专利名称：西沙必利的合成方法
技术领域：
本发明涉及制备具有下式的西沙必利和其药学上可接受的酸加成盐的一种新方法
欧洲专利0076530公开了胃肠促动力(gastroprokinetic)药西沙必利、其传统组合物和其制备方法。西沙必利的系统化学名是顺式-4-氨基-5-氯-N-{1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基}-2-甲氧基苯甲酰胺。西沙必利是两种对映体的外消旋混合物。西沙必利具有优良的胃肠能动性促进性能，并且据报道它没有抗多巴胺能的活性。已有其用于各种胃肠病的众多报道。
在哌啶基部分的3位和4位上的取代基之间西沙必利具有顺式-立体化学。为了避免在制备过程后阶段有时出现的难以分离西沙必利或其前体的顺式和反式立体异构体，所需的顺式-立体化学最好通过合成具有所述顺式-立体化学的中间体导入。
制备西沙必利的方法在西班牙专利ES-0537948和ES-2019011中已有叙述。在ES-2020128和ES-2019234中，通过其碘化吡啶嗡类似物的氢化制备西沙必利，ES-2019235描述了通过其四氢吡啶类似物的氢化制备西沙必利的方法。
在ES-0550123和ES-2002640中，通过使4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸和顺式-4-氨基-1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶或其衍生物反应来制备西沙必利。
也可如Van Daele G.等.,Drug Dev.Res.,8(1-4),225-232(1986)、ES-2019047和EP-0076530中所述的那样，由顺式-4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯制备西沙必利。
在WO-96/11186中，通过下列步骤制备西沙必利先在potassiumselectride的存在下使3-氧代-4芳基酰氨基-哌啶衍生物的还原，依此在相应于4位取代基顺式取向的哌啶部分的3位上导入羟基，接着使氨基去保护并将在哌啶部分的羟基甲基化。
另一种如下文流程1所示的制备西沙必利氚化类似物的技术方法由Janssen C.G.M等人描述于J.Labelled Comp.Radiopharm,24:1493-1501(1987)中。
在流程1中，通过在氚下、用苄胺使1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶酮(1)的还原胺化作用，以及接着通过催化脱苄基化和随后用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的混合酐(3)和氯甲酸乙酯的酰胺化作用，制备氚化西沙必利(5)。在工业规模上，通过完全类似的路线制备西沙必利。
在工业过程中遇到的一个问题是少量具有反式立体化学(结构)的中间体的形成。因为所示反式中间体产生不易与所需西沙必利顺式立体异构体分离的反式立体异构体，因此存在有对产生具有更好的顺/反比率中间体的方法的需求。这种方法是经济上有益的。
我们已经发现某些西沙必利的中间体可以通过将其转化成盐形式和随后的选择结晶而富集顺式立体异构体。
因此，本发明涉及通过将所述化合物(Ⅰ)转化成式(Ⅰ-a)的酸加成盐和随后结晶而使式(Ⅰ)的化合物富集顺式立体异构体的方法。式(Ⅰ-a)的酸加成盐可任选通过用适合的碱处理转化成其式(Ⅰ)的游离碱形式，依此产生所述富集顺式立体异构体的式(Ⅰ)的化合物。
在式(Ⅰ)和(Ⅰ-a)的化合物中，取代基R代表氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯甲基或4-氟苯氧基丙基。
所述方法包括通过在适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮(MIK)、甲苯等或其混合物中，将化合物(Ⅰ)用适合的酸处理而将化合物(Ⅰ)转变成酸加成盐。随后的结晶产生化合物(Ⅰ-a)，其中顺式立体异构体的量被富集。适用的酸是无机酸诸如像盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸等酸；或有机酸诸如像乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、pamoic酸等酸。
具体地说，本发明涉及富集式(Ⅰ-1)化合物的顺式立体异构体的方法。
这可通过将化合物(Ⅰ-1)在一种适合的溶剂诸如像异丙醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮(MIK)、甲苯等中，用一种适合的无机酸诸如像盐酸或硝酸等处理而将化合物(Ⅰ-1)转变成酸加成盐来完成。随后结晶产生化合物(Ⅰ-1-a)，其中顺式立体异构体的量被富集到等于或高于98％。相反，所述酸加成盐形式的化合物(Ⅰ-1-a)可通过用一种适合的碱处理而转变成其游离碱形式。表1列出了各种酸加成盐形成实验的一个概况，每个实验均产生顺/反异构体比率等于或高于98/2的化合物(Ⅰ-1)。“mol/mol”栏列出了在实验中所用的酸/化合物(Ⅰ-1)的比率。表1所述的分离产物的收率是象征性的，它们可通过改变化合物(Ⅰ-1-a)结晶时的条件如温度、结晶时间、种晶的频率和浓度等来提高。
表1
*在化合物(Ⅰ-1)纯化前的顺/反异构体比率**化合物(Ⅰ-1-a)的顺/反异构体比率本发明也涉及如流程2所示的西沙必利和其药学上可接受的酸加成盐的制备方法。
流程2
在流程2中，1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶酮(1)在一种反应惰性溶剂诸如一种醇如甲醇、一种醚如四氢呋喃或一种芳香烃如甲苯等中、在氢气下、用苄胺还原胺化而产生化合物(Ⅰ-1)。随后将化合物(Ⅰ-1)转化成酸加成盐，而在结晶后形成化合物(Ⅰ-1-a)，其中顺式异构体的量被富集到等于或高于98％。将化合物(Ⅰ-1-a)用一种碱处理而得到富集了顺式异构体化合物(Ⅰ-1)，随后在一种反应惰性溶剂诸如一种卤代烃如氯仿、一种醚如叔丁基甲基醚或四氢呋喃、一种酮如4-甲基-2-戊酮或一种芳香烃如甲苯等中，用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的混合酐(3)和氯甲酸乙酯处理而得到西沙必利(4)。
西沙必利也可通过将式(Ⅰ-1-a)的酸加成盐用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的混合酐(3)和氯甲酸乙酯处理来合成。
上文提到的药学上可接受的西沙必利的加成盐意在包括西沙必利能形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。西沙必利可通过用一种适合的酸处理所述碱形式而转变成其药学上可接受的酸加成盐。适用的酸包括例如无机酸诸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸等酸；或有机酸诸如像乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸即(丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、pamoic酸等酸。
正如前文定义的那样，C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基诸如像甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、戊基、己基等。
术语加成盐也包括西沙必利能形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的例子有例如水合物、醇化物等。
实验部分下文中“MIK，指4-甲基-2-戊酮，“THF”指四氢呋喃。
实施例1在50℃下，使1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶酮(140mg，中间体1)、苄胺(61mg)、10％活性炭上的Pd(100mg)和0.02％噻吩的THF混合物在氢气下反应3小时。将催化剂滤除并加入新鲜的10％活性炭上的钯(100mg)。在50℃，将所形成的中间体在氢气环境下脱苄基18小时。将反应混合物过滤并在一缓慢的氮气流下蒸发，得到具有约97/3的顺/反异构体比率的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺(化合物Ⅰ-1)。
实施例2a)将化合物(Ⅰ-1)(50g)溶解于甲异丁基甲酮(250ml)中，并小心加入硝酸溶液(65％,12.8ml)从而使溶液温度不超过45℃。在30℃下搅拌反应混合物并种晶。开始结晶时，将反应混合物冷却到0℃，并再搅拌2小时。滤出产物并用少量甲苯洗涤，干燥，得到1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺.HNO3(mp.60℃)。
b)将1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺。HNO3溶解于水(95ml)中。搅拌反应混合物并加入甲苯(95ml)。缓慢加入NaOH溶液(50％,10.3ml)，并将反应混合物的温度升高到75℃。30分钟后，弃去水层，将有机层蒸发，得到顺/反异构体比率等于或高于98/2的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺(中间体2)。
实施例3向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(20.2g)的MIK(250ml)和三乙胺(15.3ml)溶液中缓慢滴加氯甲酸乙酯(9.6ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后向形成的混合酐中加入中间体2(28.2g)，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。随后，将反应混合物顺序用水(80ml)和NaOH溶液(6.5％w/v,50ml)洗涤。将有机层加热到65℃，并加入甲醇(50ml)和水(8.5ml)。缓慢冷却溶液并搅拌2天，在此期间产生结晶，得到具有99/1顺/反异构体比率的西沙必利。
权利要求
1．富集式(Ⅰ)化合物的顺式立体异构体量的方法，其中R代表氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯甲基或4-氟苯氧基丙基，其特征在于
通过在一适当的溶剂中将化合物(Ⅰ)用一种酸处理而将所述式(Ⅰ)化合物转变成酸加成盐，结晶后产生富集了顺式立体异构体的量的化合物(Ⅰ-a)，可通过用一种碱处理而将其转变回富集了顺式立体异构体的量的式(Ⅰ)化合物。
2．按照权利要求1的制备顺/反异构体比率等于或高于98/2的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺(Ⅰ-1)的方法，其特征在于
通过在一种适合的溶剂中用一种无机酸处理具有顺/反异构体比率低于98/2的化合物(Ⅰ-1)将所述化合物(Ⅰ-1)转变成酸加成盐，结晶后产生具有顺/反异构体比率等于或高于98/2的化合物(Ⅰ-1-a)。
3．按照权利要求2的方法，其中所述无机酸是硝酸。
4．按照权利要求2的方法，其中所述无机酸是盐酸。
5．可通过权利要求1的方法获得并具有等于或高于98/2的顺/反异构体比率的式(Ⅰ)或(Ⅰ-a)的化合物。
6．可通过权利要求2-4的方法获得并具有等于或高于98/2的顺/反异构体比率的(Ⅰ-1-a)的化合物
(Ⅰ-1-a)
7．按照权利要求6的化合物，其中所述化合物是1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺硝酸盐。
8．按照权利要求6的化合物，其中所述化合物是1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺盐酸盐。
9．制备西沙必利和其药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下列步骤a)将化合物(1)还原胺化；
b)通过在一种适合的溶剂中用一种适合的无机酸处理将化合物(Ⅰ-1)转变成式(Ⅰ-1-a)的酸加成盐，并随后结晶以及任选通过用一种适合的碱处理转变成游离碱形式，得到富集顺式立体异构体量的化合物(Ⅰ-1)而富集化合物(Ⅰ-1)的顺式立体异构体的量而富集化合物(Ⅰ-1)的顺式立体异构体的量；
c)使富集顺式立体异构体的化合物(Ⅰ-1)或(Ⅰ-1-a)与4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(3)或其官能衍生物反应，得到西沙必利(4)
10．可通过权利要求9的方法获得并具有高于99/1的顺/反异构体比率的西沙必利。
全文摘要
本发明涉及制备西沙必利和其药学上可接受的酸加成盐的一种新方法,它包括在氢气下、在一种反应情性的溶剂中、在苄胺的存在下,使1－[3、(4－氟苯氧基)－丙基]－3－甲氧基－4－哌啶酮还原胺化,得到顺/反异构体比率约97/3的1－[3－(4－氟苯氧基)－丙基]－3－甲氧基－4－哌啶胺,通过在一种适合的溶剂中用一种适合的无机酸处理将其转变成其酸加成盐,随后结晶并通过用一种适合的碱处理转变成其游离碱形式,得到顺/反异构体比率等于或高于98/2的1－[3－(4－氟苯氧基)－丙基]－3－甲氧基－4－哌啶胺而富集了顺式立体异构体的量。随后。使顺式－[3－(4－氟苯氧基)－丙基]－3－甲氧基－4－哌啶胺在一种反应惰性的溶剂中与4－氨基－5－氯－2－甲氧基－苯甲酸混合酐和氯甲酸乙酯反应得到西沙必利。
文档编号C07D211/58GK1233240SQ97198747
公开日1999年10月27日 申请日期1997年10月9日 优先权日1996年10月15日
发明者A·G·M·德克内普, L·J·R·莫恩斯, M·雷 申请人:詹森药业有限公司