专利名称：失眠症的治疗方法
技术领域：
本发明涉及一种使用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂(以下简称“欧兰杂(olanzapine)”)来治疗失眠症的方法。
失眠是常见医疗就诊中最普遍的疾病之一，一年流行率高达40％。DSM-Ⅳ,P.553(美国精神病协会，华盛顿，哥伦比亚特区，1994年)用来治疗失眠的药物制剂种类很多。然而，“完美的”制剂应当是使睡眠发生于正常的睡眠组织，而非产生一种药物改变了的睡眠状态。“完美的”制剂不应当导致次日效应，反弹的焦虑或者持续的镇静。至少具有“完美的”制剂所描述的几种特点的更加称心如意的药品仍然为人们所需求。
苯并二氮杂过去已作为处方中的催眠药；但是，由于其副作用和治疗老年病人时存在的困难，苯并二氮杂通常不选作治疗失眠症的药品。未治疗的或治疗不当的失眠与事故增加四倍有关。Goodman和Gillman，治疗学的药物根据，385(Mcgraw Hill，纽约，第9版)1996年。
因此，遭受失眠症痛苦的病人需要更多的其它药物治疗。而且这种药物疗法最好能提供需要或希望长期使用时所欢迎的安全表现。
人们已知欧兰杂能够提供抗精神病活性并因此目前为此目的正开展研究。欧兰杂是一种已知化合物。美国专利5,229,382中描述了它对治疗精神分裂症、精神分裂型错乱、急性躁狂症、中度焦虑症状以及精神病有效。美国专利5,229,382号在此全文引用作为参考。但是，欧兰杂对治疗失眠症的用途仍是未知的，申请人发现了欧兰杂对治疗失眠症能够生效。欧兰杂能够提供值得称赞的安全表现，而且它还有效地减轻了病人因失眠所遭受的痛苦因而能够满足治疗的长期需要感。
本发明提供一种治疗失眠症的方法，包括对需要这种治疗的病人给予有效量欧兰杂或其药物可接受的盐。
本发明优选实施方案为对老年病人、患长期失眠症的病人或超过三周连续服用催眠药病人的失眠症的治疗。
进一步优选实施方案是对一种睡眠组织没有明显临床改变的失眠症的治疗方法，包括对需要这种治疗的病人给予有效量欧兰杂或其药物可接受盐的用药法。
欧兰杂是如下分子式所示化合物或其酸加成盐。
这里使用的词组“睡眠组织的明显临床改变”指的是失眠症的患者能够以没有明显的临床药理学改变的睡眠方式入睡。此外最优地是病人不受治疗的“回弹效应”。术语“回弹效应”指的是清醒时感到焦虑的现象。
特别优越的是欧兰杂将是欧兰杂多晶形物Ⅱ型，它具有如下平面间距代表的x-射线粉末衍射图形。
d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.3307
4.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007一个Ⅱ型的x-射线衍射图形的典型例子如下，这里d代表平面间距，I/I1代表典型相对强度。
dI/I110.2689 100.008.577 7.967.47211.417.125 6.506.14593.126.071 5.125.48490.525.21816.865.12512.474.98747.414.76654.034.71586.80
4.4787 14.724.33071.484.2294 23.194.14111.283.98739.013.7206 14.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.134 0.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77这里发表的x-射线衍射图形是由siemens 5000 x-射线粉末衍射仪获得，仪器的kα铜放射源波长为λ=1.541。
更优选的是欧兰杂多晶形物Ⅱ型作为实际上的纯的欧兰杂多晶形物Ⅱ型给药。
“实际上的纯的”这里是指Ⅱ型里包含的Ⅰ型少于大约5％，比较好时少于约2％的Ⅰ型，更好时少于约1％的Ⅰ型。更进一步，“实际上的纯的”Ⅱ型将包含不到约0.5％的相关物质，这里“相关物质”是指不希望的化学杂质或者残留溶剂或水。具体说，“实际上的纯的”Ⅱ型应含有不到约0.05％的乙腈，最好少于约0.005％的乙腈。此外，多晶形物的Ⅱ型最好包含少于0.5％的缔合水。
用专利’382所讲授方法制得的多晶形物将被指定为Ⅰ型。Ⅰ型具有主要如下的典型x-射线粉末衍射图形，本图形由Siemens D5000 x-射线粉末衍射仪获得。这里d代表平面间距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.7589
2.65972.63362.5956一个Ⅰ型的x-射线衍射图形的典型例子如下，这里d代表平面间距，I/I1代表典型相对强度d I/I19.9463 100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.8333 68.374.7255 21.884.62863.824.53317.834.46245.024.29159.194.2346 18.884.0855 17.293.82546.493.7489 10.643.6983 14.653.58173.043.50649.233.33924.673.28061.963.21382.523.1118 4.81
3.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73这里的x-射线粉末衍射图形是由波长λ=1.541的铜Kα获得的。标记为“d”的一栏中平面间距以埃为单位。典型相对强度列于标记为“I/I1”的栏中。
这里所用术语“哺乳动物”将指高等脊椎动物中的哺乳纲类。术语“哺乳动物”包括，但不仅仅局限于人。术语“治疗”在这里包括预防所提到的症状或者改善或消除已经建立的这种症状。
在这里所用的术语“失眠症”将指一个个体具有不能入睡的特征状态，或一个个体不能维持足够量的睡眠时间来维持清醒时的那种休息之后的活跃感觉。进一步明确地说，术语失眠症将指DSM-Ⅳ,553页分类为类别307.42号的状态(美国精神病协会，哥伦比亚特区，1994年)。诊断标准包括明显的诉说在引发或维持睡眠状态上有困难，或者睡眠不能恢复体力，这种症状至少持续了一个月；睡眠失调引起了临床上明显的苦恼或者对社交的、职业的或其它重要的职能领域造成了损害；睡眠失调不仅仅发生于嗜睡症、呼吸相关睡眠混乱、生理节律睡眠混乱或睡眠失常的疗程中；睡眠失调不仅仅发生于精神错乱的疗程中；睡眠失调不是因一种物质的药理作用或一种综合医疗状况而导致的。
药理学研究结果显示欧兰杂具有蕈毒胆碱能的受体活性。在3H-SCH233390(Billard等，生命科学，35卷1885页(1984年))和3Hspiperone(Seeman等，自然，216卷717页(1976年))中的结合测定IC50分别少于1μM证明化合物是对多巴胺D-1和D-2受体有活性的。进一步地，化合物对5-TH-2受体和5-HTlC受体有活性。化合物的综合的药理学表观提供了一种能有效地治疗失眠症的药物。
化合物治疗失眠症的有效性可以由以下所陈述的研究来证实临床观察报告设计了一个双盲多中心临床试验以验证欧兰杂的安全性与功效。病人随机化地被给予欧兰杂或安慰剂，研究结果启示欧兰杂对治疗失眠症能够有效。
欧兰杂在较宽的剂量范围内有效，实际给药的剂量依被治疗时的状态而定。例如，在治疗成年人时，每天可以使用的剂量为5到25mg(毫克)。一天一次剂量通常已足够。治疗失眠症的合适剂量从5到100mg，较好的剂量是每天5到25mg。放射标记的欧兰杂可从唾液中检测，因此病人体内的化合物可以跟踪来作为评价依据。
本发明的一个较好的制剂是包括大约5到25mg欧兰杂作为活性成份的总有效量的一种固体口服制剂。
更好的是这种固体口服制剂被包在包装材料里以避免潮湿和光照。例如，合适的包装材料包括琥珀色的高密度聚乙烯瓶，琥珀色的玻璃瓶和其它由抗光透射材料制成的容器。最好的包装包括一包干燥剂。容器可以用铝箔外罩密封以提供所需的保护和保持产品的稳定性。
欧兰杂通常将口服给药，为此目的，它常常被用在一种药物组合物中。
因此，可以制备一种包含欧兰杂为活性组分并结合一种药物可用载体的药物组合物。在制造本发明的组合物时可以使用传统的药物组合物制备技术。例如，活性组分将通常与一种载体混合，或被一种载体稀释，或被装在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当载体用来起稀释作用时，它可以是固体、半固体或液体材料来用作活性组分的赋型剂(vehicle)、赋形剂(excipient)或溶剂。活性组分可以被吸附在颗粒状固体的容器上如小药囊。一些适合的载体例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石，镁硬脂酸盐或矿物油。发明的组合物如果需要时，可以制成使病人给药后能获得快速的、持续的或延迟的被释放的活性组分。
依据给药方法的不同，治疗中枢神经系统症状的组合物可以被配制成片剂、胶囊，注射液以供非肠道的使用，透皮释放用凝胶或悬浮液，口服使用的悬浮液或酏液以及栓剂。比较好的是组合物配制成剂量单位形式，每个剂量包括通常5到25mg的活性组分。
本发明所用的物质可以购买到或用那些普通的技术人员所熟知的种种过程来制备。欧兰杂可以用Chakrabarti在美国专利5,229,382(’382)号中所描述的方法制备，这里已全文引为参考。下面的制备过程说明了特别优选的欧兰杂多晶形物Ⅱ型的制备方法。
对化合物的表征鉴定方法包括，例如，x-射线粉末图形分析法，热解重量分析法(TGA)；示差扫描量热法(DSC)，水的滴定分析法，和溶剂含量的1H-NMR分析法。
下面提供的例子是为了举例说明，不应被认作本发明要求所限制的范围。
制备过程1工业级欧兰杂
在一个合适的三口瓶中加入下列物料二甲基亚砜(分析纯)6体积中间体1 75gN-甲基哌嗪(试剂级)6当量中间体1可由熟练技师已知的方法制得。例如，专利’382讲授了中间体1的制备。
添加一个液面下氮气冲洗管以除去反应中产生的氨。把反应加热到120℃并在反应期间一直保持该温度。用高压液相色谱(HPLC)跟踪反应直到剩下的未反应的中间体1≤5％。反应完成后，反应混合物缓慢冷至20℃(大约需2小时)。随后将反应混合物转移到一个合适的三口圆底烧瓶中并放入水浴。搅动溶液并加入10体积的试剂级甲醇并在20℃下搅拌反应30分钟。用大约30分钟缓慢加入三体积水。反应浆液冷却到0至5℃并搅拌30分钟。过滤产物并用冷的甲醇洗涤湿滤饼。湿滤饼在45℃真空状态下干燥过液。产物被鉴别为工业欧兰杂。
产率76.7％；效力98.1％制备过程2欧兰杂多晶形物Ⅱ型270g工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂样品悬浮于无水乙酸乙酯中(2.7升)。混合物加热至76℃并保持76℃30分钟。混合物可被冷却至25℃。得到的产物被真空过滤分离。产物被x-射粉末线分析法确证为Ⅱ型。产量197克。
上面描述的制备Ⅱ型过程提供了一种药物级精致产物，它的效力≥97％，总相关物质＜0.5％，分离产率＞73％。
实施例1将一部分羟丙基纤维素溶于纯化的水中形成一种造粒用的溶液。剩余的超细级羟丙基纤维素(总量为最后药片重量的4.0％w/w)在高速剪切成粒机中与欧兰杂(1.18％ w/w)，乳糖(79.32％w/w)，及一部分crospovidone(5％.w/w)结合。所有成分在添加前已进行安全筛分并在成粒机中干燥混合。这一混合物接着在高剪切成粒机中与羟丙基纤维素溶液成粒。形成的颗粒用标准方法湿着确定大小，随后湿颗粒在一个流化床干燥器中干燥和定型。这一物质接着被加到一个转鼓箱混合器内。
由微晶纤维素(颗粒)(10％w/w)，镁硬脂酸盐(0.5％,w/w)和剩余的crospovidone组成的移动粉末被加到定好尺寸的颗粒中。混匀混合物并在压片机上使用合适的工具压缩。辅助包衣羟丙基甲基纤维素(10％w/w)与纯化的水混合成一种溶液。把药片芯分成大致相等的几部分并用羟丙基甲基纤维素溶液喷淋包衣。此操作在一个我孔包衣盘内进行。药片芯的包衣调色白(羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙氧基醚和二氧化钛)与纯化的水混合制成包衣悬浮液。辅助包衣的药片分成大致相等的几部分并用上面提到的包衣悬浮液喷淋包衣。本操作在一个多孔包衣盘中完成。
包衣的药片用巴西棕树蜡轻微涂粉并压上适当的识别记号。
权利要求
1．一种治疗失眠症的方法，该法包括对有这种治疗需要的哺乳动物给以有效量的欧兰杂或它的药物可接受的盐。
2．如权利要求1中的方法，其中欧兰杂是Ⅱ型欧兰杂，Ⅱ型欧兰杂具有如下的典型x-射线衍射图形，此处d代表平面间距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
3．如权利要求1中的方法，其中需要治疗的病人年龄较大。
4．如权利要求1中的方法，其中病人患超过连续三周的长期失眠症。
5．如权利要求1中的方法，其中病人此前已经用一种催眠药剂治疗过。
6．如权利要求1中的方法，其中有效量每天大约为1到大约25mg。
7．如权利要求6中的方法，其中有效量为每天大约5到大约20mg。
8．一种治疗失眠症的方法，其中这种治疗不引起睡眠组织的明显临床改变，包括对有这种治疗需要的病人，给以有效量欧兰杂或其药物可接受的盐。
9．如权利要求8中的方法，其中有效量为每天大约5到大约25mg量。
10．如权利要求9中的方法，其中病人年龄较大。
11．如权利要求9中的方法，其中欧兰杂是Ⅱ型欧兰杂，Ⅱ型欧兰杂具有以下的典型x-射线衍射图案，这里d代表平面间距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
12．用于治疗失眠症的欧兰杂或其药物可接受的盐，其中这种治疗不引起需要这种治疗的哺乳动物睡眠组织的明显临床改变。
13．欧兰杂或其药物可接受的盐用于治疗失眠症。
全文摘要
本发明提供一种治疗失眠症的方法,包括给有此需要的病人使用有效量的欧兰杂 。
文档编号C07D495/00GK1212627SQ97192796
公开日1999年3月31日 申请日期1997年3月7日 优先权日1996年3月11日
发明者P·V·特兰 申请人:伊莱利利公司