糖尿病治疗剂的制作方法

专利名称：糖尿病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型糖尿病治疗药物。更具体地说，本发明涉及一种包含具有二羰基结构化合物、其前体药化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物的新型糖尿病治疗药物，该药物无如低血糖等严重的副作用，仅对改善高血糖状态具有优异的药物活性。发明背景糖尿病是一种由于胰岛素缺乏引起的造成葡萄糖、脂质和氨基酸异常代谢的慢性疾病。未治疗时，糖尿病会表现出持久性高血糖及出现糖尿。糖尿病可分成两种类型胰岛素依赖性糖尿病和非胰岛素依赖性糖尿病，后者大约占糖尿病患者的90％。
由于丧失了胰岛素分泌功能，胰岛素依赖性糖尿病容易引起酮血症和酸中毒症，如果不进行治疗，最终会引起糖尿病昏迷。由饮食治疗或口服降血糖药无治疗效果，只能采用胰岛素进行治疗。
与此相对照，对于非胰岛素依赖性糖尿病而言，胰岛素的作用比正常状态弱，对酮血症和酸中毒症的效力较弱，胰岛素对治疗并不是必须的。
据认为，在患有非胰岛素依赖性糖尿病的患者中发现，造成高血糖的部分原因是对于葡萄糖的刺激胰岛素分泌异常及靶细胞对胰岛素耐受性增加。胰岛素的异常分泌被认为是由于胰腺β细胞感知血糖浓度及据此分泌胰岛素的作用异常，当然，其详细机理还不十分清楚。胰岛素分泌异常，不仅包括胰岛素分泌不足，而且包括早期分泌的消失及分泌延迟等，其结果是导致引起高血糖。胰岛素耐受性是指对于细胞摄取葡萄糖的能力胰岛素的作用降低。这样，胰岛素本身的异常、靶细胞中胰岛素受体的异常及细胞中信号传导系统的异常等均是原因。但是，到底是什么造成胰岛素的耐受性还有待进一步研究(治疗学，29(4),378-381(1995))。
目前已有胰岛素制剂、磺酰脲类药物，双胍类药物，改善胰岛素耐受性的糖尿病治疗剂、α-葡糖苷酶抑制剂等用于治疗高血糖。胰岛素制剂用于治疗胰岛素依赖性糖尿病，可有效降低血糖水平，但是，它们仅可通过注射给药，并有可能引起低血糖。磺酰脲类药物可刺激胰腺β细胞，促进内源性胰岛素分泌，但胰岛素分泌的时间和数量均取决于给药的时间和剂量，而与血糖水平无关。因此，经常出现由于药物作用时间长造成的低血糖等副作用。此外，也会出现诸如厌食等消化系统的症状。磺酰脲类药物应禁用于有严重酮症及患有肝或肾功能疾病的患者。双胍类药物并不具有胰腺β细胞刺激作用，其单独给药时对于健康人和患有糖尿病的患者均不会引起低血糖。其作用机理据认为是基于通过厌氧性糖酵解作用增加了葡萄糖的利用性、抑制糖原生成作用、抑制葡萄糖的肠吸收等。其副作用是会发生比较严重的乳酸中毒症。改善胰岛素耐受性的药物有噻唑烷衍生物，但噻唑烷衍生物不会促进胰岛素分泌，但它能增强胰岛素的活性，可激活胰岛素受体激酶，促进葡萄糖摄取进入外周组织，并且可改善肝糖元过量生产。但是，它们也可引起消化器官疾病、水肿等副作用，并且还会造成红细胞数、血细胞比容值及血药蛋白浓度的降低，以及会使LDH值增加(新的糖尿病治疗学90-99(1994)，医药期刊公司)。另一方面，还有一些其它抑制α-葡糖苷酶的糖尿病治疗药物，这些α-葡糖苷酶抑制剂可延迟葡萄糖在消化道的消化和吸收，从而抑制餐后血糖水平增加。但是，它们同时也会引起诸如饱胀感、肠鸣、腹泻等副作用(JOSLIN′SDIABETES MELLITUS 13Th Edition 521-522)。另外，日本专利特公昭63-54321公开了一种快速且短时作用类型的口服降糖药，口服后立即显示出急剧且一过性的胰岛素分泌作用。因为其并不根据血糖水平来分泌胰岛素，因而，其作用取决于药物的给药剂量和时间，难于通过控制血糖实现药物的作用，而药物的误给则会导致低血糖的危险。此外，日本专利特开平4-128266表明，醛糖还原酶抑制剂也具有葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌刺激作用。这种抑制剂需要大量给药，并且还不能实现对血糖的控制。因而，人们仍希望找到一种即能降低血糖水平又能控制血糖水平将其保持在正常范围内的药物。
用于本发明糖尿病药物制剂活性成分的某些化合物是已知的。但是，迄今还未发现公开出版物表明这些化合物可以象本发明这样作为优异的糖尿病治疗药物，况且连启发这样事情的数据一点也没有。以下，表1-8概括说明了这些已知化合物的结构式、出版物的名称[登记号(R.N.)、特许公报号或出版物名称]及所述的主要用途。
表1有关糖尿病的文献
表2已知化合物的常规用途
表3己知化合物的常规用途
表4已知化合物的常规用途
表5已知化合物的常规用途
表6已知化合物的常规用途
表7已知化合物的常规用途
表8己知化合物的常规用途
发明概述本发明的目的是提供一种药物，该药物对于高血糖病症具有降低血糖作用，并且不会引起如低血糖等副作用。本发明的发明人经过深入研究后发现了一种药物，该药物在给药后不会产生如低血糖等严重副作用，只是对高血糖产生作用，它可用作糖尿病的治疗药物及慢性糖尿病综合症的预防药物，从而完成了本发明。
本发明涉及糖尿病的治疗剂，其包含下述(1)-(11)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其水合物及溶剂化物，下述(12)-(28)所示的新化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物及溶剂化物，并且包括它们的活性代谢物。本发明还涉及下述(29)-(32)所示的药物或医药组合物以及下述(33)所示的糖尿病治疗剂。
(1)一种用于糖尿病的治疗剂，是用下式(Ⅰ)表示的化合物，其前药化合物，其药学上可接受的盐，其水合物或溶剂化物
其中X为下式的基团
或-O-其中R4和R5相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、2-5个碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基，R6为氢原子或氨基保护基；R1为1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、具有至少一个以上氮原子、氧原子或硫原子取代或未取代的杂环基、3-7个碳原子的取代或未取代的环烷基、在环上至少具有一个双键的5-7个碳原子的环链烯基、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的二氢化茚基、取代或未取代的芴基或下式的基团
R2为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、2-5个碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、1-4个碳原子的取代或未取代的烷氧基、羟基、取代或未取代的芳基、3-7个碳原子的取代或未取代的环烷基或氨基；R2和R7一起代表-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5选择性地一起代表单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5选择性地一起代表=CH-CH=CH-CH=；R3和R5选择性地一起代表
或
和R2′和R3选择性地一起代表
或
其中R8和R9相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、1-4个碳原子的取代或未取代的烷氧基、2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基或2-5个碳原子的取代或未取代的酰氧基。
(2)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、芳基、任选被1-4个碳原子的烷氧基取代的2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子或2-5个碳原子的酰基；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、2-6个碳原子的链烯基；选自苯基、联苯基、萘基或三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团的一种或多种取代基取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氨基、1-5个碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5个碳原子的酰基取代的氨基、C2-C5酰基二取代的氨基、杂环基和卤原子)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基(这些杂环基可被下述基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氨基、1-5个碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5个碳原子的酰基取代的氨基、C2-C5酰基二取代的氨基和卤原子)；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；在环上至少具有一个双键的5-7个碳原子的环链烯基；金刚烷基；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的二氢化茚基；芴基或下式的基团
R2为氢原子、被芳基或羧基取代或未被取代的1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为被1-4个碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5个碳原子的烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；被1-5个碳原子的烷基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；或氨基；R2和R7一起形成下式的基团-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5一起形成单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5一起形成下式的基团=CH-CH=CH-CH=；R3和R5一起形成下式的基团
或
和R2′和R3一起形成下式的基团
或
其中R8和R9相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-5个碳原子的烷氧羰基或2-5个碳原子的酰氧基。
(3)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、苯基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子或2-5个碳原子的酰基；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团的一种或多种取代基取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基(这些杂环基可被下述基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基或羟基)；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；芴基或下式的基团
R2为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为被1-4个碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5个碳原子的烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；或被1-5个碳原子的烷基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；R2和R7一起形成下式的基团-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5选择性地一起形成单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5选择性地一起形成下式的基团=CH-CH=CH-CH=；R3和R5选择性地一起形成下式的基团
或
和R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-5个碳原子的烷氧羰基或2-5个碳原子的酰氧基。
(4)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团的一种或多种取代基取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代、的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；芴基或下式的基团
R2为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为被1-4个碳原子的烷氧基或者芳基取代或未被取代的1-5个碳原子的烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；R2和R7一起形成下式的基团-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5选择性地一起形成单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5选择性地一起形成下式的基团=CH-CH=CH-CH=；R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
(5)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；或芴基；R2为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；R2和R5选择性地一起形成单键或下式的基团-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
(6)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；或芴基；R2为氢原子；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基；R2和R5选择性地一起形成单键；和R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
(7)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7个碳原子的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基；R2′和R3一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
(8)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7个碳原子的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基。
(9)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基。
(10)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
其中R4和R5分别为氢原子；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或3-7个碳原子的、被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基。
(11)上述(1)的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
其中R4和R5分别为氢原子；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或3-7个碳原子的、被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为羟基。
(12)一种用下式(Ⅱ)表示的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物
其中，当R3″为羟基时，R4″为氢原子、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；和R1″为被选自下述的取代基单取代的3-7个碳原子的环烷基1-4个碳原子的烷基、羟基、1-4个碳原子的烷氧基、芳基、2-5个碳原子的酰基、氨基、羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基；和当R3″为1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基时，R4″为2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；和R1″为被选自下述的取代基单取代的3-7个碳原子的环烷基1-4个碳原子、羟基、1-4个碳原子的烷氧基、芳基、2-5个碳原子的酰基、氨基、羧基和2-5个碳原子的烷氧羰基。
(13)R3″为羟基的上述(12)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(14)R4″为氢原子的上述(12)或(13)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(15)R1″为被1-4个碳原子的烷基单取代的3-7个碳原子的环烷基的上述(12)-(14)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(16)R1″为被甲基单取代的3-7个碳原子的环烷基的上述(12)-(15)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(17)从下述化合物中选择的上述(12)-(16)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物1)4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基环己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-异丙基环己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基环己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基环己基)-4-氧代丁酸；7)顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基环己基)-4-氧代丁酸；9)2-[2-(1-甲基环己基)-2-氧代乙基]丙烯二酸二甲酯；10)2-乙酰基-4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸甲酯。
(18)从下述化合物中选择的上述(12)-(17)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物1)4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基环己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-异丙基环己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基环己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基环己基)-4-氧代丁酸；7)顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基环己基)-4-氧代丁酸。
(19)一种用下式(Ⅲ)表示的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物
其中，当R3为羟基时，R4为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R5为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R101为被羟基取代的14个碳原子的烷基；当R3为1-4个碳原子的烷基时，R4为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R5为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R101为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为被下述取代基取代的芳基羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、芳基、2-5个碳原子的酰基和氨基；当R3为1-4个碳原子的烷氧基时，R4为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R5为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R101为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为被下述取代基取代的芳基羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、芳基、2-5个碳原子的酰基和氨基。
(20)R3为羟基的上述(19)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(21)R4或R5为氢原子的上述(19)或(20)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(22)R4和R5分别为氢原子的上述(19)-(21)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(23)R101为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基的上述(19)-(22)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(24)从下面的化合物中选择的上述(19)-(23)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物1)4-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代丁酸；2)1-(4-羟甲基苯基)-1,4-戊二酮；3)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-1,4-戊二酮；4)1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1,4-戊二酮。
(25)一种用下式(Ⅳ)表示的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物
其中，A和B相同或不同，分别为C、NH或O；和当R2为氢原子时，R101′为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为取代或未取代的芳基；和当R2为1-4个碳原子的烷基时，R101′为氢原子、被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为取代或未取代的芳基。
(26)R2为1-4个碳原子的烷基的上述(25)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(27)R2为甲基的上述(25)或(26)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(28)从下面的化合物中选择的上述(25)-(27)任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物1)(±)-3-苯甲酰基-3-甲基-1-环戊酮；2)(±)-二氢-4-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；3)(±)-二氢-4-甲基-4-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；4)(±)-二氢-4-(4′-羟甲基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；5)(±)-二氢-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；6)(±)-二氢-5-(4′-羟甲基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；7)(±)-二氢-5-(4′-羟甲基苯甲酰基)-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；8)(-)-二氢-5-甲基-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；9)(+)-二氢-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；10)(S)-(-)-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮；11)(±)-4-(4′-羟甲基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮。
(29)一种药剂，其包含上述(12-16)、(19-23)和(25-27)记载的任一种化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(30)一种药物组合物，其包含上述(12-16)、(19-23)和(25-27)记载的任一种化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(31)一种药剂，其包含上述(17)、(18)、(24)和(28)记载的任一种化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(32)一种药物组合物，其包含上述(17)、(18)、(24)和(28)记载的任一种化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
(33)一种治疗糖尿病的制剂，其包含上述(17)、(18)、(24)和(28)记载的任一种化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。附图简述

图1是在装填葡萄糖后，当口服给药本发明的化合物(实施例93)和羧甲基纤维素(对照样)时，血糖(纵坐标)与时间(横坐标)的变化关系示意图。
图2是在装填葡萄糖后，当口服给药各种剂量的本发明化合物(实施例65)和羧甲基纤维素(对照样)时，血糖(纵坐标)与时间(横坐标)的变化关系示意图。
图3是在装填葡萄糖后，当口服给药1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲或羧甲基纤维素(对照样)时，血糖(纵坐标)与时间(横坐标)的变化关系示意图。
图4是在装填葡萄糖后，当口服给药本发明的化合物(实施例93)、1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲或羧甲基纤维素(对照样)时，血糖(纵坐标)与时间(横坐标)的变化关系示意图。发明详述在本发明中，在取代或未取代的1-5个碳原子烷基中的1-5个碳原子的烷基是指，1-5碳原子的直链或支链的烷基，其实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等。R1中优选1-5个碳原子的烷基为异丙基、叔丁基、3-戊基；R2、R3、R4、R5、R8和R9中优选1-5个碳原子的烷基为例如甲基和乙基。取代基的实例为芳基如苯基、萘基、联苯基和三联苯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可再被除上述之外的其它取代基取代。R1中优选的1-5个碳原子烷基的取代基包括芳基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基和卤原子，特别优选芳基和环烷基。R2、R4、R5、R8和R9中优选的1-5个碳原子烷基的取代基包括酰基、羟基、烷氧基和羧基，特别优选羧基。R3中优选的1-5个碳原子烷基的取代基包括芳基、环烷基和烷氧基。
本发明中1-5个碳原子的烷基是直链或支链的1-5个碳原子的烷基，其实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等。
1-4个碳原子的烷基是指直链或支链的1-4个碳原子的烷基，其实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。在R1″中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。在R3″中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。在R4中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。在R5中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。在R101中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。在R3中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。在R101′中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。在R2中1-4个碳原子的烷基优选甲基和乙基，特别优选甲基。
在本发明中，在2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基中的2-6个碳原子的链烯基是指，2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，其实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。R1、R2、R4或R5中优选2-6个碳原子的链烯基为乙烯基、丙烯基等。取代基的实例为芳基如苯基、萘基、联苯基和三联苯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中优选的2-6个碳原子的链烯基的取代基为芳基、环烷基和烷氧基，特别优选芳基和环烷基。在R2、R4和R5中优选的2-6个碳原子的取代基包括为芳基、环烷基和烷氧基，特别优选芳基和环烷基。
本发明中2-6个碳原子的链烯基是直链或支链的2-6个碳原子的链烯基，其实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在取代或未取代的芳基中的芳基为苯基、联苯基、萘基和三联苯基。在R1、R2、R3、R4和R5中优选的芳基为苯基、联苯基、萘基，特别优选苯基和联苯基。取代基的实例为烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中芳基的取代基优选烷基、羟基烷基、链烯基、环烷基、羟基、烷氧基、酰基、氨基、酰基氨基和卤原子，特别优选烷基、羟基烷基和羟基，首选羟甲基。在R2、R3、R4、R5和R6中芳基的取代基优选烷基和羟基烷基。
本发明中芳基的实例为苯基、联苯基、萘基、三联苯基等，在R1″中芳基优选苯基和联苯基，特别优选苯基。在R101中芳基优选苯基和联苯基，特别优选苯基。在R101′中芳基优选苯基和联苯基，特别优选苯基。
在取代或未取代杂环基中的杂环基为构成环的原子除碳原子外，还包括1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳杂环或饱和杂环。其具体实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。在R1中的杂环基优选哌嗪基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，特别优选吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基。取代基的实例为烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。
R1中杂环基的优选取代基的实例为烷基、羟基烷基、链烯基、环烷基、羟基、烷氧基、酰基、氨基、酰基氨基和卤原子，特别优选烷基、羟基烷基和羟基。
取代或未取代的3-7个碳原子环烷基中的3-7个碳原子环烷基，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，R1和R3中3-7个碳原子的环烷基优选环戊基和环己基。取代基的实例为烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中3-7个碳原子环烷基的取代基优选烷基、羟基烷基和芳基，特别优选烷基、羟基烷基和芳基，首选烷基。在R3中3-7个碳原子环烷基的取代基优选烷基和芳基，特别优选烷基。
本发明中3-7个碳原子的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在R1、R3和R1″中3-7个碳原子的环烷基优选环戊基、环己基，特别优选环己基。
取代或未取代5-7个碳原子环链烯基中的5-7个碳原子环链烯基具体为，环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。取代基的实例为烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中5-7个碳原子环链烯基的取代基优选烷基、羟基烷基、芳基和卤原子，特别优选烷基和芳基。
取代或未取代的1-4个碳原子的烷氧基中的1-4个碳原子的烷氧基具体为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，在R3、R8和R9中1-4个碳原子的烷氧基为甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。取代基的实例为环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R3中1-4个碳原子烷氧基的取代基优选环烷基或芳基，在R8和R9中1-4个碳原子烷氧基的取代基优选羟基或氨基。
本发明中1-4个碳原子的烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丁氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在R1″中1-4个碳原子的烷氧基优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。在R3″中1-4个碳原子的烷氧基优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。在R101中1-4个碳原子的烷氧基优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。
在取代或未取代的2-5个碳原子的烷氧羰基中的2-5个碳原子的烷氧羰基的实例为，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基，R2、R4、R5、R8和R9中2-5个碳原子的烷氧羰基优选甲氧羰基或乙氧羰基，特别优选甲氧羰基。取代基的实例为环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R2、R4、R5、R8和R9中2-5个碳原子烷氧羰基的取代基优选羟基、烷氧基、卤原子、酰基、芳基或氨基。
本发明中2-5个碳原子的烷氧羰基的实例为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等，在R4″中2-5个碳原子的烷氧羰基优选为甲氧羰基和乙氧羰基，特别优选甲氧羰基。在R1″中2-5个碳原子的烷氧羰基优选为甲氧羰基和乙氧羰基，特别优选甲氧羰基。在R4中2-5个碳原子的烷氧羰基优选为甲氧羰基和乙氧羰基，特别优选甲氧羰基。在R5中2-5个碳原子的烷氧羰基优选为甲氧羰基和乙氧羰基，特别优选甲氧羰基。在R101中2-5个碳原子的烷氧羰基优选为甲氧羰基和乙氧羰基，特别优选甲氧羰基。
在取代或未取代的2-5个碳原子的烷酰氧基中的2-5个碳原子的酰氧基的实例为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，在R8和R9中2-5个碳原子的酰氧基优选乙酰氧基或丙酰氧基。取代基的实例为环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R8和R9中2-5个碳原子烷酰氧基的取代基优选环羟基、芳基或氨基。
取代或未取代的金刚烷基的取代基的实例包括烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中金刚烷基的取代基优选烷基、羟基烷基或卤原子，特别优选烷基。
取代或未取代的二氢化茚基的取代基的实例包括烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中二氢化茚基的取代基优选烷基、羟基烷基或卤原子，特别优选烷基。
取代或未取代的芴基的取代基的实例包括烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基等；链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中芴基的取代基优选烷基、羟基烷基或卤原子，特别优选烷基。
在取代或未取代的2-5个碳原子的酰基中的2-5个碳原子的酰基的实例为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基，R2、R4和R5中2-5个碳原子的酰基优选乙酰基或丙酰基，特别优选乙酰基。取代基的实例为环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；羟基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；芳基如苯基、联苯基、萘基、三联苯基；杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。这些取代基还可被除上述之外的其它取代基取代。在R2、R4和R5中2-5个碳原子酰基的取代基优选羟基、烷氧基或卤原子，特别优选烷氧基。
本发明中2-5个碳原子的酰基的实例为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等，在R6中2-5个碳原子的酰基优选为乙酰基或丙酰基，特别优选乙酰基。在R4″中2-5个碳原子的酰基优选为乙酰基或丙酰基，特别优选乙酰基。在R1″中2-5个碳原子的酰基优选为乙酰基或丙酰基，特别优选乙酰基。在R4中2-5个碳原子的酰基优选为乙酰基或丙酰基，特别优选乙酰基。在R5中2-5个碳原子的酰基优选为乙酰基或丙酰基，特别优选乙酰基。在R101中2-5个碳原子的酰基优选为乙酰基或丙酰基，特别优选乙酰基。
本发明中1-5个碳原子的酰基的实例为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。芳基的取代基优选甲酰基或乙酰基。
氨基保护基是一种有机合成常用的基团，例如苄基、3,4-二甲氧基苄基、1-苯基乙基、联苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、2-硝基苄基、三苯基甲基、苯甲酰甲基、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等。
前体药是通过对药物分子进行化学修饰得到的一种衍生物，其自身并不具备生理活性。在给药后，所述前药会在体内恢复其原始药物分子，并显示出药物作用。
活性代谢物是一种通过药物代谢酶可增强或诱发活性的物质。
药学上可接受的盐包括但不限于各种碱金属盐如钠盐和钾盐；各种碱土金属盐如镁盐和钙盐；铝盐、铵盐等。本发明的化合物可包含不对称碳，此时，就存在旋光纯对映体、其外消旋物以及各种任意组合和比例的混合物。本发明也包含由化合物的异构体组成的糖尿病治疗药物。进而，如果需要的话，对于外消旋物，可通过旋光分离得到有活性的一种旋光化合物。不对称合成可直接得到单一一种有活性的旋光化合物。此外，在必要时，本发明的化合物可以为水合物形式或溶剂化物形式。
包含本发明化合物的药物制剂可通过将所述化合物与药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、膨胀剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、香料、着色剂、甜味剂、增稠剂、风味剂、增溶剂和其它公知的添加剂，如水、植物油、醇如乙醇、苄醇和羟丙基醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、羊毛脂、凡士林、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、阿拉伯胶、糊精、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、大粒凝胶、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乙二醇、可可脂、月桂酸、卵磷脂、甘油、对羟基苯甲酸钠、苯甲酸钠、水杨酸、山梨酸钾等混合而配制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、液体剂、胶囊剂、锭剂等，它们可以口服给药或非口服给药。根据疾病的程度、所给药的化合物、给药途径、患者年龄、性别、体重等可改变剂量，口服时，通常成人每天可给本发明的化合物0.001-1,000mg，优选0.1-100mg。
以下参考二羰基化合物的生产方法，更详细地描述本发明，但本发明化合物的生产方法并不仅限于此。
下面，根据合成方法，更详细地解释本发明。
前一页的反应路线示意图说明了通用制备方法1，其中R1、R2、R3、R4和R5与本发明化合物中所具有的一般意义相对应。相同的符号通常表示在所有的式子中均具有相同的意义，当然，根据各反应相应符号有区别，每个符号所表示的范围可能会有不同。
按照下述的每一步骤详细描述通用制备方法1。通用制备方法1-1
其中，R1、R2、R3、R4和R5如前定义，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等，R10为低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等，或两个R10一起形成低级亚烷基如亚乙基、亚丙基等，R11为低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等，或两个R11一起形成低级亚烷基如亚乙基、亚丙基等。步骤1在溶剂如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等或其混合溶剂中，或者在无溶剂下，在无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在加热特别是在加热回流下，将化合物1与醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、亚丙基二醇等反应得到化合物2。步骤2在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，使镁与化合物2反应。然后，向反应混合物中加入一种醛如乙醛、丙醛、苯甲醛等，使反应混合物在冷却至加热下进行反应。当低级烷基卤如甲基碘、乙基碘、1,2-二溴乙烷、1,2-二碘乙烷等或碘与镁一起使用时，该反应常常会产生理想的结果。在水中或在四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醇或氯仿或二氯甲烷和水中的混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，将得到的产物与无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等进行反应，得到化合物3。
在步骤2的另一个方法中，在溶剂如各种醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等或其混合溶剂中，在膦钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、反-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(Ⅱ)等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物2与乙烯基三丁基锡反应；在溶剂如各种醚(如乙醚、二甘醇二甲基醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等或其混合溶剂中，将得到的产物与取代硼烷如乙硼烷、甲硼烷-二甲硫配合物、甲硼烷-四氢呋喃配合物、9-硼烷二环[3,3,1]壬烷、2,3-二甲基-2-丁基硼烷、双(1,2-二甲基丙基)硼烷、硼烷配合物等进行反应，向反应混合物中加入碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等的水溶液或过氧化氢水溶液，在水或四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醇、氯仿或二氯甲烷与水的混合溶剂中，在冷却至加热的下，优选在室温至加热下，将得到的产物再与酸如无机酸(例如，盐酸、硫酸、氢溴酸等)或有机酸(例如，三氟乙酸、甲酸、乙酸等)反应，得到化合物3。当采用步骤2时，化合物3的R1为被羟烷基取代的苯基。步骤3在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，在有机碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等存在下，使化合物4与甲酸低级烷基酯卤化物如氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、溴甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、溴甲酸异丙酯等反应或与酰卤如甲苯磺酰氯、新戊酰氯等反应，在冷却至加温下，优选在冷却至室温下，向反应混合物中加入硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾的水、甲醇、乙醇、异丙醇等的溶液。将得到的产物溶解于二甲亚砜或二甲亚砜与二氯甲烷的混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在冷却至室温下，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等存在下，向反应混合物中加入有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉等，得到化合物3。步骤4在溶剂如水、各种醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)等溶剂或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在冷却至室温下，使化合物5与硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾反应。然后，在水或四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷等与水的混合溶剂中，将得到的产物与无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等反应得到化合物3。当使用步骤4时，化合物3的R1为被羟基烷基取代的苯基。步骤5在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂或其混合溶剂中，在有机碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等存在下，使化合物6与Meldrum酸反应，得到化合物7。步骤6在溶剂如苯、甲苯等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷却至加热下，优选在回流温度下，使化合物7与低级醇如甲醇、乙醇、丙醇等反应；在碱金属卤化物如氯化锂、氯化钠、氯化钾等存在下，在含水二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中，在冷却至加热下，优选在回流温度下，使得到的产物反应。在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在冷却下，使得到的产物与二烷基氢化铝如二异丁基氢化铝等、三烷基氢化铝如三甲基氢化铝等或三烷氧基氢化铝如三叔丁氧基氢化铝进行反应，得到化合物3。当采用步骤6时，化合物3的R1为二氢化茚基。步骤7在溶剂如各种醇(如甲醇、乙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷等醚或其混合溶剂中,在季噻唑鎓盐如3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓盐氯化物、3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓盐溴化物、5-(2-羟乙基)-3,4-二甲基噻唑鎓盐碘化物等以及有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等或氰化物如氰化钠、氰化钾等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物3与甲基乙烯基酮、乙基乙烯基酮、丙基乙烯基酮、苯基乙烯基酮、联苯基乙烯基酮等反应，得到化合物[Ⅰ]-1。通用制备方法1-2
其中R1如前定义，R2、R4和R5为氢原子，R3为甲基，R12为甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基，R13为低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等，或两个R13一起形成低级亚烷基如亚乙基、环丙基等。步骤8当R12为甲氧基甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基时在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈等或其混合溶剂中，在碱如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、叔丁基氯、2-甲氧基乙氧基甲基氯、碳酸钾等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物8与羟基保护试剂如氯甲基甲基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基氯等反应，得到化合物9。当R12为叔丁基时在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，使化合物8与异丁烯反应，得到化合物9。步骤9在溶剂如各种醚(如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在冷却下，使镁与2-(溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷反应，然后加化合物9，得到化合物10。当碘或1,2-二溴乙烷与镁一起使用时，该反应通常可得到优良的结果。步骤10将化合物10加至二甲亚砜或二甲亚砜与二氯甲烷的混合溶剂中，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，与有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉等反应，得到化合物11。步骤11在溶剂如水或各种醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、二氯甲烷、氯仿、各种醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物11与无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等反应，得到化合物[Ⅰ]-1。当采用步骤11时，化合物[Ⅰ]-1的R1为羟基取代的苯基。通用制备方法1-3
其中，R1和R3如前定义，R2、R4和R5分别为氢原子。步骤12将化合物12溶解于溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合溶剂中。在碱如二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物12与卤化铜如氯化铜、溴化铜、碘化铜等、乙酸铜、氧化银等反应，在冷却下，得到R1和R3为相同基团的化合物[Ⅰ]-1。通用制备方法1-4
其中R1和R4如前定义，R2为低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等、苯基、苄基或2-苯基乙基，R5为氢原子、酰基、低级烷基羰基或苄基羰基，R14为低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，或苄基，X1为卤原子如氯原子、溴原子和碘原子。步骤13在溶剂如各种醚(如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物4与低级烷基锂如甲基锂、乙基锂等反应，得到R2为低级烷基的化合物13。步骤14在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸、氯仿、各种醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物13与卤素如氯和溴或4-(二甲氨基)吡啶鎓溴化物过溴化物反应，得到R2为低级烷基的化合物14。当加入盐酸或氢溴酸时，该反应通常产生优良的结果。步骤15在溶剂如苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在冷却至加热下，优选在0℃至加热下，使化合物4与草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯等反应，得到化合物15。当加入二甲基甲酰胺等时，该反应通常产生优良的结果。步骤16在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物15与低级二偶氮烷如重氮甲烷、二偶氮乙烷等反应。使得到的化合物再盐酸、氢溴酸的水溶液或溴化氢的乙酸溶液反应，得到R2为低级烷基的化合物14。步骤17在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合溶剂中，在碱如氢化锂、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾等存在下，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物14与化合物17反应，得到化合物[Ⅰ]-2。步骤18当R14为低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基等时在溶剂水或各种醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)或各种醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)与水的混合溶剂中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钡等存在下，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物[Ⅰ]-2脱保护，得到化合物[Ⅰ]-1。
当R14为叔丁基等时在溶剂如苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在酸催化剂如甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等存在或不存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物[Ⅰ]-2脱保护，得到化合物[Ⅰ]-1。另外，也可在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等中，在氯化锂、氯化钠、氯化钾等和水存在下，在冷却至加热下，优选在回流温度下，使化合物[Ⅰ]-2脱保护，得到化合物[Ⅰ]-1。
当R14为苄基时在溶剂如各种醇(如甲醇、乙醇等)、各种醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、乙酸乙酯等或其混合溶剂中，在钯催化剂如钯/炭、钯黑等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，通入氢气，使化合物[Ⅰ]-2脱保护，得到化合物[Ⅰ]-1。当采用步骤18时，可得到R2为低级烷基，R3为低级烷基、苯基、苄基或2-苯基乙基及R5为氢原子的化合物[Ⅰ]-1。步骤19以与步骤17相同的方式，可从化合物16和化合物14得到化合物[Ⅰ]-1。当采用步骤19时，可得到R2为低级烷基，R3为低级烷基、苯基、苄基或2-苯基乙基及R5为低级烷基羰基或苄基羰基的化合物[Ⅰ]-1。通用制备方法1-5(修饰R1)
其中，R1、R2、R3、R4和R5如前定义。步骤20当化合物[Ⅰ]-3的R1为卤素取代的芳基时，在溶剂如各种醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等或其混合溶剂中，在膦钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、反-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(Ⅱ)等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物[Ⅰ]-1与乙烯基三丁基锡或异丙烯基三丁基锡反应，得到R1被修饰的化合物[Ⅰ]-3。另外，在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，使镁与卤代低级烷基芳基如(邻、间、对)氯代甲苯、(邻、间、对)溴代甲苯、(邻、间、对)氯代乙苯、(邻、间、对)溴代乙苯、(邻、间、对)氯代丙苯、(邻、间、对)溴代丙苯等或联苯基卤如4-氯联苯、4-溴联苯、3-氯联苯、3-溴联苯、2-氯联苯、2-溴联苯等反应，得到格利雅试剂。在锌卤化物如氯化锌、溴化锌等存在下，在膦钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、反-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(Ⅱ)等存在下，使化合物[Ⅰ]-1与上述格利雅试剂反应，得到R1被修饰的化合物[Ⅰ]-3。在步骤20中得到的化合物[Ⅰ]-3中，修饰的R1为低级链烯基取代的芳基。步骤21当R1为被羟基低级烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、羟基仲丁基、羟基叔丁基等取代的芳基时将化合物[Ⅰ]-1加至溶剂如二甲亚砜或二甲亚砜与二氯甲烷的混合溶剂中，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等存在下，在冷却至加热下，优选在冷却至室温下，与有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉等反应，得到R1为被酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等取代的化合物[Ⅰ]-4。另外，在磷酸氢二钠存在下，在冷却至加热下，优选在冷却至室温下，所得到的被酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等取代的化合物[Ⅰ]-4再与过氧化氢和氧化剂如于水或含水乙腈中的亚氯酸钠、亚氯酸钾等反应，得到R1被修饰的化合物[Ⅰ]-4。在步骤21中得到的化合物[Ⅰ]-4，修饰的R1为被酰基、羧基、羧基低级烷基如羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基等取代的芳基。通用制备方法1-6
其中，R1、R2、R3和R4如前定义，R5为氢原子。步骤22在溶剂如苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、各种醇(如甲醇、乙醇等)、乙酸酐等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、多磷酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、草酸等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，可将化合物[Ⅰ]-1转化成化合物18。步骤23在溶剂如苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物18与有机过氧化物如间氯过苯甲酸、过乙酸等反应，得到化合物[Ⅰ]-5。步骤24在一种含水溶剂如各种醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、乙腈等或其含水混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在冷却下，使化合物18与卤素如氯、溴、碘等反应，得到化合物[Ⅰ]-6。
通用制备方法2
前一页的反应路线示意图说明了通用制备方法2，其中R1、R2、R3、R4和R5采用了本发明化合物中所采用的具有一般意义的符号。相同的符号通常在所有的式子中均具有相同的意义，当然，各个反应的相应符号，每个符号所表示的范围可能会有不同。
按照下述的每一步骤详细描述通用制备方法2。通用制备方法2-1
其中R1如前定义，R2和R5分别为氢原子，R3为羟基，R4为氢原子或低级烷基如甲基、乙基、丙基和丁基。步骤25在溶剂如二硫化碳、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烷、硝基苯等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在路易斯酸如氯化铝、氯化锌、三氟化硼等存在下，在冷却至加热下，使化合物19与酸酐如琥珀酸酐、马来酸酐、柠康酸酐、焦酒石酸酐等反应，得到R3为羟基的化合物[Ⅰ]-9。通用制备方法2-2
其中R1、R2和R5如前定义，R3为羟基，R4为氢原子或低级烷基如甲基、乙基、丙基和丁基。步骤26在溶剂如各种醚(如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，使化合物20与琥珀酸酐衍生物如琥珀酸酐、马来酸酐、柠康酸酐、焦酒石酸酐、顺-环己烷二甲酸酸酐、顺-环戊烷二甲酸酸酐等反应，得到化合物
其中R1、R2和R4如前定义，R3为羟基，R5为氢原子，R14为或低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等或苄基，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步骤27在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水等或其混合溶剂中，在碱如氢化锂、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾等存在下，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物14与化合物21反应，得到化合物[Ⅰ]-7。步骤28在水或水和醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等或水与醚如1,4-二噁烷、四氢呋喃等的混合溶剂中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等存在下，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物[Ⅰ]-7脱保护，得到化合物[Ⅰ]-8。步骤29通过将化合物[Ⅰ]-8加热可得到化合物[Ⅰ]-9。通用制备方法2-4
其中，R1、R2、R3、R4和R5如前定义，并在每一步骤中进行修饰。步骤30当化合物[Ⅰ]-9的R3为羟基时，在溶剂如苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在低级醇如甲醇、乙醇等和无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷却至加热下，优选在回流温度下，将化合物[Ⅰ]-9转化成化合物[Ⅰ]-10。在化合物[Ⅰ]-10中，R5为氢原子，R3为低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。步骤31当式[Ⅰ]-10的R1为卤代芳基时，在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水等或其混合溶剂中，在碱如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至回流温度下，使化合物[Ⅰ]-10与杂环取代的硼酸如吡啶取代的硼酸、噻吩取代的硼酸、哌嗪取代的硼酸、苯并噻吩取代的硼酸、苯并呋喃取代的硼酸等反应，得到R1为杂环取代的芳基的化合物[Ⅰ]-11。步骤32当化合物[Ⅰ]-11的R3为低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基等时，使化合物[Ⅰ]-11进行与步骤28相同的反应，得到R3为羟基的化合物[Ⅰ]-9。步骤33当化合物[Ⅰ]-10的R1为被甲基取代的苯基时，在室温至回流温度下，通过光照射或加入自由基引发剂如2,2′-偶氮(异丁腈)、过氧化苯甲酰等使化合物[Ⅰ]-10与N-卤代的琥珀酰胺如N-氯琥珀酰胺、N-溴琥珀酰胺、N-碘琥珀酰胺等反应，然后，在碳酸盐如碳酸钙、碳酸镁、碳酸钡等存在下，在加热下，在水或水与醚如四氢呋喃、1,4-二噁烷等的混合溶剂中，将上面得到的产物转化成化合物[Ⅰ]-12。在化合物[Ⅰ]-12中，R1为羟甲基取代的苯基。步骤34当化合物[Ⅰ]-12中的R3为低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基等时，使化合物[Ⅰ]-12进行与步骤28相同的反应，得到R3为羟基的化合物[Ⅰ]-9。通用制备方法2-5
其中，R1、R2、R4和R5如前定义，R3为羟基，R16为低级烷基如甲基、乙基、丙基等，或两个R16组合形成低级亚烷基如亚乙基等。步骤35在溶剂如水或在各种醇如甲醇、乙醇、丙醇等或各种醚如1,4-二噁烷、四氢呋喃等与水的混合溶剂中，在金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，将化合物22水解，得到化合物[Ⅰ]-9。当采用步骤35时，化合物[Ⅰ]-9的R3为羟基。步骤36当化合物22的R1为卤代芳基(苯基)时，在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，使镁与卤代低级烷基芳基如(邻、间、对)氯代甲苯、(邻、间、对)溴代甲苯、(邻、间、对)氯代乙苯、(邻、间、对)溴代乙苯、(邻、间、对)氯代丙苯、(邻、间、对)溴代丙苯等，溴代低级烷氧基甲氧基苯如溴代甲氧基甲氧基苯、溴代乙氧基甲氧基苯、溴代丙氧基甲氧基苯、溴代三甲基甲硅烷氧基苯、溴代叔丁氧基苯、溴代叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯等反应，得到格利雅试剂。在锌卤化物如氯化锌、溴化锌等存在下，在膦钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、反-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(Ⅱ)等存在下，使化合物22与上述格利雅试剂反应，得到化合物23。当采用步骤36时，化合物23的R1为低级烷基如甲基、乙基、丙基等或被低级烷基取代的甲硅烷氧基取代的芳基(联苯基)。步骤37在溶剂如水或在各种醇如甲醇、乙醇、丙醇等或各种醚如1,4-二噁烷、四氢呋喃等与水的混合溶剂中，在金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，将化合物23水解，得到化合物[Ⅰ]-9。当R1具有含保护基的酚性羟基时，在无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等存在下，在水或四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醇、氯仿或二氯甲烷与水的混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使上述产物脱保护，得到化合物[Ⅰ]-9。当采用步骤37时，化合物[Ⅰ]-9的R3为羟基。步骤38在溶剂如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在醇如甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇等及在无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷却至加热下，优选在回流温度下，使化合物22转化成化合物24。步骤39在溶剂如水或各种醇如甲醇、乙醇等或其混合溶剂中，在金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，将化合物24水解，然后，在无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使上述形成的产物转化为化合物[Ⅰ]-9。当采用步骤39时，化合物[Ⅰ]-9的R3为羟基。步骤40在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、各种醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶剂中，在季噻唑鎓盐如3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓盐氯化物、3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓盐溴化物、5-(2-羟乙基)-3,4-二甲基噻唑鎓盐碘化物等以及有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉等或氰化物如氰化钠、氰化钾等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物25与丙烯腈反应，得到化合物22。当采用步骤40时，化合物22的R2、R4和R5分别为氢原子。通用制备方法2-6
其中，R1为二氢化茚基，R2、R4和R5如前定义，R3为羟基，Alk为低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。步骤41在溶剂如各种醚如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等或其混合溶剂中，在水和在无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸等或有机酸如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷却至加热下，优选在回流温度下，将化合物7转化成二元羧酸，再通过加热使上述二元羧酸脱去羧基，得到R1为二氢化茚基的化合物4。步骤42在溶剂如苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物4与酰氯如亚硫酰氯、草酰氯、草酰溴等反应(当加入二甲基甲酰胺时该反应通常可产生优良的结果)，然后，在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶剂中，在膦钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、反-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(Ⅱ)等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使上述形成的产物与化合物26反应，得到R1为二氢化茚基的化合物27。步骤43在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、各种醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物27与乙酸和氰化物如氰化锂、氰化钠、氰化钾等反应，得到R1为二氢化茚基的化合物22。
按照步骤35以化合物22反应，得到R1为二氢化茚基的化合物[Ⅰ]-9。
当采用步骤43时，化合物[Ⅰ]-9的R3是羟基。通用制备方法3
其中，R1如前定义，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等，Alk为低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。步骤44
在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶剂中，在碱如氢化锂、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、丁基锂等存在下，在冷却至加热下，优选在冷却下，使化合物15与丙二酸单苄酯或丙二酸单叔丁酯反应，然后，在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶剂中，在碱如氢化锂、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、丁基锂等存在下，在冷却至加热下，优选在冷却下，使上述得到的产物与卤代低级烷基乙酸酯如氯代乙酸甲酯、氯代乙酸乙酯、氯代乙酸丙酯、溴代乙酸甲酯、溴代乙酸乙酯、溴代乙酸丙酯等反应。当得到的产物具有苄基时，在溶剂如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、1,4-二噁烷、四氢呋喃等或其混合溶剂中，在钯催化剂如钯/炭、钯黑等存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，通氢气使化合物与氢反应，得到化合物[Ⅰ]-13。当得到的产物具有叔丁基时，在溶剂如苯、甲苯等或其混合溶剂中，在有机酸如乙酸、甲酸、对甲苯磺酸等存在或不存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，将化合物转化成化合物[Ⅰ]-13。步骤45在溶剂如水或者1,4-二噁烷或各种醇如甲醇、乙醇等与水的混合溶剂中，在金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钙等存在下，在冷却至加热下，优选在室温下，将化合物[Ⅰ]-13水解，得到化合物[Ⅰ]-14。通用制备方法4
其中R1、R3和R6如前定义。步骤46在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在有机碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉等存在下，在冷却至加热下，优选加热下，使化合物28与酰卤或羧酸酐反应，得到化合物[Ⅰ]-15。通用制备方法5
其中，R1和R2如前定义，R16为取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，低级烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等的保护基，R17和R18相同或不同，分别为氢原子、低级烷基如甲基、乙基等，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基等，低级酰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基等，低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等，Y为碳原子、氧原子、氮原子。步骤47当R16为取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等时在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，在冰冷至加热下，优选在冰冷至室温下，使化合物25与具有取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等的取代的甲硅烷基腈反应，得到化合物29。当加入有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶(ruthidine)等时，该反应通常产生优良的结果。
当R16为低级烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等时在氯甲基甲基醚、溴甲基甲基醚、氯甲基乙基醚等存在下，在溶剂如各种醇(如甲醇、乙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、水等或其混合溶剂中，在冰冷至加热下，优选在冰冷至室温下，使化合物25与氰化物如氰化钠、氰化钾、氰化银等反应，得到化合物29。步骤48在各种醚(如乙醚、四氢呋喃)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷等溶剂或它们的混合溶剂中，在碱如二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基钠、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺等存在下，在冷却下，优选在-80℃至冰冷却下，使化合物29与化合物30反应，得到化合物31。步骤49在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、各种醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶剂中，在冰冷至加热下，优选在冰冷至室温下，使化合物31转化成化合物[Ⅰ]-16。当R16为取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基时，加入氟化合物如四丁基氟化铵、氟化铵、氟化氢-吡啶、氟化银等通常会产生优良的结果；当R16为低级烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙氧基乙基等时，向水、各种醇(如甲醇、乙醇等)等溶剂中加入无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等会产生优良的结果。通用制备方法6
其中，R1和R2如前定义，R16为保护基如取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，低级烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等，R19和R20相同或不同，分别为氢原子、低级烷基如甲基、乙基等，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基等，低级酰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基等，低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等，R21为氢原子或低级烷基如甲基、乙基等。步骤50使化合物29与化合物32进行实施例48相同的反应，得到化合物33。步骤51使化合物33进行实施例49相同的反应，得到化合物34。步骤52在无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等或有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸等中，在0℃至回流温度下，将化合物34转化成为化合物[Ⅰ]-17。另外，也可在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、各种醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶剂中，需要时在有机酸如对甲苯磺酸存在下，将化合物34转化成化合物[Ⅰ]-17。通用制备方法7
其中，R1如前定义，R22、R23和R24相同或不同，分别为氢原子，低级烷基如甲基、乙基等，或低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基等，R25为氨基保护基如苄酯基、叔丁酯基等，M为卤化锂或镁。步骤53在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合溶剂中，在二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基(propylyl)-3-乙基碳化二亚胺或它们的盐存在下，在冰冷却至加热下，优选在冰冷却至室温下，使化合物35与N,O-二甲基羟基胺反应，得到化合物36。加入1-羟基苯并三唑、N,N-二甲氨基吡啶等通常会产生优良的结果。步骤54在溶剂如各种醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、水、各种醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶剂中，在钯催化剂如钯/炭、钯黑等存在下，在氢气氛下，在室温下，使化合物36与氢气反应，得到化合物37。步骤55在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在-80℃至冰冷却下，使化合物37与化合物38反应，得到化合物[Ⅰ]-18。通用制备方法8
其中，R1如前定义，R14为低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等或苄基，X2为Br或Cl。步骤56在溶剂如各种醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合溶剂中，在碱如氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾等存在下，在冷却至加热下，使化合物39与化合物40反应，得到化合物[Ⅰ]-19。步骤57在水或水与醇(如甲醇、乙醇等)或环醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)的混合溶剂中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢化钠等存在下，在冷却至加热下，使化合物[Ⅰ]-19脱保护，得到化合物[Ⅰ]-20。步骤58加热使化合物[Ⅰ]-20进行脱羧反应，得到化合物[Ⅰ]-21。通用制备方法9
其中，R1为被低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的环己基，R51为叔丁基，R52为直链低级烷基如甲基、乙基、丙基等，R53为低级烷基，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步骤59在溶剂如醇(如甲醇、乙醇等)、乙酸乙酯、乙酸、1,4-二噁烷中，使用铂催化剂如铂/炭、铂/氧化铝、铂黑、氧化铂等，在1-5气压氢气氛下，在室温至加热下，使化合物41与氢气反应，得到化合物42。步骤60在溶剂如苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在冷却至加热下，优选在0℃至加热下，使化合物42与草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯等反应，得到化合物43。当加入二甲基甲酰胺等时，该反应通常会产生优良的结果。步骤61在溶剂如醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合溶剂中，在碱如氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾等存在下，在冷却至加热下，使化合物43与化合物44反应，得到化合物45。步骤62在溶剂如苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶剂中，在酸催化剂如甲酸、乙酸、三氟乙酸、对苯磺酸等中，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，使化合物45脱保护并且脱羧，得到化合物[Ⅰ]-22。步骤63在水或水与醇(如甲醇、乙醇等)或环醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)的混合溶剂中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠等存在下，在冷却至加热下，使化合物[Ⅰ]-22水解，得到化合物[Ⅰ]-21。通用制备方法10
其中，R1如前定义，R52为直链的低级烷基如甲基、乙基、丙基等，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步骤64在溶剂如醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在碱如正丁基锂、二异丙基氨基锂等存在下，在冷却至室温下，使化合物43与化合物46反应，得到化合物47。步骤65在醇钠如甲醇钠、乙醇钠等存在下(R52、醇和醇盐的烷基被优选)，在溶剂如醇(如甲醇、乙醇等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在冷却至加热下，优选在加热回流下，使化合物47与化合物48反应，得到化合物[Ⅰ]-23。步骤66在水或水与醇(如甲醇、乙醇等)或环醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)的混合溶剂中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠等存在下，在冷却至加热下，使化合物[Ⅰ]-23水解，然后，在溶剂如苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在酸催化剂如甲酸、二氟乙酸、对甲苯磺酸等存在或不存在下，在冷却至加热下，优选在室温至加热下，进行脱羧，得到化合物[Ⅰ]-21。通用制备方法11
其中，R1为被低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的环烷基，R52按照所采用的醇确定，R53为氢原子或低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基等。步骤67在溶剂如二氧化碳、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烷、硝基苯等或其混合溶剂中，或在无溶剂下，在路易斯酸如氯化铝、氯化锌、三氟化硼等存在下，在冷却至加热下，使化合物49与琥珀酸酐反应，得到化合物[Ⅰ]-24。步骤68在醇溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇等)中，在无机酸如氯化氢、硫酸等或酸催化剂如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等存在下，在冷却至加热下，优选在在室温至回流温度下，将化合物[Ⅰ]-24酯化，得到化合物[Ⅰ]-25。步骤69在对甲苯磺酸吡啶鎓和原甲酸三酯如原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯存在下，在冷却至加热下，优选在加热下，使化合物[Ⅰ]-25与乙二醇反应，同时除去产生的醇，得到化合物50。步骤70在溶剂如醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、乙酸乙酯、乙酸等或其混合溶剂中，在铂催化剂如铂/炭、铂/氧化铝、铂黑、氧化铂等或铑催化剂如铑/炭、铑/氧化铝等存在下，在1-5atm氢气氛下，在室温至加热下，使化合物50与氢气反应，然后，在室温至加热下，优选在加热下，在乙酸中，转化成化合物[Ⅰ]-22。步骤71在水或水与醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)或环醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)的混合溶剂中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠等存在下，在冷却至加热下，使化合物[Ⅰ]-22转化成化合物[Ⅰ]-21。通用制备方法12
其中，R1为被低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的环烷基，R52按照所采用的醇确定，R53为低级烷基，n为2-6的整数。步骤72在醇溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇等)中，在无机酸如盐酸、硫酸等或酸催化剂如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等存在下，在冷却至加热下，优选在在室温至回流温度下，将化合物42转化为化合物51。步骤73在溶剂如醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在碱如正丁基锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠等存在下，在冷却至加热下，使化合物51与琥珀酸酐反应，得到化合物[Ⅰ]-26。步骤74在水或水与醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)或环醚(如1,4-二噁烷、四氢呋喃等)的混合溶剂中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠等存在下，在室温至加热下，使化合物[Ⅰ]-26转化成化合物[Ⅰ]-21。通用制备方法13
其中，R1如前定义，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步骤75在溶剂如正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等中，或在无溶剂下，在冷却至加热下，优选在冷却下，使化合物52与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氯化氢气体、氧氯化磷等反应，得到化合物61。步骤76在醚(如乙醚、四氢呋喃等)溶剂中，在氮气流下，在冷却至加热下，使化合物61与镁反应，得到化合物20′。在反应开始时加入碘可增加收率。步骤77在溶剂如醚(如乙醚、四氢呋喃等)中，在冷却至加热下，优选在冷却下，使化合物20′与琥珀酸酐反应，得到化合物[Ⅰ]-21。加入作为催化剂的乙酰基丙醇酸铁(Ⅲ)可增加收率。通用制备方法14
其中，R1如前定义，R51为叔丁基，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步骤78在溶剂如各种醚(如乙醚、四氢呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、环己烷等或其混合溶剂中，在碘化铜，膦钯催化剂如双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)等和有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉等存在下，在冷却至加热下，优选在室温下，使化合物43与化合物53反应，得到化合物54。步骤79优选在高压和加热下，在溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙醚等中，或无溶剂下，使化合物54与丁二烯反应，得到化合物55。步骤80在溶剂如各种醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)中，在钯催化剂如钯/碳、钯黑、氢氧化钯等存在下，在1-5atm氢气氛下，在室温下，使化合物55与氢气反应，得到化合物[Ⅰ]-27和化合物60。步骤81在有机酸如甲酸和三氟乙酸中，在冷却至加热下，优选在室温下，将化合物[Ⅰ]-27转化为化合物[Ⅰ]-29。步骤82在碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾等存在下，在溶剂如各种醇(如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇等中，在冷却至加热下，将化合物[Ⅰ]-27转化为化合物[Ⅰ]-30。步骤83使化合物[Ⅰ]-30进行与步骤81相同的反应，得到化合物[Ⅰ]-31。步骤84在二甲亚砜或二甲亚砜与二氯甲烷的混合溶剂中，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等，以及有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉存在下，在冷却至加热下，优选在室温下，将化合物60转化为化合物[Ⅰ]-32。步骤85使化合物[Ⅰ]-32进行与步骤81相同的反应，得到化合物[Ⅰ]-33。通用制备方法15
其中，R1如前定义，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等，R51为叔丁基。步骤86在溶剂如醚(如乙醚、四氢呋喃等)、二氯甲烷、氯仿等中，在冷却至室温下，使化合物43与重氮甲烷反应，随后，在溶剂如乙醚、四氢呋喃、己烷、环己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等中，或在无溶剂下，在加热下，使形成的产物与丙烯酸叔丁酯反应，得到化合物[Ⅰ]-34。步骤87在酸性溶剂如甲酸、三氟乙酸、溴化氢的乙酸溶液、氯化氢的二噁烷溶液等中，在冷却至加热下，将化合物[Ⅰ]-34转化为化合物[Ⅰ]-35。步骤88在溶剂如各种醇(如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇等)中，在冷却至加热下，使化合物[Ⅰ]-34与碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等反应，随后，在水或水与甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷等任一种的混合溶剂中，在室温至加热下，使形成的产物与盐酸反应，得到化合物[Ⅰ]-36。通用制备方法16
其中，R1为被低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的环烷基，R52按照所采用的醇确定，R53为低级醇，n为2-6的整数，X1为卤原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步骤89使化合物56与戊二酸酐进行与步骤73相同的反应，得到化合物56。步骤90使化合物56进行与步骤74相同的反应，得到化合物57。步骤91在如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿和乙酸的溶剂中，在冷却至加热下，优选在0℃至室温下，使化合物57与溴反应，得到化合物58。步骤92在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈等溶剂中，在碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠等无机碱或三乙胺、N-甲基吗啉等有机碱存在下，在室温至加热下，使化合物58转化成化合物[Ⅰ]-37。
在上述反应中，当R1为被低级烷基取代的环己基时，化合物[Ⅰ]-21在顺-反异构体中以热力学稳定的异构体出现。在乙醚、氯仿、二氯甲烷等溶剂中，在酸性催化剂如硫酸存在下，在冷却至室温下，通过使顺-反异构体的混合物与异丁烯反应，得到一种叔丁基酯化合物，通过HPLC使顺反异构体分离，对所需异构体的叔丁基酯化合物在甲酸或三氟乙酸中进行脱酯，得到热动力学不稳定的其它异构体。实施例1 1-苯基-1,4-戊二酮a) 2-乙酰基-4-氧代苯基丁酸甲酯在0℃下，向氢化钠(60％油分散液，1.05g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中滴加乙酰乙酸甲酯(2.70ml)的四氢呋喃(10ml)溶液，将混合物搅拌1小时。然后，向其中滴加2-溴苯乙酮(4.99g)的四氢呋喃(8ml)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵的水溶液，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，萃取液用硫酸镁干燥浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(4.89g)。b)1-苯基-1,4-戊二酮在室温下，向实施例1a)得到的2-乙酰基-4-氧代苯基丁酸甲酯(2.35g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入2N的氢氧化钠水溶液(10.5ml)，将混合物搅拌12小时。然后，向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，搅拌混合物。用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.96g)。实施例2 1-(4-联苯基)-1,4-戊二酮以与实施例1相同的方法，由2-溴-4′-苯基苯乙酮制得标题化合物。实施例3 1-(2-萘基)-1,4-戊二酮以与实施例1相同的方法，由2-溴-2′-苯基萘乙酮制得标题化合物。实施例4 1-(1-萘基)-1,4-戊二酮a)2-溴-1＇-萘乙酮向1＇-萘乙酮(15.2ml)的乙酸(200ml)溶液中加入浓盐酸(0.2ml)。然后，在室温下，滴加溴(5.2ml)的乙酸(20ml)溶液，随后搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再将得到的残余物溶解于乙酸乙酯中，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(25.86g)。b)1-(1-萘基)-1,4-戊二酮以与实施例1相同的方法，由实施例4a)得到的2-溴-1＇-苯基萘乙酮制得标题化合物。实施例5 1-环己基-1,4-戊二酮a)1-环己基-1-乙烯酮在0℃下，向环己烷羧酸(12.9g)的乙醚(700ml)溶液中，滴加1.09M的甲基锂的乙醚溶液(190ml)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后，将反应混合物倒入1N盐酸(250ml)与冰(50g)的混合物中，对混合物进行搅拌。用乙醚对混合物进行萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(9.47g)。b) 2-溴-1-环己基-1-乙烯酮在0℃下，将溴(0.55ml)滴加至实施例5a)得到的1-环己基-1-乙烯酮(1.75g)的甲醇(6.0ml)溶液中，将混合物搅拌30分钟。在室温下，加入蒸馏水，再进行搅拌。混合物用乙醚萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(2.40g)。c)1-环己基-1,4-戊二酮以与实施例1相同的方法，由实施例5b)得到的2-溴-1-环己基-1-乙烯酮制得标题化合物。实施例6 1-(1-甲基-1-环己基)-1,4-戊二酮以与实施例5相同的方法，由1-甲基-1-环己烷羧酸制得标题化合物。实施例7 1-环戊基-1,4-戊二酮以与实施例5相同的方法，由环戊烷羧酸制得标题化合物。实施例8 1-环庚基-1,4-戊二酮以与实施例5相同的方法，由环庚烷羧酸制得标题化合物。实施例9 1-环己基-2,5-己二酮a)环己基乙酰氯向环己基乙酸(8.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中在0℃时滴加草酰氯(5.89ml)。然后，加入二甲基甲酰胺(0.1ml)。将混合物升温至室温，并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，制得标题化合物(8.43g)。b)1-溴-3-环己基-2-丙酮向实施例9a)得到的环己基乙酰氯(8.43g)的乙醚(100ml)溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液(0.7M,350ml)，在室温下，将混合物搅拌12小时。将b)2-乙酰基-4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以与实施例10b)相同的方法，由实施例12a)得到的2-溴-4＇-叔丁基苯乙酮制得标题化合物。c)1-(4-叔丁基苯基)-1,4-戊二酮将实施例12b)制得的2-乙酰基-4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(50.1mg)溶于甲酸(1.0ml)中，将混合物在室温下搅拌4小时，然后再在150℃下搅拌10分钟。将混合物浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(26.6g)。实施例13 1-(4-环己基苯基)-1,4-戊二酮a)2-乙酰基-4-(4-环己基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以与实施例10a)和b)相同的方法，由4＇-环己基苯乙酮制得标题化合物。b)1-(4-环己基苯基)-1,4-戊二酮以与实施例11b)相同的方法，由实施例13a)得到的2-乙酰基-4-(4-环己基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯制得标题化合物。实施例14 2-甲基-4,7-辛二酮a)1-溴-4-甲基-2-戊酮以与实施例9b)相同的方法，由异戊酰氯制得标题化合物。b)2-甲基-4,7-辛二酮以与实施例10b)和c)相同的方法，由实施例14a)得到的1-溴-4-甲基-2-戊酮制得标题化合物。实施例15反-1-(4-甲基环己基)-1,4-戊二酮a)反-1-(4-甲基环己基)-1-乙烯酮以与实施例9a)和b)相同的方法，由4-甲基-1-环己烷羧酸制得标题化合物。
CDCl3300MHz0.90(3H,d,J=6.0Hz),0.97(2H,dq,J=3.0Hz,12.0Hz),1.41(2H,dq,J=3.0Hz,12.0Hz).1.26-1.43(1H,m),1.79(2H,dd,J=3.0Hz,12.0Hz),1.90(2H,dd,J=3.0Hz,12.0Hz),2.64(1H,tt,J=3.0Hz,12.0Hz),3.97(2H,s).b)反-1-(4-甲基环己基)-1,4-戊二酮反应混合物浓缩，在0℃下，向得到的残余物中逐渐滴加25％溴化氢的乙酸溶液(16.99ml)。将反应混合物浓缩，再将残余物溶解于乙醚中，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(10.19g)。c)1-环己基-2,5-己二酮以与实施例1相同的方法，由实施例9b)得到的1-溴-3-环己基-2-丙酮制得标题化合物。实施例10 1-(2-甲基苯基)-1,4-戊二酮a) 2-溴-2＇-甲基苯乙酮在室温下，向2＇-甲基苯乙酮(5.0g)的乙酸(93ml)溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶鎓溴化物过溴化物(14.87g)，将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用二氯甲烷对混合物进行萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(7.94g)。b)2-乙酰基-4-(2-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以与实施例1a)相同的方法，由实施例10a)得到的2-溴-2＇-甲基苯乙酮与乙酰乙酸叔丁酯制得标题化合物。c)1-(2-甲基苯基)-1,4-戊二酮将实施例10b)得到的2-乙酰基-4-(2-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(3.54g)在185℃下加热2.5小时。混合物用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.912g)。实施例11 1-(3-甲基苯基)-1,4-戊二酮a)2-乙酰基-4-(3-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以与实施例10a)和b)相同的方法，由3＇-甲基苯乙酮制得标题化合物。b)1-(3-甲基苯基)-1,4-戊二酮向实施例11a)得到的2-乙酰基-4-(2-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(4.0g)的二甲亚砜(20ml)溶液中加入蒸馏水(0.27ml)和氯化锂(0.64g)，将混合物在185℃下搅拌1小时。再向反应混合物中加入蒸馏水，搅拌混合物，用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.50g)。实施例12 1-(4-叔丁基苯基)-1,4-戊二酮a)2-溴-4＇-叔丁基苯乙酮以与实施例4a)相同的方法，由4＇-叔丁基苯乙酮制得标题化合物。
在0℃下，向乙酰乙酸苄酯(3.16g)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，0.69g)，将混合物搅拌30分钟。然后，滴加实例15a)制得的反-1-(4-甲基环己基)-1-乙烯酮(4.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。再向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，得到反-2-乙酰基-4-(4-甲基环己基)4-氧代丁酸苄酯(3.96g)。将得到的反-2-乙酰基-4-(4-甲基环己基)4-氧代丁酸苄酯(3.96g)溶于乙醇(59ml)中，加入10％钯/碳(0.791g)，在氢气氛下及室温下将混合物搅拌1小时。滤除10％钯/碳，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(2.00g)。实施例16 1-(1-金刚烷基)-1,4-戊二酮a)1-(1-金刚烷基)-2-溴-1-乙烯酮以与实施例5a)和b)相同的方法，由1-金刚烷羧酸制得标题化合物。b)1-(1-金刚烷基)-1,4-戊二酮以与实施例15b)相同的方法，由实施例16a)得到的1-(1-金刚烷基)-2-溴-1-乙烯酮制得标题化合物。实施例17反-1-(4-苯基环己基)-1,4-戊二酮a)反-4-苯基环己烷羧酸将4-苯基苯甲酸(4.0g)加至异戊醇(400ml)中，将混合物加热至130℃，以后分批加入钠(28.0g)。将混合物加热至150℃，搅拌15小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(4.12g)。
CD3OD 300MHz1.47-1.70(4H,m),1.92-1.96(2H,m),2.09-2.12(2H,m),2.28(1H,tt,J=3.6Hz.11.7Hz),2.55(1H,tt,J=3.0Hz,11.7Hz),7.14-7.31(5H,m).b)反-1-(4-苯基环己基)-1,4-戊二酮以与实施例15相同的方法，由实施例17a)得到的反-4-苯基环己烷羧制得标题化合物。实施例18 1-(2-吡啶基)-1,4-戊二酮在室温下，向甲基吡啶甲醛(picolinaldehyde)(1.5g)的乙醇(30ml)溶液中加入甲基乙烯基酮(1.17ml)、3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(378mg)和三乙胺(0.782ml)，将混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入5％硫酸氢钾的水溶液中，水层用氯仿洗涤。水层用碳酸氢钠调节pH值至8，用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(329mg)。实施例19 1-(3-吡啶基)-1,4-戊二酮以与实施例18相同的方法，由尼克醛(nicotinaldehyde)制得标题化合物。实施例20 1-(4-羟甲基苯基)-1,4-戊二酮a)4-羟甲基苯甲醛向硼氢化钠(7.26g)的甲醇(400ml)溶液中滴加对苯二醛单二乙基缩醛(26.1ml)的甲醇(20ml)溶液，在室温下将混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，向得到的残余物中加入盐水，然后用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。通过浓缩有机层得到的残余物溶于氯仿(80ml)中。在0℃下，加入50％的三氟乙酸水溶液(40ml)，将混合物搅拌30分钟。用碳酸氢钠中和反应混合物，蒸出氯仿。再将残余物溶于乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(15.09g)。b)1-(4-羟甲基苯基)-1,4-戊二酮向实施例20a)得到的4-羟甲基苯甲醛(1.94g)的乙醇(20ml)溶液中加入甲基乙烯基酮(2.5ml)、三乙胺(0.85ml)和3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(0.410g)，将混合物回流8小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用乙醚对混合物进行萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.32g)。实施例21 1-[4-(1-羟乙基)苯基]-1,4-戊二酮a) 4-溴苯甲醛亚乙基缩醛(ethylene acetal)向4-溴苯甲醛(25.27g)的苯(150ml)溶液中加入乙二醇(11ml)和对甲苯磺酸一水合物(0.264g)，将混合物在迪安-斯达克榻分水器中回流24小时。将反应混合物用碳酸钾中和，有机层用蒸馏水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(30.49g)。b)4-(1-羟乙基)苯甲醛在氩气氛下，向镁(镁屑，2.434g)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入实施例21a)制得的4-溴苯甲醛亚乙基缩醛(21.83g)的四氢呋喃(70ml)溶液中的10ml，边加热边加入1,2-溴乙烷(0.2ml)。反应开始后，在保持温和回流的速度下，滴加入其余的溶液。然后，将混合物回流30分钟。冷却至室温。滴加入乙醛(5.3ml)的四氢呋喃(40ml)溶液，将混合物搅拌1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取，用碳酸钾干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，得到4-(1-羟乙基)苯甲醛亚乙基缩醛(7.58g)。在室温下，向4-(1-羟乙基)苯甲醛亚乙基缩醛(2.92g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入1N盐酸(2ml)，将混合物搅拌2小时。用蒸馏水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(2.14g)。c)1-[4-(1-羟乙基)苯基]-1,4-戊二酮以与实施例20b)相同的方法，由实施例21b)得到的4-(1-羟乙基)苯甲醛制得标题化合物。实施例22 1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1,4-戊二酮a)4-乙烯基苯甲醛亚乙基缩醛在氩气氛下，向实施例21a)得到的4-溴苯甲醛亚乙基缩醛(5.455g)的甲苯(10ml)溶液中加入乙烯基三丁基锡(8.35g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.555g)，将混合物回流2小时。向反应混合物中加入饱和氟化钠水溶液(20ml)，在室温下搅拌混合物12小时，此后，通过硅藻土垫对混合物进行过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(3.188g)。b)4-(2-羟乙基)苯甲醛在氩气氛及0℃下，向实施例22a)制得的4-乙烯基苯甲醛亚乙基缩醛(1.417g)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃配合物(1.0M,10ml)，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入4M氢氧化钠水溶液(6.0ml)，再加入30％过氧化氢水溶液(10ml)，搅拌。向反应混合物中加入氯化钠，用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的残余物溶于四氢呋喃(20ml)中，加入1N盐酸(5ml)。将混合物搅拌12小时，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.261g)。c)1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1,4-戊二酮以与实施例20b)相同的方法，由实施例22b)得到的4-(2-羟乙基)苯甲醛制得标题化合物。实施例23 1-(苯并[b]噻吩-2-基)-1,4-戊二酮a)(苯并[b]噻吩-2-基)甲醇在0℃下，向苯并[b]噻吩-2-羧酸(8.925g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入三乙胺(7.7ml)。然后，滴加氯甲酸异丙酯(6.816g)的四氢呋喃(40ml)溶液，将混合物在0℃下搅拌1小时。通过硅藻土垫对反应混合物进行过滤，将滤液倒入0℃的硼氢化钠(3.801g)的水(50ml)溶液中。在室温下搅拌1.5小时。在0℃下向反应混合物中加入1N盐酸以酸化混合物，混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(7.89g)。b)苯并[b]噻吩-2-甲醛向实施例23a)得到的(苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(4.94g)的二甲亚砜(35ml)溶液中加入三乙胺(29ml)，滴加三氧化硫-吡啶配合物(14.78g)的二甲亚砜(40ml)溶液。将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。有机层依次用蒸馏水、1N盐酸、次氯酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(4.41g)。c)1-(苯并[b]噻吩-2-基)-1,4-戊二酮以与实施例20b)相同的方法，由实施例23b)得到的苯并[b]噻吩-2-甲醛制得标题化合物。实施例24 1-(二氢化茚-2-基)-1,4-戊二酮a)2,2-二甲基-(螺[1,3]二噁烷-5,2＇-二氢化茚)-4,6-二酮在室温下，向Meldrum酸(5.78g)的二甲亚砜(150ml)溶液中加入三乙胺(11.2ml)，然后加入α,α＇-二溴-邻二甲苯(10.56g)的二甲亚砜(50ml)溶液。将混合物搅拌20小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取，浓缩，制得标题化合物(6.56g)。b)二氢化茚-2-甲酸乙酯向实施例24a)制得的2,2-二甲基-(螺[1,3]二噁烷-5,2＇-二氢化茚)-4,6-二酮(6.56g)的乙醇(50ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.232g)，将混合物回流24小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于二甲亚砜(140ml)中。加入蒸馏水(0.89ml)和氯化锂(1.05g)，将混合物在150℃下搅拌1小时。再向反应混合物中加入蒸馏水，搅拌后，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(2.183g)。c)2-5氢化茚甲醛在氩气氛下及-72℃下，向实施例24b)制得的二氢化茚-2-甲酸乙酯(1.98g)的甲苯(10ml)溶液中滴加二异丁基铝氢化物的甲苯溶液(1.01M,12.5ml)，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入1N柠檬酸水溶液，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.951g)。d)1-(二氢化茚-2-基)-1,4-戊二酮以与实施例20b)相同的方法，由实施例24c)得到的2-二氢化茚甲醛制得标题化合物。实施例25 1-(4-乙烯基苯基)-1,4-戊二酮a)1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮以与实施例20b)相同的方法，由4-溴苯甲醛制得标题化合物。b)1-(4-乙烯基苯基)-1,4-戊二酮在氩气氛下，将实施例25a)制得的1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮(3.83g)、乙烯基三丁基锡(8.80ml)和四(三苯基膦)钯(0)(0.346g)的甲苯溶液(20ml)回流1小时。向反应混合物中加入氟化钠水溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌3小时，用硅藻土垫过滤。向滤液中加入乙酸乙酯，将混合物用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(2.26g)。实施例26 1-(4-异丙烯基苯基)-1,4-戊二酮a)1-异丙烯基溴化镁在氩气氛及加热下，向镁(镁屑，6.33g)与四氢呋喃(20ml)的混合物中滴加10ml 2-溴丙烯(20ml)的四氢呋喃(230ml)溶液。反应开始后，以保持回流的速度滴加入其余的溶液。将混合物回流1小时，冷却至室温，得到标题化合物的四氢呋喃溶液(0.82M)。b)异丙烯基三丁基锡在氩气氛下，向实施例26a)得到的异丙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.82M,170ml)中滴加三丁基氯化锡(27.0ml)的四氢呋喃(100ml)溶液，将混合物回流12小时。从反应混合物中蒸除四氢呋喃，将残余物蒸馏(b.p.1.4 Torr 104-108℃)，制得标题化合物(32.56g)。c)1-(4-异丙烯基苯基)-1,4-戊二酮以与实施例25b)相同的方法，由实施例25a)得到的1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮和实施例26b)得到的异丙烯基三丁基锡制得标题化合物。实施例27 1-(对三联苯-4-基)-1,4-戊二酮a)4-联苯基溴化镁以与实施例26a)相同的方法，由4-溴联苯制得标题化合物。b)1-(对三联苯-4-基)-1,4-戊二酮在氩气氛及0℃下，向溴化锌的四氢呋喃(10ml)悬浮液中滴加实施例27a)制得的4-联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.73M,6.50ml)。然后，加入双(三苯基膦)钯(Ⅱ)氯化物(56.0mg)，将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入1N 柠檬酸水溶液，再搅拌混合物，用氯仿萃取。有机层用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(434mg)。实施例28 1-(4-甲酰基苯基)-1,4-戊二酮在氩气氛下，向实施例20b)得到的1-(4-羟甲基苯基)-1,4-戊二酮(1.05g)的二甲亚砜(12ml)溶液中滴加三乙胺(4.50ml)和三氧化硫-吡啶配合物(2.39g)的二甲亚砜(12ml)溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N柠檬酸水溶液(50ml)，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水和饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，将残余物浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.85g)。实施例29 4-(1,4-二氧代戊基)苯甲酸在0℃下，向实施例28制得的1-(4-甲酰基苯基)-1,4-戊二酮(0.824g)的乙腈(8ml)溶液中加入磷酸氢二钠(94.8mg)的水(1ml)溶液，再加入30％过氧化氢(0.43ml)。滴加亚氯酸钠(0.645g)的水(6ml)溶液，将混合物搅拌3小时。再向反应混合物中加入10％的硫代硫酸钠(2ml)，加入1N盐酸(6ml)酸化反应混合物。加入蒸馏水，搅拌混合物，再用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(0.815g)。实施例30 1-(4-羟基苯基)-1,4-戊二酮a)4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛在0℃下，将碳酸钾(13.81g)加入4-羟基苯甲醛(6.823g)的丙酮(150ml)溶液中，滴加入氯甲基甲基醚(5.70ml)。将混合物在室温下搅拌10小时。用硅藻土垫过滤混合物，浓缩滤液，制得标题化合物(9.19g)。b)1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亚乙二氧基-1-戊醇在氩气氛下，向镁(镁屑，1.686g)和四氢呋喃(4ml)的混合物中加入1,2-二溴乙烷(30μl)。在保持反应混合物为25℃的速度滴加入2-(溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧环戊烷(4.503g)的四氢呋喃(15ml)溶液。滴加完成后，将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃及氩气氛下，向实施例30a)制得的4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.664g)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加上述混合物(10.5ml)，将混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(2.068g)。c)1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亚乙二氧基-1-戊酮向实施例30b)制得的1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亚乙二氧基-1-戊醇的二甲亚砜(10ml)溶液中加入三乙胺(6.6ml)，再加入三氧化硫-吡啶配合物(3.495g)的二甲亚砜(10ml)溶液，将混合物搅拌1小时。然后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用次氯酸钠水溶液、1N柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤。混合物用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.493g)。d)1-(4-羟基苯基)-1,4-戊二酮将实施例30c)制得的1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亚乙二氧基-1-戊酮(1.446g)溶于四氢呋喃(4.0ml)中，向混合物中加入异丙醇(4.0ml)和浓盐酸(2.0ml)，将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤。混合物用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.901g)。实施例31 1-(4-联苯基)-4-苯基-1,4-丁二酮a)2-苯甲酰基-4-(4-联苯基)-4-氧代丁酸乙酯以与实施例1a)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和苯甲酰基乙酸乙酯制得标题化合物。b)1-(4-联苯基)-4-苯基-1,4-丁二酮以与实施例1b)相同的方法，由实施例31a)制得的2-苯甲酰基-4-(4-联苯基)-4-氧代丁酸乙酯制得标题化合物。实施例32 1-(4-联苯基)-4-环己基-1,4-丁二酮a) 3-二甲氨基-4＇-联苯基苯基·乙基酮盐酸盐向4-乙酰基联苯(10g)的异戊醇(40ml)溶液中加入仲甲醛(2.76g)、二甲胺盐酸盐(5.61g)和浓盐酸(0.1ml)，将混合物回流2小时。趁热将反应混合物过滤，向滤液中加入丙酮(100ml)。通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(6.51g)。b)3-(4-联苯基)-3-氧代丙基三甲基碘化铵将实施例32a)制得的3-二甲氨基-4＇-联苯基苯基·乙基酮盐酸盐(6.51g)溶于饱和碳酸钾水溶液中，用乙醚对混合物进行萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，将残余物溶于乙醇(30ml)中。加入碘甲烷(2.24ml)，将混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，通过过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物(8.01g)。c)4-联苯基乙烯基酮将实施例32b)制得的3-(4-联苯基)-3-氧代丙基三甲基碘化铵(8.01g)溶解于16％的碳酸氢钠水溶液(500ml)中，该溶液用乙醚进行萃取。有机层用0.1N盐酸洗涤，再用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(1.62g)。d)1-(4-联苯基)-4-环己基-1,4-丁二酮以与实施例20b)相同的方法，由实施例32c)得到的4-联苯基乙烯基酮与环己烷甲醛制得标题化合物。实施例33 5-(4-联苯基)-1-苯基-2,5-戊二酮以与实施例20b)相同的方法，由苯基乙醛与实施例32c)得到的4-联苯基乙烯基以酮制得标题化合物。实施例34 1-(4-联苯基)-1,4-庚二酮以与实施例20b)相同的方法，由1-丁醛与实施例32c)得到的4-联苯基乙烯基酮制得标题化合物。实施例35 1-甲氧基-5-苯基-2,5-戊二酮a)2-(甲氧基乙酰基)-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯以与实施例1a)相同的方法，由2-溴苯乙酮和4-甲氧基乙酰乙酸甲酯制得标题化合物。b)1-甲氧基-5-苯基-2,5-戊二酮以与实施例1b)相同的方法，由实施例35a)得到的2-(甲氧基乙酰基)-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯制得标题化合物。实施例36 1,4-二环己基-1,4-戊二酮在氩气氛及-78℃下，向二异丙基氨基锂(1.35g)的四氢呋喃(26.4ml)溶液中滴加环己基甲基酮(1.51g)的四氢呋喃(5ml)溶液，将混合物搅拌15分钟。然后，滴加0.66M的氯化铜(Ⅱ)四氢呋喃溶液(19ml)，将混合物搅拌40分钟。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，混合物用乙醚萃取。有机层依次用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.72g)。实施例37 1,4-双(1-甲基环己基)-1,4-戊二酮a)甲基1-甲基环己基酮以与实施例5a)相同的方法，由1-甲基-1-环己烷羧酸制得标题化合物。b)1,4-双(1-甲基环己基)-1,4-戊二酮以与实施例36相同的方法，由实施例37a)得到的甲基1-甲基环己基酮制得标题化合物。实施例38(Z)-1-(4-联苯基)-2-戊烯-1,4-二酮a)2-(4-联苯基)-5-甲基呋喃向实施例2制得的1-(4-联苯基)-1,4-戊二酮(7.53g)的苯(100ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.383g)，将混合物在迪安-斯达克榻分水器进行共沸脱水2小时。将反应混合物浓缩，得到的残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(3.19g)。b)(Z)-1-(4-联苯基)-2-戊烯-1,4-二酮在0℃下，向实施例38a)制得的2-(4-联苯基)-5-甲基呋喃(1.00g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(1.01g)，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和10％硫代硫酸钠水溶液以调节pH值为8，混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(1.07g)。实施例39 (Z)-1-环己基-2-戊烯-1,4-二酮以与实施例38相同的方法，由实施例5得到的1-环己基-1,4-戊二酮制得标题化合物。实施例40 (Z)-1-(1-甲基-1-环己基)-2-戊烯-1,4-二酮以与实施例38相同的方法，由实施例6得到的1-(1-甲基-1-环己基)-1,4-戊二酮制得标题化合物。实施例41 (E)-1-(1-甲基-1-环己基)-2-戊烯-1,4-二酮将实施例38a)制得的2-(4-联苯基)-5-甲基呋喃(1.0g)溶于丙酮水溶液(丙酮∶蒸馏水=85∶15,100ml)中，在-25℃下，加入溴的丙酮水溶液(0.65M,6.6ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(4.0g)，将混合物浓缩。残余物溶于蒸馏水中。加入10％硫代硫酸钠水溶液，搅拌后，混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(1.12g)。实施例42 3-乙酰基-1-(4-联苯基)-1,4-戊二酮以与实施例1a)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和2,4-戊二酮制得标题化合物。实施例43 3-乙酰基-1-(4-联苯基)-3-甲基-1,4-戊二酮以与实施例1a)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和3-甲基-2,4-戊二酮制得标题化合物。实施例44 3-乙酰基-1-(1-甲基-1-环己基)-1,4-戊二酮a)2-溴-1-(1-甲基-1-环己基)-1-乙烯酮以与实施例5b)相同的方法，由实施例37a)得到的甲基1-甲基环己基酮制得标题化合物。b)3-乙酰基-1-(1-甲基-1-环己基)-1,4-戊二酮以与实施例1a)相同的方法，由实施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-环己基)-1-乙烯酮和2,4-戊二酮制得标题化合物。实施例45 1-乙酰基-1-(4-联苯基)-2-戊烯-1,4-二酮a)3-乙酰基-5-(4-联苯基)-2-甲基呋喃以与实施例38a)相同的方法，由实施例42得到的3-乙酰基-1-(4-联苯基)-1,4-戊二酮制得标题化合物。b)1-乙酰基-1-(4-联苯基)-2-戊烯-1,4-二酮以与实施例41相同的方法，由实施例45a)得到的3-乙酰基-5-(4-联苯基)-2-甲基呋喃制得标题化合物。实施例46 4-氧代-4-苯基丁酸在氩气氛下，向琥珀酸酐(2.00g)的四氢呋喃(25ml)溶液中滴加苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M,20ml)，将混合物回流3小时。向反应混合物中加入1N柠檬酸水溶液，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N氢氧化钠水溶液萃取，加入1N柠檬酸水溶液直至水层酸化。水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(3.2g)。实施例47 4-(4-联苯基)-4-氧代丁酸在0℃下，向联苯(5.20g)与琥珀酸酐(3.0g)的1,1,2,2,-四氯乙烷(50ml)溶液中加入氯化铝(9.47g)，然后，将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入1N氢氧化钠水溶液，将生成物萃取进入水层。得到的水层用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(6.40g)。实施例48 4-(2-芴基)-4-氧代丁酸以与实施例47相同的方法，由芴制得标题化合物。实施例49 4-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代丁酸a)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸在0℃下，向甲苯(5.52g)与琥珀酸酐(4.0g)的1,1,2,2-四氯乙烷(40ml)溶液中加入氯化铝(12.78g)，然后，将混合物在室温下搅拌2小时。将冰水倒入反应混合物中，用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入1N氢氧化钠水溶液，将生成物萃取进入水层。得到的水层用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(7.50g)。b)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸甲酯向实施例49a)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(7.05g)的甲醇(140ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.698g)，将混合物回流3小时。浓缩反应混合物，溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(6.43g)。c)4-[4-(羟甲基)]苯基-4-氧代丁酸甲酯向实施例49b)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸甲酯(6.43g)的四氯化碳(193ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(5.30g)，在100W灯光照射下，将混合物回流30分钟。从反应混合物中滤除不溶性物质，将滤液浓缩。得到的残余物溶于1,4-二噁烷(75ml)中。加入蒸馏水(75ml)和碳酸钙(13.4g)，将混合物回流12小时。将混合物倒入1N盐酸中，混合物用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(3.55g)。d)4-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代丁酸在0℃下，向实施例49c)制得的4-[4-(羟甲基)]苯基-4-氧代丁酸甲酯(3.55g)的四氢呋喃(35.5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(33.0ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。用1N盐酸中和反应混合物，浓缩除去四氢呋喃。混合物用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(2.89g)。实施例50(E)-4-苯基-2-丁烯酸在室温下，向马来酸酐(3.43g)的苯(20ml)溶液中加入氯化铝(10.5g)，将混合物回流1小时。在0℃下，向反应混合物中加入蒸馏水，并加入浓盐酸。将苯蒸除，并对残余物进行过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水洗涤，有机层再用1N氢氧化钠水溶液萃取，水层用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(5.32g)。实施例51 4-(4＇-甲基联苯-4-基)-4-氧代丁酸a)4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈在45℃下，向氰化钠(3.36g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中滴加4-溴苯甲醛(25.57g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，然后，滴加丙烯腈(8.90ml)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，随后在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(19.29g)。b)4-(4＇-甲基联苯-4-基)-4-氧代丁腈在氩气氛下，向镁(镁屑，2.68g)与四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加10ml的4-溴甲苯(17.1g)的四氢呋喃(75.2ml)溶液。在反应开始后，以保持温和回流的速度滴加入其余的溶液。在滴加完成后，将混合物回流3小时。然后，在氩气氛及0℃下，向溴化锌(1.694g)与四氢呋喃(20ml)的混合物中滴加上述混合物(7.5ml)，在室温下搅拌混合物1小时。在0℃下，加入实施例51a)制得的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈(1.19g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.119g)，搅拌混合物。将混合物回流3小时。反应完成后，加入蒸馏水和饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.740g)。c)4-(4＇-甲基联苯-4-基)-4-氧代丁酸向实施例51b)制得的4-(4′-甲基联苯-4-基)-4-氧代丁腈(0.537g)的乙醇(2.0ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.0ml)，将混合物回流12小时。向反应混合物中加入1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(0.502g)。实施例52 4-(3＇-甲基联苯-4-基)-4-氧代丁酸以与实施例51b)和c)相同的方法，由3-溴甲苯和实施例51a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈制得标题化合物。实施例53 4-(2＇-甲基联苯-4-基)-4-氧代丁酸以与实施例51b)和c)相同的方法，由2-溴甲苯和实施例51a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈制得标题化合物。实施例54 4-(2＇-羟基联苯-4-基)-4-氧代丁酸a)1-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯在0℃下，向2-溴苯酚(17.27g)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(27.8g)，滴加氯甲基甲基醚(12.0ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，用硅藻土垫进行过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(20.42g)。b)4-[2＇-(甲氧基甲氧基)联苯-4-基]-4-氧代丁腈在加热及氩气氛下，向镁(镁屑，1.337g)与四氢呋喃(5ml)的混合物中滴加5ml的实施例54a)制得的1-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯(10.86g)的四氢呋喃(37ml)溶液。在反应开始后，以保持温和回流的速度滴加入其余的溶液。在滴加完成后，将混合物回流3小时。然后，在氩气氛及0℃下，向溴化锌(2.266g)与四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加上述混合物(9.0ml)，在室温下搅拌混合物1小时。在0℃下，加入实施例51a)制得的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈(1.19g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.119g)，搅拌混合物。将混合物回流3小时。反应完成后，加入蒸馏水和饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.761g)。c) 4-(2＇-羟基联苯-4-基)-4-氧代丁酸向实施例54b)制得的4-[2＇-(甲氧基甲氧基)联苯-4-基]-4-氧代丁腈(0.761g)的乙醇(3ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(4.0ml)，将混合物回流4小时。向反应混合物中加入蒸馏水，混合物用乙酸乙酯洗涤。水层用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。得到的残余物溶于四氢呋喃(4ml)中，向其中加入浓盐酸(1ml)，在室温下搅拌混合物12小时。蒸除四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(0.405g)。实施例55 4-(3＇-羟基联苯-4-基)-4-氧代丁酸以与实施例54相同的方法，由3-溴苯酚制得标题化合物。实施例56 4-(4＇-羟基联苯-4-基)-4-氧代丁酸以与实施例54相同的方法，由4-溴苯酚制得标题化合物。实施例57 4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸a)4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸以与实施例51c)相同的方法，由实施例51a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈制得标题化合物。b)4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯以与实施例49b)相同的方法，由实施例57a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸制得标题化合物。c)4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸甲酯在氩气氛下，向实施例57b)制得的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯(0.542g)的苯(4ml)溶液中加入噻吩-3-硼酸(0.445g)的乙醇(0.5ml)溶液和2M碳酸钠水溶液(2ml)，将混合物回流1小时。向反应混合物中加入乙醚，混合物用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.586g)。d)4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸以与实施例49d)相同的方法，由实施例57c)得到的4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸甲酯制得标题化合物。实施例58 4-环己基-4-氧代丁酸a) 2-(2-环己基-2-氧代乙基)丙二酸二甲酯在0℃下，向丙二酸二甲酯(2.17g)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，0.69g)。在搅拌30分钟后，滴加实施例5b)制得的2-溴-1-环己基-1-乙烯酮(3.75g)的四氢呋喃(20ml)溶液。在滴加完成后，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(3.70g)。b)2-(2-环己基-2-氧代乙基)丙二酸在0℃下，向实施例58a)制得的2-(2-环己基-2-氧代乙基)丙二酸二甲酯(2.97g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(24.3ml)，将混合物搅拌4小时。从反应混合物中蒸除四氢呋喃，加入蒸馏水。混合物用乙醚洗涤，水层用5％硫酸氢钾水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(1.94g)。c)4-环己基-4-氧代丁酸将实施例58b)制得的2-(2-环己基-2-氧代乙基)丙二酸(1.94g)加热并脱羧，制得标题化合物(1.50g)。实施例59 4-环己基-4-氧代丁酸甲酯在室温下，向实施例58制得的4-环己基-4-氧代丁酸(1.22g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲醇(12ml)。然后，加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(10％,14ml)，将混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.19g)。实施例60 2-[2-(1-甲基环己基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯以与实施例58a)相同的方法，由实施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-环己基)-1-乙烯酮制得标题化合物。实施例61 4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸以与实施例58相同的方法，由实施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-环己基)-1-乙烯酮制得标题化合物。实施例62 4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸甲酯以与实施例59相同的方法，由实施例61得到的4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸制得标题化合物。实施例63 2-乙酰基-4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸甲酯以与实施例1a)相同的方法，由实施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-环己基)-1-乙烯酮制得标题化合物。实施例64 4-环庚基-4-氧代丁酸a)2-溴-1-环庚基-1-乙烯酮以与实施例5a)和b)相同的方法，由环庚烷羧酸制得标题化合物。b)4-环庚基-4-氧代丁酸以与实施例58相同的方法，由实施例64a)得到的2-溴-1-环庚基-1-乙烯酮制得标题化合物。实施例65 反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸制备方法1a)2-[2(反-4-甲基环己基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯在0℃下，向丙二酸二甲酯(2.17g)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，0.694g)。在搅拌30分钟后，滴加实施例5b)制得的2-溴-1-环己基-1-乙烯酮(4.00g)的四氢呋喃(20ml)溶液。在滴加完成后，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(3.901g)。b)2-[2-(反-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)丙二酸在0℃下，向实施例65制备方法1a)制得的2-[2(反-4-甲基环己基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯(3.901g)的甲醇(39.0ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(30.30ml)，将混合物搅拌2小时。反应混合物用5％硫酸氢钾水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(3.50g)。c)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸将实施例65制备方法1b)制得的2-[2-(反-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)丙二酸(3.50g)加热2小时，并用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，制得标题化合物(1.42g)。制备方法2a)4-甲基环己烷羰基氯在0℃下，向4-甲基-1-环己烷羧酸(36.05g)的二氯甲烷(500ml)溶液中滴加二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(24.33ml)。然后，将混合物升温至室温，搅拌1小时，浓缩反应液，制得标题化合物(36.3g)。b)4-(4-甲基环己基)-4-氧代-3,3-双(叔丁氧羰基)丁酸乙酯在室温下，向氢化钠(60％油分散液，17.62g)的四氢呋喃(500ml)悬浮液中滴加丙二酸二叔丁酯(98.88ml)的四氢呋喃(500ml)溶液，将混合物搅拌2小时。在0℃下，滴加溴代乙酸乙酯(37.57ml)的四氢呋喃(250ml)溶液，在室温下搅拌混合物4.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，减压蒸除四氢呋喃。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，制得2-(乙氧羰基甲基)丙二酸二叔丁酯(68.32g)。然后，在0℃下，向氢化钠(60％油分散液，9.49g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中滴加2-(乙氧羰基甲基)丙二酸二叔丁酯(68.32g)的四氢呋喃(642ml)溶液，在室温下将混合物搅拌1小时，再在0℃下，向其中滴加实施例65 制备方法2a)制备的4-甲基环己烷羰基氯(36.30g)的四氢呋喃(180ml)溶液。然后，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(91.47g)。c)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸乙酯将对甲苯磺酸一水合物(4.08g)加入实施例65制备方法2b)制得的4-(4-甲基环己基)-4-氧代-3,3-双(叔丁氧羰基)丁酸乙酯(91.47g)的甲苯(914ml)中，将混合物回流12小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯进行稀释，混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(46.64g)。d)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸向实施例65制备方法2c)制得的反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸乙酯的乙醇(500ml)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(226.7ml)，将混合物在室温下搅拌12小时。用饱和氯化铵水溶液中和反应混合物，减压蒸除乙醇。得到的残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中。得到的水溶液用乙醚洗涤。水层用硫酸氢钾酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，由乙酸乙酯和己烷重结晶纯化，制得标题化合物(27.0g)和顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸与反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸的混合物(8.16g)。制备方法3a)丙二酸氢乙酯在5-10℃下，向丙二酸乙酯钾(50g)的水(30ml)溶液中滴加浓盐酸(25ml)。滤除沉淀出的氯化钾，滤液用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(38.8g)。b)(4-甲基环己基羰基)乙酸乙酯在-78℃至-30℃下，向实施例65制备方法3a)制得的丙二酸氢乙酯(3.50g)的四氢呋喃(80ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.68M,31.5ml)。将混合物在-10℃下搅拌30分钟。然后，在-78℃下，滴加实施例65制备方法2a)制备的4-甲基环己烷羰基氯(2.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液。在滴加完成后，将混合物升温至室温，并搅拌1小时。向反应混合物中加入5％硫酸氢钾的水溶液，混合物用乙醚萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(2.38g)。c)(4-甲基环己基羰基)丁二酸二乙酯在室温下，向乙醇钠(0.321g)的乙醇(40ml)溶液中滴加实施例65制备方法3b)制得的(4-甲基环己基羰基)乙酸乙酯(1.0g)的乙醇(4.0ml)溶液。然后，将混合物回流30分钟，滴加溴代乙酸乙酯(0.522ml)。再将混合物回流30分钟。用饱和氯化铵水溶液中和反应混合物，减压蒸除乙醇。残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(1.40g)。d)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸向实施例65制备方法3c)制得的(4-甲基环己基羰基)丁二酸二乙酯的乙醇(20ml)溶液中加入1M氢氧化锂的水溶液(20ml)，在室温下将混合物搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液中和反应混合物，减压蒸除乙醇。将得到的残余物溶于乙醚中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。水层用硫酸氢钾酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。再将残余物溶于甲苯(30ml)中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物(80mg)，将混合物回流4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.612g)。制备方法4a)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸在室温下，向氯化铝(100g)的二氯甲烷(450ml)溶液中加入甲苯(44.0ml)和琥珀酸酐(34.02g)。然后，将混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入冰(650g)下，混合物用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(62.1g)。b)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸向实施例65制备方法4a)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(91.2g)的甲醇(760ml)溶液中加入浓硫酸(1.33m1)，将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，减压蒸除甲醇。得到的残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(99.4g)。c) 4,4-亚乙二氧基-4-(4-甲基苯基)丁酸甲酯向实施例65制备方法4b)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(20.0g)的乙二醇(100ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(2.44g)和原甲酸三甲酯(64ml)，将混合物在95℃下加热30分钟，同时除去产生的甲醇。将反应混合物冷却至室温，加入蒸馏水。混合物用甲苯进行萃取，有机层依次用5％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，浓缩，制得标题化合物(23.5g)。d) 4-(4-甲基环己基基)-4-氧代-丁酸甲酯向实施例65制备方法4c)制得的4,4-亚乙二氧基-4-(4-甲基苯基)丁酸甲酯(1.0g)的乙酸乙酯(10.0ml)溶液中加入5％铑/炭(0.2g)，将混合物在3atm的氢气氛及室温下搅拌5小时。滤除5％铑/炭，将滤液浓缩。得到的残余物溶于乙酸(8.0ml)，加入水(2.0ml)。将混合物回流1小时。再将反应混合物冷却至室温，减压蒸除乙酸。向得到的残余物中加入水，将混合物用甲苯进行萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(0.787g)。e)反-4-(4-甲基环己基基)-4-氧代-丁酸向实施例65制备方法4d)制得的4-(4-甲基环己基基)-4-氧代-丁酸甲酯(21.22g)的甲醇(15ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(150ml)，将混合物回流2小时。将反应混合物进行冰冷却，并用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯进行萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯和己烷进行重结晶并再用乙醇和水进行重结晶纯化，制得标题化合物(10.7g)。制备方法5a)4-甲基环己烷羧酸甲酯向4-甲基-1-环己烷羧酸(25g)的甲醇(250ml)溶液中加入浓硫酸(0.94ml)，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(27.0g)。b)4-(1-甲氧羰基-4-甲基环己基)-4-氧代丁酸在-5℃下，向实施例65制备方法5a)制得的4-甲基环己烷羧酸甲酯(11.87g)的四氢呋喃(15ml)溶液中滴加二异丙基氨基锂的环己烷溶液(1.5M,53.1ml)，将混合物搅拌2小时。在室温下，将得到的溶液滴加至琥珀酸酐(7.61g)的四氢呋喃(91ml)溶液中，再将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，减压蒸除四氢呋喃。将反应混合物用浓盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯进行萃取，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(17.55g)。c)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸将实施例65制备方法5b)制得的4-(1-甲氧羰基-4-甲基环己基)-4-氧代丁酸(17.55g)溶于2N氢氧化钠水溶液(120ml)中，回流22小时。在冰冷却下，将反应混合物用浓盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，制得标题化合物(6.50g)。制备方法6a)1-氯-4-甲基环己烷将五氯化磷(497.07g)悬浮于己烷(2.43L)中，在氮气流及5℃下，滴加4-甲基环己醇(248.7g)。反应混合物用5N氢氧化钠的水溶液中和。有机层用蒸馏水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，通过蒸馏(b.p.40,70-71℃)纯化，制得标题化合物(110.65g)。b)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸在氮气流下，向镁(9.27g)与四氢呋喃(5.0ml)的混合物中加入实施例65制备方法6a)制得的1-氯-4-甲基环己烷(1.00g)，然后再加入碘(50mg)，将混合物搅拌5分钟。加入四氢呋喃(150ml)，在回流下，在30分钟内，将实施例65制备方法6a)制得的1-氯-4-甲基环己烷(49.00g)加入。将混合物回流1小时，冷却至室温。然后，将琥珀酸酐(34.21g)和乙酰基乙酸铁(Ⅲ)(3.07g)溶于四氢呋喃(330ml)中，在5℃下，向其中滴加上述制得的混合物(210.86ml)，将混合物搅拌30分钟。在10℃下，向反应混合物中滴加浓盐酸(50ml)，过滤除去沉淀出的盐，蒸除四氢呋喃。将残余物溶于甲苯中，用水洗涤。蒸除甲苯，残余物再溶于5N氢氧化钠水溶液(100ml)与乙醇(50ml)的混合溶液中。将混合物在3℃下搅拌12小时。在0℃下，混合物用浓盐酸中和，收集沉淀出的结晶，由乙醇和水重结晶进行纯化，制得标题化合物(36.68g)。实施例66 1,2,3,4-四氢-1-氧代-2-萘乙酸a)2-溴-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(naphthalenone)在室温下，向3,4-二氢-1(2H)-萘酮(1.99ml)的乙酸(30ml)溶液中滴加溴(0.85ml)，将混合物搅拌1小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入5％次氯酸钠的水溶液，搅拌混合物。然后，用乙醚对混合物进行萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(3.24g)。b)1,2,3,4-四氢-1-氧代-2-萘乙酸以与实施例58相同的方法，由实施例66a)得到的2-溴-3,4-二氢-1(2H)-萘酮制得标题化合物。实施例67 2-(3-环己基-2-氧代丙基)丙二酸二甲酯以与实施例58a)相同的方法，由实施例9b)得到的1-溴-3-环己基-2-丙酮制得标题化合物。实施例68 2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二酸以与实施例58a)和b)相同的方法，由2-溴苯乙酮制得标题化合物。实施例69 2-[(2-(4-联苯基)-2-氧代乙基)丙二酸以与实施例58a)和b)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮制得标题化合物。实施例70 2-[(2-(4-联苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基丙二酸以与实施例58a)和b)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和甲基丙二酸二乙酯制得标题化合物。实施例71 3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸a)2-溴苯基·乙基酮以与实施例5b)相同的方法，由苯基·乙基酮制得标题化合物。b)2-(2-氧代-2-苯基-1-甲基乙基)丙二酸二甲酯以与实施例58a)相同的方法，由实施例71a)得到的2-溴苯基·乙基酮制得标题化合物。c)3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯在室温下，向实施例71b)制得的2-(2-氧代-2-苯基-1-甲基乙基)丙二酸二甲酯(2.64g)的二甲亚砜(60ml)溶液中加入蒸馏水(0.36ml)和氯化锂(0.424g)，将混合物在170℃下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入蒸馏水，搅拌混合物，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.33g)。d)3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸以与实施例49d)相同的方法，由实施例71c)得到的3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯制得标题化合物。实施例72 2-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸a)1-甲基-2-(2-氧代-苯基乙基)丙二酸以与实施例70相同的芳法，由2-溴苯乙酮制得标题化合物。b)2-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸以与实施例58c)相同的方法，由实施例72a)得到的1-甲基-2-(2-氧代-苯基乙基)丙二酸制得标题化合物。实施例73 4-氧代-2,4-二苯基丁酸a)4-氧代-2,4-二苯基丁腈在35℃下，向反式查耳酮(20.8g)的乙醇(350ml)溶液中加入乙酸(5.7ml)，再滴加入氰化钾(13.0g)的水(30ml)溶液，将混合物在40℃下搅拌4小时。然后，将混合物在0℃下静置12小时，过滤收集沉淀出的结晶，制得标题化合物(21.0g)。b)4-氧代-2,4-二苯基丁腈以与实施例51c)相同的方法，由实施例73a)得到的4-氧代-2,4-二苯基丁腈制得标题化合物。实施例74 4-(2-萘基)-4-氧代丁酸a)4-(2-萘基)-4-氧代丁腈以与实施例51a)相同的方法，由2-萘甲醛制得标题化合物。b)4-(2-萘基)-4-氧代丁酸以与实施例51c)相同的方法，由实施例74a)得到的4-(2-萘基)-4-氧代丁腈制得标题化合物。实施例75 4-(二氢化茚-2-基)-4-氧代丁酸a)二氢化茚-2-羧酸向2,2-二甲基-(螺[1,3]二噁烷-5,2＇二氢化茚)-4,6-二酮(14.1g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入1N盐酸(30ml)，将混合物回流4小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯洗涤混合物，水层用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的残余物在170℃下加热1小时，制得标题化合物(2.53g)。b)1-(二氢化茚-2-基)-2-丙烯-1-酮在0℃下，向实施例75a)制得的二氢化茚-2-羧酸(1.624g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入草酰氯(2.0ml)，再加入二甲基甲酰胺(0.05ml)，将混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到的残余物溶于氯仿(10ml)中，向其中加入乙烯基三丁基锡(3.2ml)和反-苄基(氯)双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(0.070g)，将混合物回流1小时。向反应混合物中加入饱和氟化钠水溶液(10ml)，在室温下搅拌12小时。通过硅藻土垫对混合物进行过滤，滤液用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.186g)。c)4-(二氢化茚-2-基)-4-氧代丁腈向实施例75b)制得的1-(二氢化茚-2-基)-2-丙烯-1-酮(1.186g)的乙醇(24ml)溶液中加入乙酸(0.40ml)，在40℃下，滴加氰化钠(0.667g)的水(2.6ml)溶液，随后搅拌30分钟。从反应混合物中蒸除乙醇，加入蒸馏水。搅拌后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.04g)。d)4,4-亚乙二氧基-4-(二氢化茚-2-基)丁腈向实施例75c)制得的4-(二氢化茚-2-基)-4-氧代丁腈(1.00g)的苯(5.0ml)溶液中加入乙二醇(0.6ml)和对甲苯磺酸一水合物(0.101g)，将混合物在迪安-斯达克榻分水器中回流12小时。向反应混合物中加入苯，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.185g)。e)4-(二氢化茚-2-基)_4-氧代丁酸向实施例75d)制得的4,4-亚乙二氧基-4-(二氢化茚-2-基)丁腈(0.735g)的乙醇(3.0ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(4.5ml)，将混合物回流3小时。用1N盐酸酸化反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。得到的残余物溶于四氢呋喃(4ml)中，向其中加入浓盐酸(1ml)。将混合物在室温下搅拌12小时。蒸除四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(0.597g)。实施例76 (2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸a)2-苯基-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈向苯甲醛(10.2ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(13.4ml)，再在0℃下，滴加三乙胺(1.40ml)。将反应混合物浓缩，得到的残余物减压蒸馏(b.p.1.1 Torr 88-97℃)，制得标题化合物(19.193g)。b)2,3-二甲基-4-氰基-4-苯基-4-(三甲基甲硅烷氧基)丁酸甲酯在-78℃及氩气氛下，将二异丙基氨基锂的环己烷溶液(1.5M,7.5ml)用四氢呋喃(10ml)稀释。向其中滴加实施例76a)制得的2-苯基-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈(2.059g)的四氢呋喃(6.0ml)溶液，将混合物搅拌30分钟。加入惕各酸甲酯，将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入蒸馏水，将混合物升温至室温。加入1N盐酸，混合物用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(3.148g)。c)(2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯向实施例76b)制得的2,3-二甲基-4-氰基-4-苯基-4-(三甲基甲硅烷氧基)丁酸甲酯(3.08g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，在室温下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,10ml)，将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入蒸馏水，将混合物用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的残余物溶于甲醇(10ml)，向其中加入甲醇钠(0.227g)，在室温下将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙醚萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.412g)。d)(2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸在0℃下，向实施例76c)制得的(2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯(0.218g)的甲醇(2.0ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入1N柠檬酸水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(0.197g)。实施例77(1R*,2S*)-2-苯甲酰基环己烷羧酸在氩气氛及0℃下，向顺-环己烷二羧酸酐(1.543g)的乙醚(30ml)溶液中滴加苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,12.0ml)，将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物加入1N盐酸，然后加入蒸馏水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(2.368g)。实施例78 (1R*,2S*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸a)1-溴环戊基苯基酮以与实施例4a)相同的方法，由环戊基苯基酮制得标题化合物。b)1-环戊烯基苯基酮将实施例78a)制得的1-溴环戊基苯基酮(12.66g)的吡啶(20ml)溶液回流12小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入1N盐酸中，混合物用乙醚萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(4.70g)。c)(1R*,2R*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸以与实施例73相同的方法，由实施例78b)得到的1-环戊烯基苯基酮制得标题化合物。d)(1R*,2R*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸叔丁酯在-20℃下，向实施例78c)制得的(1R*,2R*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸叔丁酯(0.654g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入浓盐酸(0.1ml)，再加入异丁烯(3.0ml)，将混合物升温至室温，并搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.425g)。e)(1R*,2S*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸叔丁酯在氩气氛及-78℃下，将二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.5M,1.40ml)用四氢呋喃(3.0ml)稀释，滴加入实施例78d)制得的(1R*,2R*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸叔丁酯(0.277g)的四氢呋喃(3.0ml)溶液。将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物升温至室温，加入1N柠檬酸水溶液。混合物用乙醚萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.122g)。f)(1R*,2S*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸将实施例78e)制得的(1R*,2S*)-2-苯甲酰基环戊烷羧酸叔丁酯(94mg)溶于甲酸(2ml)中，将混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸除甲酸，加入蒸馏水。搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(74mg)。实施例79 3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸a)丙二酸氢苄酯在室温下，向丙二酸二苄酯(5.0ml)的苄醇(10ml)溶液中滴加氢氧化钾(1.164g)的苄醇(10ml)溶液，将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，水层用乙醚洗涤。水层用浓盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(3.296g)。b)(4-苯基苯甲酰基)乙酸苄酯在0℃下，向4-苯基苯甲酸(17.98g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入草酰氯(12.69g)。然后，加入二甲基甲酰胺(0.1ml)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后，在50℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩得到4-苯基苯甲酰氯(20.11g)。然后，在氩气氛及-78℃下，向79a)制得的丙二酸氢苄酯(1.98g)的四氢呋喃(25ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.69M,12ml)。将混合物搅拌30分钟。然后，再滴加4-苯基苯甲酰氯(2.178g)的四氢呋喃(25ml)溶液，并将混合物搅拌30分钟。在室温下，向反应混合物中加入1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.285g)。c)3-苄氧羰基-3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸二乙酯在室温下，向实施例79b)制得的(4-苯基苯甲酰基)乙酸苄酯(0.229g)的二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，30mg)，然后加入溴代乙酸乙酯(80μl)，将混合物搅拌30分钟。再向反应混合物中加入氢化钠(60％油分散液，30mg)。加入溴代乙酸乙酯(150μl)，将混合物搅拌12小时。向反应混合物中加入蒸馏水，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.263g)。d)3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸二乙酯向实施例79c)制得的3-苄氧羰基-3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸二乙酯(0.263g)的乙酸乙酯(6.0ml)溶液中加入10％钯/炭(0.301g)，在氢气氛及室温下，将混合物搅拌2小时。通过硅藻土垫滤除钯/炭，将滤液浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.093g)。e)3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸在室温下，向实施例79d)制得的3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸二乙酯(93mg)的甲醇(2.5ml)溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(0.75ml)，将混合物搅拌12小时。反应混合物用蒸馏水稀释，加入1N盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和盐水洗净，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(70mg)。实施例80 2-乙酰氨基苯乙酮向2-氨基苯乙酮盐酸盐(2.0g)的吡啶(20ml)溶液中滴加乙酰氯(0.829ml)，将混合物回流20分钟。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。有机层依次用50％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(1.180g)。实施例81(±)-4-苯甲酰基-2(3H)-呋喃酮a)(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈向苯甲醛(10.2ml)与三甲基甲硅烷基腈(13.4ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加三乙胺(140ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂，将残余物蒸馏(b.p.1.1 Torr 88-97℃)，制得标题化合物(19.2g)。b)(±)-4-苯甲酰基-2(3H)-呋喃酮在氩气氛下，向二异丙基氨基锂(35ml,1.5M的环己烷溶液)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加实施例81a)制得的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈1.02g)的四氢呋喃(5ml)溶液，将混合物在-72℃下搅拌30分钟。然后，滴加2(5H)-呋喃酮(0.36ml)，将混合物搅拌1小时。加饱和氯化铵水溶液，反应停止后，将反应混合物升至室温。混合物用乙酸乙酯进行萃取，有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，向残余物与乙酸(0.50ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加1.0M的四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(5.5ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=62∶38)，制得标题化合物(0.68g)。实施例82 (±)-二氢-4-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮a)(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-联苯基乙腈以与实施例81a)相同的方法，由4-苯基苯甲醛制得标题化合物。b)(±)-二氢-4-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮以与实施例81b)相同的方法，由实施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-联苯基乙腈制得标题化合物。实施例83(±)-二氢-4-甲基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮以与实施例81b)目同的方法，由实施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-联苯基乙腈和4-甲基-2(5H)-呋喃酮制得标题化合物。实施例84(±)-3-苯甲酰基-1-环戊酮以与实施例81b)目同的方法，由实施例81a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和2-环戊烯-1-酮制得标题化合物。实施例85 (±)-3-苯甲酰基-3-甲基-1-环戊酮以与实施例81b)相同的方法，由实施例81a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和3-甲基-2-环戊烯-1-酮制得标题化合物。实施例86 (±)-3-甲基-3-(4＇-苯基苯甲酰基)-1-环戊酮以与实施例81b)相同的方法，由实施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-联苯基乙腈和3-甲基-2-环戊烯-1-酮制得标题化合物。实施例87 (±)-二氢-4-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮a)4-羟甲基苯甲醛向四氢硼酸钠(12.6g)的甲醇(500ml)溶液中滴加对苯二醛单二乙基缩醛(60.5ml)的甲醇(100ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸除甲醇，加入饱和盐水，混合物用乙醚萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将残余物溶于氯仿(200ml)，加入25％三氟乙酸水溶液(100ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用碳酸钾干燥。蒸除溶剂，制得标题化合物。b)(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈向实施例87a)制得的4-羟甲基苯甲醛(32.8g)和咪唑(40.9g)的二甲基甲酰胺(200m1)溶液中加入叔丁基氯代二甲基硅烷(43.6g)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，混合物用乙醚萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用碳酸钾干燥。蒸除溶剂，残余物用与实施例81a)相同的方法进行处理，得到标题化合物(b.p.0.29Torr 145-152℃)。c)(±)-二氢-4-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮以与实施例81b)相同的方法，由实施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈制得标题化合物。实施例88(±)-3-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-3-甲基-1-环戊酮以与实施例81b)相同的方法，由实施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和3-甲基-2-环戊烯-1-酮制得标题化合物。实施例89 (±)-5-苯甲酰基二氢-2(3H)-呋喃酮a)(±)-4-苯甲酰基-4-羟基丁酸乙酯以与实施例81b)相同的方法，由实施例81a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和半醛琥珀酸乙酯制得标题化合物。b)(±)-5-苯甲酰基二氢-2(3H)-呋喃酮将(±)-4-苯甲酰基-4-羟基丁酸(176mg)在乙酸(2ml)中回流2小时，蒸除溶剂，得到标题化合物。实施例90 (±)-二氢-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮以与实施例89相同的方法，由实施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-联苯基乙腈制得标题化合物。实施例91 (±)-二氢-5-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮a)(±)-4-羟基-4-(4＇-羟甲基苯甲酰基)丁酸乙酯以与实施例89a)相同的方法，由实施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈制得标题化合物。b)(±)-二氢-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮将实施例91a)制得的(±)-4-羟基-4-(4＇-羟甲基苯甲酰基)丁酸乙酯(0.248g)与对甲苯磺酸水合物(19mg)的苯(5ml)溶液回流3小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，制得标题化合物。实施例92 (±)-二氢-5-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-5-甲基-2(3H)-呋喃酮以与实施例91相同的方法，由实施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和乙酰丙酸乙酯制得标题化合物。实施例93 (-)-二氢-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮a)(±)-4-羟基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸将由实施例82a)制得的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-联苯基乙腈按照实施例81b)相同的方法制得的(±)-4-羟基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸乙酯及乙酰丙酸乙酯溶于甲醇中。加入1M氢氧化锂的水溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸除甲醇，将混合物用10％柠檬酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，制得标题化合物。b)(-)-4-羟基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸将实施例93a)制得的(±)-4-羟基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸(0.597g)与(S)-(-)-1-苯基乙基胺(0.260ml)的混合物用甲醇(10ml)与二异丙醚(10ml)的混合溶剂进行重结晶。得到的结晶溶于10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，制得标题化合物。c)(-)-二氢-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮将实施例93b)制得的(-)-4-羟基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸(77mg)在乙酸(1ml)中回流1.5小时。蒸除溶剂，制得标题化合物。实施例94 (+)-二氢-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮以与实施例93b)相同的方法，由实施例93a)得到的(±)-4-羟基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸和(R)-(+)-1-苯基乙基胺制得标题化合物。实施例95 (R)-(+)-5-苯甲酰基-2-吡咯烷酮a)(R)-Nα-苄酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺在冰冷却下，向(R)-(+)-N-苄酯基焦谷氨酸(10.0g)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.71g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(4.23g)和1-羟基苯并三唑水合物(5.65g)。然后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.65g)。将反应混合物升温至室温，搅拌2.5小时。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，制得标题化合物(10.0g)。b)(R)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺将实施例95a)制得的(R)-Nα-苄酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(5.44g)溶于甲醇(100ml)，加5％钯/碳(0.52g)，将混合物在氢气氛及室温下搅拌1小时。用硅藻土对反应混合物进行过滤，蒸除溶剂，制得标题化合物(3.61g)。c)(R)-(+)-5-苯甲酰基-2-吡咯烷酮将实施例95b)制得的(R)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(0.850g)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，在氩气氛及-78℃下，向其中滴加1.8M的苯基锂/环己烷醚溶液(9.30ml)，将混合物搅拌1小时，并逐渐升温至-30℃。用氯化铵水溶液和柠檬酸水溶液使反应停止。混合物用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=97∶3)，制得标题化合物。实施例96 (S)-(-)-5-苯甲酰基-2-吡咯烷酮以与实施例95相同的方法，由(S)-(-)-N-苄酯基焦谷氨酸制得标题化合物。实施例97 (±)-5-苯甲酰基-2-吡咯烷酮以与实施例95相同的方法，由(±)-N-苄酯基焦谷氨酸制得标题化合物。实施例98 (S)-(-)-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮在-78℃及氩气氛下，向4-溴联苯(2.55g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂/己烷溶液(6.50ml)。将混合物搅拌10分钟，在-78℃及氩气氛下，再将反应混合物滴加至(S)-N-甲基-N-甲基焦谷氨酰胺(0.857g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中。将混合物升温至-40℃，搅拌1小时，再加入氯化铵和柠檬酸水溶液。混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，残余物用乙醇和乙酸乙酯进行重结晶，制得标题化合物(0.465g)。实施例99 (S)-(-)-5-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮a)1-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯向4-溴苄醇(65.6g)和咪唑(55.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(58.1g)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙醚对混合物进行萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用碳酸钾干燥。蒸除溶剂，对残余物进行蒸馏(b.p.1.5Torr 129-133℃)，制得标题化合物(101g)。b)(S)-Nα-苄酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺在冰冷却下，向(S)-(-)-N-苄酯基焦谷氨酸(100g)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(37.1g)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入三乙胺(42.3g)和1-羟基苯并三唑水合物(56.5g)。然后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(76.5g)。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，制得标题化合物(108g)。c)(S)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺将实施例99b)制得的(S)-Nα-苄酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(108g)溶于甲醇(800ml)中，加5％钯/碳(10.0g)，将混合物在氢气氛及室温下搅拌6.5小时。用硅藻土垫对反应混合物进行过滤，蒸除溶剂，制得标题化合物(58.9g)。d)(S)-5-[4＇-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯甲酰基]-2-吡咯烷酮在-78℃及氩气氛下，向实施例99a)制得的1-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯(73.5g)的无水四氢呋喃(610ml)溶液滴加1.6M的正丁基锂/己烷溶液(141ml)。将混合物搅拌1小时，再在-78℃及氩气氛下，将反应混合物滴加至(S)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(20.0g)的无水四氢呋喃(580ml)溶液中。将混合物升温至-40℃，搅拌1小时，再加入氯化铵的水溶液。混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=99∶1)，制得标题化合物。e)(S)-(-)-5-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮将实施例99d)制得的(S)-5-[4＇-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯甲酰基]-2-吡咯烷酮(0.406g)的四氢呋喃(1ml)、蒸馏水(1ml)及乙酸(3ml)的混合溶液在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物用己烷/乙醚(4ml/1ml)的混合溶剂洗涤，制得标题化合物(0.240g)。实施例100 (±)4-苯甲酰基-2-吡咯烷酮a)(±)-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯在室温下，将衣康酸二甲酯(25.0g)在6.2％氨/甲醇溶液(85ml)中搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=9∶1)，制得标题化合物(11.7g)。b)(±)-N-苄酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯在0℃下，将实施例100a)制得的(±)-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯(21.9g)的无水四氢呋喃(150ml)溶液滴加至氢化钠(3.6g)的无水四氢呋喃(150ml)悬浮液中。再滴加入氯代甲酸苄酯(23.8ml)的无水四氢呋喃(170ml)溶液，将混合物升温至室温。将混合物搅拌3.5小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，制得标题化合物(11.5g)。c)(±)-N-苄酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸向实施例100b)制得的(±)-N-苄酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯(10.3g)的甲醇(350ml)溶液中加入0.1N的碳酸钾水溶液(556ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙醚洗涤，用1N盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，制得标题化合物(6.48g)。d)(±)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-4-吡咯烷甲酰胺以与实施例95a)和b)相同的方法，由实施例100c)得到的(±)-N-苄酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸制得标题化合物。e)(±)-4-苯甲酰基-2-吡咯烷酮以与实施例95c)相同的方法，由实施例100d)得到的(±)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-4-吡咯烷甲酰胺制得标题化合物。实施例101 (±)-4-(4＇-羟甲基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮以与实施例99d)和e)相同的方法，由实施例100d)得到的(±)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-4-吡咯烷甲酰胺制得标题化合物。实施例102 反-4-(4-乙基环己基)-4-氧代丁酸a)4-乙基环己烷羧酸向4-乙基苯甲酸(10g)的乙酸(150ml)溶液中加入氧化铂(Ⅳ)(1.0g)，将混合物在3atm的氢气氛及室温下搅拌3小时。用硅藻土垫滤除铂催化剂，将滤液浓缩，制得标题化合物(10.0g)。b)反-4-(4-乙基环己基)-4-氧代丁酸以与实施例65制备方法2相同的方法，由实施例102a)得到的4-乙基环己烷羧酸制得标题化合物。实施例103 反-4-(4-异丙基环己基)-4-氧代丁酸以与实施例102相同的方法，由枯酸制得标题化合物。实施例104 反-4-(4-叔丁基环己基)-4-氧代丁酸以与实施例65制备方法2相同的方法，由4-叔丁基环己烷羧酸制得标题化合物。实施例105 反-4-(4-苯基环己基)-4-氧代丁酸以与实施例65制备方法2相同的方法，由实施例17a)得到的反-4-苯基环己烷羧酸制得标题化合物。实施例106 顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸a)顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸叔丁酯向实施例65制备方法2d)制得的反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸和顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸的混合物(2.027g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入浓硫酸(0.2ml)，在-20℃下加入异丁烯(5.0ml)后，将混合物升至室温，搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，用HPLC纯化，制得标题化合物(0.500g)。b)顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸将实施例106a)制得的顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸叔丁酯的甲酸(5.0ml)溶液在室温下搅拌2小时，减压蒸除甲酸。加入蒸馏水，混合物周乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥，浓缩，制得标题化合物(0.355g)。实施例107 4-(3-甲基环己基)-4-氧代丁酸以与实施例65制备方法2相同的方法，由3-甲基-1-环己烷羧酸制得标题化合物。实施例108 顺-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸a)反-4-甲基环己烷羰基氯在室温下，向反-4-甲基环己烷羧酸(7.12g)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加草酰氯(5.5ml)和二甲基甲酰胺(0.05ml)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，减压蒸馏，制得标题化合物(7.24g)。b)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代-2-丁酸叔丁酯向碘化铜(Ⅰ)(38mg)和双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(38mg)的苯(20ml)悬浮液中加入丙酸叔丁酯(3.30ml)和三乙胺(3.10ml)。然后，在室温下，滴加实施例108a)制得的反-4-甲基环己烷羰基氯(3.21g)的苯(20ml)溶液，将混合物搅拌1小时。将反应混合物用冰冷却，加入蒸馏水。混合物用己烷萃取，用蒸馏水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(3.87g)。c)2-(反-4-甲基环己基羰基)-1,4-环己二烯-1-羧酸叔丁酯向实施例108b)制得的2-(反-4-甲基环己基羰基)-1,4-环己二烯-1-羧酸叔丁酯(3.86g)的甲苯(20ml)溶液中加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.05g)，向反应混合物中鼓泡通入1,3-丁二烯(1.0g)。将混合物在60℃加热下搅拌12小时。再次鼓泡通入1,3-丁二烯(1.0g)，将混合物在80℃加热下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(4.34g)。d)顺-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸叔丁酯向实施例108c)制得的2-(反-4-甲基环己基羰基)-1,4-环己二烯-1-羧酸叔丁酯(4.34g)的乙醇(14ml)溶液中加入5％钯/炭(0.434g)，将混合物在氢气氛下搅拌8小时。用硅藻土垫滤除钯/炭，浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化，制得2-[1-羟基-1-(反-4-甲基环己基)甲基]苯甲酸叔丁酯和标题化合物(2.42g)。e)顺-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸在室温下，将实施例108d)制得的顺-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸叔丁酯(0.623g)的甲酸(5.0ml)溶液搅拌4小时。浓缩反应混合物，将得到的残余物溶于乙醚中。混合物用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用乙醚和己烷进行重结晶纯化，制得标题化合物(0.224g)。实施例109 反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸a)反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸叔丁酯在室温下，向实施例108d)制得的顺-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸叔丁酯(0.626g)的叔丁醇(10ml)溶液中加入叔丁醇钾(35mg)，将混合物搅拌12小时。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，减压蒸除叔丁醇。残余物用乙醚萃取，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.526g)。b)反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸在室温下，将实施例109a)制得的反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环己烷羧酸叔丁酯(0.526g)的甲酸(5.0ml)溶液搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯和己烷进行重结晶纯化，制得标题化合物(0.181g)。实施例110 2-(反-4-甲基环己基羰基)苯甲酸a)2-(反-4-甲基环己基羰基)苯甲酸叔丁酯向实施例108d)制得的2-[1-羟基-1-(反-4-甲基环己基)甲基]苯甲酸叔丁酯(1.26g)的二甲亚砜(5.0ml)溶液中加入三乙胺(2.60ml)，然后加入三氧化硫-吡啶配合物(1.30g)的二甲亚砜(5.0ml)溶液，将其搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。有机层依次用5％柠檬酸水溶液、水、次氯酸钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.735g)。b)2-(反-4-甲基环己基羰基)苯甲酸在室温下，将实施例110a)制得的2-(反-4-甲基环己基羰基)苯甲酸叔丁酯(0.753g)的甲酸(5.0ml)溶液搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用己烷洗涤，制得标题化合物(0.480g)。实施例111 反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环丙烷羧酸a)反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环丙烷羧酸叔丁酯向重氮甲烷的乙醚溶液(1M,80ml)中滴加实施例108a)制得的反-4-甲基环己烷羰基氯(3.218g)的乙醚(20ml)溶液，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，得到的残余物溶于丙烯酸叔丁酯(30ml)中。将溶液在120℃下搅拌1小时，反应混合物用硅胶柱色谱纯化，制得标题化合物(0.850g)。b)反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环丙烷羧酸在室温下，将实施例111a)制得的反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环丙烷羧酸叔丁酯(0.538g)的甲酸(10ml)溶液搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用乙醚和己烷进行重结晶纯化，制得标题化合物(0.360g)。实施例112 顺-2-(反-4-甲基环己基羰基)环丙烷羧酸向实施例111a)制得的反-2-(反-4-甲基环己基羰基)环丙烷羧酸叔丁酯(0.238g)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇钠(0.103g)，将混合物回流4小时，减压蒸除甲醇。得到的残余物溶于四氢呋喃(10ml)中，向其中加入1N盐酸(5ml)，再将混合物回流2小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用乙醚洗涤，用盐酸酸化后，混合物用乙醚萃取，浓缩，用甲醇和水进行重结晶纯化，制得标题化合物(0.107g)。实施例113 反-5-(4-甲基环己基羰基)-二氢-2(3H)-呋喃酮a)5-(1-甲氧羰基-4-甲基环己基)-5-氧代戊酸在-5℃下，将二异丙基氨基锂的环己烷溶液(1.5M,100ml)滴加至实施例65制备方法5a)制得的4-甲基环己烷羧酸甲酯(22.34g)的四氢呋喃(40ml)溶液中，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在5℃下，将上述制得的混合物滴加至戊二酸酸酐(16.32g)的四氢呋喃(160ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入5％的硫酸氢钾水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(28.75g)。b)反-5-(4-甲基环己基)-5-氧代戊酸将实施例113a)制得的5-(1-甲氧羰基-4-甲基环己基)-5-氧代戊酸(28.75g)溶于氢氧化钠(14.83g)的水(230ml)溶液中，将其回流2小时。在冰冷却下，加入浓盐酸使反应混合物酸化，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯和己烷进行重结晶纯化，制得标题化合物(8.88g)。c)4-溴-5-(4-甲基环己基)-5-氧代戊酸向实施例113b)制得的反-5-(4-甲基环己基)-5-氧代戊酸(2.0g)的乙酸(30ml)溶液中加入溴(0.485ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用氯仿进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得标题化合物(2.70g)。d)反-5-(4-甲基环己基羰基)-二氢-2(3H)-呋喃酮向实施例113c)制得的4-溴-5-(4-甲基环己基)-5-氧代戊酸(2.70g)的二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中加入碳酸氢钠(1.85g)，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将混合物用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯和己烷进行重结晶纯化，制得标题化合物(1.28g)。
所给实施例化合物的性质示于下表中。
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
制剂实施例通过以下的制剂实施例对本发明进行更具体的说明。
制剂处方例式(Ⅰ)的化合物3.0mg结晶纤维素67.0mg玉米淀粉 25.0mg滑石粉4.0mg硬脂酸镁 1.0mg将上述各成分充分混合，造粒，干燥，用压片机压片，得到每片重100mg的药片。实验实施例通过以下的实验实施例对本发明进行更具体的说明。实验实施例1使用禁食大鼠的葡萄糖耐量实验重量约250g的雄性Wistar大鼠(Japan Charles River)从实验前一天开始禁食16小时，用这种禁食大鼠进行实验。葡萄糖(1g/kg)腹膜内注射，在30、60和120分钟后从尾静脉中取血(0.2ml)。在得到血清后，采用己糖激酶法测定血糖。将测试药物悬浮于0.5％的羧甲基纤维素或玉米油中，在负荷葡萄糖前30分钟口服给药。作为对照，采用羧甲基纤维素。血糖增加的抑制作用由抑制率(％)表示，其是在负荷葡萄糖30分钟后，相对于对照组的血糖增加值(其取值为100％)，测试药物给药组的抑制率。也示出了120分钟后的血糖值相对于对照组的变化率(％)。
结果示于下表中。
表27
表28
表29
表30
表31
作为一个实例，图1示出了当口服给药本发明的化合物(实施例93)和对照样时，时间与血糖变化的关系。图2示出了当口服给药本发明化合物(实施例65)和对照样时，时间与血糖变化的关系。在图2中，本发明化合物的剂量进行变化，测定血糖水平。按照图1，本发明的化合物可显著降低负荷葡萄糖30分钟后的高血糖状态下的血糖水平，但120分钟后的血糖状态，已经没有必要再降低血糖水平。进而，按照图2，各种剂量的本发明的化合物均显示出显著降低负荷葡萄糖30分钟后高血糖状态中的血糖水平，同时120分钟后的血糖状态，已经不必要再降低血糖水平。其它实施例的化合物显示出相同的趋向。实验实施例21-丁基-3-对甲苯磺酰基脲对禁食大鼠的葡萄糖耐量实验重量约250g的雄性Wistar大鼠(Japan Charles River)从实验前一天开始禁食16小时，用这种禁食大鼠进行实验。葡萄糖(1g/kg)腹膜内注射，在30、60和120分钟后从尾静脉中取血(0.2ml)。在得到血清后，采用己糖激酶法测定血糖。将1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲悬浮于0.5％的羧甲基纤维素或玉米油中，在负荷葡萄糖前30分钟时口服给药。作为对照，采用羧甲基纤维素。
图3示出了当口服给予1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲和对照样时，时间与血糖变化的关系。按照图3，在剂量不会造成低血糖时，1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲并未能显示出在治疗高血糖方面作为糖尿病治疗剂的有效结果，并且，当采用有效治疗高血糖的剂量时，则会在120分钟后引起低血糖。也就是说，当1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲作为糖尿病治疗剂以有效剂量给药时，不论血糖是处于高血糖病症还是正常的血糖水平，其总是会降低血糖水平，致在120分钟后一直降至低血糖状态。实验实施例3对禁食大鼠的血糖水平的影响重量约250g的雄性Wistar大鼠(Japan Charles River)从实验前一天开始禁食16小时，用这种禁食大鼠进行实验。将测试药物悬浮于0.5％的羧甲基纤维素或玉米油中，在30、60和120分钟后从尾静脉中取血(0.2ml)。在得到血清后，采用己糖激酶法测定血糖。作为对照，采用羧甲基纤维素，测定1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲和本发明的化合物的血糖水平。
作为一个实例，图4示出了当口服给药本发明的化合物(实施例93)、1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲和对照样时，时间与血糖变化关系。按照图4,1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲会降低空腹时的血糖水平，而本发明的化合物则不会降低空腹时的血糖水平。本发明其它实施例的化合物也显示出相同的作用。工业实用性本发明的化合物对高血糖状态显示出优异的降血糖作用，但不会引起严重的副作用如低血糖。因而，本发明的化合物可用作糖尿病的治疗剂，也可用作糖尿病慢性并发症的预防剂。
本申请是基于日本专利申请号56883/1996，该申请的内容引入本文作参考。
权利要求
1.一种用于糖尿病的治疗剂，其包含下式(Ⅰ)的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或溶剂化物
其中X为下式的基团
或-O-其中R4和R5相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、2-5个碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基，R6为氢原子或氨基保护基；R1为1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、具有至少一个以上氮原子、氧原子或硫原子取代或未取代的杂环基、3-7个碳原子的取代或未取代的环烷基、在环上至少具有一个双键的5-7个碳原子的环链烯基、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的二氢化茚基、取代或未取代的芴基或下式的基团
R2为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、2-6个碳原子的取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基、2-5个碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、1-4个碳原子的取代或未取代的烷氧基、羟基、取代或未取代的芳基、3-7个碳原子的取代或未取代的环烷基或氨基；R2和R7一起代表-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5选择性地一起代表单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5选择性地一起代表=CH-CH=CH-CH=；R3和R5选择性地一起代表
或
和R2′和R3选择性地一起代表
或
其中R8和R9相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的取代或未取代的烷基、1-4个碳原子的取代或未取代的烷氧基、2-5个碳原子的取代或未取代的烷氧羰基或2-5个碳原子的取代或未取代的酰氧基。
2.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、芳基、任选被1-4个碳原子的烷氧基取代的2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子或2-5个碳原子的酰基；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、2-6个碳原子的链烯基；选自苯基、联苯基、萘基或三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团的一种或多种取代基取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氨基、1-5个碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5个碳原子的酰基取代的氨基、C2-C5酰基二取代的氨基、杂环基和卤原子)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基(这些杂环基可被下述基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氨基、1-5个碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5个碳原子的酰基取代的氨基、C2-C5酰基二取代的氨基和卤原子)；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；在环上至少具有一个双键的5-7个碳原子的环链烯基；金刚烷基；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的二氢化茚基；芴基或下式的基团
R2为氢原子、被芳基或羧基取代或未被取代的1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为被1-4个碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5个碳原子的烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；被1-5个碳原子的烷基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；或氨基；R2和R7一起形成下式的基团-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5一起形成单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5一起形成下式的基团=CH-CH=CH-CH=；R3和R5一起形成下式的基团
或
和R2′和R3一起形成下式的基团
或
其中R8和R9相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-5个碳原子的烷氧羰基或2-5个碳原子的酰氧基。
3.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、苯基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子或2-5个碳原子的酰基；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团的一种或多种取代基取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基(这些杂环基可被下述基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基或羟基)；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；芴基或下式的基团
R2为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为被1-4个碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5个碳原子的烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；或被1-5个碳原子的烷基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；R2和R7一起形成下式的基团-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5选择性地一起形成单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5选择性地一起形成下式的基团=CH-CH=CH-CH=；R3和R5选择性地一起形成下式的基团
或
和R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9相同或不同，分别为氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-5个碳原子的烷氧羰基或2-5个碳原子的酰氧基。
4.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团的一种或多种取代基取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代、的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；芴基或下式的基团
R2为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为被1-4个碳原子的烷氧基或者芳基取代或未被取代的1-5个碳原子的、烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；R2和R7一起形成下式的基团-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5选择性地一起形成单键或下式的基团-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5选择性地一起形成下式的基团=CH-CH=CH-CH=；R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
5.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团其中
或-O-R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；选自下述基团的杂环基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；或芴基；R2为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的烷基；1-4个碳原子的烷氧基；羟基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基；R2和R5选择性地一起形成单键或下式的基团-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
6.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团其中
或-O-R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；金刚烷基；二氢化茚基；或芴基；R2为氢原子；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基；R2和R5选择性地一起形成单键；和R2′和R3选择性地一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
7.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为被3-7个碳原子的环烷基或芳基取代或未取代的、1-5个碳原子的烷基；选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7个碳原子的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基；R2′和R3一起形成下式的基团
或
其中R8和R9分别为氢原子。
8.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
或-O-其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基，R6为氢原子；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7个碳原子的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基。
9.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
其中R4为氢原子、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基，R5为氢原子或1-5个碳原子的烷基；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7个碳原子的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基。
10.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
其中R4和R5分别为氢原子；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或3-7个碳原子的、被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为1-5个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或羟基。
11.根据权利要求1的用于糖尿病的治疗剂，其中，在式(Ⅰ)中，X 为下式的基团
其中R4和R5分别为氢原子；R1为选自苯基、联苯基、萘基和三联苯基的芳基(这些芳基可被选自下述的基团取代或未被取代1-5个碳原子的烷基、被羟基取代的1-5个碳原子的烷基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的1-5个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-5个碳原子的酰基、羧基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基和羟基)；或3-7个碳原子的、被1-5个碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的环烷基；R2为氢原子；R2′为氢原子；和R3为羟基。
12.一种下式(Ⅱ)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物
其中，当R3″为羟基时，R4″为氢原子、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；和R1″为被选自下述的取代基单取代的3-7个碳原子的环烷基1-4个碳原子的烷基、羟基、1-4个碳原子的烷氧基、芳基、2-5个碳原子的酰基、氨基、羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基；和当R3″为1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基时，R4″为2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；和R1″为被选自下述的取代基单取代的3-7个碳原子的环烷基1-4个碳原子、羟基、1-4个碳原子的烷氧基、芳基、2-5个碳原子的酰基、氨基、羧基和2-5个碳原子的烷氧羰基。
13.根据权利要求12的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，水合物或其溶剂化物，其中，R3″为羟基。
14.根据权利要求12或13的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，水合物或其溶剂化物，其中，R4″为氢原子。
15.根据权利要求12-14任一项的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中，R1″为被1-4个碳原子的烷基单取代的3-7个碳原子的环烷基。
16.根据权利要求12-15任一项的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中，R1″为被甲基单取代的3-7个碳原子的环烷基。
17.根据权利要求12-16任一项的化合物，该化合物选自1) 4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基环己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-异丙基环己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基环己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基环己基)-4-氧代丁酸；7)顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基环己基)-4-氧代丁酸；9)2-[2-(1-甲基环己基)-2-氧代乙基]丙烯二酸二甲酯；10)2-乙酰基-4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸甲酯；其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
18.根据权利要求12-17任一项的化合物，其中，该化合物选自1)4-(1-甲基环己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基环己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-异丙基环己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基环己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基环己基)-4-氧代丁酸；7)顺-4-(4-甲基环己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基环己基)-4-氧代丁酸；其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
19.一种下式(Ⅲ)的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物
其中，当R3为羟基时，R4为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R5为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R101为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基；当R3为1-4个碳原子的烷基时，R4为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R5为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R101为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为被下述取代基取代的芳基羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、芳基、2-5个碳原子的酰基和氨基；当R3为1-4个碳原子的烷氧基时，R4为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R5为氢原子、1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的酰基、羧基或2-5个碳原子烷氧羰基；R101为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为被下述取代基取代的芳基羧基、2-5个碳原子的烷氧羰基、羟基、芳基、2-5个碳原子的酰基和氨基。
20.权利要求19的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中，R3为羟基。
21.权利要求19或20的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中，R4或R5为氢原子。
22.权利要求19-21任一项的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中，R4和R5分别为氢原子。
23.权利要求19-22任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中，R101为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基。
24.根据权利要求19-23任一项的化合物，该化合物选自1)4-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代丁酸；2)1-(4-羟甲基苯基)-1,4-戊二酮；3)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-1,4-戊二酮；4)1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1,4-戊二酮；其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
25.一种下式(Ⅳ)的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物
其中，A和B相同或不同，分别为C、NH或O；和当R2为氢原子时，R101′为被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为取代或未取代的芳基；和当R2为1-4个碳原子的烷基时，R101′为氢原子、被羟基取代的1-4个碳原子的烷基，或者为取代或未取代的芳基。
26.权利要求25的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中R2为1-4个碳原子的烷基。
27.权利要求25或26的化合物，其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物，其中R2为1-4个碳原子的烷基。
28.根据权利要求25-27任一项的化合物，该化合物选自1)(±)-3-苯甲酰基-3-甲基-1-环戊酮；2)(±)-二氢-4-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；3)(±)-二氢-4-甲基-4-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；4)(±)-二氢-4-(4′-羟甲基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；5)(±)-二氢-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；6)(±)-二氢-5-(4′-羟甲基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；7)(±)-二氢-5-(4′-羟甲基苯甲酰基)-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；8)(-)-二氢-5-甲基-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；9)(+)-二氢-5-甲基-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；10)(S)-(-)-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮；11)(±)-4-(4′-羟甲基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮；其前体药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
29.一种药剂，其包含根据权利要求12-16、19-23和25-27任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求12-16、19-23和25-2任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
31.一种药剂，其包含根据权利要求17、18、24和28任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
32.一种药物组合物，其包含根据权利要求17、18、24和28任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
33.一种治疗糖尿病的制剂，其包含根据权利要求17、18、24和28任一项的化合物，其前药，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂化物。
全文摘要
本发明提供了一种糖尿病治疗剂,其包含式(Ⅰ)的化合物,其前药,其药学上可接受的盐,其水合物或溶剂化物:其中X为右式的基团其中,R
文档编号C07D333/24GK1216522SQ97193934
公开日1999年5月12日 申请日期1997年2月17日 优先权日1996年2月19日
发明者新海久, 小关英和, 古川升 申请人:日本烟草产业株式会社