专利名称：制备2－卤甲基－青霉烯的方法及其在制备抗菌青霉烯中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-卤甲基-青霉烯(penem)(特别是2-氯甲基-青霉烯)的制备方法，它可用于制备抗菌青霉烯。
已知青霉烯衍生物是一种具有广谱抗菌活性的化合物(见Wise R.“TheCarbapenem and Penem 抗菌素-简述-Antimicrob,Newsl.7,73-80(1990))。
还知道分子式(Ⅰ)的2-卤甲基-青霉烯，特别是2-氯甲基-青霉烯是制备抗菌性青霉烯有用的中间体[G.Pentassuglia等人“抗菌素杂志”Vol.48,399～407(1995)]。已知的制备2-卤甲基-青霉烯(Ⅰ)的方法包括相应2-羟甲基-青霉烯(Ⅱ)的制备
其中R1和R2如其后所定义。
化合物(Ⅱ)的制备要求一系列多且复杂的反应步骤，产率低且需使用保护性基团和昂贵的反应试剂，这些对于工业生产来说是不适用的。
此外，化合物(Ⅱ)的合成还要求进行多次色谱分离用于对已得到的化合物进行纯化，因为，做为粗产物使用的化合物，在下面所述酸或碱的反应条件下所具有的低稳定性而不适用。
本发明涉及式(Ⅰ)的2-卤甲基-青霉烯(特别是2-氯甲基-青霉烯)的制备方法
其中R1代表醇羟基的保护基团，R2代表羧基的保护基团，X代表卤素，特别是氯，制备方法包括中间步骤，即相应2-卤乙酰硫-氮杂环丁酮的制备。
已发现，并且正是本发明的目的所在即使用市场上易买到的产品为反应起始物质仅通过三个反应步骤即可得到2-卤甲基-青霉烯(Ⅰ)特别是2-氯甲基-青霉烯)的方法。该合成途径，如所附反应流程所述，不需中间步骤如保护和去保护及在合成过程中为得到最终产物而利用所有的碳原子，即可得到如式(Ⅰ)的化合物。另外，本发明的目的方法不涉及对中间产物进行复杂的分离和纯化，因而化合物(Ⅰ)具有高产率。另外，反应条件允许得到具有高立体选择性的化合物，因为，按照本发明，在反应过程中，只形成所希望的旋光异构体。除去保护性基团后，分子式(Ⅰ)所示的化合物2-卤甲基-青霉烯可直接转变为所要的最终产物。
如流程所述，根据本发明，制备方法包括式(Ⅲ)化合物(3R,4R)-4-乙酸基-3-[R1O-乙基]-2-氮杂环丁酮和2-卤硫乙酸(见分子式Ⅳ)的反应，其中R1如上所定义，X代表卤素，制备的例子可参见Arndt,Bekir,Berichte,63 B,2390(1930)。此反应在有机碱和路易斯酸的存在条件下在一种非质子有机溶剂中进行，优选的非质子有机溶剂有二噁烷、四氢呋喃、氯仿，反应温度为-10℃～+40℃，有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，路易斯酸为碘化锌、溴化锌、氯化锌、氯化铝。2-卤乙酰硫氮杂环丁酮(Ⅴ)不需进一步纯化即可与草酰氯酯(Ⅵ)反应。
这一反应在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在条件下，反应温度-20℃～+10℃，在非质子有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿中完成。
在有机亚磷酸盐，如三乙基亚磷酸盐或三甲基亚磷酸盐；或膦酸盐，如二甲氧基甲基膦的作用下，在有机溶剂如甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷中当反应温度为20°～140℃，反应1～120h，所得β-内酰胺中的氮元素经酰化得到中间体(Ⅶ)可环化成相应物质2-卤甲基-青霉烯(Ⅰ)。
含有粗2-卤甲基青霉烯(Ⅰ)的反应混合物，不需要进一步纯化，可直接使用，得到所需要的青霉烯衍生物(例子可参见US-4,794,109所述)。
具体地，本发明涉及了2-氯甲基青霉烯[分子式(Ⅰ)的化合物，其中X=C1,R1和R2如上所定义]的制备方法。
根据本发明，保护醇羟基的R1优选为三-C1-6烷基甲硅烷基(如叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基)、烯丙氧基羰酰基，对硝基苄基氧基羰酰基；而保护羧基的基团R2优选为烯丙基、苄基(也可能用甲氧基或硝基所取代)、CH2OCO(O)mR4，其中R4代表C1-6烷基，m代表0或1。
本发明中，卤素是氯、溴、碘，特别是氯。
下面的例子可进一步说明本发明。
实施例1(3S,4R)-3[(R)-叔丁基二甲基甲硅氧乙基]-4-(2-氯乙酰硫基)-2-氮杂环丁酮在20℃，氮气保护条件下，将83.3克(0.261mols)的碘化锌加入50克(0.174mol)的(3R,4R)-4-乙酸基-3-[(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-氮杂环丁酮的溶液中；15分钟后，加入38.3克(0.346mol)的2-氯乙酸。将混合物冷却至12℃，1小时后，再将26.5ml(0.910mol)三乙胺与50ml的二噁烷的混合溶液加入其中。将混合物于同样温度下，搅拌2小时。再加入5.0ml(0.036mol)的三乙胺且搅拌30分钟。
将此溶液倒入3％的NaHSO4冷溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用溶液NaHSO33％、NaHCO35％、水、NaCl10％冲洗，并用无水Na2SO4干燥。通过真空干燥，蒸发溶剂，可得到黄棕色产物。加入乙醚，并蒸发溶剂，可得乳白色固体。产率57克(97％)。
1H NMR(200MHz)(CDCl3):d 0.07(3H,S),0.08(3H,S),0.88(9H,S)；1.21(3H,d,J=6.3Hz),3.23(1H,dd,J=2.3,4.0Hz),4.22(2H,S),4.27(1H,qd,J=3.7,6.3Hz),5.32(1H,d,J=2.3Hz),6.4(1H,br s)。13CNMR(50MHz)(CDCl3):d-4.3,-5.1,17.9,22.3,25.7,48.0,52.4,64.6,65.4,166.1,194.8。MS TS(m/z):(M+H)+338,(M+NH4)+355。
实施例2(3S,4R)-1-(烯丙氧基乙二酰基)-3-[(R)-叔丁基二甲基-甲硅氧乙基]-4-(2-氯乙酰硫)-2-氮杂环丁酮将42.3ml(0.338mol)的烯丙氧基乙二酰氯于0℃～3℃，氮气保护的条件下加入到含有57克(0.169mol)(3S,4R)-3-[(R)-叔丁基二甲基甲硅氧烷乙基]-4-(2-氯乙酰硫)-2-氮杂环丁酮的四氢呋喃(500ml)的溶液中。搅拌混合物数分钟并且在45分钟内，将含有43.4ml(0.254mol)二异丙基乙胺的四氢呋喃(40ml)的混合溶液一滴一滴的加入。将此混合物在相同的温度下搅拌30分钟。再加入15ml(0.087mol)二异丙基乙胺，搅拌溶液30分钟，过滤。
将滤液倒入NaHCO35％的冷溶液中，用n-esane萃取，并用相同的溶剂冲洗过滤器上残留的固体，将有机相集中在一起，用水和NaCl10％冲洗，并用无水Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂，即可得到棕色油状物，它可用于进行下列反应步骤，而不需进一步纯化。
产率73.0克(96％)。
1H NMR(200MHz)(CDCl3):d-0.04(3H,S),-0.09(3H,S),0.85(9H,S),1.24(3H,d,J=6.3Hz),3.52(1H,t,J=3Hz),4.26(2H,S),4.38(1H,qd,J=3,6.3Hz),4.70-4.82(2H,m),5.22-5.46(2H,m),5.80～6.06(1H,m),5.97(1H,d,J=3Hz)。13C NMR(50 MHz)(CDCl3):d-5.2,-4.3,17.8,21.7,25.6,47.9,53,8,64.7,66.3,67.4,120.1,130.5,154.5,159.0,162.9,190.7 msTS(m/z):(m+NH4)+467。
实施例3烯丙基(5R,6S)-2-氯甲基-6[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧乙基)-青霉烯-3-羧酸酯向含有73克(0.162 mol)(3S,4R)-1-(烯丙氧基乙二酰基)-3-[(R)-叔丁基二甲基甲硅氧乙基]-4-(2-氯乙酰硫)-2-氮杂环丁酮的甲苯(730ml)溶液中加入59克(0.356mol)的三乙基亚磷酸酯。并将此溶液回流3小时。再将溶液冷却并在真空条件下浓缩，经柱色谱后，(硅胶；环己烷/乙酸乙酯3:1V/V)，可得所需要的烯丙基(5R,6S)-2-氯甲基-6[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸酯的黄色油状物。
产率82％。
高效液体色谱HPLC:1)柱Hgpersil 5 ODS 5mm C18,4.6×250mm；流动相水/乙腈20∶80V/V；流速=1ml/分，1=220,320nm；tR=8.4分。2)柱BondClone 10,10mm,C18,3.9×300mm；流动相水/乙腈20∶80V/V，流速=1ml/min,1=205,245nm；tR=9.6分。
1H NMR(200MHz)(CDCl3):d 0.07(6H,S),0.87(9H,S),1.23(3H,d,J=6.2Hz),3.73(1H,dd,J=1.6,4.3Hz),4.60～4.81(2H,m),4.62和4.94(2H,ABq,J=14Hz),5.20～5.47(2H,m),5.63(1H,d,J=1.6Hz),5.81-6.03(1H,m)。13CMR(50Hz)(CDCl3):d-5.3,-4.7,17.9,22.3,25.6,37.6(CH2-Cl),62.4,64.9.65.9,72.0,118.6,121.8,131.2,150.9,158.9,172.3。mS EI:(m/z)417(M+)。
实施例4将14.1ml(0.113mol)的烯丙氧基乙二酰氯在0℃～3℃,氮气条件下加入含有19克(0.056mol)(3S,4R)-1-(烯丙氧基乙二酰)-3-[(R)-叔丁基二甲基-甲硅烷氧乙基]-4-(2-氯乙酰硫)-2-氮杂环丁酮的无水甲苯(150ml)的溶液中。将此溶液搅拌数分钟，再将含有11.7ml(0.084mol)三乙基胺的甲胺(10ml的混合溶液)一滴一滴的加入。在不变的温度条件下，将此溶液搅拌90分钟。再加入3.9ml(0.028moles)三乙胺。并将该溶液搅拌90分钟并过滤。用冷NaHCO35％水溶液，水和NaCl10％溶液冲洗滤液；再用无水Na2SO4干燥并过滤。再加入20.4克(0.123mol)三乙基亚磷酸盐，并将该混合物回流3小时。
溶液在真空条件下经冷却、浓缩，并通过柱色谱纯化(硅胶；环己烷/乙酸乙酯3∶1V/V)，得到所需要的黄色油状物烯丙基(5R,6s)-2-氯甲基-6-((R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基)-青霉烯-3-羧酸酯。
产率71％。
权利要求
1．制备式(Ⅰ)所示的2-卤甲基-青霉烯的方法，
其中R1代表醇羟基的保护基团，R2代表羧基的保护基，X代表一个卤素，其制法包括中间步骤，即制备相应的2-卤乙酰硫-氮杂环丁酮(Ⅴ)，
其中X代表卤素。
2．权利要求1的方法，其中a)在有机碱和路易酸的存在条件下，反应温度为-10℃～+40℃，式(Ⅲ)所示化合物与2-卤硫代乙酸在有机溶剂中反应，得到权利要求1中所定义的式(Ⅴ)所示化合物；
其中R1如上所定义b)在有机碱存在条件下，反应温度为-60℃～+20℃，优选是-20℃～+10℃时，上述式(V)所示化合物与草酰氯在有机溶剂中反应，得到式(Ⅶ)所示化合物
其中R1,R2,X如上所定义；c)在有机亚磷酸盐或膦酸盐的作用下，在合适的溶剂中，于20℃～140℃反应1～120h，式(Ⅶ)所示化合物最后发生环化反应。
3．权利要求1的方法，用于制备通式(Ⅰ)的衍生物，其中所述保护基R1可以是下列基团叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基、烯丙氧基羰酰基、对硝基苄基氧化羰基；基团R2可以是下列基团烯丙基，苯基(也可能用甲氧基或硝基所取代)，CH2OCO(O)mR4，其中R4是C1～6烷基，m代表0或1；优选的有机械有三乙胺或二异丙乙胺，该路易斯酸选自碘化锌、溴化锌、氯化锌，氯化铝以及有机亚磷酸盐或膦酸盐是三甲基-、三乙基亚磷酸盐或二甲氧基甲基膦。
4．权利要求1或2的方法，其中所述2-卤硫代乙酸是2-氯硫代乙酸。
5．权利要求3的方法，其中所得化合物(Ⅰ)是权利要求1中式(Ⅰ)所示化合物，其中R1=叔丁基二甲基甲硅烷基，R2=烯丙基，X=氯。
6．式(Ⅴ)所示化合物
其中R1和X如上所定义。
7．式(Ⅶ)所示化合物
其中R1,R2和X如上所定义。
8．权利要求5或6的化合物，其中所述X=氯。
全文摘要
公开了一种制备2－卤甲基－青霉烯(特别是2－氯甲基－青霉烯)的方法,其包括作为中间步骤的形成相应的2－卤乙酰硫－氮杂环丁酮。
文档编号C07D205/09GK1211988SQ97192589
公开日1999年3月24日 申请日期1997年2月19日 优先权日1996年2月27日
发明者恩佐·佩罗塔, 玛丽亚·阿尔塔马拉 申请人:阿麦里尼工业药物联合中心科学研究室, 意大利卢索药品研究所公司