溶液87.1ml。室温下搅拌一小时后滴下7ml水，再一次性加入5N-氢氧化钠溶液33.4ml。接着以反应液温度达到30～50℃的速度加30％过氧化氢水溶液33.4ml，搅拌一晚上。反应混合物中加水和乙酸乙酯，生成物用有机层萃取。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂，残渣用硅胶柱层析法(洗脱液氯仿)精制，得到(3R*,4S*,5R*)-1-苄基-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮33.4g。
IR(neat)cm-1:3444,1697MS(m/z):494(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),4.86(d,1H,J=15.0Hz),4.20(d,1H,J=6.0Hz),4.12(d,1H,J=15.0Hz),4.12-4.06(m,1H),3.65-3.40(m,3H),1.75-1.25(m,4H),0.95(S,9H),0.90(s,9H),0.23(s,3H),0.17(s,3H),0.10(s,3H),0.02(s,3H)[工序2]将前一项工序1中得到的化合物33.4g和三乙胺10.3g加到二氯甲烷400ml中，用冰冷却后加对甲苯磺酰氯15.5g，搅拌1.5天后加水和氯仿，生成物用有机层萃取。用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏去掉溶剂，残渣用硅胶柱层析法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制得到(3R*,4S*,5R*)-1-苄基-3,4-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2-吡咯烷酮32.8g。
IR(neat)cm-1:1715,1360,1254,1176MS(m/z):648(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.73(m,2H),7.39-7.19(m,7H),4.82(d,1H,J=15.0Hz),4.15-4.07(m,2H),4.00(d,1H,J=15.0Hz),3.91-3.83(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.47(s,3H),1.70-1.25(m,4H),0.95(s,9H),0.84(s,9H),0.22(s,3H),0.15(s,3H),0.08(s,3H),-0.03(s,3H)[工序3]将前一项工序2中得到的化合物32.8g加到四氢呋喃500ml中，接着加四正丁基氟化铵的1.0M四氢呋喃溶液60.7ml，加热回流30分钟。反应混合物中加水和乙酸乙酯，生成物用有机层萃取，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去掉溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，氯仿∶甲醇=30∶1)精制得到(1R*,6S*,9S*)-7-苄基-9-羟基-8-氧-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷10.6g。
熔点136-138℃IR(KBr)cm-1:3295,1664
MS(m/z):248(MH+)〔α〕D30-90.6°(c=1.00，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),4.88(d,1H,J=15.0Hz),4.40(dd,1H,J=2.8,5.0Hz),4.18(d,1H,J=15.0Hz),4.05(t,1H,J=5.0Hz),3.82-3.68(m,1H),3.65-3.46(m,2H),3.40(d,1H,J=2.8Hz),1.97-1.78(m,1H),1.73-1.30(m,3H)[工序4]将前一项工序3中得到的化合物12.5g按实施例A的工序3(1)同样处理，得到(1R*,6S*,9R*)-9-乙酰氧基-7-苄基-8-氧-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷11.9g。
IR(neat)cm-1:3564,1715,1230MS(m/z):290(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),5.29(d,1H,J=4.2Hz),4.95(d,1H,J=15.0Hz),4.28(dd,1H,J=2.5,4.5Hz),4.13(d,1H,J=15.0Hz),3.98-3.86(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.33(dt,1H,J=2.5,11.1Hz),2.38(s,3H),2.38-2.20(m,1H),1.74-1.25(m,3H)[工序5]将前一项工序4中得到的化合物11.9g按实施例A的工序3(2)同样处理得到(1R*,6S*,9R*)-7-苄基-9-羟基-8-氧-2氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷10.8g。
熔点163-165℃(用二氯乙烷-n-己烷重结晶)IR(KBr)cm-1:3340,1692MS(m/z):248(MH+)〔α〕D30-55.7°(c=1.00，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),5.00(d,1H,J=15.0Hz),4.26(br,1H),4.11(dd,1H,J=2.8,4.2Hz),4.05(d,1H,J=15.0Hz),4.00-3.90(m,1H),3.48-3.32(m,2H),2.89(br,1H),2.25-2.20(m,1H),1.70-1.30(m,3H)[工序6]将前一项工序5中得到的化合物10.6g按实施例A的工序4同样处理，得到(1R*,6S*,9S*)-9-叠氮基-7-苄基-8-氧-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷9.3g。
IR(neat)cm-1:2107,1698MS(m/z):273(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),4.95(d,1H,J=15.0Hz),4.15(d,1H,J=3.9Hz),4.06(d,1H,J=15.0Hz),3.91-3.72(m,2H),3.56-3.41(m,2H),1.94-1.25(m,4H)[工序7]将前一项工序6中得到的化合物9.2g按实施例A的工序5(1)同样处理，得到(1R*,6R*,9S*)-9-氨基-7-苄基-2氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷7.3g。
IR(neat)cm-1:3372MS(m/z):233(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.18(m,5H),4.01(d,1H,J=15.0Hz),3.90-3.87(m,1H)3.58(d,1H,J=3.6Hz),3.50-3.25(m,3H),3.28(d,1H,J=15.0Hz),2.62(dd,1H,J=6.8,3.8Hz),2.15-1.92(m,2H),1.86(dd,1H,J=10.0,5.0Hz)1.80-1.60(m,1H),1.42-1.12(m,3H)[工序8]将前一项工序7中得到的化合物7.2g按实施例A的工序5(2)同样处理，得到(1R*,6R*,9S*)-7-苄基-9-(叔丁氧基羰基氨基)-2氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷10.1g。
熔点120-123℃IR(KBr)cm-1:3367,1683MS(m/z):333(MH+)〔α〕D30+57.8°(c=1.01，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.20(m,5H),4.38(br,1H),4.05-3.72(m,4H),3.56-3.22(m,3H),2.60-2.47(m,1H),2.08-1.84(m,3H),1.80-1.64(m,1H),1.42(s,9H),1.39-1.23(m,1H)[工序9]将前一项工序8中得到的化合物7.4g按实施例A的工序6同样处理，得到目标产物(1R*,6S*,9R*)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-2氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷4.2g。
熔点110-111℃(用二氯甲烷-正己烷重结晶)IR(KBr)cm-1:3311,1711,1687MS(m/z):243(MH+)〔α〕D30+2.4°(c=1.00，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:4.53(br,1H),3.98-3.80(m,2H),3.74-3.55(m,2H),3.36(dt,1H,J=11.5,2.5Hz),3.01-2.92(m,1H),2.55(dd,1H,J=12.5,3.8Hz),2.20-1.58(m,5H),1.44(s,9H)实施例F(1R*,6S*,9S*)-9-(叔-丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9=H；m=0；n=1；p=1)。
实施例E工序3中得到的(1R*,6S*,9S*)-7-苄基-9-羟基-8-氧-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷10.6g按实施例A的工序4同样处理，得到(1R*,6S*,9R*)-9-叠氮基-7-苄基-8-氧-2氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷9.3g。
IR(neat)cm-1:2108.1694MS(m/z):273(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),5.02(d,1H,J=15.0Hz),4.15(dd,1H,J=2.7,4.2Hz),4.07(d,1H,J=15.0Hz),4.04-3.92(m,1H),3.87(d,1H,J=4.2Hz),3.46-3.31(m,2H),2.26-2.12(m,1H),1.73-1.28(m,3H)[工序2]将前一项工序1中得到的化合物9.3g按实施例A的工序5(1)同样处理，得到(1R*,6R*,9R*)-9-氨基-7-苄基-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷7.2g。
IR(neat)cm-1:3365MS(m/z):233(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.18(m,5H),4.10-3.97(m,1H),3.93(d,1H,J=15.0Hz),3.66(dd,1H,J=4.2,2.5Hz),3.52-3.33(m,3H),2.21-1.52(m,5H),1.40-1.24(m,1H)[工序3]将前一项工序2中得到的化合物7.2g按实施例A的工序5(2)同样处理，得到目标的(1R*,6R*,9R*)-7-苄基-9-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷9.5g。
熔点82-84℃IR(KBr)cm-1:3446,1711MS(m/z):333(MH+)
〔α〕D30+41.3°(c=1.00，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.15(m,5H)5.21(br d,1H,J=8.3Hz),4.27-4.09(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.94(d,1H,J=15.0Hz),3.83(dd,1H,J=4.8,2.5Hz),3.51-3.34(m,1H),3,33(d,1H,J=15.0Hz),2.92-2.64(m,3H),2.21-1.88(m,2H),1.74-1.24(m,2H),1.40(s,9H)[工序4]将前一项工序3中得到的化合物9.1g按实施例A的工序6同样处理，得到目标的(1R*,6S*,9S*)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-7-氮杂二环[4.3.0]壬烷5.9g。
IR(neat)cm-1:3451,1710,1170MS(m/z):243(MH+)〔α〕D30-41.1°(c=1.03，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:5.17(br,1H),4.30-4.10(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.69(dd,1H,J=4.2,2.2Hz),3.44-3.22(m,2H),3,08(br,1H),2.84(dd,1H,J=11.0,7.2Hz),2.00-1.70(m,5H),1.45(s,9H)实施例G(1R*,5S*,8R*)-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；R2=Me；R3,R4,R5,R8,R9=H；n=0；n=1；p=0)。
将氢氧化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的70％甲苯溶液36.7g溶解于甲苯120ml中冷却后，按实施例A的工序5(2)处理，得到(1R*,5R*,8S*)-6-苄基-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷8.1g，缓慢加热到100℃，搅拌2小时。用冰冷却后加冰分解过剩的试剂，然后加10％氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。再用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，向残渣中加入甲醇150ml和二碳酸二叔丁酯7.2g，室温下搅拌一晚上。减压浓缩反应液后，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制，得到(1R*,5S*,8R*)-6-苄基-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷8.1g。
IR(neat)cm-1:2972,1698MS(m/z):333(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.20(m,5H),4.63(dd,1H,J=6.5,4.5Hz),4.18-4.02(m,1H),3.98-3.80(m,3H),3.41(d,1H,J=13.0Hz),3.35-3.25(m,1H),2.95(dd,1H,J=9.0,7.5Hz),2.85(s,3H),2.42(dd,1H,J=10.0,9.0Hz),1.86-1.59(m,2H),1.43(s,9H)[工序2]前一项的工序1中得到的化合物8.1g溶解在150ml乙醇中，加5％钯碳800mg，在40℃下吸收理论量的氢气。接着过滤掉催化剂、减压蒸馏去掉溶剂后得到目标的(1R*,5S*,8R*)-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷5.9g。
IR(neat)cm-1:3348,2973,1682MS(m/z):243(MH+)〔α〕D30-56.3°(c=1.05，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:4.52(dd,1H,J=6.0,3.0Hz),4.11(dt,1H,J=7.5,3.0Hz),3.97-3.74(m,3H),3.21(dd,1H,J=11.0,7.5Hz),2.97(dd,1H,J=11.0,7.5Hz),2.87(s,3H),2.11-1.91(m,1H),1.83-1.67(m,1H),1.73(brs,1H),1.46(s,9H)实施例H(1R*,5S*,8S*)-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；R2=Me；R3,R4,R5,R8,R9=H；m=0；n=1；p=0)。

与实施例G的工序1大体上同样处理，得到(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷。
IR(neat)cm-1:1682MS(m/z):333(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.20-7.38(m,5H),4.47-4.56(m,1H),4.00-3.84(m,2H),3.95(d,1H,J=15.0Hz),3.30(d,1H,J=15.0Hz),3.25-3.17(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.85(m,3H),2.52-2.35(m,1H),2.05-1.72(m,3H),1.45(s,9H)[工序2]将前一项工序1中得到的化合物9.5g按实施例G的工序2大体上同样处理，得到目标的(1R*,5S*,8S*)-8-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷5.0g。
IR(neat)cm-1:1692MS(m/z):243(MH+)1H-NMR(CDCl3)6:4.39(t,1H,J=5.0Hz),4.29-4.10(br,1H),3.98-3.70(m,3H),2.99(d,2H,J=9.0Hz),2.93(s,3H),2.25-2.07(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.73-1.64(br,1H),1.48(s,9H)实施例J(1R*,5S*,8R*)-8-三氯乙酰氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=COCF3；R2,R3,R4,R5,R8,R9=H；m=0；n=1；p=0)。
将实施例A工序5(1)中得到的(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-6-苄基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷4.8g加到二氯甲烷150ml中，用冰冷却后缓慢加入无水三氟乙酸6.9g的二氯甲烷溶液50ml，搅拌一晚上。反应液中加入氯仿，生成物再用有机层萃取。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，得到粗结晶。该结晶用二氯甲烷和正己烷的混合物重结晶得到(1R*,5R*,8S*)-6-苄基-8-三氯乙酰氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷4.7g。
熔点150-154℃IR(KBr)cm-1:3305,1702,1180MS(m/z):315(MH+)〔α〕D30-4.6°(c=1.00，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),6.50(br,1H),4.34(dd,1H,J=7.0,4.0Hz),4.25-4.11(m,1H),3.98-3.76(m,3H),3.58-3.46(m,2H),3.15(dd,1H,J=9.5,6.0Hz),2.33(dd,1H,J=9.5,7.0Hz),1.94-1.64(m,2H)[工序2]前一项的工序1中得到的化合物6.0g溶解在100ml乙醇中，加10％钯碳600mg，在50-60℃下吸收理论量的氢气。滤除催化剂、减压蒸馏去掉溶剂后得的结晶用氯仿正己烷重结晶，得到目标的(1R*,5S*,8R*)-8-三氯乙酰氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷4.0g。
熔点106-110℃IR(KBr)cm-1:3319,1706,1559,1180MS(m/z):225(MH+)〔α〕D30-40.5°(c=1.00，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ:6.69(br,1H),4,34-4.21(m,2H),4.08-3.72(m,3H),3.28(dd,1H,J=11.0,5.0Hz),2.90(ddd,1H,J=11.0,3.5,1.0Hz),2.24-2.05(m,1H),1.85-1.68(m,2H)实施例K(1R*,5S*,8S*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；R2,R3,R5,R8,R9=H；R4=Me；m=0；n=1；p=0) 以D-酒石酸为原料，按有机化学杂志(J.Org.Chem.)60,103-108(1995)的记载制造而得的(3R*,4S*,5R*)-5-烯丙基-1-苄基-3,4-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-吡咯烷酮150g、乙醇500ml以及浓盐酸20ml组成的混合物加热到50℃，搅拌两天。减压浓缩反应液，向残渣中加水，用正己烷洗涤后用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂，向残渣中加乙醚和正己烷结晶化并滤过目标物，得到(3R*,4S*,5R*)-5-烯丙基-1-苄基-3,4-二羟基-2-吡咯烷酮24.8g。
熔点90-93℃IR(KBr)cm-1:3345,1682MS(m/z):248(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.14(m,5H),5.92-5.64(m,1H),5.27-4.95(m,4H),4.53-4.14(m,3H),3.99(d,1H,J=15.0Hz),3.62-3.47(m,1H),2.60-2.26(m,2H)[工序2]在二氯甲乙烷500ml中溶解前一项工序1中得到的化合物15g、碘化钠45g、18-冠-65g，用冰冷却的同时激烈搅拌，缓慢滴入间氯代过苯甲酸19.5g的二氯甲烷溶液500ml，室温搅拌一晚上。反应液中加氯仿和氢氧化钠水溶液，将目标物萃取在有机层中，用硫代硫酸钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，氯仿∶甲醇=30∶1)精制，得到(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-羟基-3-碘甲基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷13.8g。
IR(neat)cm-1:3364,1682MS(m/z):374(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.19(m,5H),4.93(d,J=14.5Hz)和4.88(d,J=14.5Hz)共表示1H,4.64-4.32(m,2H),4.26-3.84(m,3H),3.52(brs,1H),3.30-3.12(m,2H),2.30-2.13(m,1H),1.74-1.54(m,1H)[工序3]前一项工序2中得到的化合物14g溶解在200ml甲醇中，加三乙胺6.9ml和5％钯碳1.4g，在室温下吸收理论量的氢气。过滤掉催化剂、减压蒸馏去掉溶剂后，向残渣中加入水和氯仿，用有机层萃取目标物。有机层用稀盐酸和水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏去掉溶剂，得到(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-羟基-3-甲基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷10.9g。
IR(neat)cm-1:3351,1682MS(m/z):248(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.18(m,5H),4.90(d,1H,J=15.0Hz),4.45-4.31(m,3H),4.18-3.87(m,3H),2.20-1.95(m,1H),1.48-1.20(m,4H)[工序4]将前一项工序3中得到的化合物8.4g按实施例A的工序4同样处理,得到(1R*,5S*,8R*)-8-叠氮基-6-苄基-3-甲基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷6.2g。
IR(neat)cm-1:2108,1694MS(m/z):273(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.18(m,5H),5.05(d,J=15.0Hz)和4.98(d,J=15.0Hz)共表示1H,4.67(dd,J=5.0,6.0Hz)和4.44(t,J=6.0Hz)共表示1H,4.24-3.87(m,4H),2.32-2.11(m,1H),1.74-1.39(m,1H),1.29(d,J=6.0Hz)和1.27(d,J=6.0Hz)共表示3H[工序5]将前一项工序4中得到的化合物8.2g按实施例A的工序5大体上同样处理，得到(1R*,5R*,8R*)-6-苄基-8-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷10.1g。
IR(neat)cm-1:3447,1714MS(m/z):333(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.34-7.21(m,5H),5.20(brm,1H),4.57(t,J=6.0Hz)和4.35(t,J=6.0Hz)共表示1H,4.26-3.28(m,5H),2.99-2.45(m,2H),2.09-1.60(m,2H),1.44(s,9H),1.32-1.21(m,3H)[工序6]将前一项工序5中得到的化合物9.7g按实施例A的工序6大体上同样处理，得到目标产物(1R*,5S*,8S*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷6.7g。
IR(neat)cm-1:3317,1714MS(m/z):243(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:5.16(d,J=9.0Hz)和5.18(d,J=9.0Hz)共表示1H,4.19(dd,J=6.6,5.4Hz)和4.44(t,J=5.3Hz)共表示1H,3.99(ddd,J=9.0,6.6,6.4Hz)和3.98(dd,J=6.6,5.3Hz)共表示1H,3.84(ddq,J=10.7,5.2,6.0Hz)和4.10(ddq,J=9.4,4.8,6.0Hz)共表示1H,3.80(dddd,J=10.6,9.0,6.6,5.4Hz)和3.89(dddd,J=10.0,9.0,7.1,5.3Hz)共表示1H,3.16(dd,J=11.3,6.6Hz)和3.28(dd,J=11.3,7.1Hz)共表示1H,2.54(dd,J=11.3,10.6Hz)和2.50(dd,J=11.3,10.0Hz)共表示1H,2.38(ddd,J=12.9,9.0,5.2Hz)和1.71(ddd,J=12.9,9.4,6.6Hz)共表示1H,1.83(s,1H),1.45(s)和1.44(s)共表示9H,1.26(d,J=6.0Hz)和1.23(d,J=6.0Hz)共表示3H,1.23(ddd,J=12.9,10.7,6.4Hz)和1.97(dd,J=12.9,4.8Hz)共表示1H
实施例L(1R*,5S*,8R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷(化合物Ⅱ:R1=Boc；R2,R3,R5,R8,R9=H；R3=Me；m=0；n=1；p=0)[工序1]将实施例K工序3中得到的化合物(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-羟基-3-甲基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷8.7g按实施例A的工序3同样处理,得到(1R*,5S*,8R*)-6-苄基-8-羟基-3-甲基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷6.4g。
熔点98-101℃IR(KBr)cm-1:3388,1692MS(m/z):248(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7,40-7.15(m,5H),5.03(d,J=15.0Hz)和4.95(d,J=15.0Hz)共表示1H,4.60(dd,J=5.0,6.0Hz)和4.46(m)共表示5H,3.17(brd,J=6.0Hz)和3.12(brd,J=6.0Hz)共表示1H,2.32-2.10(m,1H),1.73-1.39(m,1H),1.26(d,3H,J=6.0Hz)[工序2]将前一项工序1中得到的化合物6.5g按实施例A的工序4同样处理，得到(1R*,5S*,8S*)-8-叠氮基-6-苄基-3-甲基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷5.6g。
熔点70-73℃IR(KBr)cm-1:2122,1690MS(m/z):273(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.19(m,5H),4.97(d,1H,J=15.0Hz),4.34(dd,J=6.0,1.5Hz)和4.22-3.89(m)共表示5H,2.23-2.02(m,1H),1.48-1.28(m,1H),1.26(d,J=6.0Hz)和1.24(d,J=6.0Hz)共表示3H[工序3]将前一项工序2中得到的化合物5.6g按实施例A的工序5大体上同样处理，得到(1R*,5R*,8S*)-6-苄基-8-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷6.8g。
熔点56-60℃IR(KBr)cm-1:3369,1700MS(m/z):333(MH+)[工序4]将前一项工序3中得到的化合物6.8g按实施例A的工序6同样处理得到目标的(1R*,5S*,8R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷4.8g。
熔点69-72℃IR(KBr)cm-1:3356,1678MS(m/z):243(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:4.78(brs)和5.23(br s)共表示1H,4.10(m)和4.37(dd,J=5.5,2.0Hz)共表示1H,4.00(m)和3.95(m)共表示1H,3.90(m)和3.95(m)共表示1H,3.79(hep,J=6.0Hz)和4.17(m)共表示1H,3.14(dd,1H,J=11.5,4.5Hz),2.86(brd,J=11.5Hz)和2.80(dd,J=11.5,4.0Hz)共表示1H,2.33(ddd,J=13.0,8.5,6.0Hz)和1.90(br dd,J=13.0,5.0Hz)共表示1H,1.93(s,1H),1.44(s,9H),1.26(d,J=6.0Hz)和1.22(d,J=6.0Hz)共表示3H,1.20(ddd,J=13.0,10.5,6.0Hz)和1.60(ddd,J=13.0,9.5,6.5Hz)共表示1H实施例M(1R*,5R*)-8-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷
(化合物Ⅱ:R1=Boc；R2,R3,R4,R5,R8,R9=H；m=0；n=1；p=0)[工序1]将实施例A工序2中得到的化合物(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-羟基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷15g加到300ml二氯甲烷中，用冰冷却并加入三乙胺16.3ml。接着滴下甲磺酰氯7.5ml，搅拌一晚上。反应液中加水和二氯甲烷，目的产物用有机层萃取。用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂，得到(1R*,5S*,8S*)-6-苄基-8-甲磺酰氧基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷20.6g。
IR(neat)cm-1:1714MS(m/z):312(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.42-7.20(m,5H),5.08(d,1H,J=1.5Hz),4.91(d,1H,J=15.0Hz),4.61(dd,1H,J=6.0,1.5Hz),4.21-4.10(m,1H),4.12(d,1H,15.0Hz),3.98-3.68(m,2H),3.28(s,3H),1.99-1.81(m,2H)[工序2]将前一项工序1中得到的化合物23.6g、氰化钠26g以及18-冠-640.2g加到乙腈800ml中，加热到45℃并搅拌5天。反应液减压浓缩后向残渣中加乙酸乙酯和水，目标物用有机层萃取。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，得到(1R*,5R*)-6-苄基-8-氰基-7-氧-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷6.3g。
IR(neat)cm-1:2210,1714MS(m/z):242(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7,45-7.22(m,5H),4.95(d,1H,15.0Hz),4.77(dd,1H,J=7.0,1.6Hz),4.31(d,1H,J=15.0Hz),3.94-3.67(m,2H),2.94(dd,J=7.0,0.7Hz)和2.85(dd,J=7.0,0.7Hz)共表示1H,2.69(d,J=1.6Hz)和2.60(d,J=1.6Hz)共表示1H,2.27-1.96(m,2H) 前一项工序2中得到的化合物6.3g加到四氢呋喃200ml中，用冰冷却后加入甲硼烷-四氢呋喃配位化合物1.0M的四氢呋喃溶液104ml中。加热30分钟后回流一晚上。反应液冷却到室温，过剩的试剂用乙醇处理。减压浓缩后向残渣中加入乙醇500ml，回流一晚上。减压浓缩后向残渣中加10％盐酸水溶液，生成物用水层萃取，用乙酸乙酯洗涤。加20％氢氧化钠溶液碱化后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂，将所获残渣加入甲醇200ml中并用冰冷却，再加二碳酸二叔丁酯6.8g，室温搅拌一晚上。减压浓缩后得到的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制，得到(1R*,5R*)-6-苄基-8-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷2.7g。
IR(neat)cm-1:3359,1714MS(m/z):333(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(m,5H),5.12(br d,1H,J=9.0Hz),4.18(brd,1H,J=5.5Hz),3.98(ddd,1H,J=9.0,7.7,3.0Hz),3.77(d,1H,J=13.0Hz),3.67(ddd,1H,J=9.7,9.0,5.5Hz),3.50(brdd,1H,J=13.5,9.0Hz),3.35(d,1H,J=13.0Hz),3.14(dd,1H,J=13.5,1.8Hz),2.80(m,1H),2.50(dd,J=10.8,6.0Hz)和2.46(dd,J=10.0,7.1Hz)共表示1H,2.14(ddd,1H,J=12.5,9.7,7.5Hz),1.70(m,2H),1.50(m,1H),1.46(s,9H)[工序4]前一项工序3中得到的化合物2.7g溶解于100ml乙醇中，加5％钯碳0.25g，加热到50℃，并吸收理论量的氢气。过滤掉催化剂，减压蒸馏去掉溶剂，得到目标产物(1R*,5R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷1.8g。
熔点59-67℃IR(KBr)cm-1:3447,1697MS(m/z):243(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ:5.00(br s,1H),4.11(m,1H),3.94(m,1H),3.73(m,1H),3.25(m,2H),3.07(m,1H),2.98(m,1H),2.03(m,1H),1.90(m)和1.88(m)共表示1H,1.80(m,1H),1.77(m,1H),1.63(brs,1H),1.44(s,9H)实施例17-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸(1)实施例A中得到的(1R*,5S*,8R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷0.96g、1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸-BF2螯合物1.2g以及三乙胺0.69ml加到二甲基亚砜13ml中，在室温下搅拌5天。向反应液中加水，过滤析出的结晶。向该结晶中加入乙醇60ml、水1ml以及三乙胺2ml，加热到80℃，搅拌一晚上。反应液减压浓缩后向残渣中加水和氯仿，生成物用有机层萃取。用无水硫酸镁干燥后减压去掉溶剂，得到7-[(1R*,5R*,8S*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸1.65g。
(2)前一项(1)中得到的化合物1.65g溶解在乙醇4ml中，再加10％盐酸溶液15ml，在80℃加热并搅拌3.5小时。减压蒸馏去掉溶剂，加10％盐酸溶液溶解所有的反应物，用氯仿洗涤。接着尽可能减压去掉盐酸，再加浓氨水碱化，溶解所有反应物，再次用氯仿洗涤。尽可能减压去掉氨水后用稀盐酸溶液中和pH到7，用氯仿将生成物萃取到有机层中。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂，得到粗结晶。该结晶在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到目标的7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸。
熔点187～189℃实施例2大概与实施例1同样处理，得到下列化合物。
7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸熔点184～187℃实施例35-氨基-7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(1)由实施例A中得到的(1R*,5S*,8R*)-8-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛烷1.5g、5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸1.75g、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)920mg以及吡啶17ml组成的混合物在60℃加热2小时，接着在80℃加热5小时后减压蒸馏去掉溶剂。残渣溶解于氯仿中，用冷盐酸接着用饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去掉溶剂得到油状物。
(2)由前一项(1)中得到的油状物、10％盐酸溶液3.5ml、四氢呋喃9ml组成的混合物在80℃加热2小时后减压蒸馏去掉溶剂。向残渣中加水10ml、10％盐酸8ml并过滤，滤液用氯仿10ml洗涤3次，用10％氢氧化钠水溶液调节成碱性，再用氯仿洗涤3次。然后用10％盐酸溶液调pH至8～9，然后用氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏去掉溶剂，得到粗结晶。该结晶用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题的目标物111mg。
熔点258～263℃(分解)实施例4-38与实施例1或3记载的方法几乎同样处理，得到以下化合物。
表3

表4

表5

表6

表7

实施例39与实施例3几乎同样处理，得到下列化合物。
7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-5-甲基-4-氧-1,8-二氮杂萘-3-羧酸熔点224～227℃实施例40与实施例1几乎同样处理得到下列化合物。
7-[(1R*,5R*,8R*)-8-氨基-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸熔点166～168℃实施例41与实施例1几乎同样处理得到下列化合物。
10-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-9-氟-2,3-二氢-(3S)-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸熔点231～233℃(分解)实施例42与实施例3几乎同样处理，得到下列化合物。
7-[(1R*,5R*,8R*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸熔点238～241℃(分解)实施例43与实施例1几乎同样处理，得到下列化合物。
7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲硫基-4-氧喹啉-3-羧酸熔点226～228℃(分解)实施例44
与实施例3几乎同样处理，得到下列化合物。
1-(3-氨基-4,6-二氟苯基)-7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-二氮杂萘-3-羧酸熔点160～163℃实施例45与实施例1几乎同样处理，得到下列化合物。
7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-3-甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸熔点109～112℃实施例46与实施例3几乎同样处理，得到下列化合物。
7-[(1R*,5R*)-8-氨甲基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧-1,8-二氮杂萘-3-羧酸熔点230～233℃实施例47与实施例1几乎同样处理，得到下列化合物。
5-氨基-7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧-1,8-二氮杂萘-3-羧酸实施例48与实施例1几乎同样处理，得到下列化合物。
5-氨基-7-[(1R*,5R*,8S*)-8-氨基-2-氧杂-6-氮杂二环[3.3.0]辛-6-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉-3-羧酸实施例N片剂的制造方法实施例1的化合物 250g玉米淀粉54g羧甲基纤维素钙 40g微晶纤维素 50g硬脂酸镁6g上述各成分与乙醇混合，按常规方法制颗粒、打片制得重量为200mg的片剂2000片。
产业上的利用可能性如上所述，本发明化合物(Ⅰ)作为人或人以外的动物用抗菌剂而有用，另外，二环性胺类化合物(Ⅱ)作为本发明化合物(Ⅰ)的直接的合成中间体而有用。
权利要求
1．以下列通式(Ⅰ)表示的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，
式中，R表示低级烷基、低级链烯基或低级环烷基(这些基团根据情况可以被卤素原子取代)或根据情况也可以是被卤素原子和/或氨基取代的苯基，X表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或可以保护的氨基，Y表示氢原子或卤素原子，A表示氮原子或以C-Z表示的基团，其中Z表示氢原子、卤素原子或氰基；低级烷氧基、低级烷基、低级烷硫基、低级链烯基或低级炔基(这些基团根据情况可以被卤素原子取代)；或与R一起形成-以O-CH2-CH(CH3)表示的交联，R1和R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或氨基保护基，R3表示氢原子或低级烷基，R4,R5,R6,R7,R8以及R9相同或不同，表示氢原子、卤素原子或低级烷基，m为0或1，n及p为相同或不同，分别是0或1，
2．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中n为1。
3．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中R为根据情况也可以被卤素原子取代的低级环烷基；或被卤素原子和/或氨基取代的苯基。
4．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中X为氢原子、低级烷基或氨基。
5．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中Y为氟原子。
6．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中A为氮原子或C-Z，其中Z为氢原子、卤素原子、氰基、根据情况可被卤素原子取代的低级烷氧基、低级烷基、低级烷硫基、低级链烯基或低级炔基。
7．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中R1和R2相同或不同，分别是氢原子或低级烷基。
8．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中R3为氢原子。
9．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中R4,R5,R6,R7,R8以及R9相同或不同，分别是氢原子或低级烷基。
10．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其盐，其中R为环丙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基或3-氨基-4,6-二氟苯基；X为氢原子、甲基或氨基；Y为氟原子；A为氮原子或C-Z，其中Z为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、甲基、甲硫基、乙烯基或乙炔基等；R1和R2相同或不同，分别是氢原子或甲基；R3为氢原子；R4,R5,R6,R7,R8以及R9相同或不同，分别是氢原子或甲基；n为1。
11．以下列通式(Ⅱ)表示的二环性胺类化合物及其盐，
式中R1和R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或氨基保护基，R3表示氢原子或低级烷基，R4,R5,R6,R7,R8以及R9相同或不同，表示氢原子、卤素原子或低级烷基，m为0或1，n及p为相同或不同，分别是0或1。
12．权利要求11所记载的二环性胺类化合物及其酸加成盐，其中R1和R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或者可通过水解而脱离的氨基保护基，R3表示氢原子或低级烷基，R4,R5,R6,R7,R8以及R9相同或不同，表示氢原子、卤素原子或低级烷基，n为1。
13．权利要求11所记载的二环性胺类化合物及其酸加成盐，其中R1和R2相同或不同，为氢原子、甲基、叔丁氧羰基或三氟乙酰基；R3为氢原子；R4,R5,R6,R7,R8以及R9相同或不同，为氢原子或甲基；n为1。
14．一种药剂，其特征在于，其中含有权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其生理上允许的盐作为有效成分。
15．一种对人或人以外动物的细菌性疾病的治疗方法，其特征在于，将权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其生理上允许的盐施用于人或人以外的动物使用。
16．权利要求1所记载的吡啶酮羧酸衍生物、其酯以及其生理上允许的盐在人或人以外动物的细菌性疾病治疗中的应用。
全文摘要
本发明涉及以下列通式,式中,R为可以被卤素取代的环烷基等,X为氢、低级烷基或氨基等,Y为氢或卤素,A为氮或由C－Z表示的基团,在这里Z为可以被卤素取代的低级烷氧基等,R
文档编号C07D491/04GK1211986SQ97192581
公开日1999年3月24日 申请日期1997年2月25日 优先权日1996年2月27日
发明者堀内伸彦, 米泽毅则, 千叶胜巳, 吉田博明 申请人:大日本制药株式会社